ES2304135T3 - Compuestos tipo pirrol, composiciones y metodos para tratar el cancer, tratar enfermedades virales y causar inmunosupresion. - Google Patents

Compuestos tipo pirrol, composiciones y metodos para tratar el cancer, tratar enfermedades virales y causar inmunosupresion. Download PDF

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Roy A. Johnson
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Abstract

Un compuesto de Fórmula general (XI): (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es -H, -CH3, -CH2C6H5, -COCH3, -C(O)OC(CH3)3, o -C(O)CH2C6H5; R2 es un alquilo de cadena lineal C1-C10 o -CH2C6H5; R3 es -H, -CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, o -C(O)CH2C6H5; R4 es -H o -CH3; R5 es -H, un alquilo de cadena lineal C1-C10, -OR6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, - COOR6, -NH2; NHCOR6, -NO2, -OH, o -OCH2C6H5; y R6 es un alquilo de cadena lineal C1-C6.

Description

\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuestos tipo pirrol, composiciones, y métodos para tratar el cáncer, tratar enfermedades virales y causar inmunosupresión.
La presente invención se refiere a compuestos tipo pirrol, composiciones que comprenden compuestos tipo pirrol, y métodos útiles para tratar o prevenir el cáncer o un trastorno neoplásico que comprende administrar un compuesto tipo pirrol. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención también son útiles para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. La presente invención también se refiere a compuestos tipo pirrol, composiciones, y métodos útiles para tratar o prevenir una infección viral. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención también son útiles para inhibir la replicación o infectividad de un virus. La presente invención también se refiere a compuestos tipo pirrol, composiciones, y métodos útiles para causar inmunosupresión. Los compuestos y métodos también son útiles para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune.
Antecedentes de la invención Cáncer y enfermedad neoplásica
El cáncer afecta a aproximadamente 20 millones de adultos y niños en todo el mundo, y este año, se diagnosticarán 9 millones de nuevos casos (International Agency for Research on Cancer; www.irac.fr). De acuerdo con la American Cancer Society, se espera que aproximadamente 563.100 americanos mueran de cáncer este año, más de 1.500 personas al día. Desde 1990, solamente en los Estados Unidos, se han perdido casi cinco millones de vidas por el cáncer, y se han diagnosticado aproximadamente 12 millones de nuevos casos.
Actualmente, la terapia contra el cáncer implica cirugía, quimioterapia y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principies of Cancer Patient Management", en Scientific American: Medicine: vol: 3-Rubenstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Todos estos enfoques tienen inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además; la cirugía puede no retirar completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación es eficaz solamente cuando el tejido neoplásico irradiado muestra una sensibilidad mayor a la radiación que el tejido normal, y la terapia de radiación por tanto también puede a menudo provocar graves efectos secundarios. (Id.) Con respecto a la quimioterapia, hay una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento de una enfermedad neoplásica. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de una diversidad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principies Of Cancer Patient Management" en Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10). Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia causa efectos secundarios significativos, y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas graves, depresión de la médula ósea, inmunosupresión, etc. Además, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a agentes quimioterapéuticos a través de resistencia a múltiples fármacos.
Tamura et al., documento JP93086374, describe metacicloprodigiosina y/o prodigiosina-25C como útiles para tratar la leucemia, pero proporciona datos solamente para la actividad de la prodigiosina-25C contra células L-5178Y in vitro. Hirata et al., documento JP-10120562, describe el uso de cicloprodigiosina como un inhibidor de la bomba de protones ATPasa vacuolar y establece que la cicloprodigiosina puede tener actividad potenciadora anti-tumoral. Hirata et al., documento JP-10120563 describe el uso de cicloprodigiosina como un fármaco terapéutico para la leucemia, como un inmunosupresor, y como un inductor de la apoptosis. El documento JP61034403, de Kirin Brewery Co. Ltd, describe la prodigiosina para aumentar el tiempo de supervivencia de ratones con leucemia. Boger, 1988, J. Org. Chem. 53:1405-1415 describe la actividad citotóxica in vitro de la prodigiosina, prodigioseno, y 2-metil-3-pentilprodigioseno contra células con leucemia P388 de ratón. El National Cancer Institute, http://dtp.nci.nih.gov, describe datos obtenidos de los resultados de una exploración de una línea celular tumoral humana, incluyendo la exploración de butilcicloheptil-prodiginina HCl; sin embargo, la exploración no proporciona indicaciones de que los compuestos de la exploración sean selectivos para células 
\hbox{cancerosas (por
ejemplo,  en comparación con células normales).}
Por lo tanto, hay una necesidad significativa en la técnica de nuevos compuestos y composiciones, y métodos que sean útiles para tratar un cáncer o enfermedad neoplásica con los efectos secundarios mencionados anteriormente reducidos o sin ellos. Además, hay una necesidad de tratamientos contra el cáncer que proporcionen terapias específicas de células cancerosas con especificidad aumentada y toxicidad disminuida.
Virus y enfermedad
Además del cáncer, una gran cantidad de enfermedades humanas y animales están provocadas por infecciones virales virulentas y oportunistas (véase Belshe (Ed.) 1984 Textbook of Human Virology, PSG Publishing, Littleton, MA). Las enfermedades virales de una amplia serie de tejidos, incluyendo el tracto respiratorio, SNC, piel, tracto genitourinario, ojos, orejas, sistema inmune, tracto gastrointestinal, y sistema musculoesquelético, afectan a una gran cantidad de seres humanos de todas las edades (véase la Tabla 328-2 En: Wyngaarden y Smith, 1988, Cecil Textbook of medicine, 18ª Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pág. 1750-1753).
Aunque se ha invertido un considerable esfuerzo en el diseño de terapias anti-virales eficaces, las infecciones virales siguen amenazando las vidas de millones de personas en todo el mundo. En general, los intentos por desarrollar fármacos anti-virales se han centrado en varias fases del ciclo de vida viral (véase, por ejemplo, Mitsuya, H., et al., 1991, FASEBJ. 5:2369-2381, que analiza el VIH). Sin embargo, un inconveniente común asociado con el uso de muchos fármacos anti-virales actuales es sus efectos secundarios nocivos, tales como toxicidad para el hospedador o resistencia por ciertas cepas virales.
Por consiguiente, hay una necesidad en la técnica de compuestos anti-virales, composiciones, y métodos que permitan un tratamiento seguro y eficaz de una enfermedad viral sin las desventajas mencionadas anteriormente.
Inmunosupresión
El sistema inmune, cuando funciona apropiadamente, protege a un individuo de infección y de crecimiento de cánceres. Para realizar estas funciones, sin embargo, el sistema inmune debe ser capaz de reconocer y montar un ataque contra antígenos extraños (incluyendo antígenos específicos de cáncer), pero no contra antígenos propios que están presentes en células normales en todo el cuerpo.
Para mejorar su nivel de protección, es posible estimular el sistema inmune. Las vacunas, incluyendo antígenos de una única proteína tales como el toxoide diftérico, se usan ampliamente para generar inmunidad contra un antígeno específico y por tanto una enfermedad específica asociada con ese antígeno. Cuando se desea la estimulación general del sistema inmune, este tipo de estimulación a veces puede conseguirse usando agentes no específicos tales como adyuvantes, interleuquinas, interferones, y factores estimuladores de colonias.
Ocasionalmente, el sistema inmune pierde su capacidad crítica de distinguir los antígenos propios de los no propios. El asalto inmunológico resultante sobre los propios tejidos del individuo puede adoptar la forma de una enfermedad autoinmune, por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, diabetes de Tipo 1, o artritis reumatoide. En dicho caso; o como alternativa cuando el individuo es el receptor de un órgano o tejido transplantado, es deseable la supresión en lugar de la estimulación de la respuesta inmune. La regulación negativa no específica de la respuesta inmune se consigue típicamente por tratamiento con corticosteroides, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus (FK506), rapamicina, o micofenolato mofetil. Ciertas inmunoglobulinas, incluyendo el anticuerpo monoclonal OKT3, también se ha usado para este propósito. La supresión de la inmunidad contra un antígeno específico, llamada "inducción a tolerancia", también puede ser posible. Los métodos que se han usado para inducir tolerancia contra un antígeno particular incluyen administración intravenosa o tópica repetida del antígeno en forma diluida, tratamiento con una dosis muy alta del antígeno, y administración oral del antígeno.
Los agentes inmunosupresores actualmente usados, tales como Ciclosporina A y esteroides, son potentes pero pueden causar graves efectos secundarios de un modo dependiente de la dosis.
Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos seguros, composiciones, y métodos que sean útiles para tratar enfermedades que sean sensibles a la inmunomodulación.
La citación o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud es sin la admisión de que dicha referencia esté disponible como técnica anterior a la presente invención.
Sumario de la invención Fórmula XI
La presente invención abarca nuevos compuestos que tienen la Fórmula general (XI):
1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{1}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CHC_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}, -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o prevenir una infección viral en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para inhibir la replicación o infectividad de un virus. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para causar inmunosupresión en un paciente que lo necesite. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para tratar o prevenir un trastorno autoinmune en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención.
La presente invención proporciona composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Estas composiciones también son útiles para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también son útiles para tratar o prevenir una infección viral en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Estas composiciones también son útiles para inhibir la replicación o infectividad de un virus. Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también son útiles para causar inmunosupresión en un paciente que lo necesite. Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también son útiles para tratar o prevenir un trastorno 
\hbox{autoinmune en un paciente que necesite  dicho
tratamiento o prevención.}
La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona adicionalmente métodos para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica, que comprenden poner en contacto una célula cancerosa o célula neoplásica con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula general (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar o prevenir una infección viral en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona adicionalmente métodos para inhibir la replicación o infectividad de un virus, que comprende poner en contacto un virus o una célula infectada con virus con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula general (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona adicionalmente métodos para causar inmunosupresión en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definiciones y abreviaturas
Ejemplos de halógenos son flúor, cloro, bromo, y yodo.
Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{3} incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, 1-propilo, y 2-propilo.
Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{4} incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, y 2-metil-2-propilo.
Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{6} incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, y 2-etil-1-butilo.
Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{5} incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, y 1-pentilo.
Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6} son metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, y 1-hexilo.
Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} son metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 1-hexilo, 1-heptilo, 1-octilo, 1-nonilo, y 1-decilo.
Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{12} son metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 1-hexilo, 1-heptilo, 1-octilo, 1-nonilo, 1-decilo, 1-undecilo, y 1-dodecilo.
Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{15} son metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 1-hexilo, 1-heptilo, 1-octilo, 1-nonilo, 1-decilo, 1-undecilo, 1-dodecilo, 1-tridecilo, 1-tetradecilo, y 1-pentadecilo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo C_{3}-C_{7} incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
Las siguientes abreviaturas y sus definiciones, salvo que se definan de otro modo, se usan en esta memoria descriptiva:
2 
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3
Cuando se administra a un paciente, por ejemplo, un mamífero para uso veterinario o un ser humano para uso clínico, los compuestos tipo pirrol se administran en forma aislada. Como se usa en este documento, "aislado" significa que los compuestos tipo pirrol se separan a partir de otros componentes de (a) una fuente natural, tal como una planta o célula, preferiblemente cultivo bacteriano, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. Preferiblemente, mediante técnicas convencionales, los compuestos tipo pirrol se purifican. Como se usa en este documento, "purificado" significa que cuando se aísla, el aislado contiene al menos un 95%, preferiblemente al menos un 98%, de un único compuesto tipo pirrol en peso del aislado.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico de barras que representa la supervivencia celular después de 72 horas de tratamiento con Compuesto 79 (4-metoxi-5-(1H-indol-2il-metileno)-2,2'-bi-1H-pirrol).
Descripción detallada de la invención Fórmula XI
La presente invención abarca nuevos compuestos que tienen la Fórmula general (XI) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o prevenir una infección viral en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para inhibir la replicación o infectividad de un virus. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para causar inmunosupresión en un paciente que lo necesite. Los compuestos de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también son útiles para tratar una enfermedad autoinmune en un paciente que necesite dicho tratamiento o
prevención.
Una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3}.
Una subclase más preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es-H o Cl.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Estas composiciones también son útiles para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles para tratar o prevenir una infección viral en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Estas composiciones también son útiles para inhibir la replicación o infectividad de un virus. Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también son útiles para causar inmunosupresión en un paciente que lo necesite. Las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también son útiles para tratar una enfermedad autoinmune en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención.
Una subclase preferida de las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3}.
Una subclase más preferida de las composiciones que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Para su uso en los métodos para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica, una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3,}
Para su uso en los métodos para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica, una subclase más preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
La invención proporciona adicionalmente métodos para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica, que comprende poner en contacto una célula cancerosa o célula neoplásica con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula general (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que; en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H, -CH_{3} -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Para su uso en los métodos para inhibir el crecimiento de un cáncer o célula neoplásica, una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3}.
Para su uso en los métodos para inhibir el crecimiento de un cáncer o célula neoplásica, una subclase más preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar o prevenir una infección viral en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que, en el compuesto de Fórmula
(XI):
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Para su uso en los presentes métodos para tratar o prevenir una infección viral, una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3}.
Para su uso en los presentes métodos para tratar o prevenir una infección viral, una subclase más preferida de los compuestos de Fórmula (XI) es aquella en la que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
La invención proporciona adicionalmente métodos para inhibir la replicación o infectividad de un virus, que comprende poner en contacto un virus o una célula infectada con virus con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula general (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3} -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Para su uso en los métodos para inhibir la replicación o infectividad de un virus, una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (XI) son aquellos en los que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3.}
Para su uso en los métodos para inhibir la replicación o infectividad de un virus, una subclase más preferida de los compuestos de Fórmula (XI) son aquellos en los que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
La invención proporciona adicionalmente métodos para causar inmunosupresión en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{3}C_{6}H_{5};
R_{2} es a alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{3}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Para su uso en los métodos para causar inmunosupresión, una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (XI) son aquellos en los que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3,}
Para su uso en los métodos para causar inmunosupresión, una subclase más preferida de los compuestos de Fórmula (XI) son aquellos en los que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que, en el compuesto de Fórmula (XI):
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -COOR_{6}, -NH_{2}; -NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
Para su uso en los métodos para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune, una subclase preferida de los compuestos de Fórmula (XI) son aquellos en los que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3}.
Para su uso en los métodos para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune, una subclase más preferida de los compuestos de Fórmula (XI) son aquellos en los que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
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Racematos y enantiómeros de compuestos de Fórmula (I-V)
Como se usa en este documento, la expresión "compuestos tipo pirrol" significa, de forma colectiva, los compuestos de Fórmula (XI) y racematos y enantiómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Síntesis de los compuestos tipo pirrol
Los compuestos de la invención pueden obtenerse mediante síntesis orgánica convencional, por ejemplo, como se describe a continuación. Los Esquemas A-O indican métodos por los que pueden obtenerse los compuestos de la invención.
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Los compuestos de Fórmula (XI)
Los compuestos de Fórmula (XI) pueden obtenerse usando síntesis orgánica convencional o por los métodos mostrados en el Esquema L:
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Esquema L
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4 
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El aldehído dipirrol 49 se condensa con el compuesto 51 usando POCl, o H^{+} para proporcionar el compuesto de Fórmula (XI).
El aldehído dipirrol 49 puede prepararse por el método de D.L. Boger et al., J. Org. Chem, 1988, 53, 1405-1415. El compuesto 51 puede prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado usando métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, B. Robinson, "The Fischer Indole Synthesis", Wiley, NY, 1983; H. Ishii, Accts. Chem. Res., 1981, 14, 275-283; D.C. Soderberg et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 9731-9734, Anderson y Loader, Synthesis, 1985, 353-364; y E. Abel et al., Chem. Comm., 2000, 433-
434).
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Se proporcionan ejemplos específicos de la síntesis de compuestos de Fórmula (XI) en los siguientes Esquemas L.1., L.2., y L.3.:
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Esquema L.1.
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Esquema L.2.
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Esquema L.3.
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Una vez que los compuestos de Fórmula (XI) se han sintetizado, pueden purificarse o purificarse sustancialmente, usando cromatografía convencional, recristalización u otras técnicas de purificación conocidas para los especialistas en la técnica.
Compuesto tipo pirrol ilustrativo
Un compuesto ilustrativo de Fórmula (XI) es:
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8 
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2-(4-Metoxi-1'H-[2,2']bipirrolil-5-ilidenometil)-1H-indol; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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Administración terapéutica/profiláctica y composiciones
Como se usa en este documento, los nuevos compuestos de la presente invención, los compuestos de las presentes composiciones, los compuestos de los presentes métodos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos se mencionan colectivamente en este documento como "compuestos tipo pirrol".
Debido a la actividad de los compuestos tipo pirrol, los compuestos tipo pirrol son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Por ejemplo, los compuestos tipo pirrol son útiles para el tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad neoplásica o para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. Los compuestos tipo pirrol también son útiles para el tratamiento o prevención de una infección viral o para inhibir la replicación o infectividad de un virus. Los compuestos tipo pirrol también son útiles para causar inmunosupresión. Los compuestos tipo pirrol también son útiles para tratar o prevenir una enfermedad autoinmu-
ne.
Cuando se administran a un sujeto, por ejemplo, un animal para uso veterinario o a un ser humano para uso clínico, o cuando se hacen entrar en contacto con una célula o tejido, los compuestos tipo pirrol están preferiblemente en forma aislada. Por "aislado" se entiende que antes de la administración o contacto, un compuesto tipo pirrol se separa de otros componentes de una mezcla de reacción química orgánica sintética o fuente del producto natural, por ejemplo, materia vegetal, cultivo tisular, caldo bacteriano, etc. Preferiblemente, los compuestos tipo pirrol se aíslan mediante técnicas convencionales, por ejemplo, extracción seguida de cromatografía, recristalización, u otra técnica convencional. Cuando están en forma aislada, los compuestos tipo pirrol son al menos un 90%, preferiblemente al menos un 95%, de un único compuesto tipo pirrol en peso de lo que se aísla. "Compuesto tipo pirrol único" significa un enantiómero o un racemato de un compuesto tipo pirrol.
La invención proporciona métodos de tratamiento y profilaxis por administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto tipo pirrol. El sujeto es preferiblemente un animal, incluyendo, aunque sin limitación, un animal tal como una vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya, etc., y es más preferiblemente un mamífero, y mucho más preferiblemente un ser humano.
Las presentes composiciones, que comprenden uno o más compuestos tipo pirrol, pueden administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo por infusión o inyección en embolada, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y pueden administrarse junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de suministro, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden usarse para administrar un compuesto tipo pirrol de la invención. En ciertas realizaciones, se administra más de un compuesto tipo pirrol de la invención a un sujeto. Los métodos de administración incluyen, aunque sin limitación, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación, o tópico a las orejas, nariz, ojos, o piel. El modo preferido de administración se deja a la discreción del médico, y dependerá en parte del sitio de la afección médica (tal como el sitio del cáncer o la infección viral).
En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos tipo pirrol de la invención de forma local al área que necesita tratamiento. Esto puede conseguirse, por ejemplo, y sin ser a modo de limitación, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un vendaje para las heridas después de la cirugía, por inyección, mediante un catéter, mediante un supositorio, o mediante un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas silásticas, o fibras. En una realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de un cáncer, tumor o tejido neoplásico o pre-neoplásico. En otra realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de una infección viral, transplante de tejido u órgano, o respuesta
autoinmune.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir uno o más compuestos tipo pirrol de la invención en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular e intratecal. La inyección intraventricular puede estar facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito Ommaya.
También puede emplearse administración pulmonar, por ejemplo, por el uso de un inhalador o nebulizador, y una formulación con un agente de aerosol, o por perfusión en un fluorocarbono o tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas realizaciones, los compuestos tipo pirrol pueden formularse en forma de supositorio, con aglutinantes tradicionales y vehículos tales como triglicéridos.
En otra realización, los compuestos tipo pirrol de la invención pueden suministrarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, pág. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid, pág. 317-327; véase en líneas generales ibid)
En otra realización más, los compuestos tipo pirrol pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una realización, puede usarse una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realización, pueden usarse materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); véase también Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En otra realización más, puede colocarse un sistema de liberación controlada en la proximidad de la diana de los compuestos tipo pirrol, por ejemplo, el cerebro, requiriendo de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica (véase,por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pág. 115-138 (1984)). Pueden usarse otros sistemas de liberación controlada analizados en la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990)).
Las presentes composiciones contendrán una cantidad eficaz de un compuesto tipo pirrol, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente.
En una realización específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o medio con el que se administra un compuesto tipo pirrol. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un sujeto, los compuestos tipo pirrol y los vehículos farmacéuticamente aceptables preferiblemente son estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto tipo pirrol se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse soluciones salinas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponantes del
pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.698.155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en este documento incluye, aunque sin limitación, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, aunque sin limitación, sales de ácido sulfúrico, cítrico, maleico, acético, oxálico, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéutica o cosméticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos, incluidos en las presentes composiciones, que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológica o cosméticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalino-térreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y hierro.
En una realización preferida, los compuestos tipo pirrol se formulan de acuerdo con procedimientos rutinarios en forma de una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa para seres humanos. Típicamente, los compuestos tipo pirrol para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o mezclados juntos en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de un polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente precintado tal como una ampolla o sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando el compuesto tipo pirrol tiene que administrarse por infusión, puede distribuirse, por ejemplo, con un frasco de infusión que contiene agua o solución salina de calidad farmacéutica estéril. Cuando el compuesto tipo pirrol se administra por inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración.
Las composiciones para suministro oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetecible. Además, cuando están en forma de comprimido o píldora, las composiciones pueden estar recubiertas para una disgregación y absorción retardadas en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. También son adecuadas membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de acción osmóticamente activo para compuestos tipo pirrol administrados por vía oral. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea la cápsula empapa el compuesto de acción, que se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro de orden esencialmente cero en oposición a los perfiles con picos de formulaciones de liberación inmediata. También puede usarse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichos vehículos son preferiblemente de calidad
farmacéutica.
La cantidad del compuesto tipo pirrol que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de la naturaleza del trastorno o afección, y puede determinarse por técnicas clínicas convencionales. Además, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a emplear en las composiciones también dependerá de la vía de administración, y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe decidirse de acuerdo con el criterio del médico y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los intervalos de dosificación adecuados para administración intravenosa generalmente son de aproximadamente 10 microgramos-1 miligramo, preferiblemente aproximadamente 20-500 microgramos de compuesto tipo pirrol por kilogramo de peso corporal. En realizaciones preferidas específicas de la invención, la dosis i.v. es de 10-40, 30-60, 60-100, o 100-200 microgramos por kilogramo de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis i.v. es de 75-150, 150-250, 250-375 o 375-500 microgramos por kilogramo de peso corporal. Los intervalos de dosificación adecuados para administración intranasal generalmente son de aproximadamente 0,01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Los supositorios generalmente contienen ingrediente activo en el intervalo del 0,5% al 10% en peso. Las composiciones orales preferiblemente contienen del 10% al 95% de ingrediente activo. En realizaciones preferidas específicas de la invención, los intervalos de dosis adecuados para administración oral generalmente son de aproximadamente 0,1 microgramos-10 miligramos, preferiblemente aproximadamente 0,75 microgramos-1 miligramo, y más preferiblemente aproximadamente 1-500 microgramos de compuesto activo por kilogramo de peso corporal. En realizaciones preferidas específicas, la dosis oral es de 1-10, 10-30, 30-90, o 90-150 microgramos por kilogramo de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis oral es de 150-250, 250-325, 325-450 o 450-1000 microgramos por kilogramo de peso corporal. Las dosis eficaces pueden extrapolarse de curvas de respuesta a dosis obtenidas de sistemas de ensayo in vitro o modelos animales. Dichos moldeos animales y sistemas son bien conocidos en la
técnica.
La invención también proporciona envases o kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenados con uno o más compuestos tipo pirrol de la invención. Opcionalmente asociado con dicho(s) recipiente(s) puede haber un aviso en el impreso prescrito por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, reflejando dicho aviso la aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para administración humana. En cierta realización preferida, por ejemplo, cuando se administra para el tratamiento o prevención del cáncer, el kit también puede contener uno o más agentes quimioterapéuticos útiles para tratar un cáncer o enfermedad neoplásica a administrar en combinación con un compuesto tipo pirrol de la invención. En ciertas realizaciones preferidas, por ejemplo, cuando se administra para el tratamiento o prevención de una enfermedad viral o autoinmune, el kit puede contener uno o más compuestos tipo pirrol de la invención y uno o más agentes anti-virales o inmunosupresores.
Los compuestos tipo pirrol de la invención preferiblemente se ensayan in vitro, y después in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en seres humanos. Por ejemplo, pueden usarse ensayos in vitro para determinar si se prefiere la administración de un compuesto tipo pirrol específico o una combinación de compuestos tipo pirrol.
En una realización, se cultiva una muestra tisular de un paciente en cultivo, y se pone en contacto o se le administra de otro modo un compuesto tipo pirrol, y se observa el efecto de dicho compuesto tipo pirrol sobre la muestra tisular y se compara con un tejido que no se ha puesto en contacto. En otras realizaciones, se usa un modelo de cultivo celular en el que las células del cultivo celular se ponen en contacto o se les administra de otro modo un compuesto tipo pirrol, y se observa el efecto de dicho compuesto tipo pirrol sobre la muestra tisular y se compara con un cultivo celular que no se ha puesto en contacto. Generalmente, un nivel inferior de proliferación o supervivencia de las células que están en contacto en comparación con las células que no se han puesto en contacto indica que el compuesto tipo pirrol es eficaz para tratar al paciente. Dichos compuestos tipo pirrol también pueden demostrar ser eficaces y seguros usando sistemas de modelos animales.
Los especialistas en la técnica conocerán otros métodos y están dentro del alcance de la invención.
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Inhibición del cáncer y células y enfermedad neoplásica
Puede demostrarse que los compuestos tipo pirrol inhiben la proliferación de células tumorales, transformación celular y tumorigénesis in vitro e in vivo usando una diversidad de ensayos conocidos en la técnica, o descritos en este documento. Dichos ensayos pueden usar células de una línea de células cancerosas, o células de un paciente. Pueden usarse muchos ensayos bien conocidos en la técnica para evaluar dicha supervivencia y/o crecimiento; por ejemplo, puede ensayarse la proliferación celular midiendo la incorporación de (^{3}H)-timidina, por recuento celular directo, detectando cambios en la transcripción, traducción o actividad de genes conocidos tales como proto-oncogenes (por ejemplo, fos, myc) o marcadores del ciclo celular (Rb, cdc2, ciclina A, D1, D2, D3, E, etc.). Los niveles de dicha proteína y ARNm y actividad pueden determinarse por cualquier método bien conocido en la técnica. Por ejemplo, las proteínas pueden cuantificarse por métodos de inmunodiagnóstico conocidos tales como transferencia de Western o inmunoprecipitación usando anticuerpos disponibles en el mercado (por ejemplo, muchos anticuerpos contra marcadores del ciclo celular son de Santa Cruz Inc.). El ARNm puede cuantificarse por métodos que son bien conocidos y rutinarios en la técnica, por ejemplo por análisis de northern, protección contra RNasa, la reacción en cadena de la polimerasa en combinación con la transcripción inversa, etc. La viabilidad celular puede evaluarse usando tinción con azul tripano u otros marcadores de muerte o viabilidad celular conocidos en la técnica. La diferenciación puede evaluarse de forma visual en base a cambios en la morfología,
etc.
La presente invención proporciona el análisis del ciclo celular y proliferación celular por una diversidad de técnicas conocidas en la técnica, incluyendo, aunque sin limitación, las siguientes:
Como un ejemplo, puede usarse la incorporación de bromodesoxiuridina (BRDU) como un ensayo para identificar células en proliferación. El ensayo de BRDU identifica una población celular que está experimentando síntesis de ADN por la incorporación de BRDU en el ADN recién sintetizado. El ADN recién sintetizado después puede detectarse usando un anticuerpo anti-BRDU (véase Hoshino et al., 1986, Int. J. Cancer 38, 369; Campana et al., 1988, J. Immunol. Meth. 107, 79).
La proliferación celular también puede examinarse usando la incorporación de (^{3}H)-timidina (véase, por ejemplo, Chen, J., 1996, Oncogene 13:1395-403; Jeoung, J., 1995, J. Biol. Chem. 270:18367-73). Este ensayo permite la caracterización cuantitativa de la síntesis de ADN en fase S. En este ensayo, las células que están sintetizando ADN incorporarán (^{3}H)-timidina en el ADN recién sintetizado. La incorporación después puede medirse por técnicas convencionales en la técnica tales como recuento de radioisótopos en un contador de centelleo (por ejemplo Beckman LS 3800 Liquid Scintillation Counter).
La detección del antígeno nuclear celular proliferante (PCNA) también puede usarse para medir la proliferación celular. El PCNA es una proteína de 36 kilodalton cuya expresión está elevada en células en proliferación, particularmente en las fases G1 temprana y S del ciclo celular y por lo tanto puede servir como un marcador de células en proliferación. Las células positivas se identifican por inmunotinción usando un anticuerpo anti-PCNA (véase Li et al., 1996, Curr. Biol. 6:189-199; Vassilev et al., 1995, J. Cell Sci. 108:1205-15).
La proliferación celular puede medirse contando muestras de una población celular en el tiempo (por ejemplo, recuentos celulares diarios). Las células pueden contarse usando un hemocitómetro y microscopía óptica (por ejemplo, hemocitómetro HyLite, Hausser Scientific). La cantidad de células puede representarse frente al tiempo para obtener una curva de crecimiento para la población de interés. En una realización preferida, las células contadas por este método se mezclan primero con el colorante azul tripano (Sigma), de modo que las células vivas excluyan el colorante, y se cuenten como miembros viables de la población.
El contenido de ADN y/o el índice mitótico de las células puede medirse, por ejemplo, en base al valor de ploidía del ADN de la célula. Por ejemplo, las células en la fase G1 del ciclo celular generalmente contienen un valor de ploidía de ADN 2N. Las células en las que el ADN se ha replicado pero no han progresado a través de la mitosis (por ejemplo, células en fase S) mostrarán un valor de ploidía mayor de 2N y hasta 4N en el contenido de ADN. El valor de ploidía y la cinética del ciclo celular puede medirse adicionalmente usando un ensayo con yoduro de propidio (véase, por ejemplo, Turner, T., et al., 1998, Prostate 34:175-81). Como alternativa, la ploidía del ADN puede determinarse por cuantificación de la tinción de Feulgen del ADN (que se une a ADN de un modo estequiométrico) en un sistema de tinción microdensitométrica informatizado (véase, por ejemplo, Bacus, S., 1989, Am. J. Pathol. 135:783-92). En otra realización, el contenido de ADN puede analizarse por preparación de una distribución cromosómica (Zabalou, S., 1994, Hereditas. 120:127-40; Pardue, 1994, Meth. Cell Biol. 44:333-
351).
La expresión de proteínas del ciclo celular (por ejemplo, CycA. CycB, CycE, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p21, p27, etc.) proporciona información crucial con relación al estado proliferativo de una célula o población de células. Por ejemplo, la identificación en una vía de señalización anti-proliferación puede estar indicada por la inducción de niveles aumentados de p21^{cip\ 1}. Niveles aumentados de la expresión de p21 en células provoca la entrada retardada en G1 del ciclo celular (Harper et al., 1993, Cell 75:805-816; Li et al., 1996, Curr. Biol. 6: 189-199). La inducción de p21 puede identificarse por inmunotinción usando un anticuerpo anti-p21 específico disponible en el mercado (por ejemplo, Santa Cruz). Asimismo, las proteínas del ciclo celular pueden examinarse por análisis de transferencia de Western usando anticuerpos disponibles en el mercado. En otra realización, las poblaciones celulares se sincronizan antes de la detección de una proteína del ciclo celular. Las proteínas del ciclo celular también se pueden detectar por análisis FACS (clasificación celular activada por fluorescencia) usando anticuerpos contra la proteína de
interés.
La detección de cambios en la longitud del ciclo celular o velocidad del ciclo celular también puede usarse para medir la inhibición de la proliferación celular por los compuestos tipo pirrol de la invención. En una realización, la longitud del ciclo celular se determina por el tiempo de duplicación de una población de células (por ejemplo, usando células en contacto o no con uno o más compuestos tipo pirrol de la invención). En otra realización, se usa el análisis FACS para analizar la fase del progreso del ciclo celular, o purificar fracciones G1, S, y G2/M (véase, por ejemplo, Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47).
El fallo del(de los) punto(s) de control del ciclo celular, y/o la inducción del(de los) punto(s) de control del ciclo celular, puede examinarse por los métodos descritos en este documento, o por cualquier método conocido en la técnica. Sin limitación, un punto de control del ciclo celular es un mecanismo que asegura que suceden ciertos acontecimientos celulares en un orden particular. Los genes de punto de control se definen por mutaciones que permiten que sucedan acontecimientos posteriores sin completarse anteriormente un acontecimiento previo (Weinert, T., y Hartwell, L., 1993, Genetics, 134:63-80). La inducción o inhibición de los genes de punto de control del ciclo celular pueden ensayarse, por ejemplo, por análisis de transferencia de Western, o por inmunotinción, etc. El fallo de los puntos de control del ciclo celular puede evaluarse adicionalmente por el progreso de una célula a través del punto de control sin la existencia previa de acontecimientos específicos (por ejemplo, el progreso en la mitosis son la replicación completa del ADN genómico).
Además de los efectos de la expresión de una proteína particular del ciclo celular, la actividad y modificaciones post-traduccionales de proteínas implicadas en el ciclo celular pueden desempeñar un papel integral en la regulación y estado proliferativo de una célula. La invención proporciona ensayos implicados en la detección de modificaciones post-traduccionales (por ejemplo, fosforilación) por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, están disponibles en el mercado anticuerpos que detectan restos de tirosina fosforilados, y pueden usarse en análisis de transferencia de Western para detectar proteínas con dichas modificaciones. En otro ejemplo, pueden detectarse modificaciones tales como miristilación, en cromatografía en capa fina o h.p.l.c. de fase inversa (véase, por ejemplo, Glover, C, 1988, Biochem. J. 250:485-91; Paige, L, 1988, Biochem J.; 250:485-91).
La actividad de la señalización y proteínas del ciclo celular y/o complejos proteicos a menudo está mediada por una actividad quinasa. La presente invención proporciona el análisis de la actividad quinasa por ensayos tales como el ensayo de histona H1 (véase, por ejemplo, Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47).
También se puede demostrar que los compuestos tipo pirrol alteran la proliferación celular en células cultivadas in vitro usando métodos que son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de modelos de cultivo celular incluyen, aunque sin limitación, para cáncer pulmonar, células tumorales de pulmón de rata primarias (Swafford et al., 1997, Mol. Cell. Biol., 17:1366-1374) y líneas celulares de cáncer indiferenciado macrocítico (Mabry et al., 1991, Cancer Cells, 3:53-58); líneas de células colorrectales para cáncer de colon (Park y Gazdar, 1996, J. Cell Biochem. Supl. 24:131-141); múltiples líneas celulares establecidas para cáncer de mama (Hambly et al., 1997, Breast Cancer Res. Treat. 43:247-258; Gierthy et al., 1997, Chemosphere 34:1495-1505; Prasad y Church, 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun. 232: 14-19); varios modelos celulares bien caracterizados para cáncer de próstata (Webber et al., 1996, Prostate, Parte 1, 29:386-394; Parte 2, 30:58-64; y Parte 3, 30:136-142; Boulikas, 1997, Anticancer Res. 17: 1471-1505); para cánceres genitourinarios, líneas celulares de cáncer de vejiga humana continua (Ribeiro et al., 1997, Int. J. Radiat. Biol. 72:11-20); cultivos orgánicos de carcinomas de células transitorias (Booth et al., 1997 Lab Invest. 76:843-857) y modelos de progreso de rata (Vet et al., 1997, Biochim. Biophys Acta 1360:39-44); y líneas celulares establecidas para leucemias y linfomas (Drexler, 1994, Leuk. Res. 18:919-927, Tohyama, 1997, Int. J. Hematol. 65:309-317).
También puede demostrarse que los compuestos tipo pirrol inhiben la transformación celular (o progreso a fenotipo maligno) in vitro. En esta realización, las células con un fenotipo celular transformado se ponen en contacto con uno o más compuestos tipo pirrol, y se examinan para el cambio en las características asociadas con un fenotipo transformado (un conjunto de características in vitro asociadas con una capacidad tumorigénica in vivo), por ejemplo, aunque sin limitación, formación de colonias en agar blando, una morfología celular más redondeada, unión débil al sustrato, pérdida de inhibición por contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteasas tales como activador de plasminógenos, transporte aumentado de azúcar, necesidad disminuida de suero, o expresión de antígenos fetales, etc. (véase, Luria et al., 1978, General Virology, 3ª Ed., John Wiley & Sons, New York, pág. 436-
446).
La pérdida de capacidad de invasión o adhesión disminuida también puede usarse para demostrar los efectos anti-cáncer de los compuestos tipo pirrol. Por ejemplo, un aspecto crítico de la formación de un cáncer metastático es la capacidad de una célula precancerosa o cancerosa para desprenderse del sitio primario de enfermedad y establecer una nueva colonia de crecimiento en un sitio secundario. La capacidad de una célula de invadir sitios periféricos refleja un potencial de estado canceroso. La pérdida de capacidad de invasión puede medirse por una diversidad de técnicas conocidas en la técnica incluyendo, por ejemplo, la inducción de la adhesión célula-célula mediada por cadherina E. Dicha adhesión mediada por cadherina E puede provocar la reversión fenotípica y la pérdida de capacidad de invasión (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464-66).
La pérdida de la capacidad de invasión puede examinarse adicionalmente por la inhibición de la migración celular. Está disponible en el mercado una diversidad de matrices celulares bi-dimensionales y tri-dimensionales (Calbiochem-Novabiochem Corp. San Diego, CA). La migración celular a través de o dentro de una matriz puede examinarse por microscopía, fotografía o videografía en el tiempo, o por cualquier método de la técnica que permita medir la migración celular. En una realización relacionada, la pérdida de capacidad de invasión se examina por respuesta al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). La dispersión celular inducida por HGF está correlacionada con la capacidad de invasión de células tales como células de riñón canino de Madin-Darby (MDCK). Este ensayo identifica una población celular que ha perdido la actividad de dispersión celular en respuesta a HGF (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464-66).
Como alternativa, la pérdida de capacidad de invasión puede medirse por migración celular a través de una cámara de quimiotaxis (Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc. Vancouver, BC). En dicho ensayo, se incuba un agente quimioatrayente en un lado de la cámara (por ejemplo, la cámara inferior) y las células se siembran sobre un filtro que separa el lado opuesto (por ejemplo, la cámara superior). Para que las células pasen desde la cámara superior hasta la cámara inferior, las células deben migrar de forma activa a través de pequeños poros en el filtro. Después puede correlacionarse el análisis de "tablero de damas" (checkerboard) de la cantidad de células que han migrado con la capacidad de invasión (véase, por ejemplo, Ohnishi, T., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193:
518-25).
También puede demostrarse que los compuestos tipo pirrol inhiben la formación de tumores in vivo. Se conoce una inmensa cantidad de modelos animales de trastornos hiperproliferativos, incluyendo tumorigénesis y propagación metastásica, en la técnica (véase la Tabla 317-1, Capítulo 317, "Principals of Neoplasia," en Harrison's Principals of Internal Medicine, 13ª Edición, Isselbacher et al., eds., McGraw-Hill, New York, pág. 1814, y Lovejoy et al., 1997, J. Pathol. 181:130-135). Los ejemplos específicos incluyen para cáncer pulmonar, transplante de nódulos tumorales en ratas (Wang et al., 1997, Ann. Thorac. Surg. 64:216-219) o el establecimiento de metástasis cancerosa pulmonar en ratones SCID desprovistos de células NK (Yono y Sone, 1997, Gan To Kagaku Ryoho 24:489-494); para cáncer de colon, el transplante del cáncer de colon de células cancerosas de colon humano en ratones desnudos (Gutman y Fidler, 1995, World J. Surg. 19:226-234), el modelo de tamarino de cabeza algodonosa de colitis ulcerosa humana (Warren, 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Sup. 12:45-47) y modelos de ratón con mutaciones del supresor tumoral de poliposis adenomatosa (Polakis, 1997, Biochim. Biophys. Acta 1332:F127-F147); para cáncer de mama, modelos transgénicos de cáncer de mama (Dankort y Muller, 1996, Cancer Treat. Res. 83:71-88; Amundadittir et al., 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39:119-135) e inducción química de tumores en ratas (Russo y Russo, 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39:7-20); para cáncer de próstata, modelos de roedores inducidos químicamente y transgénicos, y modelos de xenoinjerto humano (Royai et al., 1996, Semin. Oncol. 23:35-40); para cánceres genitourinarios, neoplasma de vejiga inducido en ratas y ratones (Oyasu, 1995, Food Chem. Toxicol 33:747-755) y xenoinjertos de carcinomas de células transitorias humanas en ratas desnudas (Jarrett et al., 1995, J. Endourol. 9:1-7); y para cánceres hematopoyéticos, médula alogénica transplantada en animales (Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Supl. 4):S15-S17). Además, se han descrito modelos animales generales aplicables a muchos tipos de cáncer, incluyendo, aunque sin restricción, el modelo de ratón deficiente en p53 (Donehower, 1996, Semin. Cancer Biol. 7:269-278), el ratón Min (Shoemaker et al., 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332:F25-F48), y respuestas inmunes a tumores en rata (Frey, 1997, Methods, 12:173-188).
Por ejemplo, puede administrarse un compuesto tipo pirrol a un animal de ensayo, preferiblemente un animal de ensayo predispuesto a desarrollar un tipo de tumor, y posteriormente el animal de ensayo se puede examinar para una incidencia disminuida de formación de tumores en comparación con controles a los que no se ha administrado el compuesto tipo pirrol. Como alternativa, puede administrarse un compuesto tipo pirrol a animales de ensayo que tienen tumores (por ejemplo, animales en los que los tumores se han inducido por introducción de células malignas, neoplásicas, o transformadas, o por administración de un carcinógeno) y posteriormente examinar los tumores en los animales de ensayo para la regresión tumoral en comparación con controles a los que no se ha administrado el compuesto tipo pirrol.
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Tratamiento o prevención de cáncer o una enfermedad neoplásica en combinación con quimioterapia o radioterapia
Un cáncer o una enfermedad neoplásica incluyendo, aunque sin limitación, neoplasmas, tumores, metástasis, o cualquier enfermedad o trastorno caracterizado por crecimiento celular incontrolado, puede tratarse o prevenirse por la administración de una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto tipo pirrol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones pueden comprender uno o más compuestos tipo pirrol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, se usan uno o más compuestos tipo pirrol de la invención para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos anti-cáncer incluyendo, aunque sin limitación, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósidos, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, y docetaxel. En una realización preferida, se usa uno o más compuestos tipo pirrol de la invención para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-cáncer incluyendo, aunque sin limitación, los presentados en la
Tabla 1.
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TABLA 1 Agentes quimioterapéuticos y otros agentes anti-cáncer 
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En otras realizaciones, se administra una composición que comprende uno o más compuestos tipo pirrol junto con terapia de radiación y/o con uno o una combinación de agentes quimioterapéuticos, preferiblemente con uno o más agentes quimioterapéuticos con los que no se ha descubierto que el tratamiento del cáncer sea refractario. El compuesto tipo pirrol puede administrarse a un paciente que también ha 
\hbox{experimentado cirugía como tratamiento  para el
cáncer.}
En otra realización específica, la invención proporciona un método para tratar o prevenir un cáncer que ha demostrado ser refractario al tratamiento con una quimioterapia y/o terapia de radiación.
En una realización específica, una composición que comprende uno o más compuestos tipo pirrol se administra simultáneamente con quimioterapia o terapia de radiación. En otra realización específica, se administra quimioterapia o terapia de radiación antes o después de la administración de una de las presentes composiciones, preferiblemente al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, más preferiblemente varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), después de la administración de un compuesto terapéutico de la invención.
La quimioterapia o terapia de radiación administrada simultáneamente con, o antes o después de la administración de una de las presentes composiciones puede conseguirse por cualquier método conocido en la técnica. Los agentes quimioterapéuticos se administran preferiblemente en una serie de sesiones, puede administrarse uno cualquiera o una combinación de los agentes quimioterapéuticos enumerados anteriormente. Con respecto a la terapia de radiación, puede usarse cualquier protocolo de terapia de radiación dependiendo del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, aunque sin limitación, puede administrarse radiación de rayos x; en particular, puede usarse megavoltaje de elevada energía (radiación de más de 1 MeV de energía) para tumores profundos, y pueden usarse rayos de electrones y radiación de rayos x de ortovoltaje para cánceres cutáneos. También pueden administrarse radioisótopos que emiten rayos gamma, tales como isótopos radiactivos de radio, cobalto y otros elementos, para exponer los tejidos a radiación.
Además, la invención proporciona métodos de tratamiento del cáncer o enfermedad neoplásica con una de las presentes composiciones como una alternativa a la quimioterapia o terapia de radiación donde la quimioterapia o la terapia de radiación ha demostrado o puede demostrar demasiada toxicidad, por ejemplo, que provoca efectos secundarios inaceptables o insostenibles, para el sujeto que se está tratando. El sujeto que se está tratando con las presentes composiciones puede, opcionalmente, tratarse con otros tratamientos contra el cáncer tales como cirugía, terapia de radiación o quimioterapia, dependiendo del tratamiento que se encuentre que sea aceptable o sostenible.
Cáncer y enfermedad neoplásica tratable o prevenible
Los cánceres o enfermedades neoplásicas y trastornos relacionados que pueden tratarse o prevenirse por la administración de las presentes composiciones incluyen, aunque sin limitación, los enumerados en la Tabla 2 (para una revisión de dichos trastornos, véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2ª Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia):
TABLA 2 Cánceres y trastornos neoplásicos
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En realizaciones específicas, el cáncer, los cambios malignos o proliferativos anormales (tales como metaplasias y displasias), o los trastornos hiperproliferativos, se tratan o previenen en el ovario, mama, colon, pulmón, piel, páncreas, próstata, vejiga, o útero. En otras realizaciones específicas, se trata o previene el sarcoma, melanoma, o
leucemia.
En una realización altamente preferida, las presentes composiciones se usan para tratar o prevenir cánceres que incluyen de próstata (más preferiblemente insensible a hormonas), neuroblastoma, linfoma (preferiblemente folicular o de células B grandes difusas), mama (preferiblemente positivo al receptor de estrógenos), colorrectal, endometrial, de ovario, linfoma (preferiblemente no Hodgkin), de pulmón (preferiblemente microcítico), o testicular (preferiblemente de células germinales).
En una realización preferida, las presentes composiciones se usan para inhibir el crecimiento de una célula derivada de un cáncer o neoplasma tal como de próstata (más preferiblemente insensible a hormonas), neuroblastoma, linfoma (preferiblemente folicular o de células B grandes difusas), de mama (preferiblemente positivo al receptor de estrógenos), colorrectal, endometrial, de ovario, linfoma (preferiblemente no Hodgkin), de pulmón (preferiblemente microcítico), o testicular (preferiblemente de células germinales).
En realizaciones específicas de la invención, las presentes composiciones se usan para inhibir el crecimiento de una célula, obteniéndose dicha célula de un cáncer o neoplasma de la Tabla 2 o de este documento.
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Demostración de la inhibición de virus e infecciones virales
Puede demostrarse que los compuestos tipo pirrol inhiben la replicación o infectividad de un virus o una célula infectada con virus in vitro o in vivo usando una diversidad de ensayos conocidos en la técnica, o descritos en este documento. En ciertas realizaciones, dichos ensayos pueden usar células de una línea celular, o células de un paciente. En realizaciones específicas, las células pueden infectarse con un virus antes del ensayo, o durante el ensayo. Las células pueden ponerse en contacto con un virus. En ciertas realizaciones diferentes, los ensayos pueden emplear cultivos virales sin células.
En una realización, se demuestra que un compuesto tipo pirrol tiene actividad para tratar o prevenir una enfermedad viral poniendo en contacto células cultivadas que muestran un indicador de una reacción viral (por ejemplo, formación de cuerpos de inclusión) in vitro con el compuesto tipo pirrol, y comparando el nivel de dicho indicador en las células en contacto con el compuesto tipo pirrol con dicho nivel de dicho indicador en células que no se han puesto en contacto, donde un nivel inferior en dichas células en contacto indica que el compuesto tipo pirrol tiene actividad para tratar o prevenir una enfermedad viral. Los modelos celulares que pueden usarse para dichos ensayos incluyen, aunque sin limitación, la infección viral de linfocitos T (Selin et al., 1996, J. Exp. Med. 183: 2489-2499); infección por hepatitis B de células de hepatoma desdiferenciadas (Raney et al., 1997, J. Virol. 71:1058-1071); infección viral de células epiteliales de la glándula salival cultivadas (Clark et al., 1994, Autoimmunity 18:7-14); infección por VIH-1 sincrónica de líneas celulares linfocíticas CD4+ (Wainberg et al., 1997, Virology 233:364-373); infección viral de células del epitelio respiratorio (Stark et al., 1996, Human Gene Ther. 7:1669-1681); e infección retroviral anfotrópica de células NIH-3T3 (Morgan et al., 1995, J. Virol. 69:6994-
7000).
En otra realización, puede demostrarse que un compuesto tipo pirrol tiene actividad para tratar o prevenir una enfermedad viral administrando dicho compuesto tipo pirrol a un animal de ensayo que tiene síntomas de una infección viral, tales como síntomas respiratorios característicos en modelos animales, o dicho animal de ensayo no muestra una reacción viral y se estimula posteriormente con un agente que provoca una reacción viral, y midiendo el cambio en la reacción viral después de la administración de dicho compuesto tipo pirrol, donde una reducción en dicha reacción viral o una prevención de dicha reacción viral indica que el compuesto tipo pirrol tiene actividad para tratar o prevenir una infección viral. Los modelos animales que pueden usarse para dicho ensayos incluyen, aunque sin limitación, cobayas para infecciones virales respiratorias (Kudlacz y Knippenberg, 1995, Inflamm. Res. 44: 105-110); ratones para infección por virus de la influenza (Dobbs et al., 1996, J. Immunol. 157: 1870-1877); corderos para infección por el virus sincitial respiratorio (Masot et al., 1996, Zentralbl. Veterinarmed. 43:233-243); ratones para infección por virus neurotrópico (Barna et al., 1996, Virology 223:331-343); hámster para infección por sarampión (Fukuda et al., 1994, Acta Otolaryngol. Suppl (Stockh.) 514:111-116); ratones para infección por encefalomiocarditis (Hirasawa et al., 1997, J. Virol. 71:4024-4031); y ratones para infección por citomegalovirus (Orange y Biron, 1996, J. Immunol. 156: 1138-1142). En ciertas realizaciones de la invención se administra más de un compuesto tipo pirrol a un animal de ensayo, virus, o célula infectada por virus.
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Virus e infecciones virales
Los virus e infecciones virales que pueden tratarse o prevenirse por la administración de una composición de la invención incluyen, aunque sin limitación, los enumerados en la Tabla 3 incluyendo, aunque sin limitación virus ADN tales como el virus de la hepatitis tipo B y la hepatitis tipo C; parvovirus, tales como virus adeno-asociados y citomegalovirus; papovavirus tales como papilomavirus, poliomavirus, y SV40; adenovirus; herpesvirus tales como el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-I), del herpes simple tipo II (HSV-II), y de Epstein-Barr; poxvirus, tales como el virus variola (viruela) y vaccinia; y virus ARN, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I), el virus de la inmunodeficiencia humana tipo II (VIH-II), el virus linfotrópico de células T tipo I (HTLV-I), el virus linfotrópico de células T humanas tipo II (HTLV-II), el virus de la influenza, el virus del sarampión, el virus de la rabia, el virus Sendai, picornavirus tales como el virus de la poliomielitis, coxsackievirus, rinovirus, reovirus, togavirus tales como el virus de la rubéola (sarampión alemán) y el virus Semliki forest, arbovirus, y el virus de la hepatitis
tipo A.
En una realización preferida de la invención, las composiciones de la invención se usan para tratar o prevenir una infección viral asociada con un virus enumerado en la Tabla 3. En otra realización preferida, las composiciones de la invención se usan para inhibir la replicación o infectividad de un virus enumerado en la Tabla 3. En otra realización preferida más, se usa uno o más compuestos tipo pirrol de la invención para inhibir el crecimiento de una célula infectada con un virus enumerado en la Tabla 3.
TABLA 3 
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Inmunosupresión y tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes
Muchas enfermedades humanas se caracterizan por respuestas inmunes excesivas o inapropiadas. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen reacciones alérgicas, enfermedades auto-inmunes, y rechazo en transplantes alogénicos, también conocido como "rechazo de injertos". Los tejidos y órganos alogénicos son tejidos y órganos de un miembro genéticamente diferente de la misma especie. El "rechazo de injertos" sucede cuando el sistema inmune de un cuerpo ataca y destruye el tejido transplantado, por ejemplo, en un transplante de corazón, riñón, o médula ósea, con contenido alogénico. En estas enfermedades, es beneficiosa la supresión de la respuesta inmune en un paciente, ya que la respuesta inmunológica del individuo causa más daño o malestar que los microbios invasores o material extraño. Ahora está reconocido que la terapia inmunosupresora es apropiada para tratar cada uno de estos trastornos (Blood Reviews, 1995, 9:117-133). Los compuestos tipo pirrol de la invención son útiles para causar inmunosupresión en un paciente que lo necesite. Por consiguiente, los compuestos tipo pirrol de la invención son útiles para tratar o prevenir alergias, enfermedades autoinmunes, y rechazo asociado con un transplante alogénico o "rechazo de injertos".
En la alergia, el sistema inmune es hiper-sensible a antígenos ambientales por lo demás inofensivos. La supresión del sistema inmune puede aliviar el malestar asociado con la reacción excesiva del cuerpo a un antígeno ambiental por lo demás inofensivo. Por consiguiente, los compuestos tipo pirrol de la invención son útiles para tratar o prevenir una alergia.
En una enfermedad autoinmune, el sistema inmune ataca a tejidos normales. Los mecanismos inmunológicos llegan a estar sensibilizados a algunas partes del cuerpo del propio individuo causando interferencia con o incluso destrucción de esa parte. La capacidad de distinguir entre antígenos "propios" y "no propios", que es vital para el funcionamiento del sistema inmune como una defensa específica contra los microorganismo invasores, se altera y el cuerpo comienzan a destruirse a sí mismo. Los antígenos "no propios" son aquellos antígenos sobre sustancias en el cuerpo que son detectablemente diferentes de o extraños para los propios constituyentes del cuerpo. Los antígenos "propios" son aquellos antígenos que no son detectablemente diferentes de o extraños para los propios constituyentes del cuerpo. En otros casos, la autoinmunidad sucede como resultado de traumatismo a un área habitualmente no expuesta a linfocitos tales como tejido neural o el cristalino del ojo. Cuando los tejidos en estas áreas llegan a exponerse a linfocitos, sus proteínas superficiales pueden funcionar como antígenos y desencadenar la producción de anticuerpos y respuestas inmunes celulares que después comienzan a destruir esos tejidos. Otras enfermedades autoinmunes se desarrollan después de la exposición del individuo a antígenos que son antigénicamente similares a, que reaccionan de forma cruzada con, el propio tejido del individuo. La fiebre reumática es un ejemplo de este tipo de enfermedad, en la que el antígeno de una bacteria de estreptococos, que causa fiebre reumática, reacciona de forma cruzada con partes del corazón humano. Los anticuerpos no pueden diferenciar entre los antígenos bacterianos y los antígenos del músculo cardíaco y en consecuencia, pueden destruir células que tienen cualquiera de esos antígenos. La supresión del sistema inmune sería útil para minimizar o eliminar los efectos de enfermedades autoinmunes. Por consiguiente, los compuestos tipo pirrol de la invención son útiles para tratar o prevenir enfermedades
autoinmunes.
Los ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o prevenirse administrando los compuestos tipo pirrol de la invención incluyen, aunque sin limitación, artritis reumatoide, diabetes mellitus insulino-dependiente (que implica la destrucción autoinmune de las células \beta de los islotes de Langerhans que son responsables de la secreción de insulina), ciertas anemias hemolíticas, fiebre reumática, tiroiditis, colitis ulcerosa, miastenia grave, glomerulonefritis, encefalomielitis alérgica, destrucción nerviosa y hepática continuada después de hepatitis viral, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, diabetes juvenil, anemia hemolítica autoinmune, psoriasis, púrpura trombocitopénica idiopática, hepatitis crónica activa, leucopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, tirotoxicosis, dermatomiositis, lupus discoide eritematoso, artritis psoriásica, enteritis regional, síndrome nefrótico, nefritis por lupus, hepatitis lupoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, esclerodermia, enfermedad de Sezary, uveítis, y orquitis por paperas. En una realización más preferida, los compuestos tipo pirrol de la invención se usan para tratar o prevenir la artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, diabetes juvenil, miastenia grave, esclerosis múltiple, o psoriasis.
Asimismo, cuando el cuerpo rechaza transplantes alogénicos y padece "rechazo de injertos", sería extremadamente útil suprimir la respuesta inmune para prevenir el rechazo de tejidos u órganos transplantados útiles. La supresión de la respuesta inmune es útil para prevenir el rechazo de aloinjertos de tejidos y órganos. Por consiguiente, los compuestos tipo pirrol de la invención son útiles para tratar o prevenir el rechazo asociado con transplantes alogénicos de tejidos y órganos.
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Ejemplos Preparación de compuesto 79
La preparación del Compuesto 79 implicó en líneas generales la preparación del ácido bórico 8 del 1-Boc pirrol (73) y el correspondiente triflato 78 (véase el siguiente Esquema 1). El acoplamiento de Suzuki de esos dos intermedios dio el producto deseado Compuesto 79 (4-metoxi-5-(1H-indol-2-il-metileno)-2,2'-bi-1H-pirrol).
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Esquema 1
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Ácido (1-terc-butoxicarbonilpirrol-2-il)bórico (8)
Se preparó una solución de diisopropilamina anhidra (3,35 ml, 23,9 mmol) en 100 ml de THF anhidro y se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente una solución de 2,5 M de n-butillitio (10,5 ml, 26,3 mmol) a la solución de THF en 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos y después se calentó hasta 0ºC durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió el 1-pirrol carboxilato de terc-butilo (73) (4,00 ml, 23,9 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a -78ºC y se añadió borato de trimetilo (2,70 ml, 23,9 mmol). La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 20 ml de HCl diluido (0,25 N) a la solución a temperatura ambiente, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El THF se retiró a presión reducida. El residuo se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró al vacío. La trituración con hexano (10 ml) y la filtración dieron el Compuesto 8 en forma de un sólido de color beige (2,56 g, 51%). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm), 7,71 (s, 2H); 7,48 (t, 1H, J = 2 Hz); 7,15 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 6,29 (t, 1H, J = 3,1 Hz); 1,65 (3, 9H). ^{13}C RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm), 153,22; 129,67; 127,92; 112,96; 86,47; 28,84.
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Indol 2-carboxaldehído (75)
El indol (74) (1,00 g, 8,54 mmol) se disolvió en 50 ml de THF seco. La solución resultante se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente una solución 2,5 M de n-butillitio (3,80 ml, 9,39 mmol) a la solución de THF y se agitó durante 30 min. Se pasó dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 10 min. La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente. El exceso de dióxido de carbono se retiró a presión reducida mientras que la solución se concentró a 25 ml. Se añadieron 50 ml de THF seco a la solución concentrada, que se enfrió de nuevo hasta -78ºC. Se añadió lentamente una solución 1,7 M de terc-butillitio (5,00 ml, 8,54 mmol) a la solución de THF, que se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (0,83 ml, 8,5 mmol) a la solución. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1,5 horas. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera (3x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se purificó sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 80/20 como eluyente para dar el Compuesto 75 (0,7129 g, 58%). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm), 9,88 (s, 1H); 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,41 (t, 1H, J = 7,0 Hz); 7,3 (s, 1H); 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz). ^{13}C RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm), 182,89; 138,80; 136,87; 128,25; 124,37; 122,20; 115,60; 113,28.
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4-Metoxi-5-(1H-indol-2-il-metileno)-1,5-dihidro-2-pirrol-2-ona (77)
A una solución de indol 2-carboxaldehído (75) (0,1500 g, 1,033 mmol) y 4-metoxi-3-pirrolin-2-ona (76) (0,2330 g, 2,060 mmol) en DMSO (10 ml) se añadieron 5 ml de una solución de NaOH 2 N. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 60ºC. La mezcla agitada se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en 250 ml de agua. El precipitado sólido amarillo resultante se filtró y se secó en una desecadora para dar el Compuesto 77 (0,1257 g, 51%). ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO): \delta (ppm), 11,14 (s, 1H); 9,69 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,34 (d, 1H, 8,1 Hz); 7,11 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 6,99 (m, 2H); 6,25 (s, 1H); 5,35 (s, 1H) 3,89 (s, 3H). ^{13}C RMN (500 MHz, DMSO): \delta (ppm) 172,47; 168,25; 138,41; 133,78; 131,53; 129,92; 123,80; 121,60; 120,98; 112,46; 105,91; 98,22; 93,71; 59,95.
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2-Trifluorometanosulfoniloxi-4-metoxi-5-(1H-indol-2-il-metileno)-1H-pirrol (78)
A una solución de 77 (8,4 mg, 35 \mumol) en 5 ml de diclorometano seco se añadieron 1,1 equivalentes de anhídrido trifluorometanosulfónico a 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 5 min. y después se vertió en 5 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró rápidamente para dar el triflato bruto 78, que se usó inmediatamente, sin purificación adicional. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta (ppm), 11,15 (s, 1H); 7,72 (m, 3H); 7,61 (s, 1H); 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 4,16 (s, 3H).
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4-Metoxi-5-(1H-indol-2-il-metileno)-2,2'-bi-1H-pirrol (79)
El triflato bruto 78 se mezcló con aproximadamente 3 equivalentes de ácido bórico 8, 8 equivalentes de carbonato potásico y aproximadamente 0,1 equivalentes de tetraquistrifenilfosfina paladio en atmósfera de argón. Se añadió 1,4-dioxano anhidro (10 ml) a la mezcla de reacción, y se calentó a 90ºC en un baño de arena. Después de tres horas, la mezcla se enfrió y se añadió a acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 100 ml) y después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta resultante se pasó a través de una corta columna de alúmina neutra usando hexanos/acetato de etilo 50/50 como eluyente. Las fracciones pertinentes se combinaron y se concentraron, y el producto bruto resultante se purificó usando una placa preparativa de alúmina neutra y se eluyó usando hexanos/acetato de etilo 80/20. La banda de alúmina que contenía el Compuesto 79 se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar el Compuesto 79 en forma de un sólido rojo oscuro (2 mg, 20%) (500-MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm), 7,55 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,03 (t, 1H); 6,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,32 (s, 1H), 6,17 (s, 1H); 3,97 (s, 3H). MS (M + H): 290,0.
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Actividad in vitro del compuesto 79 (4-metoxi-5-1H-indol-2-il-metileno)-2,2'-bi-1H-pirrol)
La toxicidad selectiva del Compuesto 79 contra células cancerosas por apoptosis se muestra a continuación.
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El Compuesto 79 Afecta de Forma Selectiva a la Viabilidad de Células Cancerosas
Sin el deseo de limitarse por la teoría, una disminución marcada en la producción de ATP mitocondrial está asociada con el progreso hacia disfunción celular irreversible y muerte. Para determinar el efecto del compuesto 79 (4-metoxi-5-(1H-indol-2-il-metileno)-2,2'-bi-1H-pirrol) sobre la viabilidad celular, se midieron los niveles de ATP celular después del tratamiento con compuesto 79. Se cultivaron células de carcinoma pulmonar macrocítico H1299, células de carcinoma cervical C33A, fibroblastos pulmonares normales Mrc-5 (American Type Culture Collection, Manassas, VA USA) y células del epitelio mamario normales HMEC (Clonetics San Diego, CA, USA) en los medios recomendados por la American Type Culture Collection. Las cuatro líneas celulares se sembraron en placas de microtitulación de 96 pocillos (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) a una densidad que permitió que alcanzaran la confluencia después de 4 días de crecimiento. Un día después de la siembra en placas, las células se trataron con Compuesto 79 10 \muM. Se prepararon soluciones madre de Compuesto 79 50 mM en dimetilsulfóxido (Sigma-Aldrich Inc., St Louis, Missouri USA), se diluyeron en los medios y después se añadieron a las células. El dimetilsulfóxido total en las células fue del 1%. Después de 3 días de incubación, los niveles de ATP en las células se cuantificaron usando el sistema de detección luminescente VIALIGHT (BioWhittaker, MD, USA). Los resultados se representaron con relación a células de control no tratadas, que se establecieron a 100 (Figura 1).
Los resultados mostrados en la Figura 1 demuestran que un tratamiento de 72 horas con 10 \muM de compuesto 79 disminuía los niveles de ATP de las líneas celulares cancerosas H1299 y C33A a un grado mayor que los niveles de ATP de las líneas celulares normales HMEC y MRC-5. Por lo tanto, el Compuesto 79 es selectivamente tóxico para células cancerosas, particularmente para células de carcinoma pulmonar macrocítico y carcinoma cervical.
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El Compuesto 79 Induce Selectivamente la Apoptosis en Células Cancerosas
Para demostrar la capacidad del Compuesto 79 de desencadenar la activación de caspasas y, por lo tanto, la apoptosis, se prepararon lisados de células tratadas con diversas concentraciones de Compuesto 79. Se mantuvieron células de carcinoma pulmonar macrocítico H1299, células de carcinoma cervical C33A, fibroblastos pulmonares normales Mrc-5 (American Type Culture Collection, Manassas, VA USA) y células del epitelio mamario normales HMEC (Clonetics San Diego, CA, USA) en los medios recomendados por la American Type Culture Collection. Las células se recogieron y suspendieron a 2,5-5 x 10^{5} células/ml en los medios. Se añadió una alícuota de 45 \mul de suspensión celular a cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA). Las células se incubaron durante una noche en una incubadora de CO_{2} al 5% y humedad del 95% a 37ºC y después, se añadieron 5 \mul de una solución de dimetilsulfóxido al 10% (Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Missouri USA) que contenía diversas concentraciones de Compuesto 79 o 5 \mul de dimetilsulfóxido al 10% (control de disolvente). Las palcas se incubaron adicionalmente durante 16 h. Las células se lisaron en tampón de lisis (Hepes 50 mM pH 7,4; Chaps al 0,1%; EDTA 10 mM; DTT 10 mM) y se dejaron aparte para el ensayo de actividad
caspasa.
Para demostrar la actividad caspasa en los lisados celulares, se marcaron 0,35 \mug de péptido EGKRKGDEVDGVPDRRASV biotinilado en el extremo N-terminal (Phoenix Pharmaceuticals Inc, Belmont CA USA) con 1 mCi de [^{32}P]-\gammaATP (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) usando 250 unidades de la subunidad catalítica de la Proteína Quinasa A de corazón bovino (Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Missouri USA) en 500 \mul de tampón HMK (Tris-HCl 20 mM pH 7,5; NaCl 0,1 M; MgCl_{2} 12 mM; DTT 1 mM) a 37ºC durante una hora. La reacción después se filtró usando la columna de cromatografía Sephadex G-10 Poly-Prep (Amersham Biosciences, Inc, Piscataway, NJ, USA). El péptido marcado se acopló a 1,25 ml de perlas de sepharose estreptavidina (Amersham Biosciences, Inc, Piscataway, NJ, USA) durante 15 minutos a temperatura ambiente en una mezcladora rotaria. Las perlas se lavaron siete veces con 6 ml de NaCl 0,5 M en PBS y se resuspendieron en un volumen total de 7,25 ml de NaCl 0,5 M en solución de PBS a la que se añadieron 9 ml de medio RPMI 1640 (BioWhittaker, MD, USA). Después se prehumedecieron placas de filtro de 0,45 \mum MultiScreen-HV de 96 pocillos (Millipore, Bedford, Mass USA) con 200 \mul de NaCl 0,5 M en PBS y se añadieron 40 \mul de suspensión de perlas a cada pocillo. Cada pocillo se lavó cinco veces con 200 \mul de NaCl 0,5 M en PBS. En cada pocillo, se añadieron 50 \mul de lisado celular junto con 12,5 \mul de NaCl 0,5 M en solución de glicerol al 30% a cada pocillo. Las placas se incubaron a 30ºC con agitación a 220 rpm durante una noche. El siguiente día, las placas de filtro que contenían las perlas y el extracto se centrifugaron en placas de muestra de 96 pocillos (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) que contenían 100 \mul de fluido de centelleo líquido Optiphase SuperMix (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA) en cada pocillo y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se midió la cantidad de recuentos radiactivos por minuto (cpm) en cada pocillo de la placa de muestra usando un contador de centelleo líquido (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA USA). La potencia de la activación de la cascada de caspasas se determinó por el porcentaje de aumento en cpm en los pocillos en comparación con las células tratadas solamente con dimetilsulfóxido. Valores 1,5 veces mayores (150%) que el control se consideraron positivos e indicaban que el compuesto desencadenaba la activación de caspasas en las células y, por lo tanto, la apoptosis.
La concentración de Compuesto 79 necesaria para activar de forma positiva las caspasas y, por lo tanto, para causar la apoptosis en líneas de células cancerosas era 250 \muM y 125 \muM para las líneas de células cancerosas H1299 y C3AA, respectivamente (Tabla 4). Sin embargo, en líneas de células normales son necesarias concentraciones de más de 500 \muM para obtener dicha activación de caspasas (Tabla 4). Estos resultados demuestran que las caspasas se activaban en líneas de células cancerosas pero no en la línea celular normal después de 16 horas de incubación con Compuesto 79. Por consiguiente, el Compuesto 79 induce la apoptosis selectivamente en células cancerosas, particularmente células de carcinoma pulmonar macrocítico y carcinoma cervical.
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TABLA 4
18
El ejemplo anterior muestra que un compuesto tipo pirrol ilustrativo es selectivamente citotóxico para células cancerosas. Este ejemplo también demuestra que los compuestos tipo pirrol son útiles para el tratamiento y prevención del cáncer, particularmente carcinoma pulmonar y carcinoma cervical. Este ejemplo demuestra adicionalmente que los compuestos tipo pirrol son útiles para la inhibición del crecimiento canceroso, particularmente crecimiento de carcinoma pulmonar y crecimiento de carcinoma cervical.
La presente invención no está limitada en alcance por las realizaciones específicas descritas en los ejemplos que se pretenden como ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención.

Claims (13)

1. Un compuesto de Fórmula general (XI):
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19 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R_{1} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -COCH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{2} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, o -C(O)CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{10}, -OR_{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, - COOR_{6}, -NH_{2}; NHCOR_{6}, -NO_{2}, -OH, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
R_{6} es un alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{6}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}C_{6}H_{5};
R_{3} es -H;
R_{4} es -H o -CH_{3};
R_{5} es -H, -CH_{3}, halógeno, o COOR_{6}; y
R_{6} es -CH_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R_{1} es -H;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H;
R_{4} es -CH_{3}; y
R_{5} es -H o Cl.
4. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad neoplásica.
5. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica.
6. Un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica que comprende poner en contacto una célula cancerosa o célula neoplásica con una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir una infección viral en un paciente.
8. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para inhibir la replicación o infectividad de un virus.
9. Un método in vitro para inhibir la replicación o infectividad de un virus que comprende poner en contacto un virus o una célula infectada con virus con una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
10. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para causar inmunosupresión en un paciente.
11. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune en un paciente.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, diabetes mellitus insulino-dependiente, anemia hemolítica, fiebre reumática, tiroiditis, colitis ulcerosa, miastenia grave, glomerulonefritis, encefalomielitis alérgica, destrucción nerviosa y hepática continuada después de hepatitis viral, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, diabetes juvenil, anemia hemolítica autoinmune, psoriasis, púrpura trombocitopénica idiopática, hepatitis crónica activa, leucopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, tirotoxicosis, dermatomiositis, lupus discoide eritematoso, artritis psoriásica, enteritis regional, síndrome nefrótico, nefritis por lupus, hepatitis lupoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, esclerodermia, enfermedad de Sezary, uveítis, u orquitis por paperas.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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