ES2304955T3 - Medicamentos contra la insuficiencia renal. - Google Patents
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Abstract
Utilización de beraprost, o de una sal aceptable farmacológicamente del mismo, para la fabricación de un medicamento para la insuficiencia renal crónica.
Description
Medicamentos contra la insuficiencia renal.
La presente invención se refiere a la
utilización de beraprost, o una sal aceptable farmacológicamente del
mismo, para la fabricación de un medicamento para la insuficiencia
renal crónica.
Las prostaglandinas (PG) son un tipo de
compuestos de origen natural con una gran variedad de actividades
fisiológicas, las cuales tienen un esqueleto común de ácido
prostanoico. Las PG de origen natural se clasifican en PGA, PGB,
PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI y PGJ, según las características
estructurales del anillo de 5 miembros en el esqueleto. También se
clasifican en las subclases 1, 2, 3, y así sucesivamente, según la
insaturación y la oxidación. Se conocen algunos análogos sintéticos
de estas PG. Entres éstos, la PGI_{2}, que es un derivado típico
de la PGI, se denomina prostaciclina (véase Nature, vol. 268, pág.
688, 1976). La PGI_{2} se conoce como una sustancia que tiene una
potente actividad inhibidora de la agregación plaquetaria y una
actividad vasodilatadora periférica. Las Publicaciones de
Solicitudes de Patente Examinadas Japonesas Nos.
2-12226, 2-57548 y
1-53672 han descrito derivados de la PGI_{2}
4,8-inter-m-fenileno,
en los cuales la parte exo-enol éter, que es una
parte de la PGI_{2} característica estructuralmente, se convierte
en una parte inter-m-fenileno para
mejorar sustancialmente la inestabilidad de la PGI_{2}. Sin
embargo, todavía no se ha reconocido que dichos derivados tengan
actividades terapéuticas sobre la insuficiencia renal. La patente
EP-A-1 016 408 da a conocer el
beraprost y su utilización para el tratamiento de nefritis,
glomerulonefritis o nefropatía diabética.
La insuficiencia renal es una enfermedad
caracterizada por el número reducido de nefronas funcionales, dando
como resultado la excreción reducida de los productos metabólicos
nitrogenados y causando finalmente la imposibilidad de mantener la
homeostasis en el entorno biológico. Específicamente, se puede decir
que esta es una enfermedad en la cual los niveles de nitrógeno de
urea en la sangre (BUN) y de creatinina aumentan continuamente. La
insuficiencia renal se clasifica en dos tipos principales:
insuficiencia renal aguda, en la cual la aparición es súbita y
puede tener lugar la recuperación; y la insuficiencia renal crónica,
que es lentamente progresiva pero irreversible.
La insuficiencia renal aguda se clasifica,
principalmente, en los dos tipos siguientes: insuficiencia renal
aguda oligúrica, que se complica frecuentemente con los
desequilibrios del agua, de electrolitos y
ácido-base y se manifiesta por oliguria o anuria; y
la insuficiencia renal aguda no oligúrica en la cual no se encuentra
un volumen urinario reducido.
La insuficiencia renal aguda también se
clasifica en los siguientes tres tipos según su causa: 1)
insuficiencia renal aguda pronéfrica en la cual tiene lugar la
reducción del flujo sanguíneo renal debido a cambios hemodinámicos
sistémicos, tales como deshidratación prerrenal y "shock",
provocando una velocidad de filtración glomerular reducida; 2)
insuficiencia renal aguda renal, la cual está inducida por
trastornos glomerulares y tubulares, tales como necrosis tubular
aguda; y 3) insuficiencia renal aguda posrenal, la cual está causada
por la obstrucción del tracto urinario, por ejemplo, por un
cálculo. Según las manifestaciones clínicas, también se puede
clasificar en fases oligúrica, urética y de recuperación. En el
tratamiento de la insuficiencia renal aguda, es importante
localizar su causa y llevar a cabo un control sistémico suficiente
del paciente. Dicho tratamiento incluye dos formas principales, el
tratamiento conservador y el tratamiento dialítico. Según el
tratamiento conservador, en la fase oligúrica, se evita la ingesta
excesiva de agua y se limita la ingesta de proteínas, mientras que
se aporta simultáneamente una cantidad suficiente de calorías. En la
fase oligúrica, o cuando ha tenido lugar una insuficiencia
cardiaca, entonces se limita la ingesta de sodio. Por el contrario,
en la fase urética, se aumenta la ingesta de potasio. Generalmente,
en la fase oligúrica, se limita la ingesta de calcio. En el caso de
que el BUN sea de 60 mg/dl o superior, o aumente en 30 mg/dl o más
al día o tenga lugar hipercalemia o insuficiencia cardiaca,
entonces se recomienda llevar a cabo una diálisis frecuente
temprana.
La insuficiencia renal crónica es una enfermedad
en la cual tiene lugar una reducción gradual de las funciones
renales, debido a una enfermedad renal progresiva de forma crónica,
en la cual las funciones renales reducidas se manifiestan como la
insuficiencia en todas las funciones de las cuales es responsable un
riñón normal. Las enfermedades que causan la insuficiencia renal
crónica son todas las enfermedades nefropáticas, entre las que se
incluyen las enfermedades renales principales, nefropatía en
enfermedades sistémicas, enfermedades renales congénitas,
infecciones renales, nefropatía inducida por cualquier sustancia
nefrotóxica y enfermedades urinarias obstructivas. Tal como se
observa en los antecedentes clínicos de los pacientes a los cuales
se ha aplicado la diálisis como tratamiento de la insuficiencia
renal crónica, entre las enfermedades principales que causan la
insuficiencia renal crónica se pueden incluir glomerulonefritis
crónica, nefropatía diabética, pielonefritis crónica,
nefroesclerosis y riñón quístico. Entre éstas, la glomerulonefritis
crónica y la nefropatía diabética suponen una gran proporción. La
proporción de la nefropatía diabética como enfermedad causante en
el total de los casos, sin embargo, aumenta notablemente al aumentar
rápidamente el número de pacientes diabéticos en los últimos
años.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
insuficiencia renal puede estar causada por varias enfermedades.
Sin embargo, todos los tipos de insuficiencia renal tienen
manifestaciones cínicas comunes, independientemente de las
enfermedades que las causan, tales como congestión pulmonar e
insuficiencia cardiaca congestiva asociada con el volumen urinario
reducido; dolencias nefrológicas o mentales asociadas con uremia
avanzada; anemia causada por la producción reducida de
eritropoyetina en el riñón; desequilibrio electrolítico, tal como
hiponatremia e hipercalemia; dolencias gastrointestinales; defectos
en el metabolismo óseo; y defectos en el metabolismo de los
hidratos de carbono.
Para el tratamiento de la insuficiencia renal
crónica en la fase conservadora, se utiliza básicamente una terapia
dietética que incluye una dieta baja en proteínas y alta en
calorías. En este caso, se requiere limitar la ingesta de cloruro
sódico y la ingesta de agua y la utilización de un agente
antihipertensivo para controlar la hipertensión que puede ser un
factor de riesgo para la exacerbación de la insuficiencia renal. Sin
embargo, dicha terapia dietética y el tratamiento con un agente
antihipertensivo, tal como se ha mencionado anteriormente, produce
efectos insatisfactorios. Por lo tanto, el número de pacientes
sometidos a hemodiálisis de forma inevitable aumenta año tras año
debido a la manifestación de síntomas urémicos provocados por los
trastornos avanzados de las funciones renales. En los pacientes con
insuficiencia renal que han iniciado la diálisis, se ha conseguido
un aumento remarcable en la prolongación de la vida debido a la
terapia de hemodiálisis mejorada en los últimos años. Sin embargo,
todavía existen problemas, en cuanto a que es inevitable que los
pacientes acudan al hospital dos o tres veces por semana, que
tengan lugar defectos en la producción o maduración de eritrocitos,
que aparezcan complicaciones que pueden estar causadas por la
acumulación de aluminio y \beta2-microglobulina en
un cuerpo, que puede tener lugar después de un largo tiempo de
diálisis, y así, sucesivamente.
El objetivo de la presente invención es dar a
conocer un agente terapéutico para la insuficiencia renal, para la
cual los fármacos o agentes ya existentes muestran efectos
insatisfactorios.
La presente invención da a conocer la
utilización de beraprost, o una sal aceptable farmacológicamente del
mismo, para la fabricación de un medicamento para la insuficiencia
renal crónica.
El beraprost sódico se representa por la
siguiente fórmula:
En la presente invención, el beraprost, o una
sal aceptable farmacológicamente del mismo, se puede administrar en
una dosis de 0,001 a 1000 mg por individuo adulto, de una a tres
veces al día.
El beraprost, o una sal aceptable
farmacológicamente del mismo, se puede administrar tal cual. De
forma alternativa, el agente terapéutico se puede administrar
oralmente en forma de una preparación sólida que contiene un aditivo
o aditivos mostrados a continuación.
La enfermedad causante de la insuficiencia renal
crónica que se va a tratar en la presente invención puede incluir
todas las enfermedades nefropáticas, tal como las enfermedades
renales principales, nefropatías en las enfermedades sistémicas,
enfermedades renales congénitas, infecciones renales, nefropatías
inducidas por cualquier sustancia nefrotóxica y enfermedades
urinarias obstructivas. Entre los ejemplos específicos de la
enfermedad causante, se incluyen, aunque no se limitan a los mismos,
glomerulonefritis crónica, nefropatía diabética, pielonefritis
crónica, nefritis progresiva aguda, gestosis, riñón quístico,
nefroesclerosis, hipertensión maligna, nefropatías acompañadas de
diversas enfermedades del colágeno, tal como SLE, riñón amiloide, el
riñón gotoso, insuficiencia renal disbólica, tuberculosis,
calculosis renal, tumor maligno en el riñón y el tracto urinario,
enfermedades del tracto urinario obstructivas, mieloma e hipoplasia
renal.
El beraprost, o una sal aceptable
farmacológicamente del mismo, es especialmente eficaz sobre la
insuficiencia renal crónica para la cual no se ha demostrado una
terapia eficaz actualmente, y puede retrasar el inicio de la
diálisis. Incluso cuando se ha iniciado la diálisis, el beraprost, o
una sal aceptable farmacológicamente del mismo, puede ser eficaz
para la conservación de las funciones del riñón que queda.
El aditivo puede incluir excipientes, tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, carbonato cálcico y
sulfato cálcico; agentes de unión, tales como almidones, dextrina,
goma arábiga, goma tragacanto, metil celulosa, gelatina, polivinil
pirrolidona y alcohol polivinílico; agentes desintegrantes, tales
como almidones, polivinil pirrolidona y celulosa cristalina;
lubricantes, tales como estearato magnésico y talco; agentes
colorantes; agentes aromatizantes; y así sucesivamente.
El beraprost, o una sal aceptable
farmacológicamente del mismo, de la presente invención se puede
administrar en varias formas de dosificación. Especialmente, la
forma de dosificación puede ser cualquiera convencional, tal como
pastillas, grageas, polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, píldoras,
jarabe y aerosol.
El beraprost, o una sal aceptable
farmacológicamente del mismo, también se puede administrar
parenteralmente en forma de una solución estéril. Se puede añadir
cloruro sódico, glucosa o cualquier otro soluto a la solución, por
ejemplo, en la cantidad suficiente para hacer la solución
isotónica.
Además de la forma de dosificación para la
administración oral mencionada anteriormente, el agente terapéutico
para la insuficiencia renal de la presente invención se puede
preparar en varias formas de dosificación, tal como varios tipos de
inyecciones y supositorios para la administración parenteral.
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La presente invención se describirá con más
detalle con referencia a los siguientes ejemplos.
Se examinó el efecto del beraprost sódico sobre
un modelo de rata nefrectomizada 5/6, que se ha utilizado
ampliamente como animal modelo para la insuficiencia renal. Se
extirparon dos tercios del riñón izquierdo de cada rata Wistar
macho de 4 semanas de edad (Charles River Japan Inc.) con una
cuchilla, y una semana más tarde se extirpó de las mismas todo el
riñón derecho. Tres semanas después de la cirugía inicial, se
extrajo sangre de cada rata a través de la vena de la cola y se
determinaron en la sangre los niveles de creatinina en suero y de
BUN. En este momento, también se recogió la orina durante 24 horas,
para determinar la masa de proteínas en la orina. Las ratas se
colocaron en uno de los grupos de tratamiento, mediante el método de
aleatorización continua estratificada basado en la masa de las
proteínas en la orina y el peso corporal (n=8 por grupo). Se
observaron pequeñas diferencias en los valores iniciales de
creatinina en sangre y en los valores de BUN entre las ratas. Tres
semanas después de la cirugía inicial, se administró oralmente
beraprost sódico o captopril (SIGMA, es decir, un control positivo)
a cada rata dos veces al día cada día, empezando el día en el cual
se empezó la administración de un fármaco y se continuó durante
cinco semanas después de la administración. La determinación de las
funciones renales se llevó a cabo tanto tres semanas como cinco
semanas después de la administración inicial de un fármaco. Se
observaron las imágenes fotográficas del tejido renal sólo cinco
semanas después de la administración inicial. En el grupo de cirugía
simulada ("sham") al que no se administró ningún fármaco, se
observó un nivel de BUN aumentado (que es una medida del progreso de
la insuficiencia renal crónica), tres semanas después de la
administración inicial, lo cual indicó que la insuficiencia renal
crónica estaba avanzada. Cinco semanas después de la administración
inicial, se observó más exacerbación de la insuficiencia renal
crónica. En el grupo al que se administró beraprost sódico, se
observó una reducción significativa del aumento en el nivel de
proteína urinaria y una prevención de la reducción en la eliminación
de creatinina y aumento en el nivel de BUN, tres semanas después de
la administración inicial (Tabla 1). La misma tendencia se mostró
cinco semanas después de la administración inicial. (Tabla 2). Tal
como demuestra la observación de imágenes de tejido renal cinco
semanas después de la administración inicial, el progreso de las
enfermedades glomerulares se evitó notablemente (Tabla 3). En el
grupo de control positivo (es decir, el grupo en el que se
administró captopril), se muestran efectos de mejora similares.
Estos resultados demuestran claramente que el beraprost sódico
puede mejorar la enfermedad de las ratas con insuficiencia
renal.
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Los modelos de rata con insuficiencia renal de
los cuales la enfermedad principal era glomerulonefritis se
utilizaron para examinar el efecto de diferentes derivados de
prostaglandina I_{2}
4,8-inter-m-fenileno,
incluyendo el beraprost sódico en los modelos. Se administró
intravenosamente a ratas WKY macho de ocho semanas de edad (Charles
River Japan Inc.) antisuero anti- membrana basal glomerular de rata
de conejo para inducir glomerulonefritis. Dos semanas después de la
inducción, se extrajo sangre de cada rata a través de la vena de la
cola para determinar los niveles de creatinina en sangre y de BUN.
Los niveles de creatinina en sangre y de BUN en las ratas a las que
se había inducido glomerulonefritis fueron notablemente superiores a
los de las ratas no inducidas, lo cual indicó que la enfermedad de
las ratas llegó a insuficiencia renal. Se administraron, de forma
individual subcutáneamente, a las ratas, por la espalda, cuatro
tipos en total de derivados de prostaglandina I_{2}
4,8-inter-m-fenileno,
incluyendo el beraprost sódico, de forma continua con una bomba
osmótica (ALZET) durante una semana, empezando dos semanas después
de la inducción de glomerulonefritis y se continuó durante tres
semanas después de la inducción. Se determinaron las funciones
renales (es decir, los niveles de creatinina en sangre y de BUN)
una semana después de la administración inicial de un fármaco. En un
grupo al que se había inducido glomerulonefritis, al cual no se
administró ningún fármaco (es decir, un grupo de control), los
niveles de creatinina en sangre y de BUN determinados tres semanas
después de la inducción de glomerulonefritis estaban aumentados
comparados con los determinados dos semanas después de la inducción,
lo cual indicó que la enfermedad de las ratas llegó a insuficiencia
renal crónica. En un grupo al que se administró beraprost sódico,
los niveles de creatinina en sangre y de BUN determinados tres
semanas después de la inducción de glomerulonefritis disminuyeron
significativamente en comparación con los del grupo de control
(Tabla 4). El beraprost sódico puede mejorar la enfermedad de las
ratas con insuficiencia renal.
\vskip1.000000\baselineskip
Los modelos de rata de glomerulonefritis se
utilizaron para examinar el efecto del beraprost sódico sobre los
modelos de rata tanto en una fase en la que la insuficiencia renal
no se había encontrado (es decir, la fase inflamatoria) como en una
fase en la que el nivel de BUN aumentó y las enfermedades llegaron a
insuficiencia renal (es decir, fase de insuficiencia renal). Se
administró intravenosamente a ratas WKY macho de ocho semanas de
edad (Charles River Japan Inc.) antisuero
anti-membrana glomerular de rata de conejo para
inducir glomerulonefritis. Se administró beraprost sódico,
captopril (SIGMA) y prednisolona (Shionogi & Co., Ltd.) a las
ratas oralmente cada día durante una semana desde el día 1 hasta el
día 7 después de la inducción de glomerulonefritis (es decir,
durante la fase inflamatoria) o bien durante dos semanas empezando
dos semanas después de la inducción hasta cuatro semanas después de
la inducción (es decir, durante la fase de insuficiencia renal). La
frecuencia de la administración fue de dos veces al día para el
beraprost sódico y el captopril y una vez al día para la
prednisolona. Después de la administración inicial de un fármaco, se
determinó la excreción de proteína total urinaria (que es una
medida de las funciones renales). En la fase inflamatoria (es decir,
desde el día 1 hasta el día 7 después de la inducción de
glomerulonefritis), la excreción de proteína total urinaria en un
grupo al que se había inducido glomerulonefritis al cual no se
administró ningún fármaco (es decir, un grupo de control) estaba
notablemente aumentada comparada con la de un grupo al que no se
había inducido glomerulonefritis (es decir, un grupo normal) (Tabla
6). En un grupo al que se había administrado beraprost sódico, el
aumento de la excreción de proteína total urinaria se previno
notablemente (Tabla 6). Tanto en los grupos a los que se había
administrado captopril como a los que se había administrado
prednisolona, se observó una prevención eficaz del aumento en la
excreción de proteína total urinaria (Tabla 6). Por otra parte, en
la fase de insuficiencia renal (es decir, desde dos semanas después
de la inducción de glomerulonefritis hasta cuatro semanas después
de la inducción), la excreción de proteína total urinaria en el
grupo al que se había inducido glomerulonefritis sin administración
de un fármaco (es decir, el grupo de control) estaba notablemente
aumentada comparada con la del grupo al que no se había inducido
glomerulonefritis (es decir, un grupo normal); por el contrario, en
el grupo al que se había administrado beraprost sódico, el aumento
de la excreción de proteína total urinaria se previno notablemente
(Tabla 6). Tanto en los grupos a los que se había administrado
captopril como a los que se había administrado prednisolona, no se
observó ninguna prevención eficaz del aumento de excreción de
proteína total urinaria (Tabla 6).
Estos resultados indican que tanto la
prednisolona como el captopril no son eficaces sobre las ratas en la
fase de insuficiencia renal, aunque son eficaces en las ratas en la
fase inflamatoria. Por el contrario, se indica claramente que el
beraprost sódico puede mejorar las enfermedades de las ratas tanto
en la fase inflamatoria como en la fase de insuficiencia renal.
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La presente invención da a conocer la
utilización según la reivindicación 1.
Claims (4)
1. Utilización de beraprost, o de una sal
aceptable farmacológicamente del mismo, para la fabricación de un
medicamento para la insuficiencia renal crónica.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad causante de la insuficiencia renal crónica es
glomerulonefritis o nefropatía diabética.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2,
en la que dicha insuficiencia renal crónica se define por el
aumento del nivel de creatinina en suero y/o el nivel de nitrógeno
de urea en sangre.
4. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2,
en la que dicha insuficiencia renal crónica es una insuficiencia
renal crónica progresiva en la que el nivel de creatinina en suero
y/o el nivel de nitrógeno de urea en sangre aumentan con el
tiempo.
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