ES2304913T3 - Composiciones farmacéuticas reepitelializantes que contienen goma de xantano. - Google Patents

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Abstract

Goma de xantano para uso oftálmico como principio activo en un medicamento.

Description

Composiciones farmacéuticas reepitelializantes que contienen goma de xantano
5 La presente invención se refiere a goma de xantano en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal.
Se conoce bien que las células epiteliales, por ejemplo en la córnea, pueden sufrir daños causados por cuerpos extraños, tales como abrasiones, cortes y heridas (accidentales, quirúrgicas, inmunológicas, etc.) y úlceras postinfecciosas. Los daños de esta clase generalmente requieren periodos de curación de heridas largos; causan mucho malestar y a menudo un cierre imperfecto de la herida.
Hwang, Sung KWY y cols. (KONGOP HWAHAK, 2000) revela pomadas que comprenden polisacáridos naturales, como goma de xantano, usados para tratar piel quemada en ratas.
15 El documento WO 00/42986 revela el uso de goma de xantano en la preparación de lágrimas artificiales.
El documento WO 99/13863 revela la prolongación de la asociación de un agente terapéutico con la superficie del ojo y/o una lente de contacto en el ojo, con el propósito de incrementar el efecto de un agente terapéutico.
Paladino G M y cols. (Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology, 1997) revela el uso de ácido hialurónico para la reepitelialización de las heridas corneales.
Aragona Pasquale y cols. (British Journal of Opthalmology, 2002) revela el uso de hialuronato de sodio en promover la curación epitelial corneal y conjuntival en pacientes con ojo seco.
25 El documento US 4.136.177 revela composiciones oftálmicas que contienen goma de xantano y antiinfecciosos, antiinflamatorios o midriáticos.
El documento WO 02/15913 revela el uso de polímeros polianiónicos para tratar heridas, como ulceraciones corneales y traumatismo interno, posiblemente causado por cirugía.
El objeto de la presente invención es proporcionar goma de xantano para uso en la reepitelialización del tejido corneal.
35 Este objetivo se logra usando goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas de epitelio corneal, como se detalla en las reivindicaciones adjuntas a la presente.
Otras características, y las ventajas de la presente invención, se pondrán de manifiesto a partir de la descripción siguiente de algunas realizaciones preferidas de formulaciones de la composición farmacéutica, que se presentan con fines de ilustración y no están destinadas a ser interpretadas como limitantes.
Un hallazgo experimental sorprendente fue la observación de que la goma de xantano muestra una función reepitelializante alta, es decir, es capaz de acelerar la formación de células epiteliales nuevas al nivel de la zona epitelial dañada, como se muestra también en un experimento in vivo comunicado más adelante en la descripción
45 presente.
La goma de xantano es un heteropolisacárido con un peso molecular entre 3-7,5 x 106 Da, producido a través de un proceso de fermentación por la bacteria Xanthomonas campestris.
La estructura primaria de xantana es una cadena ramificada, con una cadena principal de β(1→4)-D-glucosa idéntica a celulosa en la que, una cadena trisacárida con un enlace glucosídico β(1→3), compuesta de manosa acetilada, ácido glucurónico y manosa está enlazada a cualquier otro residuo secundario; finalmente, a cada carbono C4 y C6 de la unidad terminal de manosa está enlazada una molécula de ácido pirúvico en una proporción variable del 25 al 50 %, que completa la estructura de la cadena lateral del polímero.
55 Los datos disponibles sugieren una conformación de hélice única (pero una estructura helicoidal doble o triple no puede ser descartada) donde las cadenas laterales del polímero tienden a alinearse con la cadena principal (con tipo de interacciones no covalente) protegiendo los enlaces glucosídicos allí presentes. El resultado es una estructura similar a una varilla rígida que confiere estabilidad grande a la molécula con una protección excelente de ácidos y bases fuertes, temperaturas altas, ciclos de congelación y fusión, ataque enzimático, mezclado prolongado, degradación por cizallamiento, variaciones de fuerza iónica y de pH.
Por consiguiente, a causa de las propiedades estructurales recién descritas, la goma de xantano, en forma de gel preformado, hace posible llevar a cabo adecuadamente la función importante de protección mecánica.
65 Además, siguiendo un gran número de experimentos, se ha observado sorprendentemente que la mezcla de goma de xantano con ácido hialurónico, como un principio activo de una composición reepitelializante en una preparación en forma de un gel preformado, provoca un incremento en la velocidad de reepitelialización del epitelio dañado y además, promueve la reorganización del epitelio recientemente formado que da como resultado la formación de capa celular de calidad superior.
5 En particular, los estudios de curación de heridas llevados a cabo en un microscopio electrónico de barrido, revelaron un grado sorprendente de organización epitelial tras un tratamiento con la composición reepitelializante farmacéutica de acuerdo con la invención, como se explicará en detalle.
Se sabe bien que el ácido hialurónico no sólo favorece la proliferación celular sino que también estabiliza la capa basal del epitelio estimulando la producción de lamina y fibronectina.
En cualquier acontecimiento, cuando se usan goma de xantano y ácido hialurónico como una mezcla en su capacidad como agentes reepitelializantes, tienen un efecto sinérgico sorprendente.
15 El ácido hialurónico es un polisacárido de peso molecular alto con características polianiónicas, alta capacidad para retener agua, propiedades viscosas, bioadhesivas y pseudoplásticas con ninguna evidencia de tixotropía. Su estructura primaria consta de bloques disacáridos β(1→4), constituido cada uno de ácido D-glucurónico y de Nacetil-D-glucosamina unidos conjuntamente a través de un enlace β(1→3).
En vista de las observaciones anteriormente descritas, la presente invención revela el uso de goma de xantano dentro de composiciones farmacéuticas reepitelializantes en gel preformado que consta esencialmente de goma de xantano como principio activo, mezclada finalmente con ácido hialurónico y aditivos farmacológicamente aceptados.
25 El porcentaje de goma de xantano relativo al volumen total del gel preformado está preferentemente entre el 0,7 % al 5 %, más preferentemente entre el 0,8 % y el 3 %, y de forma más altamente preferente entre el 0,9 % y el 1,5 %.
Los excipientes se escogen entre agentes isotónicos, tampones, disolventes o vehículos, antioxidantes, ajustadores de pH y similares.
En particular, los posibles agentes isotónicos de la composición de la invención pueden ser iónicos, tales como NaCl, KCl o no iónicos, por ejemplo glicerol, manitol o una mezcla de los mismos.
Posibles tampones pueden ser aquellos usados comúnmente, por ejemplo, en formulaciones oftálmicas tales como
35 fosfato o borato, acetato, una mezcla de estos tampones, tal como citrato/fosfato, o incluso tampones no usados frecuentemente en el campo oftálmico, tales como Tris-HCl, o basados en histidina o arginina.
Por tanto, la composición de un gel preformado con xantana puede ser una solución salina equilibrada, o de lo contrario, una composición salina no necesariamente equilibrada debido a la presencia de iones de Ca+2 y Mg+2.
Posibles antioxidantes incluyen citrato, ascorbato o sulfato de sodio.
Posibles ajustadores de pH son ácidos o bases orgánicos o inorgánicos con sus respectivas sales de ácidos y de bases.
45 Posibles disolventes o vehículos son agua o una mezcla de agua/aceite.
Se ha observado que cuando las sales se añaden a una composición que contiene >0,25 % de xantana, hay un incremento de viscosidad proporcional a la concentración de xantana y de las sales añadidas, aunque se alcance una meseta de viscosidad, por ejemplo, con tan solo el 0,1 % de NaCl. Por lo tanto, xantana se comporta de manera diferente para con las variaciones de fuerza iónica que otros polielectrolitos, para con las que la presencia de sales (que disminuyen el grado de hidratación y repulsión entre cadenas) promueve la interacción intermolecular y un colapso molecular de una espiral al azar (con una viscosidad más alta) a una estructura de espiral compacta (con una viscosidad más baja). En soluciones de xantana, la adición de sales disminuye el grado de hidratación y la
55 repulsión de carga entre los aniones de carboxilato de las cadenas laterales de la molécula, lo que por consiguiente estabiliza la conformación similar a varilla rígida y promueve una red tridimensional mas fuerte y más rígida que incrementa la viscosidad (aproximadamente dos veces al 0,1 % de NaCl para xantana al 1 %) y un valor de rendimiento significativo, que en general vuelve las soluciones del polímero más protegidas contra factores tales como tratamiento térmico, ataques de ácidos y bases, mezclado prolongado, etc.
En solución, las hélices individuales tienden a asociarse formando una red compleja ordenada de moléculas rígidas mantenidas juntas principalmente por fuerzas de Van der Waals débiles. El efecto de la estructura distintiva y única de xantana en solución es, ya para concentraciones moderadas (1-2,5 %), una consistencia similar a gel con valores de tensión de rendimiento significativos (por lo tanto, una habilidad excelente para favorecer la formación de
65 suspensiones y emulsiones) y una viscosidad buena.
Tomadas conjuntamente, las propiedades examinadas hasta el momento, junto con la toxicidad baja, la bioadhesividad y la compatibilidad con los excipientes más comunes y el envasado disponible comercialmente vuelven a la goma de xantano ventajosamente adecuada también como sistema de administración así como un
5 agente protector en terrenos puramente mecánicos.
Como se menciona anteriormente, una realización adicional de la presente invención puede incluir ácido hialurónico.
Específicamente, la cantidad de ácido hialurónico presente en dichos intervalos de composición varía desde el 0,01
10 % hasta el 1 % del volumen total del gel preformado, preferentemente desde el 0,05 % hasta el 0,5 %, mejor aún desde el 0,1 % hasta el 0,4 %. El ácido hialurónico está presente como una sal. Posibles contraiones pueden ser, por ejemplo, sodio, potasio, calcio o magnesio.
En aún otra realización de la presente invención, la composición farmacéutica reepitelializante puede incluir, aparte
15 de la mezcla de goma de xantano y ácido hialurónico como agentes reepitelializantes, uno o varios agentes farmacológicos escogidos entre agentes antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestesiantes y midriáticos.
La invención se revela adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes de las mismas formulaciones.
20 Formulación 1
Componentes
Cantidad Función
Goma de xantano Cloruro de sodio Fosfato de sodio, dibásico · 12 H2O Fosfato de sodio monobásico · H2O Glicerol Agua purificada en cantidad suficiente hasta
1,0000 g 0,3500 g 0,3638 g 0,0354 g 1,0000 g 100,0 ml Principio activo, reepitelializante Agente isotónico Tampón Tampón Agente isotónico Disolvente
Formulación 2
Componentes
Cantidad Función
Goma de xantano Cloruro de sodio Cloruro de potasio Cloruro de magnesio · 6H2O Cloruro de calcio · 2H2O Fosfato de sodio, dibásico · 12 H2O Fosfato de sodio monobásico · H2O Citrato de sodio · 2 H2O Glicerol Agua purificada en cantidad suficiente hasta
1,0000 g 0,3500 g 0,1500 g 0,0120 g 0,0084 g 0,0890 g 0,0069 g 0,0590 g 1,0000 g 100,0 ml Principio activo, reepitelializante Agente isotónico Agente isotónico Agente isotónico Agente isotónico Tampón Tampón Tampón/antioxidante Agente isotónico Disolvente
25 Formulación 3 Formulación 4
Componentes
Cantidad Función
Sal sódica de ácido hialurónico Goma de xantano Cloruro de sodio Cloruro de potasio Cloruro de magnesio · 6 H2OCloruro de calcio · 2 H2OFosfato de sodio dibásico · 12H2O
0,1500 g 1,0000 g 0,3500 g 0,1500 g 0,0120 g 0,0084 g 0,0890 g Principio activo, reepitelializante Principio activo, reepitelializante Agente isotónico Agente isotónico Agente isotónico Agente isotónico Tampón
Fosfato de sodio monobásico · H2O
0,0069 g Tampón
Citrato de sodio · 2H2O
0,0590 g Tampón/antioxidante
Glicerol
1,0000 g Agente isotónico
Agua purificada en cantidad suficiente hasta
100,0 ml Disolvente
Componentes
Cantidad Función
Sal sódica de ácido hialurónico Goma de xantano Cloruro de sodio Cloruro de potasio Cloruro de magnesio · 6H2O Cloruro de calcio · 2H2O Base de Tris HCl 1 N en cantidad suficiente hasta Citrato de sodio · 2 H2O Glicerol Agua purificada en cantidad suficiente hasta
0,1500 g 1,0000 g 0,3500 g 0,1500 g 0,0120 g 0,0084 g 0,2425 g pH 7,4-7,6 0,0590 g 0,5000 g 100,0 ml Principio activo, reepitelializante Principio activo, reepitelializante Agente isotónico Agente isotónico Agente isotónico Agente isotónico Tampón Tampón Tampón/antioxidante Agente isotónico Disolvente
Formulación 5
Componentes
Cantidad Función
Sulfato de netilmicina equivalente a
0,4550 g Principio activo
Hialuronato de sodio
0,1500 g Principio activo, reepitelializante
Goma de xantano
1,0000 g Principio activo, reepitelializante
Cloruro de sodio
0,8700 g Agente isotónico
Hidróxido de sodio 1 M en cantidad suficiente para
pH = 7,00-7,6 Ajustador de pH
Agua purificada en cantidad suficiente hasta
100,0 ml Disolvente
Formulación 6
Componentes
Cantidad Función
Sulfato de netilmicina equivalente a
0,4550 g Principio activo
Hialuronato de sodio
0,1500 g Principio activo, reepitelializante
Goma de xantano
1,0000 g Principio activo, reepitelializante
Fosfato de sodio dibásico
0,5000 g Tampón
Fosfato de sodio monobásico
0,1465 g Tampón
Citrato de sodio dihidrato
2,1000 g Tampón/antioxidante
Agua purificada en cantidad suficiente hasta
100,0 ml Disolvente
Formulación 7 Formulación 8
Componentes
Cantidad Función
Sulfato de netilmicina equivalente a
0,4550 g Principio activo
Hialuronato de sodio
0,1500 g Principio activo, reepitelializante
Goma de xantano
1,0000 g Principio activo, reepitelializante
Base de Tris
0,2425 g Tampón
HCl 1 M en cantidad suficiente para
pH 7,4-7,6 Tampón
Cloruro de sodio
2,1000 g Tampón/antioxidante
Agua purificada en cantidad suficiente hasta
100,0 ml Disolvente
Componentes
Cantidad Función
Sulfato de netilmicina equivalente a
0,4550 g Principio activo
Hialuronato de sodio
0,1500 g Principio activo, reepitelializante
Goma de xantano
1,0000 g Principio activo, reepitelializante
Base de Tris
0,2423 g Tampón
HCl 1 M en cantidad suficiente para
pH 7,4-7,6 Tampón
Cloruro de sodio
0,7000 g Agente isotónico
Agua purificada en cantidad suficiente hasta
100,0 ml Disolvente
Formulación 9
Componentes
Cantidad Función
Dexametasona disódica
0,1500 g Principio activo
Goma de xantano
1,0000 g Principio activo, reepitelializante
Fosfato de sodio
0,5000 g Tampón
Fosfato de sodio
0,1465 g Tampón
Citrato de sodio · 2 H2O
2,1000 g Antioxidante
Agua purificada en cantidad suficiente hasta
100,0 ml Disolvente
Formulación 10
Componentes
Cantidad Función
Dexametasona disódica
0,1500 g Principio activo
Sulfato de netilmicina equivalente a
0,4550 g Principio activo
Goma de xantano
1,0000 g Principio activo, reepitelializante
Fosfato de sodio
0,5000 g Tampón
Fosfato de sodio
0,1465 g Tampón
Citrato de sodio · 2 H2O
2,1000 g Antioxidante
Agua purificada en cantidad suficiente hasta
100,0 ml Disolvente
En general, en las composiciones de la invención, el glicerol muestra una acción dispersante para con la goma de xantano, evitando la formación de aglutinaciones y grumos durante la fase de dispersión del polímero en H2O.
10 Ahora seguirá una descripción general de un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. A modo de ilustración, la formulación preparada es para 100 ml/g de producto.
Procedimiento para la preparación de un gel reepitelializante preformado
15 En un volumen de agua purificada de aproximadamente 50 ml se añaden y se disuelven todos los aditivos de la formulación, añadiendo cada componente después de que el precedente se haya disuelto completamente.
Si la composición lo requiere, se añade una cantidad predeterminada de uno o más de los agentes farmacológicos 20 enumerados anteriormente a la solución hasta que dicho(s) agente(s) farmacológico(s) está(n) completamente disuelto(s) o mezclado(s).
Por separado, se añade un gramo de goma de xantano a 50 ml de agua y se dispersa en la superficie del líquido, sin agitación, para evitar la formación de grumos. Alternativamente, la dispersión puede homogeneizarse con un agitador de pala o un homogeneizador tal como para acelerar el procedimiento, evitando mientras la formación de grumos. Si la composición lo requiere, el ácido hialurónico se dispersa también en esta fase.
La dispersión homogénea se autoclava después hasta un mínimo de FO = 15 válido para que se obtenga la 5 esterilidad (letalidad, expresada en términos de equivalente de tiempo en minutos a temperatura de 121 ºC con referencia a la matanza de microorganismos durante el procedimiento de esterilización al vapor).
En este punto, la solución de los aditivos esterilizados por filtración (si una suspensión se esteriliza de manera adecuada) se añade asépticamente a la dispersión de goma de xantano y se agita durante aproximadamente 1 hora
10 a una velocidad que permitirá un mezclado sin grumos sin turbulencia excesiva, hasta que se obtiene un gel homogéneo.
Finalmente, el gel puede distribuirse asépticamente en los recipientes apropiados.
15 Para ilustrar la eficacia de las composiciones principales de la invención, se describirán dos experimentos que se llevaron a cabo para verificar, en un modelo de reepitelialización in vivo, el efecto de 2 geles preformados de acuerdo con las formulaciones anteriormente mencionadas -una (Formulación 2) que contiene sólo goma de xantano (XNT) y otra (Formulación 3) que contiene tanto goma de xantano como ácido hialurónico (EPG)- en comparación con una solución que contiene sólo hialuronato de sodio al 0,15 % y sales (EYP) y una solución salina sin ningún
20 polímero (SOL).
Eficacia de reepitelialización
La diferencia entre los dos experimentos está en el hecho de que el primero está diseñado para valorar los aspectos
25 dinámicos y cuantitativos de la reepitelialización y el segundo para valorar los aspectos morfológicos y cuantitativos de la reepitelialización tras tratamiento con las diversas formulaciones. En el primer experimento se usó un oftalmoscopio confocal (CSLO) para seguir la velocidad de reepitelialización y en el último se usó un microscopio electrónico de barrido (SEM) para el análisis ultraestructural.
30 Para cada experimento, se usaron conejos albinos de Nueva Zelanda, subdivididos en 6 grupos de tratamiento de acuerdo con lo que se describe en los dos párrafos siguientes.
Animales
35 Se usaron conejos albinos de Nueva Zelanda machos (Charles River, Italia), de 2,400 kg de peso medio.
Los animales se distribuyeron en animalarios mantenidos en condiciones estándar de humedad (HR 50 % ± 10 %) y temperatura (19 ± 2 °C) con ciclos alternos de luz artificial (12 horas de oscuridad/luz). Los animales se alimentaron y se les permitió agua ad libitum.
40 Régimen y esquema de tratamiento
Después de revisar los ojos de los animales para excluir patologías oftalmológicas eventuales, los animales se asignaron a seis grupos de tratamiento diferentes de acuerdo con el esquema siguiente:
45 Animales usados durante los diferentes tiempos de observación y tratamiento
T0
T24h T48h T72h T96h
Control
4 -- -- --
Herida no tratada
4 4 4 4 4
EPG
4 4 4 4 4
XNT
4 4 4 4 4
EYP
4 4 4 4 4
SOL
4 4 4 4 4
Leyenda 50 Control: animales con la córnea intacta no tratados farmacológicamente.
Herida no tratada: animales con la herida corneal no tratada farmacológicamente.
EPG, XNT, EYP, SOL: animales con la herida corneal tratada con las diferentes formulaciones.
7 Todas las sustancias probadas se administraron 5 veces al día hasta el final del experimento.
Modelo experimental
5 Los animales se anestesiaron por una inyección intramuscular de cetamina (37,5 mg/kg de peso corporal) y xilazina (10 mg/kg de peso corporal) y con oxibuprocaína (1 gota/ojo).
La herida corneal se ejecutó usando un Algerbrush con una punta de 1 mm. Con la ayuda de una máscara de parafilm estéril, con un agujero de 6 mm en el centro, se desepitelializó un área circular. El ojo se lavó inmediatamente con BBS estéril para eliminar restos celulares y el tratamiento se llevó a cabo.
En el curso del tiempo los conejos se evaluaron a 0, 24, 48, 72 y 96 horas con un sistema de procesamiento de imágenes acoplado a CLSO, o se sacrificaron por análisis de SEM (0, 24, 48 y 72 horas).
15 El procedimiento de investigación y los resultados de cada experimento se describen de aquí en adelante.
Experimento de CLSO
Los ojos de los conejos de cada grupo de tratamiento se trataron con una solución de 25 1l de fluoresceína de sodio al 0,5 %. Después de 2 minutos, el exceso de fluoresceína se lavó con una solución fisiológica. Los conejos sedados se examinaron después por CLSO. Este sistema detecta la señal fluorescente que se origina a partir de la zona dañada carente de epitelio y mide cuantitativamente el área dañada a través de un sistema de procesamiento de imágenes.
25 Resultados
El análisis de CLSO reveló que la herida se cura espontáneamente después de 72 horas en todos los grupos tratados.
El grupo tratado con la formulación que contiene sólo goma de xantano como principio activo (XNT) mostró un procedimiento de reepitelialización acelerado ya 24 horas después del tratamiento. El cierre de la herida fue al menos el 30 % más avanzado que en los grupos de "Herida no tratada", de EYP y de SOL. Se observó una velocidad de reepitelialización más alta (50 % más alta que los otros grupos) 48 horas después del tratamiento tanto en el grupo tratado sólo con goma de xantano (XNT) como en el grupo tratado con goma de xantano mezclada con
35 ácido hialurónico (EPG). No hubo ninguna diferencia observada entre el grupo tratado sólo con hialuronato de sodio (EYP) y los grupos de SOL y de "herida no tratada".
Experimento de SEM
A tiempos predeterminados (0, 24, 48, 72 horas desde el principio de tratamiento) los animales de los diferentes grupos de tratamiento se sacrificaron (Tanax intravenoso). Rápidamente tras el sacrificio, el bulbo se enucleó y las córneas se escindieron e inmediatamente se fijaron con glutaraldehído al 2 % durante 24 horas. Tras la fijación las córneas se procesaron por análisis de SEM.
45 Resultados
Todas las córneas procesadas para observación inmediatamente después de desepitelialización corneal (T0) presentan heridas con márgenes elevados nítidos y estroma desnudo. Los controles (córneas intactas) presentan un epitelio homogéneo con un grado bueno de diferenciación celular y una presencia normal de "agujeros" (áreas circunscritas que carecen de microvellosidades que están presentes en la superficie de las células epiteliales con probables funciones de comunicación), contactos celulares serrados y numerosas microvellosidades, presencia de epitelio superficial con el típico aspecto de mosaico que refleja las diferentes fases de maduración (células oscuras, células intermedias y células claras).
55 T 24 ore
Veinticuatro horas después del principio del experimento, las córneas del grupo de "Herida no tratada" presentan un área desepitelializada con un estroma enteramente desnudo, con el margen de la zona carente de epitelio nítido pero difícilmente levantado. Todas las células recientemente formadas presentes en los márgenes de la "herida" o ligeramente fuera muestran pocas microvellosidades y no están claramente diferenciadas entre células oscuras, células intermedias y células claras.
Los márgenes de las heridas de las córneas del grupo de SOL son similares a aquellos del grupo precedente, pero las células formadas recientemente están más diferenciadas, con la presencia de las tres fases de diferenciación y
65 microvellosidades más profusas. Además, las células están elongadas de forma centrípeta, en contraste con las muestras tomadas del grupo de "Herida no tratada", donde la forma oblonga es menos evidente.
En las córneas del grupo de EYP, el margen de la zona privada de epitelio está aplanado y circunscrito por un anillo de células formadas recientemente diferenciadas con un aspecto elongado centrípetamente.
5 Las córneas del grupo de XNT tienen un aspecto en un alto grado similar a aquellas del grupo de EYP.
Las córneas en el grupo de EPG presentan un margen de herida aplanado con células con microvellosidades más numerosas que en los otros grupos de tratamiento. Las células formadas recientemente presentan un buen número de "agujeros".
T 48 ore
Las córneas del grupo de "Herida no tratada" observadas después de 48 horas al aumento más grande, presentan una zona desepitelializada bastante desorganizada, con márgenes marcados y dentados y células formadas
15 recientemente con uniones parcialmente alargadas. Un número pequeño de células están alargadas y el número pequeño de microvellosidades es corto y está distribuido uniformemente sin ninguna diferenciación entre células claras, intermedias y oscuras.
Las muestras del grupo de SOL también presentan una zona desepitelializada con contornos bastante irregulares con márgenes marcados, aunque las células formadas recientemente parecen más diferenciadas y las microvellosidades más numerosas con forma virtualmente normal. Los bordes de las células que limitan con los márgenes de la zona reepitelializada están alargados y en algunos casos elevados.
Las córneas del grupo de EYP se reepitelializaron de forma similar a las córneas de otros grupos. Sin embargo, los
25 contornos de la zona desepitelializada permanecen irregulares, incluso si el grado de diferenciación, la distribución y la calidad de las microvellosidades de las células formadas recientemente son buenos.
Las muestras del grupo de tratamiento de XNT presentan contornos de heridas irregulares, pero el estado del epitelio formado recientemente es notablemente mejor que el de los otros grupos. La zona de epitelio nueva en las proximidades de los márgenes de la herida presenta un anillo de células elongadas centrípetamente. Además, el grado de diferenciación celular, así como los contornos celulares son buenos, aunque las zonas donde las células aparecen elevadas persisten en parte. Las microvellosidades son normales y numerosas.
La organización de las muestras del grupo de tratamiento de EPG es similar a aquella de los grupos de EYP y de
35 XNT. Sin embargo, el borde de la herida, como en el momento de observación anterior, aún está plano. Por consiguiente, la zona recientemente formada con células orientadas centrípetamente es más grande y en general, incluso a la mayor magnificación, el aspecto de la zona desepitelializada es más uniforme.
T 72 ore
Después de 72 horas de tratamiento, todos los grupos presentan una herida curada, aunque persisten áreas menores distribuidas irregularmente yermas de células y con uniones alargadas. Este fenómeno es parte del procedimiento normal de reepitelialización y está causado por el reordenamiento continuo del epitelio formado recientemente.
45 Las diferencias entre los grupos están en la organización del epitelio formado recientemente. De hecho, en el grupo de "Herida no tratada", el epitelio aparece uniforme debido a la presencia de microvellosidades cortas y escasas que dan al epitelio una apariencia "pastosa". Así, la diferenciación típica de células oscuras, intermedias y claras no está presente, salvo en las zonas de epitelio formado recientemente más distantes del centro, probablemente porque en esas zonas el recambio celular ha vuelto a lo normal, mientras que en el centro la multiplicación celular es aún caótica.
Un cierto grado de organización epitelial se muestra por las muestras de SOL. De hecho, incluso en la zona central, reepitelializada más tarde, está presente un indicio de diferenciación, y en comparación con las córneas del grupo de
55 "Herida no tratada", las microvellosidades son más numerosas y "no pastosas".
Las diferencias entre los grupos tratados con los productos que contienen biopolímeros persisten incluso a las 72 horas, aunque las córneas tratadas con EPG están mejor que las tratadas con XNT y las últimas están mejor que las del grupo de EYP. En general el aspecto de las córneas tratadas con EPG es similar al de los controles (córneas intactas), con microvellosidades numerosas y largas, un buen número de agujeros uniformemente distribuidos en la capa celular y una buena representación de células en las diversas fases de diferenciación.
De acuerdo con lo que se ha descrito hasta el momento, la composición farmacéutica reepitelializante en forma de gel preformado acelera la reconstrucción del epitelio dañado.
65 Además, dicha composición favorece ventajosamente la reorganización del epitelio y por consiguiente incrementa la
adhesión y estabilidad del epitelio nuevo en el tejido conectivo subyacente.
Una ventaja adicional de la composición, de acuerdo con la presente invención, es su formulación como un gel preformado como consecuencia de lo cual la composición farmacéutica reepitelializante también lleva a cabo una 5 función protectora mecánica.
Preferentemente, cuando la composición de la invención incluye la sal sódica de ácido hialurónico, su formulación presenta características extremadamente favorables para un producto de uso tópico.
10 En particular, la consistencia es aquella de un gel casi transparente, de color crema claro, agradable al tacto, nopegajoso, fácilmente desprendible y de absorción suave. Las sensaciones tras la instilación son similares: la preparación no quema, la sensación de "visión borrosa" es muy limitada o inexistente mientras que la de frescura y de lubricación del ojo persiste. Adicionalmente, el producto se administra fácilmente tanto en términos de liberación a partir del recipiente (facilidad de formación y administración de gotas) como en términos de distribución de las gotas
15 sobre la superficie ocular.
Además, se observó sorprendentemente que el ácido hialurónico, aunque presente en agua a concentraciones casi siete veces menores que las de la goma de xantano, tiene notable capacidad de estabilización con respecto a la conformación de la última.
20 De hecho, la viscosidad de soluciones de goma de xantano sin sales disminuye en aproximadamente el 30 % tras el tratamiento térmico.
Al contrario, la viscosidad de soluciones de goma de xantano y de sal sódica del ácido hialurónico disminuye sólo en 25 el 10-15 % después del tratamiento térmico.
En particular, el estudio de las características reológicas del producto ha dado los resultados siguientes.
Como una ilustración, el diagrama de viscosidad/velocidad de cizallamiento (f/y) de una composición que consiste
30 en goma de xantano al 1 % + ácido hialurónico se estudió y comparó con una composición de xantana al 1 % + solución salina (BSS) y xantana al 1 % + H2O.
El perfil reológico del producto completo presenta f (viscosidad) muy alta y tensión de cizallamiento bien definida a y baja y por lo tanto, buena resistencia, consistencia reticular y retención en el sitio de aplicación. La viscosidad (f)
35 disminuye rápidamente según se incrementa la velocidad de cizallamiento con un alto grado de seudoplasticidad que confiere buena diseminabilidad y distribución al sistema en el sitio de aplicación y da al usuario una sensación cómoda. La curva f/y obtenida incrementando gradualmente la velocidad de cizallamiento coincide con la de la vía inversa, obtenida disminuyéndola gradualmente; por lo tanto, el sistema no presenta ninguna tendencia a dirigirse hacia un tejido determinado y readquiere su estructura instantáneamente tras el cese de la tensión de cizallamiento.
40 En particular para aplicaciones oculares, esto se traduce ventajosamente en la recuperación de la estructura y viscosidad del producto entre parpadeos incrementando por consiguiente el tiempo de contacto corneal.
Como se puede valorar a partir de lo que se ha descrito en la presente, una composición farmacéutica
45 reepitelializante de acuerdo con la presente invención responde a las necesidades mencionadas en la sección introductoria y solventa los defectos del estado actual de la técnica.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal.
    5 2. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con la reivindicación 1, que está en asociación con un medicamento escogido entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos.
  2. 3. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
    en la que dicha goma de xantano está en forma de gel preformado que consiste en goma de xantano como principio activo y 10 aditivos farmacológicamente aceptables.
  3. 4. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho principio activo comprende goma de xantano en cantidades entre 0,7% y 5% del volumen total de dicho gel preformado.
  4. 5. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicha goma de xantano está presente en cantidades entre 0,8% y 3% del volumen total del gel preformado.
  5. 6. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con la reivindicación 5, en 20 la que dicha goma de xantano está presente en cantidades entre 0,9% y 1,5% del volumen total del gel preformado.
  6. 7. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 6, en la que dichos aditivos incluyen agentes isotónicos, tampones, disolventes, antioxidantes, agente de regulación del pH y similares.
  7. 8. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dichos agentes isotónicos pueden ser iónicos o no iónicos y su mezcla, los tampones pueden ser fosfato o borato, acetato, citrato/acetato, TrisHCl, o basados en histidina o arginina, los antioxidantes pueden ser citrato, ascorbato o sulfato de sodio, los agentes de regulación del pH pueden ser ácidos o bases orgánicos o inorgánicos también junto con sus formas de
    30 sales, los disolventes o vehículos pueden ser agua o una mezcla de aceite/agua.
  8. 9.
    Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en la que goma de xantano está en forma de una composición que tiene la siguiente composición:
  9. 10.
    Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en la que goma de xantano está en forma de una composición que tiene la siguiente composición:
    Goma de xantano
    1,0000 g Principio activo, reepitelializante
    Cloruro de sodio
    0,3500 g Agente isotónico
    Fosfato de sodio, dibásico · 12 H2O
    0,3638 g Tampón
    Fosfato de sodio monobásico · H2O
    0,0354 g Tampón
    Glicerol
    1,0000 g Agente isotónico
    Agua purificada en cantidad suficiente hasta
    100,0 ml Disolvente
    Goma de xantano
    1,0000 g Principio activo, reepitelializante
    Cloruro de sodio
    0,3500 g Agente isotónico
    Cloruro de potasio
    0,1500 g Agente isotónico
    Cloruro de magnesio · 6H2O
    0,0120 g Agente isotónico
    Cloruro de calcio · 2H2O
    0,0084 g Agente isotónico
    Fosfato de sodio, dibásico · 12 H2O
    0,0890 g Tampón
    Fosfato de sodio monobásico · H2O
    0,0069 g Tampón
    Citrato de sodio · 2 H2O
    0,0590 g Tampón/antioxidante
    Glicerol
    1,0000 g Agente isotónico
    Agua purificada en cantidad suficiente hasta
    100,0 ml Disolvente
    40 11. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en la que goma de xantano está en forma de una composición que tiene la siguiente composición:
    Dexametasona disódica
    0,1500 g Principio activo
    Goma de xantano
    1,0000 g Principio activo, reepitelializante
    Fosfato de sodio dibásico · 12 H2O
    0,5000 g Tampón
    Fosfato de sodio monobásico · H2O
    0,1465 g Tampón
    Citrato de sodio · 2 H2O
    2,1000 g Antioxidante
    Agua purificada en cantidad suficiente hasta
    100,0 ml Disolvente
  10. 12. Goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en la que goma de xantano está en forma de una composición que tiene la siguiente composición:
    Dexametasona disódica
    0,1500 g Principio activo
    Sulfato de netilmicina equivalente a
    0,4550 g Principio activo
    Goma de xantano
    1,0000 g Principio activo, reepitelializante
    Fosfato de sodio dibásico · 12 H2O
    0,5000 g Tampón
    Fosfato de sodio monobásico · H2O
    0,1465 g Tampón
    Citrato de sodio · 2 H2O
    2,1000 g Antioxidante
    Agua purificada en cantidad suficiente hasta
    100,0 ml Disolvente
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