ES2343405T3 - Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie. - Google Patents

Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie. Download PDF

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ES2343405T3 ES03737537T ES03737537T ES2343405T3 ES 2343405 T3 ES2343405 T3 ES 2343405T3 ES 03737537 T ES03737537 T ES 03737537T ES 03737537 T ES03737537 T ES 03737537T ES 2343405 T3 ES2343405 T3 ES 2343405T3
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Abstract

Una composición nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de agente activo en un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm.

Description

Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a formulaciones nanoparticuladas de un agente activo que tiene lisozima adsorbida en o asociada con la superficie del agente como un estabilizador de superficie, y métodos para elaborar y utilizar tales composiciones.
Antecedente de la invención A. Antecedente con Respecto a Composiciones Nanoparticuladas
Las composiciones nanoparticuladas, descritas primero en la Patente Estadounidense No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o diagnóstico pobremente soluble que tienen adsorbida en, o asociada con, la superficie de la misma un estabilizador de superficie no reticulado. La patente '684 describe el uso de una variedad de estabilizadores de superficie para composiciones nanoparticuladas. El uso de una lisozima como un estabilizador de superficie para composiciones nanoparticuladas, o cualquier otro componente de tales composiciones, no se describe por la patente '684.
La patente '684 describe un método de detección de agentes activos para identificar estabilizadores de superficie útiles que permiten la producción de una composición nanoparticulada. No todos los estabilizadores de superficie funcionarán para producir una composición nanoparticulada no aglomerada, estable para todos los agentes activos. Más aún, los estabilizadores de superficie conocidos pueden ser incapaces de producir una composición nanoparticulada no aglomerada, estable para ciertos agentes activos. Así, subsiste una necesidad en la técnica para identificar nuevos estabilizadores de superficie útiles en la elaboración de composiciones nanoparticuladas. Adicionalmente, tales nuevos estabilizadores de superficie pueden tener propiedades superiores sobre los estabilizadores de superficie conocidos anteriormente.
Los métodos para elaborar composiciones nanoparticuladas se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y Patente Estadounidense No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".
También se describen composiciones nanoparticuladas, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos.
5,298,262 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextrano Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 para "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic Surface Stabilizers"; 6,431,478 para "Small Scale Mill"; and 6,432,381 para "Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract". Adicionalmente, la Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas. Adicionalmente, Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas.
Las composiciones de partícula pequeña amorfa se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,783,484 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para
"Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Me-thod for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter".
B. Antecedente con Respecto al uso de Lisozima en Composiciones farmacéuticas
Lisozima, también conocida como muramidasa, N-acetilmuramilhidrolasa, y globulina G1, tienen un peso molecular de aproximadamente 14,400. Es una enzima mucolítica con propiedades antibióticas descubierta primero por A. Fleming, Proc. Roy. Soc. London, 93B:306 (1922). La lisozima se encuentra en lágrimas, mucosa nasal, leche, saliva, suero sanguíneo, un gran número de tejidos y secreciones de diferentes animales, vertebrados e invertebrados, clara de huevo, algunos hongos, y en el látex de diferentes plantas.
La estructura de lisozima consiste de un polipéptido único ligado mediante cuatro puentes de disulfuro. Esto lisa los polisacáridos con pared celular bacteriana al hidrolizar los 1,4-\beta-enlaces entre ácido N-acetilmurámico y residuos de N-acetil-D-glucosamina.
Aunque la lisozima tiene propiedades antibióticas, es una molécula grande que no es particularmente útil como un fármaco. Esta se puede aplicar tópicamente, perno de puede deshacer el cuerpo completo de la enfermedad debido a que no es muy grande para viajar entre las células.
Un número de patentes Estadounidenses describe el uso de lisozima como un ingrediente activo en composiciones farmacéuticas. Ver por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6,096,307 para "Compositions for Inmunostimulation Containing Echinacea Angustofolia, Bromelain, and Lisozime", Patente Estadounidense No. 6,239,088 para "Nonirritating Cleansing Composition", Patente Estadounidense No. 5,458,876 para "Control of Microbial Growth with Antibiotic/lisozime Formulations", y Patente Estadounidense No. 5,041,236 para "Antimicrobial Methods and Compositions Employing Certain Lysozymes and Endoglycosidases".
La JP 57-26615 A describe co-molienda de fármaco con una proteína soluble tal como gelatina o lisozima, con el fin de incrementar la biodisponibilidad e índice de disolución del fármaco (ver también K. Kigasawa et al. in Yakusaku Zasshi (1981) vol. 101, páginas 723-732 y 733-739).
Subsiste una necesidad en la técnica de nuevos estabilizadores de superficie útiles en la preparación de composiciones nanoparticuladas de agentes activos. La presente invención satisface esta necesidad.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a composiciones nanoparticuladas que comprenden un agente activo pobremente soluble y lisozima como un estabilizador de superficie adsorbido en, o asociado con, la superficie del agente activo. El agente activo es un agente diagnóstico o terapéutico.
Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición nanoparticulada de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferiblemente comprenden un agente activo pobremente soluble, lisozima, y un portador farmacéuticamente aceptable, así como también cualesquier excipientes deseados.
En incluso otra realización, la invención se dirige a composiciones nanoparticuladas bioadhesivas que comprenden lisozima. Tales composiciones pueden cubrir el intestino, o el sitio de aplicación deseado, y se pueden retener durante un periodo, incrementando por lo tanto la eficacia del agente activo así como también eliminando o reduciendo la frecuencia de dosificación.
Esta invención describe adicionalmente un método para elaborar una composición nanoparticulada que tiene un estabilizador de superficie de lisozima adsorbido en o asociado con la superficie del agente activo. Tal un método comprende poner en contacto un agente activo nanoparticulado pobremente soluble con lisozima durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de nanopartícula/lisozima. El estabilizador de superficie de lisozima se puede poner en contacto con el agente activo ya sea antes, durante o después de la reducción de tamaño del agente activo.
La presente invención se dirige adicionalmente a un método de tratamiento que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de agente activo nanoparticulado/lisozima de acuerdo con la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a composiciones que comprenden agentes activos nanoparticulados que tienen lisozima como un estabilizador de superficie adsorbido en o asociado con la superficie del mismo, y métodos para elaborar y utilizar tales composiciones nanoparticuladas.
Como se enseña en la patente '684, no todas las combinaciones de estabilizador de superficie y agente activo resultarán en una composición nanoparticulada estable. El descubrimiento de la presente invención es aún más sorprendente ya que se encuentra que los estabilizadores de superficie de proteína son inefectivos en los intentos para elaborar composiciones nanoparticuladas de clases y estructuras de fármacos variadas. Tales estabilizadores de proteína inefectivos incluyen fibrinógeno, \gamma-globulina, albúmina, y caseína.
Más aún, un beneficio inesperado de las composiciones nanoparticuladas de la invención es que las composiciones son similares para exhibir propiedades bioadhesivas. Esto es porque la lisozima tiene un punto isoeléctrico alto (pI = 11.35), que resultará igualmente en composiciones nanoparticuladas estables que exhiben potenciales zeta positivos, relativamente grandes. Para incrementar las propiedades bioadhesivas de una composición nanoparticulada, se pueden utilizar uno o más estabilizadores de superficie catiónicos.
Las formulaciones bioadhesivas de agentes activos nanoparticulados que comprenden lisozima exhiben bioadhesión excepcional a superficies biológicas, tales como mucosa, piel, etc. El término bioadhesion se refiere cualquier interacción atractiva entre dos superficies biológicas o entre una superficie biológica y una sintética. En el caso de las composiciones nanoparticuladas bioadhesivas, el término bioadhesion se utiliza para describir la adhesión entre las composiciones nanoparticuladas y un sustrato biológico (es decir mucina gastrointestinal, tejido de pulmón, mucosa nasal, etc.). Ver por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers", que se incorpora específicamente como referencia. Existen básicamente dos mecanismos que pueden ser responsables para el fenómeno de la bioadhesión: interacciones mecánicas o físicas e interacciones químicas. El primero de estos, mecanismos físicos o mecánicos, involucra el enclavamiento o interpenetración física entre una entidad bioadhesiva y el tejido receptor, que resulta en una buenas humectación de la superficie bioadhesiva, hinchazón del polímero bioadhesivo, penetración de la entidad bioadhesiva en una grieta de la superficie del tejido, o interpenetración de las cadenas de composición bioadhesivas con aquellos tejidos de la mucosa u otros tejidos relacionados. El segundo mecanismo posible de bioadhesión incorpora fuerzas tales como atracción iónica, fuerzas dipolarces, interacciones de van der Waals, y enlaces de hidrógeno. Es esta forma de bioadhesión la que es principalmente responsable de las propiedades bioadhesivas de las composiciones nanoparticuladas de la invención. Sin embargo, las interacciones físicas y mecánicas también pueden cumplir una función secundaria en la bioadhesión de tales composiciones nanoparticuladas.
Las composiciones de agente activo nanoparticuladas bioadhesivas de la invención son útiles en cualquier situación en la que es deseable aplicar las composiciones a una superficie biológica. Las composiciones de agente activo nanoparticuladas bioadhesivas de la invención cubren la superficie objetivo en una película uniforme y continua que es invisible al ojo humano desnudo.
Adicionalmente, una formulación bioadhesiva ralentiza el tránsito de la formulación, y algunas partículas de agente activo pueden también más probablemente adherirse a otro tejido de las células mucosas y dan por lo tanto una exposición prolongada al agente activo.
La adhesión exhibida por las composiciones de la invención significa que las partículas nanoparticuladas de agente activo no se lavan fácilmente, se contaminan, u otra forma se remueven de la superficie biológica durante un periodo extendido. El periodo en el que una superficie celular biológica se reemplaza es el factor que limita la retención de las partículas de agente activo nanoparticuladas bioadhesivas a aquella superficie biológica. Por ejemplo, las células de la piel se reemplazan cada 24-48 horas. Así, la composición de agente activo nanoparticulada tendrá que ser reaplicada a la piel cada 48 horas. Las células mucosas se derraman y se reemplazan aproximadamente cada 5-6 horas.
La presente invención se describe aquí utilizando varias definiciones, como se establece adelante y a través de la solicitud.
Como se utiliza aquí, "aproximadamente" se entenderá por aquellas personas medianamente versadas en la técnica y variará en algún grado en el contexto en que este se utiliza. Si existen usos del término que no son claros para las personas medianamente versadas en la técnica se dan en el contexto en el que este se utiliza, "aproximadamente" significará hasta un más o menos 10% del término particular.
Como se utiliza aquí con referencia a las partículas de fármaco estables, "estable" significa que las partículas de fármaco no se floculan o aglomeran apreciablemente debido a fuerzas atractivas interpartículas o de otra forma el incremento en el tamaño de partícula.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí con respecto a una dosificación de fármaco, significará la dosificación que proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se administra el fármaco en un número significativo de sujetos en necesidad de tal tratamiento. Se enfatiza que la "cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a un sujeto particular en un ejemplo particular no siempre será efectiva en el tratamiento de la las enfermedades descritas aquí, aunque cada dosificación se considera una "cantidad terapéuticamente efectiva" por aquellos expertos en la técnica. Se debe entender adicionalmente que las dosificaciones de fármaco son, en particular ejemplos, medidos como dosificaciones orales, o con referencia a niveles de fármaco cuando se mide en la sangre.
A. Composiciones
Las composiciones de la invención comprenden un agente activo nanoparticulado y lisozima como un estabilizador de superficie adsorbido a o asociado con la superficie del agente activo. Adicionalmente, las composiciones pueden comprender uno o más estabilizadores de superficie secundarios. Los estabilizadores de superficie útiles aquí se adhieren físicamente a la superficie del agente activo nanoparticulado pero no reaccionan químicamente con el agente activo o con sí mismos. Las moléculas individuales del estabilizador de superficie son esencialmente libres de enlaces cruzados intermoleculares.
La presente invención también incluye composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador adsorbido en o asociado con la superficie del mismo, formulado en composiciones junto con uno o más portadores fisiológicamente aceptables no tóxicos, adyuvantes, o vehículos, referidos colectivamente como portadores. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral, administración oral en forma sólido líquida, o de aerosol, administración rectal o tópica, y similares.
1. Partículas de Agente Activo
Las nanopartículas de la invención comprenden un agente activo, terapéutico o diagnóstico, denominado colectivamente como un "fármaco". Un agente terapéutico puede ser un agente farmacéutico, que incluye biológicos tales como proteínas, péptidos, y nucleótidos, o un agente diagnóstico, tal como un agente de contraste, que incluye agentes de contraste de rayos x. El agente activo existe ya sea como una fase discreta, cristalina, o como una fase amorfa. La fase cristalina difiere de una fase no cistalina o amorfa que resulta de las técnicas de precipitación, tales como aquellas descritas en la Patente EP No. 275,796. Se pueden utilizar dos o más agentes activos en combinación.
Se puede practicar la invención con una amplia variedad de agentes activos. El agente activo está preferiblemente presente en una forma esencialmente pura, es pobremente soluble, y es dispersable en por lo menos un medio de dispersión líquido. "Pobremente soluble" significa que el agente activo tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido de menos de aproximadamente 10 mg/mL, y preferiblemente de menos de aproximadamente 1 mg/mL. Medios de dispersión líquidos útiles incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones de sal acuosas, aceite de cártamo, y disolventes tales como etanol, t-butanol, hexano, y glicol.
a. Agentes Generalmente Activos
El agente activo se puede seleccionar de una variedad de clases de fármacos conocidas, que incluyen, por ejemplo, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos antiobesidad, nutracéuticos, complementos dietéticos, carotenoides, corticoesteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (que incluye penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, sedantes anxiolíticos (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores beta-adrenoceptores, productos y sustitutos sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste, corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y mucolíticos), agentes diagnósticos, agentes de formación de imagen diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos (agentes parkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bisfosfonatos paratiroides, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (que incluyen esteroides), agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes de la tiroides, vasodilatores, y xantinas.
Se describen nutracéuticos y complementos dietéticos, por ejemplo, en Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Enciclopedia of Supplements, Herbs, Vitáminas, and Healing Foods (American Nutraceutical Associación, 2001). Un nutracéutico o complemento dietético, también conocido como fotoquímicos o alimentos funcionales, es generalmente uno cualquiera de una clase complementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas o alimentos curativos que tienen efectos médicos o farmacéuticos en el cuerpo. Los nutracéuticos o complementos dietéticos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, luteína, ácido fólico, ácidos grasos (por ejemplo, DHA y ARA), extractos de frutas y vegetales, vitaminas y complementos minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos (por ejemplo, iso-leucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina), té verde, licopeno, alimentos integrales, aditivos alimentarios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de frutas, aceite de onagra, semillas de lino, aceites de pescado y de animales marinos, y probióticos. Los nutracéuticos y complementos dietéticos también incluyen alimentos por bio-ingeniería elaborados a través de ingeniería genética para tener una propiedad deseada, también conocido como "farmaalimentos".
Los agentes activos para ser administrados en una formulación de aerosol se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste de proteínas, péptido, broncodilatores, corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias para fibrosis quística, terapias para asma, terapias para enfisema, terapias para síndrome de dificultad respiratoria, terapias para bronquitis crónica, terapias para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para rechazo de trasplante de órgano, terapias para tuberculosis y otras infecciones del pulmón, terapias para infección fúngica, terapias para enfermedad respiratoria asociada con síndrome de deficiencia inmune adquirida, un fármaco oncológico, un antiemético, un analgésico, y un agente cardiovascular.
Una descripción de estas clases de agentes activos y una lista de especies dentro de cada clase se pueden encontrar en Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edición (The Pharmaceutical Press, London, 1989). Los agentes identificados están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en el arte.
b. Agentes Activos Útiles en Aplicaciones Dérmicas
Los agentes identificados de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes activos que se pueden utilizar en aplicaciones dérmicas, por ejemplo, aplicación tópica de productos farmacéuticos a la dermis (medicamento para acné, fármacos antiarrugas, tales como formulaciones de alfa-hidroxi), etc.
c. Agentes Activos útiles en Aplicaciones para Mucosa
Agentes activos de ejemplo para ser aplicados a la mucosa incluyen aplicaciones dentales, tales como formulaciones de lidocaína nanoparticulada bioadhesiva, tratamientos con fluoruro nanoparticulado bioadhesivo, aplicación a los pulmones, garganta, GIT, aplicación a las heridas, etc. También se incluye la aplicación a la garganta utilizando un líquido que contiene una formulación nanoparticulada bioadhesiva que contiene, por ejemplo, mentol u otro compuesto anestésico para el tratamiento de la tos o dolor de garganta. También se pueden tratar El estómago y el GIT con formulaciones bioadhesivas. Esto es particularmente útil para el tratamiento de enfermedades asociadas con la mucosa del tracto gastrointestinal, como la Enfermedad de Crohn. Otros métodos terapéuticos farmacéuticos incluyen la dosificación oral, administración nasal, administración vaginal, administración ocular, colónica, y administración subcutánea.
2. Estabilizador de superficie de Lisozima
La elección de un estabilizador de superficie no es trivial y usualmente requiere experimentación extensa para realizar una formulación deseable. De acuerdo con lo anterior, la presente invención se dirige al descubrimiento sorprendente de la lisozima, utilizada como un estabilizador de superficie nanoparticulado, que produce composiciones nanoparticuladas estables que exhiben grados bajos de agregación. Este descubrimiento es particularmente inesperado ya que se encuentra que las composiciones nanoparticuladas que emplean otros estabilizadores de superficie de proteína, tales como caseína, albúmina, \gamma-globulina, y fibrinógeno, dan lugar a dispersiones inestables con agregación concomitante y severa.
Un beneficio inesperado de las composiciones nanoparticuladas de la invención es que las composiciones son propensas a exhibir propiedades bioadhesivas. Esto se debe a que la lisozima tiene un alto punto isoeléctrico (pI = 11.35), que probablemente dará lugar a composiciones nanoparticuladas estables que exhiben potenciales zeta positivos, relativamente grandes.
3. Estabilizadores de Superficie Auxiliares
Las composiciones de la invención también pueden incluir uno o más estabilizadores de superficie auxiliares o secundarios en adición a la lisozima. Los estabilizadores de superficie auxiliares adecuados se pueden seleccionar preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y tensoactivos. Los estabilizadores de superficie preferidos incluyen tensoactivos no iónicos, iónicos, catiónicos, y de ión bipolar. Se pueden utilizar dos o más estabilizadores auxiliares en combinación.
Dependiendo del método de administración deseado, se pueden preparar formulaciones bioadhesivas de composiciones nanoparticuladas al seleccionar uno o más estabilizadores de superficie catiónicos que imparten propiedades bioadhesivas a la composición resultante.
Ejemplos representativos de estabilizadores de superficie auxiliares incluyen cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monostearato de glicerol, cetostearil alcohol, cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitán, éteres de polioxietilen alquilo (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino polioxietileno, éteres de ácido graso de sorbitán polioxietileno (por ejemplo, el comercialmente disponible Tweens® tal como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxes 3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide)), bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL, y HPC-L), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio magnesio, trietanolamina, polivinil alcohol (PVA), povidona (PVP), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona, y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilenediamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); un fosfolípido cargado tal como dimiristoil fosfatidil glicerol, lauril sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporación), dialquilésteres de ácido sodio sulfosuccínico (por ejemplo, Aerosol OT®, que es un éster de dioctilo de ácido sodio sulfosuccínico (Cytec Industries, West Paterson, NJ)); Duponol P®, que es un lauril sulfato de sodio (DuPont); Triton X-200®, que es un sulfonato de alquil aril poliéter (Union Carbide); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocida como Olin-IOG® o Tensoactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil \beta-D-glucopiranosida; n-decil \beta-D-maltopiranosida; n-dodecil \beta-D-glucopiranosida; n-dodecil \beta-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranosida; n-heptil \beta-D-tioglucosida; n-hexil \beta-D-glucopiranosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil \beta-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranosida; octil \beta-D-tioglucopiranosida; copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona, y similares. Se pueden utilizar dos o más estabilizadores de superficie en combinación.
Ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, compuestos celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores de ión dipolar, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antril piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato trimetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato de povidona-2-dimetilaminoetil dimetil sulfato, 1,2 Dipalmitoil-sn-Glicero- 3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000] (sal de sodio) (también conocida como DPPE-PEG(2000)-Amina Na) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al), Poli(bromuro de 2-methacriloxietil trimetilamonio) (Polisciences, Inc., Warrington, PA) (también conocido como S1001), poloxaminas tales como Tetronic 908®, también conocidas como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilenediamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.), lisozima, polímeros de cadena larga tales como ácido algínico, carragenina (FMC Corp.), y POLIOX (Dow, Midland, MI).
Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, bromuro o cloruro trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil C_{12-15} hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquilo (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y dimetil (C_{12-14}) 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquiamidoalquildialquilamonio etoxilatado y/o una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, monohidrato de cloruro N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuro de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina (tal como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y ALKAQUAT^{TM} (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metil vinil piridinio]; y guar catiónica.
Tales estabilizadores de superficie catiónicos de ejemplo y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
Los estabilizadores de superficie catiónicos no políméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto piridinio, un compuesto anilinio, un compuesto amonio, un compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para los compuestos de la fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
(i)
ninguno de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(ii)
uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
(iii)
tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(iv)
todos de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(v)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos;
(vi)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de diecinueve átomos de carbono o más;
(vii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} esel grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, donde n>_{1};
(viii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende por lo menos un heteroátomo;
(ix)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende por lo menos un halógeno;
(x)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende por lo menos un fragmento cíclico;
(xi)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo fenilo; o
(xii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Cuaternio-15), cloruro de distearildimonio (Cuaternio-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quatemium-14), Cuaternio-22, Cuaternio-26, Cuaternio-18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, oletil éter fosfato de dietanolamonio POE (10), oleil éter fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, cloruro de estearalconio, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilenediamina, clorhidrato de guanidina, HCl piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-I, clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita, difloruro de estearil trihidroxietil propilenediamina, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
Más de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado juntamente por la Asociación Farmacéutica Americana y La Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (The Pharmaceutical Press, 2000). Los estabilizadores de superficie están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en el arte.
4. Tamaño de partícula de Agente Activo Nanoparticulado/Lisozima
Las composiciones de la invención contienen partículas nanoparticuladas de agente activo que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm (es decir, 2 micras), menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, según se mide por los métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados.
"Un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm" significa que por lo menos 50% en peso de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de menos de el promedio efectivo, es decir, menos de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide por las técnicas mencionadas anteriormente. En otras realizaciones de la invención, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 95% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de menos del promedio efectivo, es decir, menos de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc.
5. Concentración de Agente activo Nanoparticulado y Estabilizador
Las cantidades relativas de agente activo y lisozima, y opcionalmente uno o más estabilizadores de superficie secundarios, pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del agente activo particular seleccionado, el balance hidrófilo lipófilo (HLB), punto de fusión, y la tensión de superficie de las soluciones de agua del estabilizador, etc.
La concentración del lisozima puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5%, en peso, con base en el peso seco combinado total de por lo menos un agente activo y lisozima, que no incluye otros excipientes.
La concentración del agente activo puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso con base en el peso seco combinado total del agente activo y estabilizador de superficie, que no incluye otros excipientes.
B. Métodos para Elaborar Formulaciones Nanoparticuladas
Las composiciones de agente activo nanoparticulado se pueden hacer utilizando, por ejemplo, técnicas de molido, homogenización, o precipitación. Los métodos de ejemplo para elaborar composiciones nanoparticuladas se describen en la patente '684. Los métodos para elaborar composiciones nanoparticuladas también se describen en en la Patente Estadounidense No. 5,518,187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No. 5,862,999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No. 5,665,331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente Estadounidense No. 5,662,883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente Estadounidense No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente Estadounidense No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente Estadounidense No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; Patente Estadounidense No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y Patente Estadounidense No. 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids para reducir Aggregation".
Las composiciones de agente activo nanoparticulado resultantes se pueden utilizar en formulaciones de dosificación sólida o líquida, tales como formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis sólidas, formulaciones en aerosol, formulaciones nasales, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar sólidas, polvos, cremas, ungüentos, etc.
1. Molido para Obtener Dispersiones de Agente Activo Nanoparticulado
El molido del agente activo para obtener una dispersión nanoparticulada comprende dispersar partículas de agente activo en un medio de dispersión líquido en el que el agente activo es pobremente soluble, seguido al aplicar medios mecánicos en la presencia de medios de molido para reducir el tamaño de partícula del agente activo al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol.
Las partículas de agente activo se pueden reducir en tamaño en la presencia de lisozima. Alternativamente, las partículas de agente activo se pueden poner en contacto con la lisozima después de atrición. También se pueden agregar uno o más estabilizadores de superficie secundarios antes o después de la atrición. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden agregar a la composición de agente activo/estabilizador de superficie durante el proceso de reducción de tamaño. Se pueden fabricar dispersiones continuamente o en un modo de tanda.
2. Precipitación para Obtener Composiciones de Agente Activo Nanoparticulado
Otro método para formar la composición nanoparticulada deseada es mediante microprecipitación. Este es un método para preparar dispersiones estables de agentes activos pobremente solubles en la presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes activos de superficie que mejoran la estabilidad coloide libre de cualquier traza de disolventes tóxicos o impurezas de metal pesado solubilizadas. Tal un método comprende, por ejemplo: (1) disolver el agente activo pobremente soluble en un disolvente adecuado; (2) agregar la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende lisozima y opcionalmente uno o más estabilizadores de superficie secundarios, para formar una solución clara; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) utilizando un no disolvente apropiado. El método se puede seguir mediante remoción de cualquier sal formada, si están presentes, mediante diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales.
3. Homogenización para Obtener Composiciones de Agente Activo Nanoparticulado
Los métodos de homogenización de ejemplo para preparar composiciones de agente activo nanoparticulado se describen en la Patente Estadounidense No. 5,510,118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".
Tal un método comprende dispersar partículas de agente activo en un medio de dispersión líquido en el que agente activo es pobremente soluble, seguido al someter la dispersión a homogenización para reducir el tamaño de partícula del agente activo al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de agente activo se pueden reducir en tamaño en la presencia de lisozima y, si se desea, uno o más estabilizadores de superficie adicionales. Alternativamente, las partículas de agente activo se pueden conectar con la lisozima y, si se desea, uno o más estabilizadores de superficie adicionales ya sea antes o después de la atrición. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden agregar a la composición de agente activo/lisozima ya sea antes, durante o después de el proceso de reducción de tamaño. Se pueden fabricar dispersiones continuamente o en un modo de tanda.
C. Métodos para Utilizar Formulaciones de Agente activo Nanoparticulado
Las composiciones nanoparticuladas de la presente invención se pueden administrar a humanos y animales a través de cualquier medio convencional que incluye, pero no se limita a, oralmente, rectalmente, ocularmente, parenteralmente (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternalmente, pulmonar, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (polvos, ungüentos o gotas), o como un aerosol bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, disolventes, o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se pueden mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos.
Las composiciones nanoparticuladas también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, humectación, emulsificación, y dispensación. Se puede asegurar la prevención del crecimiento de microorganismos mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica se puede llevar aproximadamente mediante el uso de agentes que retrazan la absorción, tal como monoesteararo de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el agente activo se mezcla con por lo menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o portador), tales como citrato de sodio o fosfato dicalcio; (b) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina, povidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes de desintegración, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos complejos de silicatos, y carbonato de sodio; (f) retardantes de solución, tales como parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes de humectación, tales como cetil alcohol y monoestearato glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para las cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de amortiguación.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires. En adición al agente activo, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como agua u otros disolventes, agentes de solubilización, y emulsificadores. Los emulsificadores de ejemplo son etil alcohol, isopropil alcohol, carbonato de etilo, acetato de etilo, bencil alcohol, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de los diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes de humectación, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcolorantes, saborizantes, y perfumantes.
Los niveles de dosificación actual del agente activo en las composiciones nanoparticuladas de la invención se pueden variar para obtener una cantidad de agente activo que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. El nivel de dosificación deseado por lo tanto depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del agente activo administrado, la duración de tratamiento deseado, y otros factores.
Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener tales cantidades de tales submúltiplos de los mismos ya que se utilizan para hacer las dosis diarias. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo y ruta de administración, potencia del agente activo administrado, índices de absorción y excreción, combinación con otros agentes activos, y la severidad de la enfermedad particular que se trata.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención.
En los ejemplos que siguen, el valor para D50 es el tamaño de partícula por debajo del que caen el 50% de las partículas de agente activo. En forma similar, D90 es el tamaño de partícula por debajo del que caen el 90% de las partículas de agente activo.
Las formulaciones en los ejemplos que siguen también se investigan utilizando un microscopio de luz. Aquí, las dispersiones nanoparticuladas "estables" (movimiento Browniano uniforme) se distinguen fácilmente de las dispersiones "agregadas" (partículas relativamente grandes, no uniformes sin movimiento).
Ejemplo 1
El propósito de este ejemplo es preparar formulaciones nanoparticuladas de naproxeno utilizando diferentes proteínas como estabilizadores de superficie.
El Naproxeno es un antiinflamatorio, analgésico, y antipirético que tiene la siguiente estructura química:
1 
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El compuesto tiene un peso molecular de 230.3 g, y una solubilidad en agua de 16 \mug/mL a pH 2 y 3.2 mg/mL a pH 7.5.
Una dispersión acuosa de 1% en peso de estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 1, adelante) y 5% en peso de naproxeno se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) (ver por ejemplo, WO 00/72973 para "Small-Scale Mill and Method Thereof". Se conduce el molido a 5000 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la Tabla 1.
2
Los resultados demuestran que solo la lisozima es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una composición nanoparticulada estable de naproxeno. Las composiciones nanoparticuladas de naproxeno y lisozima tienen un tamaño de partícula promedio de 81 nm, con a D50 y D90 de 78 nm y 114 nm, respectivamente.
En contraste, cada otro estabilizador de proteína resulta en composiciones de naproxeno que tienen tamaños de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de aproximadamente 13.6 a 22.8 \mum (micras), tamaños de partícula de D50 de 11.1 a 16.2 micras, y tamaños de partícula de D90 de 21.0 a 59.6 micras).
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Ejemplo 2
El propósito de este ejemplo es preparar formulaciones nanoparticuladas del agente de contraste de rayos x ácido benzoico, éster de 3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triodo-4-(etil-3-etoxi-2-butenoato) (WIN 68209) utilizando diferentes estabilizadores de superficie de proteína.
El WIN 68209 tiene la siguiente estructura química:
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3 
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Una dispersión acuosa de 1% en peso de estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 2, adelante) y 5% en peso de WIN 68209 se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la Tabla 2.
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4 
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Los resultados demuestran que solo la lisozima es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una composición nanoparticulada estable de WIN 68209. Las composiciones nanoparticuladas de WIN 68209 y lisozima tienen un tamaño de partícula promedio de 82 nm, con un D50, y D90 de 78 nm y 116 nm, respectiva-
mente.
En contraste, cada otro estabilizador de proteína resulta en composiciones de WIN 68209 que tienen tamaños de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de aproximadamente 4.7 a 8.3 micras, tamaños de partícula de D50 de 4.3 a 7.5 micras, y tamaños de partícula de D90 de 8.7 a 15 micras).
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Ejemplo 3
El propósito de este ejemplo es preparar formulaciones nanoparticuladas de itraconazol utilizando diferentes estabilizadores de superficie de proteína.
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El itraconazol es un compuesto antifúngico que tiene la siguiente estructura:
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5 
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Una dispersión acuosa de 1% en peso de estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 3, adelante) y 5% en peso de itraconazol (Wyckoff, Inc., South Haven, Michigan; Itraconazol Powder, Lot No. IT-01L01-P, Fecha de Fabricación: 4-Nov-2001) se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la Tabla 3.
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6 
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Los resultados demuestran que solo la lisozima es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una composición nanoparticulada estable de itraconazol. Las composiciones nanoparticuladas de itraconazol y lisozima tienen un tamaño de partícula promedio de 930 nm, con un D50 y D90 de 450 nm y 1937 nm, respecti-
vamente.
En contraste, cada otro estabilizador de proteína resulta en composiciones de itraconazol que tienen tamaños de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de 4.2 a 10.9 micras, tamaños de partícula de D50 de 3.7 a 9.3 micras, y tamaños de partícula de D90 de 8.0 a 20.6 micras).
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Ejemplo 4
El propósito de este ejemplo es preparar formulaciones nanoparticuladas de prednisolona utilizando diferentes estabilizadores de superficie de proteína. La prednisolona, una hormona esteroide, es un análogo deshidrogenado del cortisol (hidrocortisona).
Una dispersión acuosa de 1% en peso de estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 4, adelante) y 5% en peso de acetato de prednisolona se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la Tabla 4.
7
Los resultados demuestran que solo la lisozima es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una composición nanoparticulada estable de acetato de prednisolona. Las composiciones nanoparticuladas de acetato de prednisolona y lisozima tienen un tamaño de partícula promedio de 143 nm, con un D50 y D90 de 139 nm y 191 nm, respectivamente.
En contraste, cada otro estabilizador de proteína resulta en composiciones de acetato de prednisolona que tienen tamaños de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de 5.0 a 27.8 micras, tamaños de partícula de D50 de 4.8 to 18.1 micras, y tamaños de partícula de D90 de 8.9 a 58.7 micras).
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Ejemplo 5
El propósito de este ejemplo es preparar formulaciones nanoparticuladas de budesonida utilizando diferentes estabilizadores de superficie de proteína. La budesonida, que es un corticosteroide, tiene la siguiente estructura química:
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8 
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Una dispersión acuosa de 1% en peso de estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 5, adelante) y 5% en peso de budesonida se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la Tabla 5.
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Los resultados demuestran que solo la lisozima es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una composición nanoparticulada estable de budesonida. Las composiciones nanoparticuladas de budesonida y lisozima tienen un tamaño de partícula promedio de 393 nm, con un D50 y D90 de 328 nm y 565 nm, respectiva-
mente.
En contraste, cada otro estabilizador de proteína resulta en composición de budesonida que tienen tamaños de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de 5.1 a 16.3 micras, tamaños de partícula de D50 de 4.6 a 6.3 micras, y tamaños de partícula de D90 de 9.6 a 31.3 micras).
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Ejemplo 6
El propósito de este ejemplo es preparar formulaciones nanoparticuladas de luteína utilizando la lisozima como un estabilizador de superficie de proteína. La luteína es un carotenoides encontrado en los vegetales y frutas. La luteína actúa como un antioxidante, células que protegen contra los efectos dañinos de los radicales libres. El compuesto tiene la fórmula química C_{40}H_{52}O_{2} y un peso molecular de 568.88.
Una dispersión acuosa de 1% en peso de lisozima y 5% en peso de luteína se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la Tabla 6.
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10 
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Los resultados demuestran que la lisozima es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una composición nanoparticulada estable de luteína. Las composiciones nanoparticuladas de luteína y lisozima tienen un tamaño de partícula promedio de 561 nm, con un D50 y D90 de 534 nm y 800 nm, respectivamente.
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Ejemplo 7
El propósito de este ejemplo es preparar formulaciones nanoparticuladas de varios compuestos de ingredientes activos (API) utilizando la lisozima como un estabilizador de superficie.
Una dispersión acuosa de 1% en peso de lisozima (ver Tabla 7, adelante) y 5% en peso de API se carga en ya sea un NanoMill^{TM} equipado con una cámara de tanda de 10 ml, o un DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basel, Switzerland) equipado con una cámara de tanda de 150 ml. En el caso del NanoMill^{TM}, las velocidades del molido varían de 2000 a 5500 rpm, mientras que en el DynoMill®, se conduce el molido a 4200 rpm. En ambos molidos, la temperatura se mantiene a 5ºC, mientras que el tiempo del molido total varía de 0.5 a 2 horas. Luego de moler, se miden el tamaño de partícula promedio, D50, y D90 para cada muestra molida API. Cada composición molida también se evalúa a través de un microscopio para detectar cualquier agregación. Los resultados se muestran adelante en la Tabla 7.
11
Los resultados demuestran que lisozima es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una composición nanoparticulada estable con cada uno de los compuestos API. Las composiciones nanoparticuladas de los varios compuestos API y la lisozima tienen tamaños de partícula promedio que varían de 85 a 1357 nm, con D50 y D90 tamaños que varían de 84 a 553 nm y 114 a 3599 nm, respectivamente.
Ejemplo 8
El propósito de este ejemplo es preparar una dispersión nanoparticulada de propionato de fluticasona utilizando la lisozima como un estabilizador de superficie.
EL propionato de fluticasona es un corticosteroide trifluorinatado, sintético, que tiene el nombre químico de S-fluorometil-6\alpha,9-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioato, 17-propionato, y la fórmula empírica C_{25}H_{31}F_{3}O_{5}S. Es prácticamente insoluble en agua.
Se muele una mezcla de 5% p/p de propionato de fluticasona y 2% lisozima durante 30 min. Bajo condiciones de molido de alta energía en un NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc.) equipado con una cámara de tanda de 18 ml. Se utiliza 500 \mum de medio de atrición polimérico (The Dow Chemical Co., Midland, MI) en el proceso de molido.
El análisis del tamaño de partícula de la composición de propionato de fluticasona molida, se conduce utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA-910 (Irvine, CA) muestra un tamaño de partícula promedio de propionato de fluticasona final de 311 nm.

Claims (37)

1. Una composición nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de agente activo en un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico se selecciona del grupo que consiste de proteínas, péptidos, nutracéuticos, carotenoides, agentes antiobesidad, corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, sedantes anxiolíticos, astringentes, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor, productos y sustitutos sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste, supresores de la tos, agente diagnósticos, agentes de formación de imagen diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, paratiroides, calcitonina y bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes de la tiroides, vasodilatores, xantinas, medicamento para acné, formulaciones alfa-hidroxi, terapias para fibrosis quística, terapias para asma, terapias para enfisema, terapias para síndrome de dificultad respiratoria, terapias para bronquitis crónica, terapias para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para rechazo de trasplante de órgano, terapias para tuberculosis y otras infecciones del pulmón, y terapias para enfermedad respiratoria asociada con síndrome de deficiencia inmune adquirida.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición que se formula para administración se selecciona del grupo que consiste de administración vaginal, ocular, nasal, bucal, oral, colónica, tópica, y parenteral.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde el por lo menos un agente activo está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 99.5% a 0.001%, de 95% a 0.1%, y de 90% a 0.5%, en peso con base en el peso combinado total del agente activo y estabilizador de superficie, que no incluye otros excipientes.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la lisozima está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 0.5% a 99.999%, de 5.0% a 99.9%, y de 10% a 99.5%, en peso, con base en el peso seco combinado total del agente activo y lisozima, que no incluye otros excipientes.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde el por lo menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, o mezclas de las mismas.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende adicionalmente por lo menos un estabilizador de superficie secundario que no es lisozima.
8. La composición de la reivindicación 7, en donde el estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, y un estabilizador de superficie iónico.
9. La composición de la reivindicación 8, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monostearato de glicerol, cetostearil alcohol, cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitán, éteres de polioxietilen alquilo, derivados de aceite de ricino polioxietileno, éteres de ácido graso de sorbitán polioxietileno, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio magnesio, trietanolamina, polivinil alcohol, povidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetxametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, diactilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sodio sulfosuccínico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y distearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil \beta-D-glucopiranosida; n-decil \beta-D-maltopiranosida; n-dodecil \beta-D-glucopiranosida; n-dodecil \beta-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranosida; n-heptil \beta-D-tioglucosida; n-hexil \beta-D-glucopiranosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil \beta-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranosida; octil \beta-D-tioglucopiranosida; y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona.
10. La composición de la reivindicación 8, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de un polímero, un biopolímero, un polisacárido, un compuesto celulósico, un alginato, un compuesto no polimérico, un fosfolípido, iones dipolar, estabilizadores, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antril piridinio, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, trimetilamoniobromuro de polimetilmetacrilato (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato de povidona-2-dimetilaminoetil dimetil sulfato, 1,2 Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000] (sal de sodio), Poli(bromuro de 2-methacriloxietil trimetilamonio), poloxaminas, ácido algínico, carragenina, y POLIOX.
11. La composición de la reivindicación 8 o 10, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil C_{12-15} hidroxietil amonio, bromuro de dimetil C_{12-15} hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4}
amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquilo (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbenxil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, NIRWOL^{TM}, ALKAQUA^{TM}, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.
12. La composición de la reivindicación 11, en donde la amina se selecciona del grupo que consiste de alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, vinil piridina, sales de amina, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, sal de alquilimidazolio, óxidos de amina, y, sales de imida azolinio.
13. La composición de la reivindicación 10, en donde el estabilizador de superficie catiónico es un compuesto no polimérico seleccionado del grupo que consiste de cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto amonio, un compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Cuaternio-15), cloruro de distearildimonio (Cuaternio-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Cuaternio-14), Cuaternio-22, Cuaternio-26, Cuaternio-18 hectorita, clorhídrico dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, dietanolamonio POE (10) oleil éter fosfato, oleil éter fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de denatonio, miristalconio, cloruro, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilenodiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina, HCl, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-I, clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita, difloruro de estearil trihidroxietil propilenediamina, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde el tamaño de partícula promedio efectivo de la composición nanoparticulada se selecciona del grupo que consiste de menos de 1900 nm, menos de 1800 nm, menos de 1700 nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos de 1000 nm, menos de 1400 nm, menos de 1300 nm, menos de 1200 nm, menos de 1100 nm, menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm, menos de 600 mn, menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm, menos de 250 nm, menos de 200 nm, menos de 150 nm, menos de 100 nm, menos de 75 nm, y menos de 50 mn.
15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde por lo menos 70%, por lo menos 90%, o por lo menos 95% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de menor que el tamaño de partícula promedio efectivo.
16. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, o una combinación de los mismos.
17. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la composición adsorbe a una superficie biológica seleccionada del grupo que consiste de dientes, hueso, uñas, quitina, mucosa, o piel.
18. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas en una forma de polvo seco.
19. Un método para elaborar una composición nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de agente diagnóstico o terapéutico en un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm, dicho método comprende poner en contacto por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico con lisozima durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de agente terapéutico o diagnóstico/lisozima que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm.
20. El método de la reivindicación 19, en donde dicho poner en contacto comprende molido.
21. El método de la reivindicación 20, en donde molido comprende moler en húmedo.
22. El método de la reivindicación 19, en donde dicho poner en contacto comprende homogenizar.
23. El método de la reivindicación 19, en donde dicho poner en contacto comprende:
(a)
disolver las partículas de agente diagnóstico o terapéutico en un disolvente;
(b)
agregar la solución de agente diagnóstico o terapéutico resultante a una solución que comprende lisozima; y
(c)
precipitar la composición de agente diagnóstico o terapéutico/lisozima solubilizada mediante la adición de esta de un no disolvente.
24. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde el por lo menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste de proteínas, péptidos, nutracéuticos, carotenoides, agentes antiobesidad, corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrímicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, sedantes anxiolíticos, astringentes, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor, productos y sustitutos sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste, supresores de la tos, agente diagnósticos, agentes de formación de imagen diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bisfosfonatos paratiroides, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes de la tiroides, vasodilatores, xantinas, medicamento para acné, formulaciones alfa-hidroxi, terapias para fibrosis quística, terapias para asma, terapias para enfisema, terapias para síndrome de dificultad respiratoria, terapias para bronquitis crónica, terapias para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para rechazo de trasplante de órgano, terapias para tuberculosis y otras infecciones del pulmón, y terapias para enfermedad respiratoria asociada con síndrome de deficiencia inmune adquirida.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en donde el por lo menos un agente activo está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 99.5% a 0.001%, de 95% a 0.1%, y de 90% a 0.5%, en peso con base en el peso combinado total del agente activo y estabilizador de superficie, que no incluye otros excipientes.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-25, en donde la lisozima está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 0.5% a 99.999%, de 5.0% a 99.9%, y de 10% a 99.5%, en peso, con base en el peso seco combinado total del agente activo y lisozima, que no incluye otros excipientes.
27. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-26, en donde el por lo menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, o mezclas de los mismos.
28. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-27, que comprende adicionalmente por lo menos un estabilizador de superficie secundario que no es lisozima.
29. El método de la reivindicación 27, en donde el estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, y un estabilizador de superficie iónico.
30. El método de la reivindicación 29, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monostearato de glicerol, cetostearil alcohol, cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitán, polioxietileno alquil éteres, derivados de aceite de ricino polioxietileno, éteres de ácido graso de sorbitán polioxietileno, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio magnesio, trietanolamina, polivinil alcohol, povidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sodio sulfosuccínico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil \beta-D-glucopiranosida; n-decil \beta-D-maltopiranosida; n-dodecil \beta-D-glucopiranosida; n-dodecil \beta-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranosida; n-heptil \beta-D-tioglucosida; n-hexil \beta-D-glucopiranosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil \beta-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranosida; octil \beta-D-tioglucopiranosida; y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona.
31. El método de la reivindicación 29, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de un polímero, un biopolímero, un polisacárido, un compuesto celulósico, un alginato, un compuesto no polimérico, un fosfolípido, estabilizadores de ión dipolar, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antril piridinio, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, trimetilamoniobromuro de polimetilmetacrilato (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato de povidona-2-dimetilaminoetil dimetil sulfato, 1,2 Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000] (sal de sodio), Poli(bromuro de 2-methacriloxietil trimetilamonio), poloxaminas, ácido algínico, carragenina, y POLIOX.
32. El método de la reivindicación 29 o 31, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil C_{12-15} hidroxietil amonio, bromuro de dimetil C_{12-15} hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4}
amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquilo (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, N-alquilo y cloruro de (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil-bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.
33. El método de la reivindicación 32, en donde la amina se selecciona del grupo que consiste de alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, vinil piridina, sales de amina, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, sal de alquilimidazolio, óxidos de amina, y, sales de imida azolinio.
34. El método de la reivindicación 31, en donde el estabilizador de superficie catiónico es un compuesto no polimérico seleccionado del grupo que consiste de cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuestote fósforo cuaternario, un compuesto piridinio, un compuesto anilinio, un compuesto amonio, un compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Cuaternio 15), cloruro de distearildimonio (Cuaternio-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Cuaternio-14), Cuaternio-22, Cuaternio-26, Cuaternio-18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, dietanolamonio POE (10) oleil éter fosfato, oleil éter fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilenodiamina, clorhidrato de guanidina, HCl piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-1, clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita, difloruro de estearil trihidroxietil propilenediamina, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
35. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-34, en donde el tamaño de partícula promedio efectivo de la composición nanoparticulada se selecciona del grupo que consiste de menos de 1900 nm, menos de 1800 nm, menos de 1700 nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos de 1400 nm, menos de 1300 nm, menos de 1200 nm, menos de 1100 nm, menos de 1000 nm, menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm, menos de 600 nm, menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm, menos de 250 nm, menos de 200 nm, menos de 150 nm, menos de 100 nm, menos de 75 nm, y menos de 50 nm.
36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-35, en donde por lo menos 70%, por lo menos 90%, o por lo menos 95% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de menor que el tamaño de partícula promedio efectivo.
37. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para elaborar un medicamento.
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