ES2290264T3 - Composiciones farmaceuticas re-epitelizantes que contienen goma de xantano. - Google Patents
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Abstract
Un uso de goma de xantano como principio activo de un medicamento mezclado con ácido hialurónico para la producción de un remedio en el tratamiento de heridas epiteliales oftálmicas.
Description
Composiciones farmacéuticas
re-epitelizantes que contienen goma de xantano.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas re-epitelizantes especialmente para
uso oftálmico.
Se conoce bien que las células epiteliales, por
ejemplo, en la córnea, pueden sufrir lesiones causadas por cuerpos
extraños, tales como abrasiones, cortes y heridas (accidentales,
quirúrgicas, inmunológicas, etc.), y úlceras postinfectivas. Las
lesiones de esta clase generalmente requieren largos periodos de
curación de herida; provocan mucha incomodidad y a menudo un cierre
imperfecto de la herida. El documento WO 02/15913 describe el uso
de un polímero polianiónico para tratar heridas, tales como
ulceraciones corneales, con o sin determinadas enzimas.
El objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica que puede acelerar la
re-epitelización, especialmente del tejido corneal,
y que además se tolera bien.
Este objetivo se consigue usando goma de xantano
mezclada con ácido hialurónico para la preparación de una
medicación para el tratamiento de heridas epiteliales, así como de
composiciones farmacéuticas que contienen goma de xantano, como se
detalla en las reivindicaciones adjuntas a este documento.
Otras características y las ventajas de la
composición tópica farmacéutica, como se describe en la presente
invención, serán evidentes a partir de la siguiente descripción de
algunas realizaciones preferidas de formulaciones de la composición
farmacéutica, que se presentan con propósitos de ilustración y que
no pretenden ser interpretadas como limitantes.
Un hallazgo experimental sorprendente fue la
observación de que la goma de xantano muestra una alta función
re-epitelizante, es decir, es capaz de acelerar la
formación de nuevas células epiteliales en el nivel de la zona
epitelial dañada, como también se muestra en un experimento in
vivo descrito a continuación en la presente descripción.
La goma de xantano es un heteropolisacárido con
un peso molecular entre 3-7,5 x 10^{6} Da,
producido por un procedimiento de fermentación mediante la bacteria
Xanthomonas campestris.
La estructura primaria del xantano es una cadena
ramificada, con una cadena principal de
\beta(1\rightarrow4)-D-glucosa
idéntica a celulosa en la que una cadena de trisacáridos con un
enlace glucosídico \beta(1\rightarrow3), compuesto de
manosa acetilada, ácido glucurónico, y manosa se une a cada segundo
residuo; finalmente, a cada carbono C4 y C6 de la unidad terminal
de manosa se une una molécula de ácido pirúvico en una proporción
variable del 25-50%, que completa la estructura de
la cadena lateral del polímero.
Los datos disponibles sugieren una conformación
de hélice única (pero no se puede descartar una estructura de
hélice doble o triple) donde las cadenas laterales del polímero
tienden a alinearse con la cadena principal (con interacciones de
tipo no covalente) protegiendo los enlaces glucosídicos allí
presentes. El resultado es una estructura similar a una barra
compacta que confiere gran estabilidad a la molécula con una
excelente protección contra ácidos y bases fuertes, altas
temperaturas, ciclos de congelación y descongelación, ataque
enzimático, mezclado prolongado, degradación por cizalla,
variaciones de fuerza iónica y pH.
Como consecuencia, debido a las propiedades
estructurales recién descritas, la goma de xantano, en forma de gel
preformado, hace posible realizar de manera adecuada la importante
función de protección mecánica.
Además, después de muchos experimentos, se ha
observado de forma sorprendente que la mezcla de goma de xantano
con ácido hialurónico, como un principio activo de una composición
re-epitelizante en una preparación como un gel
preformado, provoca un aumento en la velocidad de
re-epitelización del epitelio dañado y,
adicionalmente, promueve la reorganización del epitelio recién
formado que da como resultado la formación de una capa celular de
calidad superior.
En particular, estudios de curación de heridas
realizados con un microscopio electrónico de barrido, pusieron de
manifiesto un grado sorprendente de organización epitelial después
de un tratamiento con la composición farmacéutica
re-epitelizante de acuerdo con la invención, como se
explicará con detalle.
Se conoce bien que el ácido hialurónico no
solamente favorece la proliferación celular sino que también
estabiliza la capa basal del epitelio estimulando la producción de
lámina y fibronectina.
En cualquier suceso, cuando la goma de xantano y
el ácido hialurónico se usan como una mezcla en su capacidad como
agentes re-epitelizantes, tienen un sorprendente
efecto sinérgico.
El ácido hialurónico es un polisacárido de alto
peso molecular con características polianiónicas, alta capacidad de
retención de agua, viscoso, bioadhesivo y propiedades
pseudoplásticas sin evidencia de tixotropía. Su estructura primaria
consiste en bloques de disacáridos \beta(1\rightarrow4)
constituidos cada uno por ácido D-glucurónico y
N-acetil-D-glucosamina
unidos entre sí mediante un enlace
\beta(1\rightarrow3).
En vista de las observaciones que se han
descrito previamente, una realización adicional de la presente
invención proporciona composiciones farmacéuticas tópicas
re-epitelizantes en gel preformado que consisten
esencialmente de goma de xantano como principio activo, mezcladas
con ácido hialurónico, y aditivos farmacológicamente
aceptados.
aceptados.
El porcentaje de goma de xantano respecto al
volumen total de gel preformado está preferiblemente entre el 0,7%
y el 5%, más preferiblemente entre el 0,8% y el 3%, y aun más
preferiblemente entre el 0,9% y el 1,5%.
Los excipientes se seleccionan entre agentes
isotónicos, tampones, disolventes o vehículos, antioxidantes,
reguladores del pH y similares.
En particular, los posibles agentes isotónicos
de la composición de la invención pueden ser iónicos, tales como
NaCl, KCl o no iónicos, por ejemplo, glicerol, manitol o una mezcla
de los mismos.
Los posibles tampones pueden ser aquellos usados
comúnmente por ejemplo en formulaciones oftálmicas tales como
fosfato o borato, acetato, una mezcla de estos tampones tal como
citrato/fosfato, o incluso tampones no usados frecuentemente en el
campo oftálmico, tal como Tris-HCl, o basados en
histidina o arginina.
Por lo tanto, la composición de un gel
preformado con xantano puede ser una solución salina equilibrada, o
de otra manera, o una composición de solución salina no
necesariamente equilibrada debido a la presencia de iones de
Ca^{+2} o Mg^{+2}.
Los posibles antioxidantes incluyen citrato
sódico, ascorbato o sulfato.
Los posibles reguladores del pH son ácidos o
bases orgánicos o inorgánicos con sus respectivas sales ácidas y
básicas.
Los posibles disolventes o vehículos son agua o
una mezcla de agua/aceite.
Se ha observado que cuando se añaden sales a una
composición que contiene >0,25% de xantano, hay un aumento de la
viscosidad proporcional a la concentración de xantano y de las sales
añadidas, aunque se alcanza una meseta de viscosidad, por ejemplo,
con tan sólo el 0,1% de NaCl. Por lo tanto, el xantano se comporta
de forma diferente respecto a las variaciones de fuerza iónica que
otros polielectrolitos, hacia la que la presencia de sales (que
disminuye el grado de hidratación y repulsión entre cadenas)
promueve la interacción intermolecular y un colapso molecular desde
una estructura de enrollamiento aleatorio (con una mayor viscosidad)
a una de enrollamiento compacto (con una menor viscosidad). En
soluciones de xantano la adición de sales disminuye el grado de
hidratación y la repulsión de cargas entre los aniones carboxilato
de las cadenas laterales de la molécula, que como consecuencia
estabiliza la conformación similar a una barra compacta y promueve
una red tridimensional más fuerte y más rígida que aumenta la
viscosidad (aproximadamente dos veces al 0,1% de NaCl para xantano
al 1%) y el valor de rendimiento significativo, que en general hace
que las soluciones del polímero estén más protegidas contra
factores tales como tratamiento térmico, ataques de ácidos y bases,
mezclado prolongado, etc.
En solución, las hélices únicas tienden a
asociarse formando una retícula ordenada compleja de moléculas
rígidas mantenidas juntas principalmente mediante débiles fuerzas
Van der Waals. El efecto de la estructura distintiva y única de
xantano en solución tiene, incluso para concentraciones moderadas
(1-2,5%), una consistencia similar a gel con
valores de límite elástico significativos (sin embargo, excelente
capacidad de favorecer la formación de suspensiones y emulsiones) y
buena viscosidad.
Tomadas en conjunto, las propiedades examinadas
hasta ahora, junto con la baja toxicidad, bioadhesividad, y
compatibilidad con los excipientes más comunes y envasado disponible
en el mercado hacen que la goma de xantano de forma ventajosa sea
adecuada también como sistema de suministro así como un agente
protector con fundamentos puramente mecánicos.
La cantidad de ácido hialurónico presente en
dicha composición varía del 0,01% al 1% del volumen total del gel
preformado, preferiblemente del 0,05% al 0,5%, mejor incluso del
0,1% al 0,4%. El ácido hialurónico está presente como una sal. Los
posibles contraiones pueden ser, por ejemplo, sodio, potasio, calcio
o magnesio.
En otra realización más de la presente invención
la composición farmacéutica re-epitelizante puede
incluir, aparte de la mezcla de goma de xantano y ácido hialurónico
como agentes re-epitelizantes, uno o varios agentes
farmacológicos seleccionados entre agentes antiinfecciosos,
antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos.
La invención además se describe mediante los
siguientes ejemplos no limitantes de las mismas formulaciones.
\newpage
Formulación
3
Formulación
4
Formulación
5
Formulación
6
Formulación
7
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
8
En general, en las composiciones de la
invención, el glicerol presenta una acción dispersante hacia la goma
de xantano, evitando la formación de grumos y conglomerados durante
la fase de dispersión del polímero en H_{2}O.
A continuación seguirá una descripción general
de un procedimiento para la preparación de una composición
farmacéutica de acuerdo con la presente invención. A modo de
ilustración, la formulación preparada es para 100 ml/g de
producto.
En un volumen de agua purificada de
aproximadamente 50 ml se añaden y disuelven todos los aditivos de la
formulación, añadiendo cada componente después de que el precedente
se haya disuelto completamente.
Si la composición lo requiere, se añade una
cantidad predeterminada de uno o más de los agentes farmacológicos
enumerados anteriormente a la solución hasta que dicho(s)
agente(s) farmacológico(s) se haya(n) disuelto
o mezclado completamente.
Separadamente, se añade un gramo de goma de
xantano a 50 ml de agua y se dispersa en la superficie del líquido,
sin agitación, para evitar la formación de conglomerados.
Alternativamente, la dispersión se puede homogenizar con un
agitador de palas o un homogenizador para acelerar el procedimiento
mientras que se evita la formación de conglomerados. También se
dispersa ácido hialurónico en esta fase.
La dispersión homogénea después se esteriliza en
autoclave hasta que se obtiene una F0 mínima = 15 válida para la
esterilidad (letalidad, expresada en términos de equivalente de
tiempo en minutos a una temperatura de 121ºC con referencia a la
destrucción de microorganismos durante el procedimiento de
esterilización por vapor).
En este momento, la solución de los aditivos
esterilizados por filtración (si una suspensión se esteriliza de
manera adecuada) se añade de forma aséptica a la dispersión de goma
de xantano y se agita durante aproximadamente 1 h a una velocidad
que permitirá un mezclado suave sin excesiva turbulencia, hasta que
se obtiene un gel homogéneo.
Finalmente, el gel se puede distribuir de forma
aséptica en los recipientes apropiados.
Para ilustrar la eficacia de las composiciones
principales de la invención, se describirán dos experimentos que se
realizaron para verificar, en un modelo de
re-epitelización in vivo, el efecto de 2
geles preformados de acuerdo con las formulaciones mencionadas
anteriormente, - una (Formulación 2) conteniendo solamente goma de
xantano (XNT) y otra (Formulación 3) conteniendo goma de xantano y
ácido hialurónico (EPG) -, en comparación con una solución que
solamente contiene hialuronidato sódico al 0,15% y sales (EYP) y un
solución salina sin polímeros (SOL).
La diferencia entre los dos experimentos radica
en el hecho de que el primero se diseña para evaluar los aspectos
dinámicos y cuantitativos de la re-epitelización y
el segundo para evaluar los aspectos morfológicos y cualitativos de
la re-epitelización después del tratamiento con las
diversas formulaciones. En el primer experimento se usó un
oftalmoscopio confocal (CSLO) para observar la velocidad de
re-epitelización y en el último se usó un
microscopio electrónico de barrido (SEM) para el análisis
ultraestructural.
Para cada experimento se usaron conejos New
Zealand albinos, subdivididos en 6 grupos de tratamiento de acuerdo
con lo que se describe en los siguientes dos párrafos,
Se usaron conejos New Zealand albinos macho
(Charles River Italia), peso medio 2,400 kg.
Los animales se asignaron a salas para animales
mantenidas en condiciones de humedad convencionales (50%
\pm
10% de HR) y temperatura (19 \pm 2ºC) con ciclos alternos de luz artificial (12 horas oscuridad/luz). Los animales fueron alimentados y se les dejó agua ad libitum.
10% de HR) y temperatura (19 \pm 2ºC) con ciclos alternos de luz artificial (12 horas oscuridad/luz). Los animales fueron alimentados y se les dejó agua ad libitum.
Después de comprobar los ojos de los animales
para excluir posibles patologías oftálmicas, los animales se
asignaron a seis grupos de tratamiento diferentes de acuerdo el
siguiente esquema:
Leyenda
Control: animales con córnea intacta no
tratados farmacológicamente.
Herida no tratada: animales con herida
corneal no tratados farmacológicamente
EPG, XNT, EYP, SOL: animales con herida
corneal tratados con las diferentes formulaciones
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las sustancias ensayadas se administraron
5 veces al día hasta el final del experimento.
Los animales se anestesiaron mediante una
inyección i.m. de ketamina (37,5 mg/kg p.c.) y xilacina (10 mg/kg
p.c.), y con oxibuprocaína (1 gota/ojo).
La herida corneal se realizó usando un
Algerbrush con una punta de 1 mm. Con la ayuda de una máscara de
parafilm estéril, con un orificio de 6 mm en el centro, se
des-epitelizó un área circular. El ojo se lavó
inmediatamente con BBS estéril para retirar restos celulares y se
realizó el tratamiento.
En el curso del tiempo los conejos se evaluaron
a las 0, 24, 48, 72 y 96 horas con un CLSO acoplado a un sistema de
procesamiento de imágenes, o se sacrificaron para análisis por SEM
(0, 24, 48, y 72 horas).
El método de investigación y los resultados de
cada experimento se describen a continuación en este documento.
Los ojos de los conejos de cada grupo de
tratamiento se trataron con una solución de 25 \mum de
fluoresceína sódica al 0,5%. Después de 2 minutos se retiró por
lavado el exceso de fluoresceína con una solución fisiológica.
Después, los conejos sedados se examinaron mediante CLSO. Este
sistema detecta la señal fluorescente que se origina en la zona
dañada carente de epitelio y mide cuantitativamente el área dañada
mediante un sistema de procesamiento de imágenes.
El análisis CLSO puso de manifiesto que la
herida cura espontáneamente después de 72 horas en todos los grupos
tratados.
El grupo tratado con la formulación que contiene
solamente goma de xantano como principio activo (XNT) mostró un
procedimiento de re-epitelización acelerado incluso
24 horas después del tratamiento. El cierre de la herida estaba al
menos un 30% más avanzado que en los grupos "Herida no
tratada", EYP y SOL. Se observó una mayor velocidad de
re-epitelización (un 50% mayor que los otros grupos)
48 horas después del tratamiento en el grupo tratado solamente con
goma de xantano (XNT) y el grupo tratado con goma de xantano
mezclada con ácido hialurónico (EPG). No había diferencias
observadas entre el grupo tratado solamente con hialuronidato sódico
(EYP) y los grupos SOL y "herida no tratada".
Se sacrificaron los animales de los diferentes
grupos de tratamiento (Tanax i.v.) en momentos predeterminados (0,
24, 48, 72 horas desde el inicio del tratamiento). Rápidamente
después del sacrificio se enucleó el globo y se extirparon las
córneas y se fijaron inmediatamente con glutaraldehído al 2% durante
24 horas. Después de la fijación, las córneas se procesaron para
análisis por SEM.
Todas las córneas procesadas para la observación
inmediatamente después de la des-epitelización
corneal (T_{0}) presentan heridas con márgenes marcados elevados
y estroma desnudo. Los controles (córneas intactas) presentan un
epitelio homogéneo con un buen grado de diferenciación celular, y
una presencia normal de "orificios" (áreas circunscritas
carentes de microvellosidades que están presentes en la superficie
de las células epiteliales con probables funciones de
comunicación), contactos celulares serrados y numerosas
microvellosidades, presencia de epitelio superficial con el típico
aspecto de mosaico que refleja las diferentes etapas de maduración
(células oscuras, claras intermedias y claras).
Veinticuatro horas después del comienzo del
experimento, las córneas del grupo "Herida no tratada"
presentan una área des-epitelizada con un estroma
completamente desnudo, con el margen de la zona carente de epitelio
marcado pero apenas elevado. Todas las células recién formadas
presentes en los márgenes de la "herida" o ligeramente en el
exterior muestran pocas microvellosidades, y no están claramente
diferenciadas en oscuras, intermedias y claras.
Los márgenes de las heridas de las córneas del
grupo SOL son similares a los del grupo precedente, pero las
células recién formadas están más diferenciadas, con la presencia de
las tres etapas de diferenciación, y microvellosidades más
profusas. Además, las células están alargadas de forma centrípeta,
en contraste con las muestras tomadas del grupo "Herida no
tratada", en el que la forma oblonga es menos evidente.
En las córneas del grupo EYP el margen de la
zona carente de epitelio está aplanada y circunscrita por un anillo
de células recién formadas diferenciadas con un aspecto alargado de
forma centrípeta.
Las córneas del grupo XNT tienen un aspecto
similar en gran medida a aquellas del grupo EYP.
Las córneas en el grupo EPG presentan un margen
de la herida aplanado con células con microvellosidades más
numerosas que en los demás grupos de tratamiento. Las células recién
formadas presentan un número razonable de "orificios".
Las córneas del grupo "Herida no tratada"
observadas después de 48 horas al menor aumento presentan una zona
des-epitelizada bastante desorganizada, con márgenes
marcados e indentados, y células recién formadas con uniones
parcialmente alargadas. Un pequeño número de células están alargadas
y el pequeño número de microvellosidades es corto y se distribuye
uniformemente sin diferenciación entre células claras, intermedias y
oscuras.
Las muestras del grupo SOL también presentan una
zona des-epitelizada con contornos bastante
irregulares con márgenes marcados, aunque las células recién
formadas parecen más diferenciadas, y las microvellosidades más
numerosas con forma prácticamente normal. Los bordes de las células
que bordean los márgenes de la zona re-epitelizada
están aumentados y en algunos casos elevados.
Las córneas del grupo EYP
re-epitelizaron de forma similar a las córneas de
los demás grupos. Sin embargo, los contornos de la zona
des-epitelizada quedaron irregulares, incluso si el
grado de diferenciación, la distribución y la calidad de la
microvellosidades de las células recién formadas es bueno.
Las muestras del grupo de tratamiento XNT
presentan contornos de la herida irregulares, pero el estado del
epitelio recién formado es particularmente mejor que el de los demás
grupos. La nueva zona de epitelio en las proximidades de los
márgenes de la herida presenta un anillo de células alargadas de
forma centrípeta. Además, el grado de diferenciación celular, así
como los contornos celulares son buenos, aunque persisten zonas en
las que las células se presentan en parte elevadas. Las
microvellosidades son normales y numerosas.
La organización de las muestras del grupo de
tratamiento EPG es similar a la de los grupos EYP y XNT. Sin
embargo, el borde de la herida, al igual que en el tiempo de
observación previo, todavía es plano. Como consecuencia, la zona
recién formada con células orientadas de forma centrípeta es mayor,
y en general, incluso con el menor aumento, el aspecto de la zona
des-epitelizada es más uniforme.
Después de 72 horas de tratamiento todos los
grupos presentan una herida curada, aunque persisten pequeñas áreas
distribuidas en forma de salpicaduras carentes de células y con
uniones aumentadas. Este fenómeno es parte del procedimiento normal
de re-epitelización y está provocado por la continua
reorganización del epitelio recién formado.
Las diferencias entre los grupos radica en la
organización del epitelio recién formado. De hecho, en el grupo
"Herida no tratada" el epitelio tiene un aspecto uniforme
debido a la presencia de microvellosidades cortas y escasas que
otorgan al epitelio un aspecto "pastoso". Por tanto, no se
presenta la típica diferenciación celular oscura, intermedia y
clara, excepto en las zonas de epitelio recién formado más separadas
del centro, probablemente debido a que en aquellas zonas la
renovación celular ha vuelto a ser normal, mientras que en el
centro la multiplicación celular todavía es caótica.
Un determinado grado de organización epitelial
se presenta en las muestras SOL. De hecho, incluso en la zona
central, re-epitelizada después, está presente un
indicio de diferenciación, y en comparación con las córneas del
grupo "Herida no tratada", las microvellosidades son más
numerosas y "no pastosas".
Las diferencias entre los grupos tratados con
los productos que contienen biopolímeros persisten incluso a las 72
horas, aunque las córneas tratadas con EPG son mejores que aquellas
tratadas con XNT, y las últimas son mejores que aquellas del grupo
EYP. En general, el aspecto de las córneas tratadas con EPG es
similar al de los controles (córneas intactas), con
microvellosidades numerosas y largas, un número razonable de
orificios distribuidos uniformemente en la capa celular, y una
buena representación de células en las diversas etapas de
diferenciación.
De acuerdo con lo que se ha descrito hasta
ahora, la composición farmacéutica re-epitelizante
en forma de gel preformado acelera la reconstrucción del epitelio
dañado.
Además, dicha composición favorece
ventajosamente la reorganización del epitelio y como consecuencia
aumenta la adhesión y estabilidad del nuevo epitelio en el tejido
conectivo subyacente.
Una ventaja adicional de la composición, de
acuerdo con la presente invención, es su formulación como un gel
preformado, consecuencia de lo cual la composición farmacéutica
re-epitelizante también realiza una función
protectora de forma mecánica.
Cuando la composición de la invención incluye la
sal sódica de ácido hialurónico, su formulación presenta
características extremadamente favorables para un producto de uso
tópico.
En particular, la consistencia es la de un gel
blando casi transparente, coloreado crema claro, agradable al
tacto, no pegajoso, fácil de distribuir y absorber. Las sensaciones
después de la instilación son similares: la preparación no quema,
la sensación de "visón borrosa" es muy limitada o no existe
mientras que persiste la de frescor y lubricación del ojo.
Adicionalmente, el producto se administra fácilmente en términos de
liberación del recipiente (facilidad de formación y suministro de
gota) y distribución de las gotas en la superficie ocular.
Además, se observó sorprendentemente que el
ácido hialurónico, aunque estaba presente en agua a concentraciones
casi siete veces menores que la de la goma de xantano, tiene una
notable capacidad de estabilización respecto a la conformación de
la última.
De hecho, la viscosidad de soluciones de goma de
xantano sin sales disminuye aproximadamente un 30% después de
tratamiento térmico.
Por el contrario, la viscosidad de las
soluciones de goma de xantano y sal sódica de ácido hialurónico
disminuye solamente un 10-15% después de
tratamiento térmico.
En particular, el estudio de las características
reológicas del producto ha dado los siguientes resultados.
Como una ilustración, se estudió el diagrama de
viscosidad/velocidad de cizalladura (\eta/\gamma) de una
composición que consistía en goma de xantano al 1%+ ácido
hialurónico y se comparó con una composición de xantano al 1% +
solución salina (BSS) y xantano al 1% + H_{2}O.
El perfil reológico del producto completo
presenta \eta (viscosidad) muy elevada y tensión de cizalladura
bien definida con baja \gamma y, por lo tanto, buena fuerza,
consistencia de retícula y retención en el sitio de aplicación. La
viscosidad (\eta) disminuye rápidamente cuando aumenta la
velocidad de cizalladura con un elevado grado de pseudoplasticidad
que confiere buena capacidad de aplicación y distribución al sistema
en el sitio de aplicación, y proporciona al usuario una sensación
cómoda. La curva \eta/\gamma obtenida aumentando gradualmente
la velocidad de cizalladura coincide con la de la vía inversa,
obtenida por disminuirla gradualmente; por lo tanto, el sistema no
presenta tropismo tisular y readquiere su estructura de forma
instantánea después del cese de la tensión de cizalladura.
En particular para aplicaciones oculares, esto
se traduce por sí mismo de forma ventajosa en la recuperación de la
estructura y viscosidad del producto entre parpadeos aumentando como
consecuencia el tiempo de contacto corneal.
Como se puede evaluar a partir de lo que se ha
descrito mediante este documento, una composición farmacéutica
re-epitelizante de acuerdo con la presente invención
responde a las necesidades mencionadas en la sección introductoria
y supera las deficiencias de la actual técnica antecedente.
Claims (22)
1. Un uso de goma de xantano como principio
activo de un medicamento mezclado con ácido hialurónico para la
producción de un remedio en el tratamiento de heridas epiteliales
oftálmicas.
2. El uso de goma de xantano de acuerdo con la
reivindicación 1 en asociación con un medicamento seleccionado
entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y
midriáticos.
3. El uso de goma de xantano de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho epitelio
es el epitelio corneal.
4. El uso de goma de xantano de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para promover la
proliferación de células epiteliales.
5. Una composición oftálmica
re-epitelizante sustancialmente en la forma de un
gel preformado que consiste en goma de xantano como principio
activo mezclada con ácido hialurónico, y aditivos farmacológicamente
aceptables.
6. La composición oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que dicho principio activo comprende goma
de xantano en cantidades entre 0,7% y 5% del volumen total de dicho
gel preformado.
7. La composición oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que dicha goma de xantano está presente en
cantidades entre 0,8% y 3% del volumen total del gel preformado.
8. La composición oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que dicha goma de xantano está presente en
cantidades entre 0,9% y 1,5% del volumen total del gel
preformado.
9. La composición oftálmica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que dichos aditivos
incluyen agentes isotónicos, tampones, disolventes, antioxidantes,
agente de regulación del pH y similares.
10. La composición oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que dichos agentes isotónicos pueden ser
iónicos o no iónicos y su mezcla, los tampones pueden ser fosfato o
borato, acetato, citrato/acetato, TrisHCl, o basados en histidina o
arginina, los antioxidantes pueden ser citrato sódico, ascorbato o
sulfato, los agentes reguladores del pH pueden ser ácidos o bases
orgánicas o inorgánicas también junto con sus formas de sales, los
disolventes o vehículos pueden ser agua o una mezcla de
aceite/agua.
11. La composición oftálmica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que dicho ácido
hialurónico está presente en cantidades entre 0,01% y 1% del volumen
total del gel preformado.
12. La composición oftálmica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que dicho ácido
hialurónico está presente en cantidades entre 0,05% a 0,5% del
volumen total del gel preformado.
13. La composición oftálmica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que dicho ácido
hialurónico está presente en cantidades entre 0,1% a 0,4% del
volumen total del gel preformado.
14. La composición oftálmica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en la que dicho ácido
hialurónico está en forma de sal sódica.
15. La composición oftálmica que consiste
en:
16. La composición oftálmica que consiste
en:
17. La composición oftálmica que consiste
en:
18. Una composición oftálmica farmacéutica
re-epitelizante en forma de gel preformado que
comprende goma de xantano mezclada con ácido hialurónico como
principio activo re-epitelizante, un medicamento
seleccionado entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos
y midriáticos, y aditivos farmacológicamente aceptables.
19. Un método para la preparación de una
composición oftálmica farmacéutica re-epitelizante
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18,
incluyendo las fases de:
- disolver la cantidad adecuada de aditivos en
un volumen adecuado de agua;
- añadir si se requieren otros agentes
farmacológicos;
- esterilizar dicha solución;
- dispersar en un volumen adecuado de agua una
cantidad predeterminada de goma de xantano sin agitación para
evitar la formación de conglomerados;
- esterilizar dicha dispersión;
- añadir a la dispersión de goma de xantano la
solución de aditivos posiblemente añadidos con agentes
farmacológicos y agitar evitando turbulencia;
- distribuir de forma aséptica el gel obtenido
en las fases precedentes en recipientes apropiados.
20. El método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que la fase de dispersión de goma de xantano tiene lugar
mediante homogeneización.
21. La composición oftálmica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18 que también tiene una
función protectora de forma mecánica.
22. La composición oftálmica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18 evitando tropismo tisular
y readquiriendo su estructura de forma instantánea después del cese
de la tensión de cizalla, es decir, recuperación de la estructura y
viscosidad del producto entre parpadeos de manera que aumenta el
tiempo de contacto corneal.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4136177A (en) * | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Xanthan gum therapeutic compositions |
| US4370324A (en) * | 1980-09-17 | 1983-01-25 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
| US4525346A (en) * | 1981-09-28 | 1985-06-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions |
| US4711780A (en) * | 1984-06-11 | 1987-12-08 | Fahim Mostafa S | Composition and process for promoting epithelial regeneration |
| US4826872A (en) * | 1986-12-03 | 1989-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of cataract |
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| JPH0651638B2 (ja) * | 1989-02-13 | 1994-07-06 | 新技術事業団 | 角膜上皮創傷治療用点眼剤 |
| US5271943A (en) * | 1989-10-27 | 1993-12-21 | Scott Health Care | Wound gel compositions containing sodium chloride and method of using them |
| IT1243435B (it) * | 1990-10-05 | 1994-06-10 | Altergon Sa | Composizioni farmaceutiche per uso topico comprendenti acido ialuronico sale sodico e sostanze disinfettanti |
| US5804213A (en) * | 1991-10-09 | 1998-09-08 | Lectec Corporation | Biologically active aqueous gel wound dressing |
| US6277365B1 (en) * | 1997-09-18 | 2001-08-21 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic composition including a cationic glycoside and an anionic therapeutic agent |
| EP1069913B1 (en) * | 1998-04-07 | 2003-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| WO2000042986A2 (de) * | 1999-01-19 | 2000-07-27 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh | Künstliche tränenflüssigkeit in gelform |
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