ES2280582T3 - Formulaciones de insulina en nanoparticulas. - Google Patents
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Abstract
Una composición en nanopartículas que comprende partículas de insulina y al menos un estabilizante superficial no reticulado adsorbido en la superficie de las mismas, en la cual las partículas de insulina tienen un tamaño eficaz medio de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros.
Description
Formulaciones de insulina en nanopartículas.
La presente invención se refiere a composiciones
en nanopartículas que comprenden insulina, y que tienen adsorbido a
la superficie de las partículas de insulina al menos un
estabilizante superficial.
Las composiciones en nanopartículas, descritas
por primera vez en la patente de EE.UU. número 5,145,684 ("la
patente '684"), son partículas que consisten en un agente activo
escasamente soluble que tiene adsorbido sobre su superficie un
estabilizante superficial sin reticular. La patente '684 describe
también métodos para preparar dichas composiciones en
nanopartículas. Las composiciones en nanopartículas son deseables
porque al disminuir el tamaño de partícula, y al aumentar en
consecuencia la superficie específica, una composición se disuelve
y se absorbe rápidamente después de administrada. La patente '684 no
enseña ni sugiere composiciones en nanopartículas que comprendan
péptidos ni insulina.
Se describen métodos para preparar composiciones
en nanopartículas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. números
5,518,187 y 5,862,999, ambas con el título de "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances"; la patente de EE.UU. número
5,718,388, "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical
Substances"; y la patente de EE.UU. número 5,510,118, "Process
of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles".
También se describen composiciones en
nanopartículas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. números
5,298,262, "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent
Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401, "Method
to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767,
"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical
Imaging"; 5,326,552, "Novel Formulation For Nanoparticulate
X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High
Molecular Weight Non-ionic Surfactants";
5,328,404, "Method of X-Ray Imaging Using
Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507, "Use of Charged
Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564,
"Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent
Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702, "Use
of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize
Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957,
"Preparation and Magnetic Properties of Very Small
Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459, "Use of
Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During
Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas con el título de
"Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492,
"Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles
as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824, "Use of
Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710, "Method
for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool
Contrast Agents Using High Molecular Weight
Non-ionic Surfactants"; 5,451,393,
"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical
Imaging"; 5,466,440, "Formulations of Oral Gastrointestinal
Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with
Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583, "Method of
Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids
to Reduce Aggregation"; 5,472,653, "Nanoparticulate Diagnostic
Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents
for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204,
"Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";
5,518,738, "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218,
"Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as
X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328,
"Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";
5,543,133, "Process of Preparing X-Ray Contrast
Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160, "Surface
Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931, "Formulations of
Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty
Acids"; 5,565,188, "Polyalkylene Block Copolymers as Surface
Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448, "Sulfated
Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer
Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536,
"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in
Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749, "Nanoparticulate
Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";
5,573,750, "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast
Agents"; 5,573,783 "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices
With Protective Overcoats"; 5,580,579,
"Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using
Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear
Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108, "Formulations
for Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with
Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143, "Butylene
Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants
as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions";
5,591,456, "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as
Dispersion Stabilizer"; 5,593,657, "Novel Barium Salt
Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic
Stabilizers"; 5,622,938, "Sugar Based Surfactants for
Nanocrystals"; 5,628,981, "Improved Formulations of Oral
Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents
and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552,
"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging"; 5,718,388, "Continuous Method of Grinding
Pharmaceutical Substances"; 5,718,919, "Nanoparticles
Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001,
"Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions",
5,834,025, "Reduction of Intravenously Administered
Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological
Reactions"; 6,045,829 y WO 99/02665, "Nanocrystalline
Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease
Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858,
"Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic
Surface Stabilizers"; 6,153,225, "Injectable Formulations of
Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506, "New Solid Dose Form of
Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400, "Methods of Treating
Mammals using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency
Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 "Nebulized
Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989,
"Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in
Nanoparticle Compositions"; 6,270,806, "Use of
PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for
Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029, "Rapidly
Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986 "Solid Dose
Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination
of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium
Sulfosuccinate"; 6,428,814, "Bioadhesive Nanoparticulate
Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; y 6,432,381,
"Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower
Gastrointestinal Tract", todas las cuales quedan específicamente
incorporadas por referencia. Además, la solicitud de patente de
EE.UU. número 200200112675 A1, publicada el 31 de enero de 2002,
con el título de "Controlled Release Nanoparticulate
Compositions", describe composiciones en nanopartículas.
Se mencionan péptidos y proteínas en
nanopartículas en la patente de EE.UU. número 6,375,986, "Solid
Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic
Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium
Sulfosuccinate"; la patente de EE.UU. número 6,428,814 y el
documento WO 01/26635, “Bioadhesive Nanoparticulate Compositions
Having Cationic Surface Stabilizers”; la solicitud de patente de
EE.UU. número 20020012675 A1, "Controlled Release Nanoparticulate
Compositions"; el documento WO 00/51572, "Use of
PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for
Nanoparticulate Compositions", publicado el 8 de septiembre de
2000; y el documento WO 00/53164, "Methods for Preventing Crystal
Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions",
publicado el 14 de septiembre de 2000. Además, el documento WO
00/27363 describe formulaciones en aerosol con nanopartículas y
métodos para preparar tales formulaciones, y el documento EP 0 499
2999 se refiere a nanopartículas de fármaco modificadas
superficialmente. Sin embargo, ninguna de estas referencias enseña
ni sugiere que el péptido o la proteína puedan ser insulina.
Se describen composiciones con pequeñas
partículas amorfas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. números
4,783,484, "Particulate Composition and Use Thereof as
Antimicrobial Agent"; 4,286,689 "Method for Making Uniformly
Sized Particles from Water-Insoluble Organic
Compounds"; 4,997,454, "Method for Making Uniformly Sized
Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522, "Ultrasmall,
Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for
Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496,
"Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back
Scatter". Ninguna de estas referencias trata de una composición
de insulina en nanopartículas.
Desde hace tiempo, la administración de péptidos
y proteínas ha sido problemática a causa de su elevada toxicidad,
su escasa biodisponibilidad, y la degradación del péptido o proteína
cuando es formulado para su administración o aplicación. Se han
desarrollado numerosos enfoques para la formulación de composiciones
con péptidos y proteínas. Por ejemplo, la patente de EE.UU. número
5,889,110 describe micropartículas que comprenden una sal formada
por un catión derivado de un péptido que contiene uno o más grupos
básicos y un anión derivado de un poliéster terminado con carboxi.
La composición se prepara a partir de un equivalente estequiométrico
de los grupos terminales ácido carboxílico del poliéster respecto a
los grupos básicos del péptido, que se puede obtener mediante un
procedimiento complicado y caro.
Dicho procedimiento comprende: (i) disolver el
péptido básico y el poliéster terminado con carboxi en un primer
disolvente en el cual sean solubles tanto el péptido como el
poliéster, para formar una primera solución; (ii) congelar la
primera solución a alta velocidad para formar una mezcla congelada;
(iii) liofilizar la mezcla congelada para eliminar el primer
disolvente a fin de formar un producto liofilizado; (iv) dispersar
el producto liofilizado en un segundo disolvente que es un
disolvente para el poliéster y un no solvente para el péptido, a
fin de formar una segunda solución que contiene la sal de
péptido/poliéster; y (v) eliminar el segundo disolvente de la
segunda solución mediante secado por nebulización, coagulación por
nebulización, evaporación, o coacervación por separación de fases,
para formar un producto sólido en micropartículas.
La patente de EE.UU. número 5,354,562 describe
un procedimiento para preparar fármacos polipeptídicos micronizados
en una forma pulverizada adecuada para la administración en aerosol,
o para uso en suspensiones inyectables mediante liofilización
seguida por molienda en chorro. La patente de EE.UU. número
6,051,694 describe un método de reducción del tamaño de partícula
de proteínas que comprende poner en contacto la proteína sólida con
un fluido crítico en el cual la proteína es esencialmente
insoluble, seguido de la despresurización de la mezcla de proteína
y fluido crítico.
Ninguno de los métodos de la técnica anterior
proporciona composiciones de insulina en nanopartículas. De hecho
los intentos de moler péptidos tales como insulina han dado como
resultado un cambio en la conformación de los péptidos. Por
ejemplo, Leung y otros, J. Pharm. Sci.,
87:501-7 (1998), describe la transformación de la
estructura cristalina del hemihidrato de aspartamo a un polimorfo
diferente, al moler con bolas el péptido. No es sorprendente, ya
que los péptidos y las proteínas pueden ser lábiles en las
condiciones de molienda, por ejemplo el cizallamiento, la presión y
la temperatura.
Sigue existiendo en la técnica la necesidad de
formulaciones de insulina en nanopartículas que facilitarían la
administración de insulina en altas dosis con actividad consistente
y eficaz, y con otras ventajas en comparación con cualquier
preparación convencional disponible en la actualidad. Tal
preparación de insulina es proporcionada de acuerdo con la presente
invención.
La presente invención se refiere al
descubrimiento sorprendente e inesperado de que se pueden preparar
composiciones estables de insulina en nanopartículas. Las
composiciones en nanopartículas, que comprenden insulina y al menos
un estabilizante superficial adsorbido a la superficie de las
mismas, resultan ventajosas en comparación con preparaciones de
insulina de la técnica anterior por cuanto que poseen un rápido
inicio de la actividad y una actividad prolongada.
La invención se dirige además a métodos para
preparar composiciones de insulina en nanopartículas, y a formas
farmacéuticas de dosificación que las contienen. El método para
preparar las composiciones de insulina comprende poner en contacto
insulina, por ejemplo insulina bovina insoluble o insulina
recombinante, con al menos un estabilizante superficial durante un
tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una
composición en nanopartículas estable. El tamaño de partícula de la
insulina se reduce mediante molienda u homogenización. Los uno o
más estabilizantes superficiales pueden ser puestos en contacto con
la insulina tanto antes como durante o después de la reducción de
tamaño de la misma.
La presente invención se refiere además a
preparaciones para uso en el tratamiento de afecciones que requieran
terapia con insulina.
Fig. 1: se trata de imágenes de microscopio
electrónico de barrido (siglas inglesas SEM), a 5000 aumentos, de
partículas de insulina antes y después de ser molidas de acuerdo con
el método de la presente invención;
Fig. 2: muestra los resultados de un gel de
SDS-PAGE reductor del sobrenadante y de la pastilla
de una muestra de insulina en nanopartículas, a dos concentraciones,
con el fin de determinar si la molienda ha producido una pérdida de
insulina;
Fig. 3: muestra los resultados de un gel de
SDS-PAGE reductor de la pastilla de una muestra de
insulina en nanopartículas, a dos concentraciones, con el fin de
determinar si la molienda ha producido una pérdida de insulina;
Fig. 4: muestra los parámetros farmacocinéticos
de la insulina resultantes de la inyección de muestras de insulina
en nanopartículas por vía intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal, en comparación con una solución de insulina
testigo;
Fig. 5: es un gráfico de barras que ilustra el
área bajo la curva (siglas inglesas AUC) (en \muU/ml.h) de
insulina procedente de la inyección de muestras de insulina en
nanopartículas por vía subcutánea, intramuscular e intraperitoneal,
en comparación con una solución de insulina testigo;
Fig. 6: es una gráfica que muestra la
concentración sanguínea de insulina a lo largo del tiempo después
de la inyección de muestras de insulina en nanopartículas por vía
subcutánea, intramuscular e intraperitoneal, en comparación con una
solución de insulina testigo;
Fig. 7: es una gráfica que muestra la
concentración sanguínea de glucosa a lo largo del tiempo después de
la inyección de muestras de insulina en nanopartículas por vía
subcutánea, intramuscular e intraperitoneal, en comparación con una
solución de insulina testigo; y
Fig. 8: es una gráfica que muestra el cambio de
la concentración sanguínea de insulina a lo largo del tiempo
después de la inyección de muestras de insulina en nanopartículas
por vía intramuscular, subcutánea e intraperitoneal, en comparación
con una solución de insulina testigo;
La presente invención se dirige a composiciones
de insulina en nanopartículas y a métodos para su preparación y
empleo en la terapia con insulina. Antes de la presente invención,
se sabía que se podían formular fármacos cristalinos para conseguir
composiciones en nanopartículas mediante el método enseñado en la
patente '684. Sin embargo, tal como se ha descrito antes, no se
contemplaban formulaciones de insulina en nanopartículas, en parte
debido a la dificultad de conservar la estructura conformacional de
la insulina al molerla hasta un tamaño de partícula situado en la
región de los nanómetros. Esto es significativo, ya que un cambio en
la conformación de la insulina puede conllevar una pérdida de
actividad.
La insulina en nanopartículas, preparada de
acuerdo con la presente invención, comprende al menos un
estabilizante superficial que está adsorbido a las partículas de
insulina. El estabilizante superficial actúa como una barrera
estérica hacia otras partículas de insulina, evitando así su
aglomeración y el crecimiento del tamaño de partícula. Ello da como
resultado una composición en nanopartículas estable, en la cual el
tamaño de partícula de la composición no aumenta de manera
significativa con el tiempo por solubilización y recristalización o
aglomeración. Las moléculas individualmente adsorbidas del
estabilizante superficial están esencialmente exentas de
reticulaciones intermoleculares.
La insulina es una hormona proteica de 5,8 kD
importante en la regulación del metabolismo de la energía. La
glucosa y el sistema nervioso parasimpático estimulan la secreción
de insulina por las células \beta del páncreas. La insulina
induce la desfosforilación de enzimas interconvertibles claves. Una
consecuencia de ello es la estimulación de la síntesis de glicógeno
tanto en el músculo como en el hígado, y la supresión de la
gluconeogénesis en el hígado. La insulina acelera también la
glicólisis en el hígado, lo cual a su vez incrementa la síntesis de
ácidos grasos. La insulina favorece la entrada de glucosa en el
músculo y en células adiposas. La abundancia de ácidos grasos y de
glucosa en el tejido adiposo da como resultado la síntesis y
almacenamiento de triacilgliceroles. La acción de la insulina se
extiende también al metabolismo de aminoácidos y proteínas. La
insulina induce la absorción de aminoácidos de cadena ramificada por
parte del músculo, lo cual favorece la acumulación de proteína
muscular. En suma, la insulina posee un efecto estimulante general
sobre la síntesis proteica.
Se encuentran disponibles tres composiciones
distintas de insulina: soluble, insoluble, y una mezcla de ambas.
La diferencia entre estas composiciones reside en la
biodisponibilidad observada en condiciones fisiológicas. La
insulina insoluble, y una mezcla de insulina soluble e insulina
insoluble, tienen un inicio de actividad lento, de aproximadamente
2 horas, pero una duración prolongada que se extiende durante un
período de hasta aproximadamente 24 y 13-14 horas,
respectivamente. La insulina soluble tiene un inicio de la actividad
más rápido, de aproximadamente 30 minutos, pero sólo
aproximadamente seis horas de duración de la actividad. La insulina
en nanopartículas de la presente invención es superior a las
composiciones de insulina de la técnica anterior en el hecho de que
presenta un rápido inicio de la actividad, como el que se encuentra
en la insulina soluble, y una prolongada duración de la actividad,
como se encuentra en la insulina insoluble y en las mezclas de
insulina soluble e insulina insoluble.
Las composiciones de insulina pueden ser
formuladas para la administración, por ejemplo, por vía oral,
pulmonar, nasal, parenteral, rectal, local, bucal o tópica.
Las partículas de insulina se pueden presentar
en forma de partículas cristalinas, partículas semicristalinas,
partículas semiamorfas, partículas amorfas, o una mezcla de
ellas.
La concentración de insulina en las
composiciones de la invención puede variar desde aproximadamente
99,5% hasta aproximadamente 0,001%, desde aproximadamente 95% hasta
aproximadamente 0,1%, o desde aproximadamente 90% hasta
aproximadamente 0,5%, en peso, basada en el peso seco combinado
total de insulina y al menos un estabilizante superficial, sin
incluir otros excipientes.
Los estabilizantes superficiales adecuados
utilizados en la preparación de la insulina en nanopartículas en
cuestión, están seleccionados preferiblemente de entre excipientes
farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Se pueden emplear
dos o más estabilizantes superficiales en combinación. Los
estabilizantes superficiales protegen a la insulina de la
degradación y de la potencial escisión por proteasas, además de
prevenir la aglomeración y el crecimiento del tamaño de partícula
tal como se ha descrito antes.
Dichos excipientes farmacéuticos orgánicos e
inorgánicos incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso
molecular, productos naturales, y tensioactivos. Los estabilizantes
superficiales preferidos incluyen tensioactivos no iónicos e
iónicos (por ejemplo tensioactivos catiónicos y aniónicos). Los
ejemplos representativos de estabilizadores superficiales incluyen
cloruro de cetilpiridinio, gelatina, lecitina (fosfátidos),
dextrano, glicerol, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, sus
sales y sus ésteres, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de
sorbitán, polioxietilen-éteres de alquilo, derivados de
polioxoetilen-aceite de ricino, ésteres de ácidos
grasos y polioxietilen-sorbitán, por ejemplo los
Tweens® comercialmente disponibles tales como el Tween 80® (ICI
Specialty Chemicals); polietilenglicoles, por ejemplo los Carbowax
3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide), bromuro de
dodeciltrimetilamonio, polioxoetilen-estearatos,
dióxido de silicio coloidal, dodecilsulfato sódico,
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo
HPC, HPC-SL, y HPC-L),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico)
(PVA), polivinilpirrolidona (PVP), polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (conocido también como
Tyloxapol), poloxámeros, por ejemplo Pluronics F68® y F108®, que
son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de
propileno; poloxaminas, por ejemplo Tetronic 908®, también conocido
como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloques
tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de
propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation,
Parsippany, N.J.); un fosfolípido cargado tal como
dimiristoíl-fosfatidilglicerol,
dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508®
(T-1508) (BASF Corporation), dialquilésteres de
ácido sodio-sulfosuccínico (por ejemplo Aerosol
OT®, que es un dioctiléster de ácido
sodio-sulfosuccínico (American Cyanamid));
laurilsulfato sódico (SLS), tal como Duponol P® (DuPont); Tritons
X-200®, que es un
alquil-aril-poliétersulfonato (Rohm
and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de
estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda, Inc.);
p-isononilfenoxipoli(glicidol), también
conocido como Olin-IOG® o Surfactant
10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas
SL-40® (Croda, Inc.); poli(bromuro de
2-metacriloxietiltrimetilamonio) (S1001);
poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de
2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfatocuaternario
(S1002); poli(cloruro de
2-metilacriloxiamidopropiltrimetilamonio) (S1004);
sal sódica de ácido desoxicólico; vitamina E derivatizada con
polietilenglicol (PEG), un fosfolípido derivatizado con PEG,
colesterol derivatizado con PEG, un derivado de colesterol
derivatizado con PEG, vitamina A derivatizada con PEG; cloruro de
benzalconio (BKC), Centrimide (un compuesto de amonio cuaternario),
Span® 20 (monolaurato de sorbitán), Plasdone® S630 (un copolímero
al azar de polivinilpirrolidona (PVP) y acetato de vinilo en
proporción 60:40), bromuro de hexadeciltrimetilamonio (HDMAB),
copolímeros de tribloque con la estructura -(-PEO)-(-PBO-)-(-PEO)-
(conocido como B20-500), poli(bromuro de
2-metacriloxietiltrimetilamonio) (S1001),
poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de
2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato
cuaternario (S1002), poli(cloruro de
2-metilacriloxiamidopropiltrimetilamonio) (S1004);
copolímeros al azar de PVP y acetato de vinilo, lisozima, y
similares.
Los ejemplos de estabilizantes superficiales
catiónicos útiles incluyen, pero sin estar limitados a éstos:
polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos,
fosfolípidos, y compuestos no polímeros, tales como estabilizantes
zwiteriónicos,
poli-N-metilpiridinio, cloruro de
antrilpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina,
polivinilimidazol, polibreno, poli(metacrilato de
metilo)-bromuro de trimetilamonio (PMMTMABr),
bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y
polivinilpirrolidona-(metacrilato de
2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato.
Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen,
pero sin estar limitados a éstos: lípidos catiónicos, compuestos de
sulfonio, de fosfonio, y de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro
de esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro o bromuro de coco-trimetilamonio, cloruro o
bromuro de coco--metildihidroxietilamonio, cloruro de
deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de
decildimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de
(C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio,
cloruro o bromuro de coco-dimetilhidroxietilamonio,
metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro o bromuro de
laurildimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de
laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio,
cloruro de N-(alquil
C_{12-18})-dimetilbencilamonio,
cloruro de N-(alquil
C_{14-18})-dimetilbencilamonio,
monohidrato de cloruro de
N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de
dimetildidecilamonio, cloruro de N-(alquil
C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio,
haluro de trimetilamonio, sales de
alquil-trimetilamonio y sales de
dialquildimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de
alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o una sal de
trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio,
cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de
cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro
de N-(alquil
C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio
y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de
dialquilbencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio,
cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de
alquilbencildimetilamonio, bromuros de C_{12}, C_{15},
C_{17}-trimetilamonio, cloruro de
dodecilbenciltrietilamonio, poli(cloruro de
dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio,
halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio,
bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio,
bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio
(ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de
tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de
colina (tales como ésteres de colina con ácidos grasos), cloruro de
benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como
cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio),
bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de
polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y
ALKAQUAT^{TM} (Alkaril Chemical Company), sales de
alquilpiridinio; aminas tales como alquilaminas, dialquilaminas,
alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de
N,N-dialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de
amina tales como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina,
sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de
amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas;
polímeros cuaternarios metilados, tales como cloruro de
poli[dialildimetilamonio] y poli[cloruro de
N-metilvinilpiridinio]; y guar catiónico.
En los textos de J. Cross y E. Singer,
Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation
(Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (compiladores), Cationic
Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J.
Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel
Dekker, 1990), se describen estos estabilizantes superficiales
catiónicos ilustrativos y otros estabilizantes superficiales
catiónicos útiles.
Los estabilizantes primarios no polímeros
particularmente preferidos son cualquier compuesto no polímero, por
ejemplo cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un
compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de
halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto
fosforado cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de
anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un
compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un
compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario
de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para compuestos de
fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
- (i)
- ninguno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (ii)
- uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (iii)
- tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (iv)
- todos de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (v)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo con siete o menos átomos de carbono;
- (vi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo con diecinueve o más átomos de carbono;
- (vii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, en donde n>1;
- (viii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
- (ix)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
- (x)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
- (xi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o bien
- (xii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos;
Tales compuestos incluyen, pero sin quedar
limitados a éstos: cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio,
cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de
lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro
de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de
cloroalilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de
diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de
dodecildimetiletilbencil-amonio
(Quaternium-14), Quaternium-22,
Quaternium-26, hectorita de
Quaternium-18, hidrocloruro de dimetilaminoetilo,
hidrocloruro de cisteína, fosfato de
dietanolamonio-POE(10)-oletiléter,
fosfato de
dietanolamonio-POE(10)-oletiléter,
cloruro de sebo-alconio, bentonita de
dimetildioctadecilamonio, cloruro de estearalconio, bromuro de
domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro
de laurtrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de
guanidina, piridoxina HCl, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro
de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio,
cloruro de oleiltrimonio, poliquaternium-1,
hidrocloruro de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio,
hectonita de estearalconio, dihidrofluoruro de
esteariltrihidroxietilpropilendiamina, cloruro de sebotrimonio, y
bromuro de hexadeciltrimetilamonio.
La mayoría de estos estabilizantes superficiales
son excipientes farmacéuticos conocidos, y están descritos con
detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado
conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The
Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press,
2000). Los estabilizantes superficiales están disponibles
comercialmente y/o pueden ser preparados mediante técnicas conocidas
en la técnica, a partir de materiales conocidos.
La concentración del al menos un estabilizante
superficial puede variar desde aproximadamente 0,001% hasta
aproximadamente 99,5%, desde aproximadamente 0,1% hasta
aproximadamente 95%, y desde aproximadamente 0,5% hasta
aproximadamente 90%, en peso, basada en el peso seco combinado total
de insulina y al menos un estabilizante superficial, sin incluir
otros excipientes.
Preferiblemente, las nanopartículas de insulina
de la invención tienen un tamaño eficaz de partícula medio inferior
a aproximadamente 5 micrómetros, inferior a aproximadamente 4
micrómetros, inferior a aproximadamente 3 micrómetros, inferior a
aproximadamente 2 micrómetros, inferior a aproximadamente 1500 nm,
inferior a aproximadamente 1 micrómetro, inferior a aproximadamente
800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a
aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior
a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm,
inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 100
nm, inferior a aproximadamente 75 nm, o inferior a aproximadamente
50 nm, medido mediante métodos de dispersión luminosa u otros
métodos aceptados en la técnica. Con la expresión "un tamaño
eficaz de partícula medio inferior a aproximadamente 5
micrómetros" se quiere indicar que al menos aproximadamente 50%
de las partículas de insulina tienen un tamaño de partícula medio
en peso inferior a aproximadamente 5 micrómetros, medido mediante
dispersión lumínica u otras técnicas convencionales. Además, en
otras realizaciones de la invención, al menos aproximadamente 70%,
aproximadamente 90%, o aproximadamente 95% de las partículas de
insulina tienen un tamaño eficaz de partícula medio inferior a
aproximadamente 5 micrómetros, inferior a aproximadamente 4
micrómetros, inferior a aproximadamente 3 micrómetros, inferior a
aproximadamente 2 micrómetros, inferior a aproximadamente 1500 nm,
inferior a aproximadamente 1 micrómetro, inferior a aproximadamente
800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a
aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior
a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm,
inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 100
nm, inferior a aproximadamente 75 nm, o inferior a aproximadamente
50 nm.
Se pueden preparar composiciones con agente
activo en nanopartículas, por ejemplo, empleando técnicas de
molienda o de homogenización. En la patente de EE.UU. número
5,145,684 se describen métodos ilustrativos para preparar
composiciones en nanopartículas. También se describen métodos para
preparar composiciones en nanopartículas en la patente de EE.UU.
número 5,518,187, "Method of Grinding Pharmaceutical
Substances"; en la patente de EE.UU. número 5,718,388,
"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; en
la patente de EE.UU. número 5,862,999, "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances"; en la patente de EE.UU. número
5,543,133, "Process of Preparing X-Ray Contrast
Compositions Containing Nanoparticles"; en la patente de EE.UU.
número 5,534,270, "Method of Preparing Stable Drug
Nanoparticles"; en la patente de EE.UU. número 5,510,118,
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles"; y en la patente de EE.UU. número 5,470,583,
"Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged
Phospholipids to Reduce Aggregation".
El tamaño eficaz de partícula medio óptimo de la
invención se puede conseguir controlando el proceso de reducción de
tamaño de partícula, por ejemplo controlando el tiempo de molienda y
la cantidad de estabilizante superficial añadido. También se pueden
minimizar el crecimiento del tamaño de partícula y la agregación de
las partículas moliendo y/o almacenando la composición a
temperaturas más frías.
Las dispersiones de insulina en nanopartículas
preparadas, por ejemplo, mediante molienda u homogenización, pueden
ser utilizadas en formulaciones sólidas, semisólidas o líquidas,
tales como formulaciones de liberación controlada, formulaciones de
fusión rápida de dosis sólida, formulaciones en aerosol,
formulaciones liofilizadas, comprimidos, pastillas sólidas,
cápsulas, polvos, líquidos para inyección, etc.
La molienda de insulina para obtener una
composición en nanopartículas comprende dispersar partículas de
insulina en un medio líquido de dispersión en el cual la insulina
es poco soluble, y seguidamente aplicar medios mecánicos en
presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partícula
de la insulina hasta el tamaño eficaz de partícula medio deseado.
El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de
sasafrás, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol
(PEG), hexano, o glicol.
Se puede reducir el tamaño de las partículas de
insulina en presencia de al menos un estabilizante superficial. De
manera alternativa, se pueden poner en contacto las partículas de
insulina con uno o más estabilizantes superficiales tras la
atrición. No obstante, se prefiere dispersar la insulina en el medio
de dispersión líquido en presencia del al menos un estabilizante
superficial como coadyuvante para humectar las partículas de
insulina. Durante el proceso de reducción de tamaño se pueden
añadir a la composición de insulina y estabilizante superficial
otros compuestos, tales como un diluyente. Las dispersiones pueden
ser preparadas de manera continua o por lotes.
En la patente de EE.UU. número 5,510,118,
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles" se describen métodos de homogenización
ilustrativos para preparar composiciones de agente activo en
nanopartículas.
Uno de tales métodos comprende dispersar
partículas de insulina en un medio de dispersión líquido, y
seguidamente someter la dispersión a una homogenización a fin de
reducir el tamaño de partícula de la insulina hasta el tamaño
eficaz de partícula medio deseado. Se puede reducir el tamaño de las
partículas de insulina en presencia de al menos un estabilizante
superficial. De manera alternativa, se pueden poner en contacto las
partículas de insulina con uno o más estabilizantes superficiales,
tanto antes como después de la reducción del tamaño de partícula.
No obstante, se prefiere dispersar la insulina en el medio de
dispersión líquido en presencia del al menos un estabilizante
superficial como coadyuvante para humectar las partículas de
insulina. Tanto antes como durante o después del proceso de
reducción de tamaño se pueden añadir a la composición de insulina y
estabilizante superficial otros compuestos, tales como un diluyente.
Las dispersiones pueden ser preparadas de manera continua o por
lotes.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención incluyen composiciones de insulina en
nanopartículas formuladas junto con uno o más soportes, coadyuvantes
o vehículos no tóxicos y fisiológicamente aceptables, a los que se
denomina colectivamente excipientes. Estos excipientes pueden
comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones
acuosas o no acuosas, estériles y fisiológicamente aceptables, y
polvos estériles para ser reconstituidos y proporcionar las
preparaciones mencionadas. Los ejemplos de excipientes, diluyentes,
disolventes o vehículos adecuados, acuosos y no acuosos, incluyen
agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol,
y similares), mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales
(tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales
como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez adecuada, por
ejemplo, mediante el empleo de un revestimiento tal como lecitina,
manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones, y mediante el empleo de tensioactivos.
Las composiciones en nanopartículas pueden
contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se puede asegurar la
prevención del crecimiento de microorganismos mediante diversos
agentes antibacterianos y antifúngicos tales como sorbato de
potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales,
otros ésteres del ácido parahidroxi-benzoico tales
como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o alcohol
bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos
cuaternarios tales como cloruro de benzalconio, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro
sódico, y similares. Se puede conseguir la absorción prolongada de
la forma farmacéutica inyectable mediante el empleo de agentes que
retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y
gelatina.
En una realización de la invención, las
composiciones en nanopartículas de la invención están destinadas a
la administración por vía parenteral a seres humanos y a animales, a
través de rutas conocidas para la administración por vía
parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea
o intraperitoneal. Se pueden emplear también otras formas de
dosificación tales como aerosoles, comprimidos, etc.
Los niveles reales de dosificación de las
composiciones de insulina en nanopartículas de la invención se
expresan como unidades normalizadas de insulina, al igual que en el
caso de preparaciones convencionales de insulina, y la dosis
administrada dependerá de factores reconocidos tales como el momento
de la administración y el peso corporal, salud general, edad, sexo
y alimentación del paciente.
Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar
la presente invención. No obstante, se debe entender que la
invención no queda limitada a las condiciones o detalles específicos
descritos en estos ejemplos.
Ejemplo
1
La finalidad de este ejemplo era preparar
formulaciones de insulina en nanopartículas empleando técnicas de
molienda con baja energía.
Se mezclaron con agua insulina y uno o más
estabilizantes superficiales, en las cantidades que se indican en
la Tabla 1, para formar una suspensión previa a la molienda. Después
se agregó esta suspensión a un recipiente con cierre hermético, y
se hizo rotar durante un período de 1 a 4 días a una velocidad de
giro prefijada (típicamente 100-200 r.p.m.), en un
molino de rodillos que utilizaba medios de molienda de zirconia para
alto desgaste (Tosoh Corporation, Tokio, Japón) con un diámetro de
0,8 mm. Esta técnica de molienda con baja energía se basa en
mecanismos de molienda por gravedad para reducir el tamaño de
partícula, por lo cual se emplean medios cerámicos
pesados.
pesados.
La distribución de tamaños de partícula de las
composiciones de insulina resultantes se determinó mediante un
analizador de tamaño de partícula por dispersión luminosa Horiba
LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA). Los
resultados que se muestran en la Tabla 1 han sido determinados 24
horas después de la molienda. Debe señalarse que la concentración
de insulina en este Ejemplo era 5), pero podría haber sido, por
ejemplo, 1%, 2%, 3%, o 10% o
más.
más.
Los estabilizantes empleados incluyen: (1)
poli(bromuro de
2-metacriloxietil-trimetilamonio)
(S1001); (2)
poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de
2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato
cuaternario (S 1002), (3) poli(cloruro de
2-metilacriloxiamidopropil-trimetilamonio)
(S1004); (4) Pluronic® F68; (5) hidroxipropilcelulosa (HPC); (6)
sal sódica de ácido desoxicólico; (7) vitamina E derivatizada con
polietilenglicol (PEG); y (8) Tween® 80.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los valores de medida expuestos en la Tabla 2
fueron obtenidos una semana después de la molienda, para determinar
la estabilidad de un grupo representativo de las composiciones en
nanopartículas que se han mostrado en la Tabla 1. En varios casos
el tamaño de partícula de la composición era más pequeño después de
una semana que a las 24 horas de la molienda. Aun sin desear quedar
ligados a ninguna teoría, se cree que el estabilizante y la
partícula de fármaco pueden pasar por un período de relajación
termodinámica. Otra teoría es que además de la relajación, o
independientemente de ella, existen interacciones entre la partícula
de insulina y el estabilizante. Por otra parte, se puede estar
produciendo en la superficie de la partícula de insulina un
fenómeno similar al uso de estabilizantes catiónicos para acomplejar
y condensar ADN en solución, es decir, la interacción con el
estabilizante puede provocar una ligera condensación sobre la
superficie de la partícula de insulina, lo que da como resultado la
reducción observada en el tamaño de partícula.
Ejemplo
2
La finalidad de este ejemplo era preparar
formulaciones de insulina en nanopartículas empleando técnicas de
molienda con alta energía.
Se prepararon muestras de insulina empleando un
molino con medios de atrición de alta energía, NanoMill^{TM}
(Elan Drug Delivery, King of Prusia, PA). Un molino de alta energía
está diseñado para aplicar una velocidad de rotación mucho mayor a
la dispersión de partículas (100-6000 r.p.m.,
típicamente 5000 r.p.m.), que la que se emplea en procesos de
molienda de baja energía. La elevada velocidad de rotación genera
condiciones de esfuerzo cortante muy elevado dentro de la cámara de
molienda. Es esta fuerza de cizalladura la que produce la reducción
del tamaño de partícula.
Los medios empleados en esta tecnología de
molienda son medios de poliestireno altamente reticulado, mucho más
ligeros. Para preparar las composiciones de insulina en
nanopartículas descritas en la Tabla 3, se utilizaron medios de 500
\mum. Otros tamaños de medios que se podrían haber utilizado se
sitúan entre 50 \mum y 500 \mum. Las muestras se molieron
durante un período de tiempo desde aproximadamente 30 minutos hasta
aproximadamente 3 horas. La distribución de tamaños de partícula se
determinó mediante un analizador de tamaño de partícula por
dispersión luminosa Horiba LA-910 (Horiba
Instruments, Irvine, CA). Se determinó el tamaño de partícula de
las tres composiciones después de la molienda, para la Muestra 2 a
las 24 horas de la molienda, y para las Muestras 1 y 2 al cabo de 1
semana tras la molienda. En la Tabla 3 se muestran los
resultados.
Estos resultados demuestran la capacidad de
preparar composiciones de insulina en nanopartículas que mantienen
la estabilidad y quizá incluso mejoran durante el almacenamiento,
empleando técnicas de molienda con alta energía. Es muy importante
señalar que los resultados demuestran que durante el almacenamiento
se observa una escasa o nula agregación. Por tanto, los datos
revelan la capacidad de preparar de manera consistente
formulaciones de insulina en nanopartículas que mantienen su
integridad durante el almacenamiento.
Ejemplo
3
La finalidad de este ejemplo es examinar
insulina en nanopartículas preparada de acuerdo con la invención y
comprobar la estabilidad de las composiciones a lo largo de un
período prolongado de tiempo.
Se preparó insulina en nanopartículas de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 2. Se continuó la molienda hasta
que se encontró que las partículas de insulina tenían un tamaño
medio de partícula de 100 nm, con 90% de las partículas por debajo
de 145 nm.
La Figura 1 muestra imágenes mediante
microscopía electrónica de barrido de partículas de insulina antes y
después de moler, que demuestran claramente el efecto de la
molienda y, lo que es más importante, la capacidad de los
estabilizantes superficiales para prevenir la aglomeración de las
partículas de insulina. El análisis de una muestra de este material
almacenada durante seis meses a 5ºC reveló que 90% de las partículas
de insulina eran menores de 145 nm.
Ejemplo
4
La finalidad de este ejemplo era determinar el
contenido de insulina en una composición en nanopartículas después
de moler, y determinar si el proceso de molienda produce pérdida de
insulina.
Se preparó insulina en nanopartículas de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 1, a partir de una suspensión de
insulina al 2% que contenía 15 de Pluronic® F68 y 0,1% de sal sódica
de ácido desoxicólico como estabilizantes superficiales.
Se centrifugaron alícuotas de la insulina en
nanopartículas a 13.000 g durante 15 minutos. Se separó el
sobrenadante, se lavó la pastilla en solución salina tamponada con
fosfato (siglas inglesas PBS), y se volvió a centrifugar. Se
analizaron en un gel de SDS-PAGE las fracciones de
pastilla y de sobrenadante después de la centrifugación. Sirvió
como testigo insulina bruta en PBS que contenía además HCl 0,1M por
estabilidad (Sigma I-5500).
Los geles reductores utilizados en el análisis
se prepararon como geles de acrilamida al 16%, y comprendían 5,33
ml de solución de acrilamida, 2,02 ml de agua destilada, 2,50 ml de
tampón TRIS 1,5 M a pH 8,8, 100 \mum de SDS al 10%, 50 \mum de
persulfato amónico al 10%, y 5 \mum de TEMED
(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina). Los geles
reductores son útiles para visualizar las bandas de insulina, que
aparecen como un dímero, tetrámero, etc., y para identificar
fragmentos de insulina degradada.
La composición del tampón de elución y de los
tampones de aplicación era la siguiente:
Con tampón para muestras se diluyeron las
muestras y el sobrenadante en una proporción de 1:10 y 1:50,
respectivamente, y después se calentaron a 95ºC durante 5 minutos
antes de aplicarlas sobre el gel. El volumen de sobrenadante
aplicado era la cantidad que hubiera sido necesaria para aplicar la
cantidad de muestra requerida, si se hubiese dejado la insulina en
suspensión.
Se prepararon dos geles reductores, y se
aplicaron las muestras sobre los geles de manera tal que se podían
observar una junto a la otra las fracciones de pastilla y
sobrenadante de cada muestra. En la Figura 2 y en la Figura 3 se
muestran los resultados.
Sobre el gel reductor mostrado en la Figura 2 se
había aplicado lo siguiente:
- Pista 1: muestra de insulina bruta;
- Pista 2: dilución 1:50 de sobrenadante de muestra;
- Pista 3: dilución 1:10 de sobrenadante de muestra;
- Pista 4: dilución 1:50 de pastilla de muestra;
- Pista 5: dilución 1:10 de pastilla de muestra; y
- Pista 6: marcadores de alto peso molecular.
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Sobre el gel reductor mostrado en la Figura 3 se
había aplicado lo siguiente:
- Pista 1: marcadores de alto peso molecular;
- Pista 2: dilución 1:10 de pastilla de muestra
- Pista 3: dilución 1:10 de pastilla de muestra
- Pista 4: muestra de insulina bruta; y
- Pista 5: muestra de insulina bruta.
\vskip1.000000\baselineskip
Los geles que se muestran en las Figuras 2 y 3
demuestran que la fracción de pastilla de la formulación de
insulina molida contiene toda la insulina. Las pistas en donde se
había aplicado sobrenadante aparecen libres de insulina. Esto
indica que toda la insulina de la composición de insulina en
nanopartículas está contenida dentro de la composición en
nanopartículas o está asociada a la misma, habiendo escasa o nula
insulina libre en solución. Por tanto, existe esencialmente 100% de
inclusión o asociación de la insulina con la composición en
nanopartículas.
Ejemplo
5
La finalidad de este ejemplo era comprobar la
eficacia de composiciones de insulina en nanopartículas
administradas por vía parenteral, y comparar la eficacia de las
formulaciones con la de composiciones de insulina bruta
convencionales.
Se pesó a todos los animales (ratas Wistar) y se
les tuvo en ayunas durante 4 horas antes del comienzo del estudio.
Se anestesiaron las ratas (de 250-300 g) mediante la
administración intramuscular (IM) de una solución de ketamina (22,5
mg/animal) y acepromazina (0,75 mg/kg) una hora antes de administrar
las soluciones de prueba. La muestra de insulina en nanopartículas
preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 a partir de
una suspensión de insulina al 2% que contenía 1% de Pluronic® F68 y
0,1% de sal sódica del ácido desoxicólico como estabilizantes
superficiales fue formulada como solución en PBS (solución salina
tamponada con fosfato) a pH 7,4. Grupos de 6 animales recibieron
una cantidad de la solución suficiente para proporcionar una UI de
insulina mediante inyección subcutánea, intramuscular o
intraperitoneal, en un estudio aleatorizado no alternado. Se
midieron los niveles sanguíneos de glucosa de las ratas empleando un
glucómetro Accutren® alpha (Boehringer Mannheim) después de haber
tomado muestras de sangre sistémica de la arteria caudal. Se tomó
una muestra de sangre como línea de base, y después se tomaron
muestras a intervalos, hasta cuatro horas después de la inyección.
Se mantuvo la anestesia a lo largo del estudio. Se empleó como
referencia una solución de insulina no formulada.
El modelo de rata empleado es un modelo
hiperglicémico. En la Figura 4 se indican los parámetros
farmacocinéticos del ensayo. De los resultados de la Figura 4 se
puede deducir que las composiciones de insulina de la presente
invención son biológicamente activas y al menos aproximadamente
iguales a la solución de insulina de referencia. La Figura 5
ilustra el área bajo la curva (siglas inglesas AUC) (en
\muU/ml.hora) para la muestra, en los tres modos de
administración parenteral, en comparación con la solución de
insulina de referencia. Los análisis que se ofrecen en la Figura 5
establecen igualmente la equivalencia de la preparación de prueba
con la solución de insulina de referencia.
Las Figuras 6 y 7 son perfiles de
concentración-tiempo parejos, que en la Figura 6
ilustran la concentración de glucosa y en la Figura 7 ilustran la
concentración media de insulina. Tal como se ha descrito antes,
ambas representan la muestra de prueba administrada por vía
subcutánea, intramuscular e intraperitoneal, en comparación con una
preparación de insulina de referencia. Si una preparación de
insulina es biológicamente activa, se espera que la caída de los
niveles sanguíneos de glucosa coincida con el aumento de los niveles
sanguíneos de insulina. Los perfiles de las Figuras 6 y 7
establecen claramente que las formulaciones de insulina en
nanopartículas de la invención son biológicamente activas.
En general, los resultados que se indican en las
Figuras demuestran que las composiciones de insulina en
nanopartículas de la presente invención poseen una excelente
bioactividad después de la administración por vía parenteral, que
es al menos equivalente a la solución de insulina de referencia
analizada. En la representación gráfica del cambio de los niveles
sanguíneos de glucosa que se presenta en la Figura 8, se puede
apreciar que la preparación en nanopartículas de la presente
invención resulta ventajosa respecto a la solución de insulina de
referencia en cuanto al mantenimiento del nivel sanguíneo de
glucosa a lo largo de la duración del ensayo. Se puede apreciar una
ventaja particular cuando se compara la administración por vía
intraperitoneal.
Claims (19)
1. Una composición en nanopartículas que
comprende partículas de insulina y al menos un estabilizante
superficial no reticulado adsorbido en la superficie de las mismas,
en la cual las partículas de insulina tienen un tamaño eficaz medio
de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la cual el tamaño eficaz medio de partícula de las partículas de
insulina está seleccionado del grupo consistente en menos de
aproximadamente 4 micrómetros, menos de aproximadamente 3
micrómetros, menos de aproximadamente 2 micrómetros, menos de
aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1 micrómetro,
menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm,
menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm,
menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm,
menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm,
menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50
nm.
3. La composición según las reivindicaciones 1 ó
2, en la cual la concentración de insulina y/o el al menos un
estabilizante superficial está seleccionada del grupo consistente en
desde aproximadamente 99,5% hasta aproximadamente 0,001%, desde
aproximadamente 95% hasta aproximadamente 0,1%, y desde
aproximadamente 90% hasta aproximadamente 0,5%, en peso, basada en
el peso seco combinado total de las partículas de insulina y al
menos un estabilizante superficial, sin incluir otros
excipientes.
4. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la cual la composición comprende además
uno o más excipientes, vehículos, o una combinación de los mismos,
farmacéuticamente aceptables.
5. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la cual la composición está formulada
para administración seleccionada del grupo consistente en
administración por vía oral, pulmonar, nasal, parenteral, rectal,
local, bucal, y tópica.
6. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la cual la insulina se encuentra en una
forma seleccionada del grupo consistente en partículas cristalinas,
partículas semicristalinas, partículas semiamorfas, partículas
amorfas, y una mezcla de ellas.
7. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende además al menos dos
estabilizantes superficiales.
8. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la cual el al menos un estabilizante
superficial está seleccionado del grupo consistente en un
estabilizante superficial no iónico, un estabilizante superficial
aniónico, un estabilizante superficial catiónico, y un estabilizante
superficial iónico.
9. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la cual el al menos un estabilizante
superficial está seleccionado del grupo consistente en cloruro de
cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol,
goma laca, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, ésteres y sales
del ácido esteárico, estearato cálcico, monoestearato de glicerol,
alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres
de sorbitán, polioxietilen-éteres de alquilo, derivados de
polioxoetilen-aceite de ricino, ésteres de ácidos
grasos y polioxietilen-sorbitán, polietilenglicoles,
bromuro de dodeciltrimetilamonio,
polioxoetilen-estearatos, dióxido de silicio
coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa
cálcica, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no
cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina,
poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un
fosfolípido cargado, dimiristoíl-fosfatidilglicerol,
dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido
sodio-sulfosuccínico, laurilsulfato sódico,
alquil-aril-poliétersulfonatos,
mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa,
copolímeros de tribloque con la estructura -(-PEO)-
(-PBO-)-(-PEO)-, p-isononilfenoxipoli(glicidol), decanoíl-N-metilglucamida, n-decil-\beta-D-glucopiranósido, n-decil-\beta-D-maltopiranósido, n-dodecil-\beta-D-glucopiranósido, n-dodecil-\beta-D-maltósido, heptanoíl-N-metilglucamida, n-heptil-\beta-D-glucopiranósido, n-heptil-\beta-D-tioglucósido, n-hexil-\beta-D-glucopiranósido, nonanoíl-N-metilglucamida, nonanoíl-\beta-D-glucopiranósido, octanoíl-N-metilglucamida, n-octil-\beta-D-glucopiranósido, octil-\beta-D-tioglucopiranósido, lisozima, un fosfolípido derivatizado con PEG, colesterol derivatizado con PEG, un derivado de colesterol derivatizado con PEG, vitamina A derivatizada con PEG; vitamina E derivatizada con PEG, y copolímeros al azar de acetato de vinilo, vinilpirrolidona, lípidos catiónicos, cloruro de benzalconio, compuestos de sulfonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etil-amonio, cloruro de coco-trimetilamonio, bromuro de coco-trimetilamonio, cloruro de coco-metildihidroxietilamonio, bromuro de coco-metildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro de (C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio, bromuro de (C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio, cloruro de coco-dimetilhidroxietilamonio, bromuro de coco-dimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio, bromuro de laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio, cloruro de N-(alquil C_{12-18})-dimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{14-18})-dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquil-dialquilamonio etoxilado, una sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbenceno-alquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C_{12}-trimetilamonio, bromuros de C_{15}-trimetilamonio, bromuros de C_{17}-trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietil-amonio, poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetil-amonio, cloruro de metiltrioctilamonio, POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquil-aminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, guar catiónico, bromuro de poli(metacrilato de metilo)-trietilamonio, polivinilpirrolidona-(metacrilato de 2-dimetilamino-etilo)-dimetilsulfato, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, poli(bromuro de 2-metacriloxi-etiltrimetilamonio) (S1001), poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato cuaternario (S1002), y poli(cloruro de 2-metilacriloxi-amidopropil-trimetilamonio) (S1004).
(-PBO-)-(-PEO)-, p-isononilfenoxipoli(glicidol), decanoíl-N-metilglucamida, n-decil-\beta-D-glucopiranósido, n-decil-\beta-D-maltopiranósido, n-dodecil-\beta-D-glucopiranósido, n-dodecil-\beta-D-maltósido, heptanoíl-N-metilglucamida, n-heptil-\beta-D-glucopiranósido, n-heptil-\beta-D-tioglucósido, n-hexil-\beta-D-glucopiranósido, nonanoíl-N-metilglucamida, nonanoíl-\beta-D-glucopiranósido, octanoíl-N-metilglucamida, n-octil-\beta-D-glucopiranósido, octil-\beta-D-tioglucopiranósido, lisozima, un fosfolípido derivatizado con PEG, colesterol derivatizado con PEG, un derivado de colesterol derivatizado con PEG, vitamina A derivatizada con PEG; vitamina E derivatizada con PEG, y copolímeros al azar de acetato de vinilo, vinilpirrolidona, lípidos catiónicos, cloruro de benzalconio, compuestos de sulfonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etil-amonio, cloruro de coco-trimetilamonio, bromuro de coco-trimetilamonio, cloruro de coco-metildihidroxietilamonio, bromuro de coco-metildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro de (C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio, bromuro de (C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio, cloruro de coco-dimetilhidroxietilamonio, bromuro de coco-dimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio, bromuro de laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio, cloruro de N-(alquil C_{12-18})-dimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{14-18})-dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquil-dialquilamonio etoxilado, una sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbenceno-alquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C_{12}-trimetilamonio, bromuros de C_{15}-trimetilamonio, bromuros de C_{17}-trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietil-amonio, poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetil-amonio, cloruro de metiltrioctilamonio, POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquil-aminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, guar catiónico, bromuro de poli(metacrilato de metilo)-trietilamonio, polivinilpirrolidona-(metacrilato de 2-dimetilamino-etilo)-dimetilsulfato, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, poli(bromuro de 2-metacriloxi-etiltrimetilamonio) (S1001), poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato cuaternario (S1002), y poli(cloruro de 2-metilacriloxi-amidopropil-trimetilamonio) (S1004).
10. La composición según la reivindicación 8, en
la cual el estabilizante superficial catiónico está seleccionado
del grupo consistente en un polímero, un biopolímero, un
polisacárido, un celulósico, un alginato, un compuesto no polímero,
y un fosfolípido.
11. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para uso en terapia.
12. Una forma de dosificación que comprende la
composición de insulina en nanopartículas según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en la cual la forma de dosificación es
una formulación sólida, semisólida, o líquida.
13. Una forma de dosificación que comprende la
composición de insulina en nanopartículas según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en la cual la forma de dosificación
está seleccionada del grupo consistente en formulaciones de
liberación controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis
sólida, formulaciones en aerosol, formulaciones liofilizadas,
comprimidos, pastillas sólidas, cápsulas, polvos, y líquidos para
inyección.
14. Una composición farmacéutica para
administración parenteral que comprende la composición de insulina
en nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, o bien la forma de dosificación según la reivindicación 12 o
13, y un excipiente, farmacéuticamente aceptable, adecuado.
15. Un método para preparar la composición de
insulina en nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que comprende poner en contacto partículas
de insulina con al menos un estabilizante superficial durante un
tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una
composición de insulina en nanopartículas que tiene un tamaño
eficaz medio de partícula inferior a aproximadamente 5
micrómetros.
16. El método según la reivindicación 15, en el
cual dicha puesta en contacto comprende molienda.
17. El método según la reivindicación 15, en el
cual dicha puesta en contacto comprende homogenización.
18. El método según la reivindicación 16, en el
cual dicha molienda es molienda de alta energía o molienda
húmeda.
19. Uso de la composición de insulina en
nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
para preparar una composición farmacéutica para la terapia con
insulina.
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