ES2304980T3 - Sistemas de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles. - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de: una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que tiene una solubilidad acuosa de más de 10 g/l; un agente modificador del pH que comprende un ácido orgánico seleccionado del grupo constituido por ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido láctico y combinaciones de los mismos; y una matriz de liberación sostenida, comprendiendo la matriz de liberación sostenida un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular dicha goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido del entorno, proporcionando dicha forma de dosificación una liberación sostenida de dicho medicamento después de la administración oral a pacientes humanos, facilitando dicho agente modificador del pH la liberación de dicho medicamento a partir de dicha forma de dosificación.

Description

Sistemas de matriz de liberación sostenida para fármacos altamente solubles.
Antecedentes de la invención
Las ventajas de los productos de liberación controlada son bien conocidas en el campo farmacéutico e incluyen la capacidad de mantener un nivel en sangre deseado de un medicamento durante un periodo de tiempo comparativamente más largo, al tiempo que se aumenta la conformidad del paciente mediante la reducción del número de administraciones necesarias para conseguirlo. Estas ventajas se han logrado mediante una gran diversidad de procedimientos. Por ejemplo, se han descrito diferentes hidrogeles para usar en medicinas de liberación controlada, siendo algunos sintéticos, pero siendo la mayoría semisintéticos o de origen natural. Algunos contienen materiales tanto sintéticos como no sintéticos. Sin embargo, algunos de los sistemas requieren un procedimiento y un equipo de producción especiales y, además, algunos de estos sistemas son propensos a una liberación de fármaco variable.
De forma ideal, los sistemas orales de administración de liberación controlada deberían ser adaptables, de tal modo que las velocidades y los perfiles de liberación pudieran coincidir con los requerimientos fisiológicos y cronoterapéuticos.
En su mayor parte, la velocidad de liberación de los sistemas de administración oral se ha clasificado de acuerdo con el mecanismo de liberación, tal como de orden cero, de primer orden, de segundo orden, de pseudo primer orden y similares, aunque muchos compuestos farmacéuticos liberan medicamentos mediante otros mecanismos complicados.
Los mecanismos de primer orden se refieren a situaciones en las que la velocidad de reacción es dependiente de la concentración de la sustancia que reacciona (y, por lo tanto, es dependiente de la primera potencia del reactivo). En dichos mecanismos, la sustancia se descompone directamente en uno o más productos.
Los mecanismos de segundo orden se producen cuando la velocidad de reacción determinada experimentalmente es proporcional a la concentración de cada uno de los dos reactivos o a la segunda potencia de la concentración de un reactivo.
Las reacciones de pseudo primer orden se definen, generalmente, como reacciones de segundo orden que se comportan como si estuvieran dirigidas por un mecanismo de primer orden y se producen, por ejemplo, cuando la cantidad de un material que reacciona se manipula al estar presente en gran exceso o mantenerse a una concentración constante en comparación con la otra sustancia. En dichas circunstancias, la velocidad de reacción se determina por la sustancia manipulada.
Los mecanismos de orden cero se refieren a situaciones en las que la velocidad de reacción es independiente de la concentración de la sustancia que reacciona (y, por lo tanto, es dependiente de la potencia cero del reactivo), siendo el factor limitante distinto de la concentración de la sustancia que reacciona (por ejemplo, el medicamento). El factor limitante en un mecanismo de orden cero puede ser, por ejemplo, la solubilidad de la sustancia que reacciona o la intensidad de la luz en reacciones fotoquímicas.
Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, muchas reacciones químicas no son reacciones sencillas de orden cero, de primer o de segundo orden y similares y, en su lugar, comprenden una combinación de dos o más reacciones.
Además, pueden influir otros factores en la velocidad de reacción, incluyendo temperatura, pH, variabilidad del efecto del alimento, dependencia de iones y fuerza iónica, dependencia de la viscosidad, variabilidad de la corrosión o erosión, problemas de uniformidad de contenido, problemas de uniformidad de flujo o de peso, problemas de capacidad de transporte y de resistencia mecánica, hidrólisis, descomposición fotoquímica, interacción entre componentes (tal como interacciones entre el fármaco y otros ingredientes en la formulación, tales como tampones, conservantes y similares), la concentración de disolventes de baja constante dieléctrica (cuando la reacción implica iones de cargas opuestas), etc.
Aunque ya se conocen muchas formulaciones de liberación controlada y sostenida, ciertos fármacos de solubles a altamente solubles presentan dificultades de formulación cuando se incluyen en dichas formulaciones. Las formulaciones de liberación sostenida con fármacos solubles son susceptibles a una "descarga rápida de la dosis". Este hecho se produce cuando la liberación del ingrediente activo se retrasa, pero cuando la liberación se inicia, la velocidad es extremadamente elevada. Esta velocidad de liberación elevada se asocia con fluctuaciones en el plasma sanguíneo que, posiblemente, pueden dar como resultado un efecto terapéutico disminuido o una toxicidad aumentada. Estos son los mismos problemas que se supone deberían resolver las formulaciones de liberación sostenida.
Además, con frecuencia no es posible predecir fácilmente si una formulación de liberación sostenida particular proporcionará la liberación sostenida deseada para un fármaco de soluble a altamente soluble. En general, se ha descubierto que es necesario llevar a cabo una experimentación considerable para obtener formulaciones de liberación sostenida que proporcionen la biodisponibilidad deseada de dichos fármacos cuando se ingieran.
Para compensar la impredecibilidad asociada con tener una formulación de liberación controlada que proporcione la liberación sostenida deseada para un fármaco de soluble a altamente soluble, a veces se considera deseable proporcionar una formulación con una cinética bimodal o multifásica. La liberación bimodal o multifásica puede caracterizarse por una velocidad inicial elevada seguida de una velocidad más lenta a medida que la forma de dosificación pasa la porción superior del intestino delgado, donde la absorción es máxima y, por último, otra velocidad más elevada a medida que la forma de dosificación pasa hacia el otro extremo del intestino, donde la absorción es menor que
antes.
La liberación bimodal se considera ventajosa por varias razones, incluyendo, pero sin limitación, el hecho de que la liberación bimodal permite a la persona que realiza la formulación compensar las velocidades de absorción cambiantes del medicamento en el tracto gastrointestinal, proporcionando un rápido comienzo de la acción (cuando la formulación se localiza en el estómago), y compensar la absorción relativamente, lenta proporcionando una velocidad de liberación relativamente rápida (por ejemplo, cuando la formulación se localiza en el intestino grueso).
Se han proporcionado formulaciones de liberación bimodal en varias maneras diferentes hasta la fecha.
Por ejemplo, la Publicación Internacional Nº WO/87/00044 describe formulaciones terapéuticas que se dice que tienen características de liberación bimodal. El documento WO 87/00044 describe un material de base de vehículo para medicamentos terapéuticamente activos en una formulación de dosificación sólida que se dice que producen un perfil de liberación controlada bimodal caracterizado por una liberación inicial rápida del medicamento seguida de una velocidad de liberación sustancialmente constante durante un periodo de tiempo, después del cual la velocidad de liberación es mayor que la velocidad constante observada previamente. El material de base de vehículo comprende éteres de hidroxipropilmetilcelulosa bimodales con un contenido de grupos metoxi del 19-30%, un contenido de grupos hidroxi-propoxi del 4-12%, una viscosidad de 40-19.000 cps, un peso molecular medio de 20.000-140.000 y que demuestran un perfil de liberación bimodal de acuerdo con un procedimiento de ensayo que se describe en la presente memoria. Las hidroxipropilmetilcelulosas bimodales comprenden del 5-99% en peso de la formulación total, dependiendo del ingrediente activo y de la duración de liberación de fármaco deseada.
A. C. Shah y col., "Gel-Matrix Systems Exhibiting Bimodal Controlled Release For Oral Drug Delivery", Journal of Controlled Release, 9 (1989), págs. 169-175, describieron además que se ha descubierto que ciertos "tipos" de éteres de hidroxipropilmetilcelulosa presentan un perfil de liberación de fármaco bimodal. Sin embargo, en ese estudio, se descubrió que series de polímeros de éter de hidroxipropilmetilcelulosa proporcionan perfiles de liberación bimodal y no bimodal a partir de comprimidos de matriz de polímero-fármaco, cuyos resultados parecían depender del suministrador del polímero (y, por lo tanto, de, por ejemplo, el procedimiento de fabricación, la composición iónica, variaciones en la distribución de grupos sustituyentes o distribución de fracciones de peso molecular).
P. Giunchedi y col., "Ketoprofen Pulsatile Absorption From Multiple Unit' Hydrophilic Matrices" International Journal of Pharmaceutics, 77 (1991), págs. 177-181, describieron una formulación oral de liberación prolongada de ketoprofeno que comprende una formulación unitaria múltiple constituida por cuatro matrices hidrófilas de idéntica composición, conteniendo cada una 50 mg de fármaco, y preparadas con hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel. RTM.) y colocadas en una cápsula de gelatina. Se dice que se obtuvieron niveles pulsátiles en plasma (2 máximos a la 2ª y 8ª hora después de la dosificación) mientras que los ensayos in vitro dieron como resultado una liberación de fármaco bastante constante.
U. Conte y col., "A New Ibuprofen Pulsed Release Oral Dosage Form", Drug Development And Industrial Pharmacy, 15 (14-16), págs. 2583-2596 (1989), describieron que se obtenía un patrón de liberación por pulsos a partir de un comprimido de 3 capas en el que dos capas contenían una dosis de fármaco y una capa intermedia actuaba como un elemento de control que separaba las capas de fármaco. El elemento de control era una mezcla de polímeros hinchables en agua (hidroxipropilmetilcelulosas). Una película externa de un polímero impermeable recubría el comprimido. Se incluyó un superdisgregante (almidón glicolato sódico y polivinilpirrolidona reticulada) en las capas de fármaco.
K. A. Kahn y col, "Pharmaceutical Aspects And In-Vivo Performance Of Brufen Retard-An Ibuprofen SR Matrix Tablet", Proced. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18 (1991), Controlled Release Society, Inc., describe una formulación que contiene 800 mg de ibuprofeno que se dice proporciona un patrón de liberación bimodal. El agente retardante de la liberación utilizado en el mismo era goma xantana. Los ingredientes se mezclaron hasta el contenido apropiado de goma xantana y, posteriormente, se comprimieron en comprimidos y se recubrieron con una película. La cantidad de goma xantana incluida afectó inversamente a la velocidad de liberación de fármaco. Un aumento en el tamaño de partícula del fármaco o en la cantidad del recubrimiento de película por comprimido no afectaba significativamente a la velocidad de liberación de fármaco. Aunque un aumento en el tamaño de partícula de la goma xantana causaba un efecto de liberación brusca más pronunciado, la aplicación de la película de recubrimiento superaba este efecto de liberación brusca. Se formuló la hipótesis de que la liberación inicial rápida del medicamento estaba relacionada con cambios en la formación de la capa de gel, en la que las partículas más grandes gelifican más lentamente y se desprenden antes de que pueda formarse una matriz coherente.
En las Patentes de Estados Unidos Nº 4.994.276, 5.128.143 y 5.135.757, se describió que un excipiente de liberación controlada que está compuesto por polisacáridos heterodispersos sinérgicos (por ejemplo, un heteropolisacárido tal como goma xantana en combinación con una goma de polisacárido capaz de reticularse con el heteropolisacárido, tal como goma de algarrobilla) es capaz de procesarse en formas de dosificación sólidas orales usando compresión directa, después de la adición de fármaco y lubricante en polvo, granulación húmeda convencional o una combinación de ambas. La liberación del medicamento a partir de las formulaciones del mismo se desarrolló de acuerdo con mecanismos de orden cero o de primer orden.
En las Patentes de Estados Unidos Nº 5.472.711 y 5.478.574, se describe una formulación capaz de proporcionar una liberación controlada multifásica o bifásica de un medicamento terapéuticamente activo in vitro mediante la incorporación de una cantidad eficaz de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable con el excipiente mencionado anteriormente.
Un ejemplo de un fármaco altamente soluble usado en la presente invención es diltiazem, que es un derivado de benzotiazina que posee actividad antagonista del calcio. El diltiazem se usa mucho en el tratamiento de hipertensión y angina. Por consiguiente, se ha prestado mucha atención a la preparación de diltiazem de liberación sostenida que proporcione un perfil de liberación aceptable. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.894.240 y 5.364.620 (Geoghegan, y col.) describen una formulación de gránulos de diltiazem adecuada para la administración una vez al día. Esta formulación comprende un núcleo de diltiazem asociado con un ácido orgánico, rodeado por una membrana multicapa insoluble. La membrana permite la liberación de diltiazem a partir de los gránulos a una velocidad que permite la absorción controlada durante un periodo de 24 horas tras la administración.
Se han descrito otros procedimientos en la técnica anterior para preparar formulaciones de liberación sostenida de diltiazem. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.419.917 (Chen y col.) describe una composición que controla la velocidad de liberación de diltiazem a partir de un hidrogel usando un compuesto ionizable farmacéuticamente eficaz.
Otro ejemplo de un fármaco altamente soluble usado en la presente invención es oxibutinina. La oxibutinina es ampliamente utilizada en el tratamiento de trastornos urológicos, por ejemplo, vejiga hiperactiva. La Patente de Estados Unidos Nº 5.399.359 describe una formulación de liberación sostenida de oxibutinina que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de oxibutinina dispersa en el interior de una matriz de liberación sostenida que comprende un agente gelificante, una cantidad eficaz de un agente reticulante catiónico soluble en agua y farmacéuticamente aceptable, que se reticula con el agente gelificante cuando la formulación se expone a un fluido del entorno, por ejemplo, fluido gastrointestinal y un diluyente inerte.
El documento JP 10-236983 A describe una composición de liberación sostenida gelatinosa que se obtiene por mezcla de (A) un componente farmacéutico administrable por vía oral, (B) una o dos sustancias seleccionadas del grupo constituido por carragenina y goma gelano, (C) un agente gelificante que consiste en goma xantana y goma de algarrobilla y (D) una sal de calcio de un ácido orgánico.
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Objetos y sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de liberación sostenida biodisponible para medicamentos terapéuticamente activos de solubles a altamente solubles.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una formulación que puede proporcionar una liberación controlada multifásica o bifásica para medicamentos de solubles a altamente solubles.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar una formulación de liberación sostenida biodisponible para medicamentos terapéuticamente activos de solubles a altamente solubles.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una matriz de liberación sostenida que puede usarse en la preparación de una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de medicamentos terapéuticamente activos de solubles a altamente solubles.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una matriz de liberación sostenida que es adecuada para proporcionar, cuando se combina con un medicamento, una formulación de liberación sostenida que proporciona niveles sanguíneos terapéuticamente eficaces del medicamento durante, por ejemplo, 12 ó 24 horas.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de matriz de liberación sostenida de diltiazem, que proporcione un perfil plasmático similar al de formulaciones de liberación sostenida disponibles en el mercado, por ejemplo, Cardizem CD.
Un objeto adicional de la invención es proporcionar una formulación de matriz de liberación sostenida de oxibutinina, que proporcione un perfil plasmático similar al de formulaciones de liberación sostenida disponibles en el mercado, por ejemplo, Ditropan XL.
Los objetos mencionados anteriormente y otros se logran en virtud de la presente invención, que se refiere en parte al sorprendente descubrimiento de que la incorporación de un agente modificador del pH en una forma de dosificación que comprende un agente gelificante facilita la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación y proporciona una elevada biodisponibilidad.
La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida comprende una mezcla de:
una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que tiene una solubilidad acuosa de más de aproximadamente 10 g/l;
un agente modificador del pH que comprende un ácido orgánico seleccionado del grupo constituido por ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido láctico y combinaciones de los mismos; y
una matriz de liberación sostenida, comprendiendo la matriz de liberación sostenida un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular dicha goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido del entorno, proporcionando dicha forma de dosificación una liberación sostenida de dicho medicamento después de la administración oral a pacientes humanos, facilitando dicho agente modificador del pH la liberación de dicho medicamento a partir de dicha forma de dosificación.
Preferiblemente, la forma de dosificación proporciona una liberación sostenida del medicamento durante al menos aproximadamente 12 horas, preferiblemente, durante al menos aproximadamente 24 horas.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende además a) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que puede proporcionar una liberación multifásica del fármaco; b) un diluyente inerte seleccionado de, por ejemplo, un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihídrico o mezclas de los mismos; c) un material hidrófobo para retrasar la hidratación del agente gelificante; y/o d) una cantidad eficaz de un agente potenciador de la resistencia del gel ionizable y farmacéuticamente aceptable para modificar la velocidad de liberación a partir del gel que se forma cuando la formulación de liberación controlada se expone a un fluido del entorno. En una realización preferida, la formulación de la presente invención comprende un comprimido.
En una realización preferida de la invención, la proporción de medicamento con respecto a agente gelificante es preferiblemente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, más preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5 y, más preferiblemente, de aproximadamente 1,25:1 a aproximadamente 2:1.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para proporcionar una formulación de liberación sostenida de un medicamento que tiene una elevada solubilidad en agua, que comprende preparar una matriz que comprende un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular dicha goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido del entorno; un agente opcional ionizable potenciador de la resistencia del gel, opcionalmente un diluyente farmacéutico inerte; y un material hidrófobo opcional y, posteriormente, añadir el medicamento de soluble a altamente soluble, el agente modificador del pH y un tensioactivo opcional farmacéuticamente aceptable. Posteriormente, la mezcla resultante se formula en comprimidos de tal modo que se obtiene un producto que tiene una proporción de medicamento con respecto a agente gelificante de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, más preferiblemente, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5 y, lo más preferiblemente, de aproximadamente 1,25:1 a aproximadamente 2:1, de tal modo que se genere una matriz de gel cuando el comprimido se exponga a un fluido del entorno y de tal modo que los comprimidos contengan cada uno una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento. El comprimido resultante proporciona niveles sanguíneos terapéuticamente eficaces del medicamento durante al menos aproximadamente 12 horas y, preferiblemente, durante aproximadamente 24 horas.
La presente invención se refiere además a un procedimiento de tratar a un paciente mediante la administración por vía oral de una forma de dosificación sólida oral, como se ha explicado anteriormente.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la matriz puede prepararse a partir de un excipiente de liberación sostenida pregranulado que comprende, por ejemplo, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 99% en peso de un agente gelificante, de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 20% en peso de un agente potenciador de la resistencia del gel ionizable, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 89% en peso de un diluyente farmacéutico inerte y de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% de un material hidrófobo.
En otras realizaciones preferidas, la mezcla de la matriz y del diluyente inerte se granulan antes de la adición del medicamento, con una dispersión o solución del material hidrófobo en una cantidad suficiente para retrasar la hidratación de la matriz sin alterar la misma.
En otras realizaciones preferidas de la invención, se introduce una primera porción del medicamento durante la granulación del excipiente y se introduce una segunda porción del fármaco extragranularmente, o después de la etapa de granulación. Dicha realización proporciona una liberación inicial rápida del medicamento.
En realizaciones preferidas, el medicamento es altamente soluble, es decir, tiene una solubilidad de más de 100 g/l.
En otra realización preferida, el medicamento comprende un bloqueante de los canales de calcio, preferiblemente una benzotiazina, más preferiblemente diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En otras realizaciones preferidas, el medicamento comprende un antiespasmódico, preferiblemente oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Por "liberación sostenida" se entiende, para los fines de la presente invención, que el medicamento terapéuticamente activo se libera de la formulación a una velocidad controlada de tal modo que se mantienen niveles sanguíneos terapéuticos beneficiosos (pero inferiores a los niveles tóxicos) del medicamento durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de al menos aproximadamente 12 horas o de al menos aproximadamente 24 horas.
Por "biodisponible" se entiende, para los fines de la presente invención, que el medicamento terapéuticamente activo se absorbe a partir de la formulación de liberación sostenida y se hace disponible en el cuerpo en el lugar de acción del fármaco que se pretende, preferiblemente dentro del 80% de un patrón de referencia (en base a la comparación de las AUC).
Por "soluble" se entiende que el medicamento terapéuticamente activo tiene una solubilidad acuosa de más de 10 gramos por litro (g/l).
Por "altamente soluble" se entiende que el medicamento terapéuticamente activo tiene una solubilidad acuosa de más de 100 gramos por litro (g/l).
La expresión "fluido del entorno" pretende incluir, para los fines de la presente invención, por ejemplo, una solución acuosa o fluido gastrointestinal.
La expresión "agente modificador del pH" pretende referirse, para los fines de la presente invención, a cualquier sustancia que disminuya la ionización del medicamento, mediante la cual se facilita la liberación del fármaco desde la matriz de hidrogel hacia la solución.
El término "Cmáx" pretende referirse, para los fines de la presente invención, a la concentración plasmática máxima de un medicamento alcanzada después de la administración de una forma de dosificación de acuerdo con la invención.
El término "Tmáx" pretende referirse, para los fines de la invención, al tiempo transcurrido desde la administración de una forma de dosificación hasta el momento en el que se alcanza la Cmáx del medicamento.
El término "W_{50}" pretende referirse, para los fines de la presente invención, al periodo de tiempo medido por la anchura de la curva de concentración plasmática al 50% de la altura de la Cmáx.
Para los fines de la presente invención, la forma de dosificación puede tener una cinética bimodal y, por consiguiente, puede haber múltiples Cmáx, Tmáx y W_{50} para las formas de dosificación descritas.
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Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos son ilustrativos de las realizaciones de la invención.
La Figura 1 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 1 y 2.
La Figura 2 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 3 y 4.
La Figura 3 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 5 y 6.
La Figura 4 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 7 y 8.
La Figura 5 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 9 y 10.
La Figura 6 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 11 y 12.
La Figura 7 es una representación gráfica del % de velocidad de liberación respecto al tiempo para los Ejemplos 11 y 12.
La Figura 8 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 13 y 18.
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La Figura 9 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 19 y 20.
La Figura 10 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 21-23.
La Figura 11 es una representación gráfica de la concentración plasmática media de diltiazem (ng/ml) respecto al tiempo para el Ejemplo 24 y para un patrón de referencia (Cardizem CD 240 mg),
La Figura 12 es una representación gráfica de la concentración plasmática media de diltiazem (ng/ml) respecto al tiempo para el Ejemplo 25 y para un patrón de referencia (Cardizem CD 240 mg).
La Figura 13 es una representación gráfica de la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) para los Ejemplos 26 y 27.
La Figura 14 es una representación gráfica que compara la disolución (porcentaje disuelto medio respecto al tiempo) del Ejemplo 37 y para un patrón de referencia (Ditropan XL).
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Descripción detallada
La matriz de liberación sostenida de la presente invención puede ser un excipiente heterodisperso (como se ha descrito anteriormente en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.994.276, 5.128.143 y 5.135.757) que puede comprender un agente gelificante tanto de heteropolisacáridos como de homopolisacáridos que presenten sinergismo, por ejemplo, la combinación de dos o más gomas de polisacáridos produce una mayor viscosidad y una hidratación más rápida que la que se esperaría para cualquiera de las gomas en solitario, formándose el gel resultante más rápidamente y siendo más rígido.
El término "heteropolisacárido", como se usa en la presente invención se define como un polisacárido soluble en agua que contiene dos o más clases de unidades de azúcares, teniendo el heteropolisacárido una configuración ramificada o helicoidal, y teniendo excelentes propiedades de absorción de agua por capilaridad y unas propiedades de engrosamiento enormes.
Un heteropolisacárido especialmente preferido es la goma xantana, que es un heteropolisacárido de alto peso molecular (>10^{6}). Otros heteropolisacáridos preferidos incluyen derivados de la goma xantana, tales como la goma xantana desacilada, el carboximetiléter y el éster de propilenglicol.
Las gomas de homopolisacárido usadas en la presente invención que son capaces de reticularse con el heteropolisacárido incluyen los galactomananos, es decir, polisacáridos que están compuestos únicamente por manosa y galactosa. Se ha descubierto que los galactomananos que tienen mayores proporciones de regiones de manosa no sustituida logran una mayor interacción con el heteropolisacárido. Se prefiere especialmente goma de algarrobilla, que tiene una mayor proporción de manosa con respecto a la galactosa en comparación con otros galactomananos tales como guar e hidroxipropil guar.
Las propiedades de liberación controlada de las formulaciones de liberación controlada de la presente invención pueden optimizarse cuando la proporción de goma de heteropolisacárido con respecto al material de homopolisacárido es de aproximadamente 1:1,5, aunque una cantidad de goma de heteropolisacárido de desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 90 por ciento o más en peso del material de polisacárido heterodisperso proporciona un producto de liberación lenta aceptable. La combinación de cualquier goma de homopolisacárido que se sabe que produce un aspecto sinérgico cuando se expone a soluciones acuosas puede usarse de acuerdo con la presente invención. También es posible que el tipo de sinergismo que está presente con respecto a la combinación de gomas de la presente invención pudiera producirse también entre dos homogéneos o dos heteropolisacáridos. Otros agentes gelificantes aceptables que pueden usarse en la presente invención incluyen los agentes gelificantes bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen gomas vegetales tales como alginatos, carragenina, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y otros materiales celulósicos, tales como carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilcelulosa. Esta lista no pretende ser excluyente.
El diluyente inerte del excipiente de liberación sostenida comprende preferiblemente un sacárido farmacéuticamente aceptable, incluyendo un monosacárido, un disacárido o un alcohol polihídrico y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de cargas farmacéuticas inertes adecuadas incluyen sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, sorbitol, almidones, mezclas de los mismos y similares. Sin embargo, se prefiere usar una carga farmacéutica soluble tal como lactosa, dextrosa, sacarosa o mezclas de las mismas. Como alternativa, el diluyente inerte o carga puede comprender un diluyente de compresión directa prefabricado, como se explica a continuación.
Por ejemplo, es posible mezclar en seco los ingredientes del excipiente de liberación sostenida sin utilizar una etapa de granulación húmeda. Este procedimiento puede utilizarse, por ejemplo, cuando se va a efectuar una granulación húmeda en la que el ingrediente activo se añade directamente a los ingredientes del excipiente de liberación sostenida. Por otro lado, también puede usarse este procedimiento cuando no se contempla ninguna etapa de granulación húmeda. Si la mezcla se va a fabricar sin ninguna etapa de granulación húmeda, y la mezcla final se va a formular en comprimidos, se prefiere que todo parte del diluyente inerte comprenda un diluyente de compresión directa prefabricado. Dichos diluyentes de compresión directa se usan mucho en la técnica farmacéutica y pueden obtenerse de una gran diversidad de fuentes comerciales. Los ejemplos de dichos excipientes de comprensión directa prefabricados incluyen Emcocel® (celulosa microcristalina, N. F.), Emdex® (dextratos, N. F.) y Tab-Fine® (varios azúcares de compresión directa incluyendo sacarosa, fructosa y dextrosa), estando todos disponibles en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, Nueva York). Otros diluyentes de compresión directa incluyen lactosa anhidra (lactosa N. F., formulación directa de comprimidos anhidros) de Sheffield Chemical, Union, N. J. 07083; Elcems® G-250 (celulosa en polvo), N. F.) de Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Alemania; Fast-Flo Lactose® (lactosa, N. F., secada por pulverización) de Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913; Maltrin® (maltodextrina aglomerada) de Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761; Neosorb 60® (sorbitol, N. F., de compresión directa), de Roquet Corp., 645 5th Ave., Nueva York, N.Y. 10022; Nu-Tab® (azúcar comprimible, N. F.) de Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, N. J. 08110; Polyplasdone XL® (crospovidona, N. F., polivinilpirrolidona reticulada) de GAF Corp., Nueva York, N. Y. 10020; Primojel® (almidón glicolato sódico, N. F., almidón carboximetílico) de Generichem Corp., Little Falls, N. J. 07424; Solka Floc® (flóculos de celulosa) de Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, N. Y. 10512; Spray-dried lactose® (lactosa N. F., secada por pulverización) de Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913 y DMV Corp., Vehgel, Holland; y Sta-Rx 1500® (Starch 1500) (almidón pregelatinizado, N. F., comprimible) de Colorcon, Inc., West Point, PA 19486.
En general, la formulación puede prepararse como un diluyente comprimible directamente, por ejemplo, mediante granulación húmeda, lactosa de secado por pulverización o como un diluyente de compresión directa premezclado por procedimientos conocidos en la técnica. Para los fines de la presente invención, estos diluyentes inertes especialmente tratados se denominarán como diluyentes inertes "directamente comprimibles".
En ciertas realizaciones, pueden prefabricarse los ingredientes del excipiente de liberación sostenida. Sin embargo, en otras realizaciones el fármaco activo puede añadirse a los ingredientes del excipiente y esa mezcla granularse por fusión para formar una granulación. Por último, cuando se usa un tensioactivo, el tensioactivo que comprende el diltiazem o la oxibutinina solubilizados o dispersados puede añadirse directamente a la mezcla de ingre-
dientes.
En realizaciones adicionales de la presente invención, el diluyente inerte comprimible directamente que se usa junto con el excipiente farmacéutico de liberación sostenida de la presente invención es una celulosa microcristalina aumentada, como se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Nº de Serie 08/370.576, presenta el 9 enero de 1995 y titulada "PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAVING IMPROVED COMPRESSIBILITY", por J. Staniforth, B. Sherwood y E. Hunter. La celulosa microcristalina aumentada que se describe en la misma está disponible en el mercado bajo el nombre comercial de "Prosolv", de Penwest Pharmaceuticals Co.
También puede añadirse una cantidad eficaz de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable a los ingredientes del excipiente mencionados anteriormente, o añadirse en el momento en que se añade el medicamento para aumentar la biodisponibilidad del medicamento. Un ejemplo de un tensioactivo adecuado es docusato de sodio en una cantidad de hasta aproximadamente el 15% en peso de la forma de dosificación sólida. Un tensioactivo especialmente preferido es lauril sulfato sódico en una cantidad de hasta aproximadamente el 15% en peso de la forma de dosificación
sólida.
En una realización, el tensioactivo se disuelve en un disolvente adecuado tal como agua y, posteriormente, se añade a la mezcla combinada del excipiente de liberación sostenida y el medicamento. Esto permite que el tensioactivo humedezca las partículas del excipiente de tal modo que, cuando el disolvente se evapore, las partículas del medicamento que precipiten sean minúsculas y no se agreguen. Se obtiene un granulado del medicamento y del tensioactivo que, preferiblemente, está finamente y homogéneamente dispersado en el excipiente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, por ejemplo, en las que el medicamento es diltiazem u oxibutinina, el tensioactivo se incluye en una cantidad, por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 5%, o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% del producto final en peso. Sin embargo, el límite superior de tensioactivo incluido puede ser superior al 15%. Un factor limitante es que el producto final debería proporcionar una formulación farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, en el caso de comprimidos, el límite superior de la cantidad de tensioactivo incluida se determina por la producción de un comprimido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un comprimido que tiene una friabilidad de menos de aproximadamente el 1% y una dureza de 6-8 kg.
Los tensioactivos que pueden usarse en la presente invención incluyen generalmente tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfóteros (anfipáticos/anfófilos) y tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables. Los tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, carboxilatos de alquilo monovalentes, lactilatos de acilo, carboxilatos de alquil éter, sarcosinatos de N-acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glutamatos de N-acilo, condensados de ácidos grasos-polipéptidos, ésteres del ácido sulfúrico, sulfatos de alquilo (incluyendo lauril sulfato sódico (SLS)), sulfatos de alquilo etoxilados, sulfonatos unidos a éster (incluyendo docusato de sodio o dioctil succinato sódico (DSS)), sulfonatos de alfa olefinas y alcoholes fosfatados y
etoxilados.
Los tensioactivos catiónicos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, sales de amonio cuaternario de monoalquilo, compuestos de amonio cuaternario de dialquilo, amidoaminas y aminimidas.
Los tensioactivos anfóteros (anfipáticos/anfófilos) farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyen, por ejemplo, alquil amidas N-sustituidas, betaínas de N-alquilo, sulfobetaínas y \beta-aminopropionatos de N-alquilo.
Otros tensioactivos adecuados para usar junto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como ésteres o éteres. Los ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, ácido graso polietoxilado de aceite de ricino o ácido grado polietoxilado de aceite de ricino o ácido graso polietoxilado de aceite de ricino hidrogenado. Se conocen tensioactivos disponibles en el mercado que pueden usarse bajo los nombres comerciales de Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350.
El agente modificador del pH facilita la liberación del fármaco desde la matriz y está presente en de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50%; de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15%; o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la forma de dosificación final. El agente modificador del pH es un ácido orgánico tal como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico o ácido láctico.
Los agentes potenciadores de la resistencia del gel ionizables que se usan opcionalmente junto con la presente invención pueden ser cationes metálicos monovalentes o multivalentes. Las sales preferidas son las sales inorgánicas, incluyendo diversos sulfatos, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos, etc. de metales alcalinos y/o metales alcalinotérreos. Los ejemplos específicos de agentes potenciadores de la resistencia del gel ionizable adecuados incluyen sulfato de calcio, cloruro sódico, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato tripotásico, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato sódico, acetato sódico, lactato de calcio, sulfato de magnesio y fluoruro sódico. También pueden utilizarse cationes metálicos multivalentes. Sin embargo, los agentes potenciadores de la resistencia del gel ionizables preferidos son bivalentes. Son sales particularmente preferidas, sulfato de calcio y cloruro sódico. El agente potenciador de la resistencia del gel ionizable de la presente invención se añade en una cantidad eficaz para obtener una resistencia de gel aumentada deseable debida a la reticulación del agente gelificante (por ejemplo, las gomas de heteropolisacárido y homopolisacárido). En realizaciones alternativas, el agente potenciador de la resistencia del gel ionizable se incluye en el excipiente de liberación sostenida de la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% en peso del excipiente de liberación sostenida, y en una cantidad del 0,5% a aproximadamente el 16% en peso de la forma de dosificación final.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la matriz de liberación sostenida de la presente invención comprende un excipiente de liberación sostenida que comprende de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 99% en peso de un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido, de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 20 por ciento en peso de un agente ionizable potenciador de la resistencia del gel y de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 89 por ciento en peso de un diluyente farmacéutico inerte. En otras realizaciones, el excipiente de liberación sostenida comprende de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 75 por ciento de agente gelificante, de aproximadamente el 2 a aproximadamente15 por ciento de agente potenciador de la resistencia del gel ionizable y de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 75 por ciento de diluyente inerte. En otras realizaciones más, el excipiente de liberación sostenida comprende de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 75 por ciento de agente gelificante, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10 por ciento de agente potenciador de la resistencia del gel ionizable y de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 65 por ciento de diluyente inerte.
El excipiente de liberación sostenida de la presente invención (con o sin el agente opcional ionizable potenciador de la resistencia del gel) puede modificarse adicionalmente por incorporación de un material hidrófobo que retrase la hidratación de las gomas sin alterar la matriz hidrófila. Esto se efectúa en realizaciones alternativas de la presente invención mediante la granulación del excipiente de liberación sostenida con la solución o dispersión de un material hidrófobo antes de la incorporación del medicamento. El polímero hidrófobo puede seleccionarse de una alquilcelulosa tal como etilcelulosa, otros materiales celulósicos hidrófobos, polímeros o copolímeros procedentes de ésteres del ácido acrílico o metacrílico, copolímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, zeína, ceras, goma laca, aceites vegetales hidrogenados y cualquier otro material hidrófobo farmacéuticamente aceptable conocido por los especialistas en la técnica. La cantidad de material hidrófobo incorporado en el excipiente de liberación sostenida es la que sea eficaz para retrasar la hidratación de las gomas sin alterar la matriz hidrófila formada tras la exposición a un fluido del entorno. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo se incluye en el excipiente de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% en peso. El disolvente para el material hidrófobo puede ser un disolvente acuoso u orgánico, o mezclas de los mismos.
En realizaciones en las que el excipiente de liberación sostenida de la presente invención se ha prefabricado, luego es posible mezclarlo con el medicamento, por ejemplo, en un mezclador de alta cizalla. En ciertas realizaciones especialmente preferidas, el medicamento es una benzotiazina terapéuticamente eficaz que es útil para el tratamiento de trastornos circulatorios e hipertensión. Una dihidropiridina especialmente preferida es diltiazem. Generalmente, las formulaciones útiles de diltiazem contienen dosis diarias de aproximadamente 30 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 480 mg. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la forma de dosificación incluye una dosificación de diltiazem en una cantidad de 120 mg, 180 mg, 240 mg o 300 mg para formulaciones de 24 horas; y una dosificación de diltiazem en una cantidad de 60 mg, 90 mg y 120 mg para formulaciones de 12 horas.
En ciertas otras realizaciones especialmente preferidas, el medicamento es oxibutinina, que es útil para el tratamiento de trastornos urológicos. Generalmente, las formulaciones útiles de oxibutinina contienen dosis diarias de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 25 mg para formulaciones de 12 horas y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg para formulaciones de 24 horas. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la forma de dosificación incluye una dosificación de oxibutinina en una cantidad de 5 mg, 10 mg o 15 mg para formulaciones de 24 horas.
Preferiblemente, se añade a la mezcla de ingredientes (incluyendo medicamento) una cantidad eficaz de cualquier lubricante farmacéutico generalmente aprobado, incluyendo jabones de calcio o de magnesio, antes de la compresión de la mezcla en formas de dosificación sólidas orales, tales como comprimidos. Un ejemplo de un lubricante adecuado es estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 3% en peso de la forma de dosificación sólida. Un lubricante especialmente preferido es estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado bajo el nombre comercial de Pnrv®, de Penwest Pharmaceuticals Co.
Los excipientes de liberación sostenida de la presente invención tienen características de envasado uniformes en un intervalo de distribuciones de tamaños de partícula diferentes y son capaces de procesarse en la forma de dosificación final (por ejemplo, comprimidos) usando compresión directa, después de la adición de fármaco y lubricante en polvo, o granulación húmeda convencional.
Las propiedades y características de un sistema de excipiente específico preparado de acuerdo con la presente invención dependen, en parte, de las características individuales de los constituyentes de homo y heteropolisacáridos en términos de solubilidad del polímero, temperaturas de transición vítrea, etc., así como del sinergismo entre homo y heteropolisacáridos diferentes y entre los homo y heteropolisacáridos y el constituyente o constituyentes de sacáridos inertes en la modificación de interacciones líquido-excipiente de la disolución.
La combinación del agente gelificante (es decir, una mezcla de goma xantana y goma de algarrobilla) con el diluyente inerte, con o sin el agente potenciador de la resistencia del gel ionizable y el polímero hidrófobo, proporciona un producto de excipiente de liberación sostenida listo para usar en el que la persona que realiza la formulación sólo tiene que mezclar el medicamento activo deseado, el agente modificador del pH, el tensioactivo y un lubricante opcional con el excipiente antes de comprimir la mezcla para formar comprimidos de liberación lenta. El excipiente puede comprender una mezcla física de las gomas junto con un excipiente soluble, tal como sacarosa, lactosa o dextrosa comprimible, aunque se prefiere granular o aglomerar las gomas con sacarosa, lactosa, dextrosa, etc. simples (es decir, cristalinas) para formar un excipiente. La forma granulada tiene ciertas ventajas, incluyendo el hecho de que puede optimizarse para flujo y compresibilidad; puede formularse en comprimidos, formularse en una cápsula, extruirse y esferonizarse con un medicamento activo para formar gránulos, etc.
Los excipientes farmacéuticos preparados de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de acuerdo con cualquier técnica de aglomeración para dar un producto de excipiente aceptable. En técnicas de granulación húmeda, las cantidades deseadas de la goma de heteropolisacárido, la goma de homopolisacárido y el diluyente inerte se mezclan y, posteriormente, se añade un agente humectante tal como agua, propilenglicol, glicerol, alcohol o similares para preparar una masa humedecida. Después, se seca la masa humedecida. Después, la masa seca se muele en gránulos con un equipo convencional. Por lo tanto, el producto de excipiente está listo para
usar.
Preferiblemente, el excipiente de liberación sostenida prefabricado es fluido y directamente comprimible. Por consiguiente, el excipiente puede mezclarse en la proporción deseada con un medicamento terapéuticamente activo y un lubricante opcional (granulación seca). Alternativamente, todo o parte del excipiente puede someterse a una granulación húmeda con el ingrediente activo y, posteriormente, formularse en comprimidos. Cuando el producto final que se va fabricar son comprimidos, la mezcla completa, en una cantidad suficiente para preparar un lote uniforme de comprimidos, se somete después a la formulación en comprimidos en una máquina de formulación de comprimidos a escala de producción convencional a una presión de comprensión normal, es decir, de aproximadamente 1379-1103 N/cm^{2} (2000-1600 lb/pulgadas cuadradas). Sin embargo, la mezcla no debería comprimirse hasta un grado tal que posteriormente dificulte su hidratación cuando se exponga a fluido gástrico.
Una de las limitaciones de la compresión directa como procedimiento de fabricación de comprimidos es el tamaño del comprimido. Si la cantidad del ingrediente activo es elevada, un farmacéutico puede elegir granular en húmedo el ingrediente activo con otros excipientes para lograr un tamaño de comprimido decente, con la resistencia compacta correcta. Habitualmente, la cantidad de carga o aglutinante o de excipientes necesaria en la granulación húmeda es menor que en la compresión directa, puesto que el procedimiento de granulación húmeda contribuye en cierto grado a las propiedades físicas deseadas de un comprimido.
Cuando el medicamento es diltiazem, el tamaño medio de comprimido para comprimidos redondos es, preferiblemente, de aproximadamente 300 mg a 750 mg y, para comprimidos en forma de cápsulas, de aproximadamente 700 mg a 1000 mg.
El tamaño medio de partícula del excipiente granulado de la presente invención varía, preferiblemente, de aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 400 \mum y, preferiblemente, de aproximadamente 185 \mum a aproximadamente 265 \mum. El tamaño de partícula de la granulación no es estrictamente crítico, siendo el parámetro importante que el tamaño medio de partícula de los gránulos debe permitir la formación de un excipiente comprimible directamente que forme comprimidos farmacéuticamente aceptables. Las densidades aparente y volumétrica deseadas de la granulación de la presente invención están normalmente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 0,8 g/ml, con una densidad media de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 0,7 g/ml. Para mejores resultados, los comprimidos formados a partir de las granulaciones de la presente invención tienen una dureza de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 kg. El flujo medio de las granulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención es preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 40 g/s. Se ha descubierto que los comprimidos compactados usando una máquina de comprimidos giratoria instrumentada poseen perfiles de resistencia que son en gran medida independientes del componente de sacárido inerte. La fotomicrografías electrónicas de barrido de gran parte de las superficies de comprimidos han proporcionado pruebas cualitativas de una amplia deformación plástica en la compactación, tanto en la superficie del comprimido como por la superficie de fractura, y también muestran pruebas de poros de superficie a través de los cuales se puede producir el acceso de disolvente y la salida de solución
iniciales.
En ciertas realizaciones de la invención, el comprimido se recubre con una cantidad suficiente de un polímero hidrófobo para dar la formulación capaz de modificar adicionalmente la liberación del medicamento. El polímero hidrófobo que se incluye en el recubrimiento del comprimido puede ser el mismo o un material diferente en comparación con el material polimérico hidrófobo que se granula opcionalmente con el excipiente de liberación
sostenida.
En otras realizaciones de la presente invención, el recubrimiento del comprimido puede comprender un material de recubrimiento entérico además de o en lugar del recubrimiento de polímero hidrófobo. Los ejemplos de polímeros entéricos adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, copolímero de ácido metacrílico, goma laca, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimetilato de celulosa y mezclas de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de un material entérico disponible en el mercado adecuado está disponible bajo e nombre comercial de Eudragit^{TM} L30D55.
En realizaciones adicionales, la forma de dosificación puede recubrirse con un recubrimiento hidrófilo además de o en lugar de los recubrimientos mencionados anteriormente. Un ejemplo de un material adecuado que puede usarse para dicho recubrimiento hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Opadry® Disponible en el mercado de Colorcon, West Point, Pennsylvania).
Los recubrimientos pueden aplicarse de cualquier forma farmacéuticamente aceptable conocida por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, en una realización, el recubrimiento se aplica mediante un lecho fluidificado o en un plato giratorio de recubrimiento. Por ejemplo, los comprimidos recubiertos pueden secarse, por ejemplo, a aproximadamente 60-70ºC durante aproximadamente 3-4 horas en un plato giratorio de recubrimiento. El disolvente para el recubrimiento entérico o de polímero hidrófobo puede ser orgánico, acuoso o una mezcla de un disolvente orgánico y de uno acuoso. Los disolventes orgánicos pueden ser, por ejemplo, alcohol isopropílico, etanol y similares, con o sin agua.
En realizaciones adicionales de la presente invención, se aplica una plataforma de soporte a los comprimidos fabricados de acuerdo con la presente invención. Son bien conocidas por los especialistas en la técnica plataformas de soporte adecuadas. Un ejemplo de plataforma de soporte adecuada se explica, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.839.177. En esta patente, la plataforma de soporte recubre parcialmente el comprimido y consiste en un material polimérico insoluble en líquidos acuosos. Por ejemplo, la plataforma de soporte puede diseñarse para mantener sus características de impermeabilidad durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La plataforma de soporte puede aplicarse a los comprimidos, por ejemplo, mediante recubrimiento por compresión sobre parte de la superficie del comprimido, mediante recubrimiento por pulverización de los materiales poliméricos que comprenden la plataforma de soporte sobre toda o parte de la superficie del comprimido o por inmersión de los comprimidos en una solución de los materiales poliméricos.
La plataforma de soporte puede tener un grosor de, por ejemplo, aproximadamente 2 mm si se aplica por compresión, y de aproximadamente 10 \mum si se aplica mediante recubrimiento por pulverización o recubrimiento por inmersión. Generalmente, en realizaciones de la invención en las que se aplica un recubrimiento entérico o de polímero hidrófobo a los comprimidos, los comprimidos se recubren hasta un aumento de peso de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% y, en ciertas realizaciones, preferiblemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10%.
Los materiales útiles en los recubrimientos hidrófobos y en las plataformas de soporte de la presente invención incluyen derivados del ácido acrílico (tales como ésteres del ácido acrílico, ácido metacrílico y copolímeros de los mismos), celulosas y derivados de las mismas (tales como etilcelulosa), alcoholes polivinílicos y similares.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el núcleo del comprimido incluye una dosis adicional del medicamento incluido en el recubrimiento hidrófobo o entérico o en un sobrerrecubrimiento adicional recubierto sobre la superficie externa del núcleo del comprimido (sin el recubrimiento hidrófobo o entérico) o como una segunda capa de recubrimiento recubierta sobre la superficie del recubrimiento de base que comprende el material de recubrimiento hidrófobo o entérico. Esto puede ser deseable cuando, por ejemplo, es necesaria una dosis de carga de un agente terapéuticamente activo para proporcionar niveles en sangre terapéuticamente eficaces del agente activo cuando la formulación se expone la primera vez al fluido gástrico. La dosis de carga del medicamento incluido en la capa de recubrimiento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 40% de la cantidad total de medicamento incluido en la formulación.
En realizaciones preferidas de la invención, la formulación final proporciona niveles plasmáticos bimodales o multifásicos cuando el medicamento es diltiazem.
En realizaciones preferidas, cuando el medicamento es diltiazem, las formulaciones de la invención proporcionan un primer tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx nº 1) del diltiazem en de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas tras la administración oral de la forma de dosificación al paciente. En ciertas realizaciones preferidas, el primer tiempo hasta la concentración plasmática máxima se da a las de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas después de la administración oral. En realizaciones preferidas, la concentración plasmática máxima de diltiazem en el primer Tmáx (Cmáx nº 1) es de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 ng/ml, por administración de una dosificación de 240 mg de diltiazem en una forma de dosificación oral de liberación sostenida de acuerdo con la invención.
En realizaciones preferidas adicionales de la invención, las formulaciones de diltiazem de liberación sostenida proporcionan una segunda concentración plasmática máxima (Cmáx nº 2) que se produce en de aproximadamente 10 a de aproximadamente 16 horas después de la administración oral de la forma dosificación al paciente (Tmáx nº 2). En ciertas realizaciones preferidas, la segunda concentración plasmática máxima (Cmáx nº 2) se produce en de aproximadamente 12 a aproximadamente 14 horas después de la administración oral de la forma dosificación al paciente (Tmáx nº 2). En realizaciones preferidas, la concentración plasmática máxima de diltiazem a la Cmáx nº 2 es de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 ng/ml, por 240 mg de diltiazem administrados durante el periodo de 24 horas.
En ciertas realizaciones preferidas, las formulaciones de diltiazem de liberación sostenida proporcionan a la W_{50} de la Cmáx nº 1 (definida para los fines de la presente invención como la anchura de la curva de concentración plasmática al 50% de la altura de la primera Cmáx (Cmáx nº 1) en base al punto más bajo tomado a la Cmín entre la Cmáx nº 1 y la Cmáx nº 2) es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas.
En ciertas realizaciones preferidas, las formulaciones de diltiazem de liberación sostenida proporcionan a la W_{50} de la Cmáx nº 2 (definida para los fines de la presente invención como la anchura de la curva de concentración plasmática al 50% de la altura de la segunda Cmáx (Cmáx nº 2), en base al punto más bajo tomado a la Cmín entre la Cmáx nº 1 y la Cmáx nº 2) es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 8 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas.
En ciertas realizaciones preferidas, las formulaciones de diltiazem de liberación sostenida de la invención proporcionan una relación de Cmáx nº 1 con respecto a Cmáx nº 2 de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1,5:1; preferiblemente de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,2:1.
En base a la dosificación de diltiazem en las formulaciones orales de liberación sostenida de la invención, se puede determinar fácilmente la Cmáx nº 1, Cmáx nº 2, Tmáx nº 1 y Tmáx nº 2 para diferentes dosificaciones de diltiazem durante un periodo de 12 o de 24 horas.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, cuando el medicamento es oxibutinina, la formulación proporciona un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de oxibutinina en de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 horas, preferiblemente en de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas.
Los ejemplos de medicamentos de solubles a altamente solubles que son adecuados para la incorporación en la presente invención incluyen antihistamínicos (por ejemplo, maleato de azatadina, maleato de bromfeniramina, maleato de carbinoxamina, maleato de clorfeniramina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de difenhidramina, succinato de doxilamina, clorhidrato de metdilazina, prometazina, tartrato de trimeprazina, citrato de tripelennamina, clorhidrato de tripelennamina y clorhidrato de triprolidina); antibióticos (por ejemplo, penicilina V potásica, cloxacilina sódica, dicloxacilina sódica, nafcilina sódica, oxacilina sódica, indanil carbenicilina sódica, clorhidrato de oxitetraciclina, clorhidrato de tetraciclina, fosfato de clindamicina, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de palmitato de clindamicina, clorhidrato de lincomicina, novobiocina sódica, nitrofurantoína sódica, clorhidrato de metro-nidazol); agentes antituberculosos (por ejemplo, isoniazid); agentes colinérgicos (por ejemplo, cloruro de ambenonio, cloruro de betanecol, bromuro de neostigmina, bromuro de piridostigmina); antimuscarínicos (por ejemplo, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinio, clorhidrato de diciclomina, glicopirrolato, metilsulfato de hexociclio, metilbromuro de homatropina, sulfato de hiosciamina, bromuro metantelina, bromhidrato de hioscina, bromuro de oxifenonio, bromuro de propantelina, cloruro de tridihexetilo); simpaticomiméticos (por ejemplo, mesilato de bitolterol, efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, sulfato de orciprenalina, clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de pseudoefedrina, clorhidrato de ritodrina, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina); agentes simpaticolíticos (por ejemplo, clorhidrato de fenoxibenzamina); diversos fármacos autónomos (por ejemplo, nicotina); preparaciones de hierro (por ejemplo, gluconato ferroso, sulfato ferroso); hemostáticos (por ejemplo, ácido aminocaproico); fármacos cardíacos (por ejemplo, clorhidrato de acebutolol, fosfato de disopiramida, acetato de flecainida, clorhidrato de procainamida, clorhidrato de propranolol, gluconato de quinidina, maleato de timolol, clorhidrato de tocainida, clorhidrato de verapamilo); agentes hipertensores (por ejemplo, captoprilo, clorhidrato de clonidina, clorhidrato de hidralazina, clorhidrato de mecamilamina, tartrato de metoprolol); vasodilatores (por ejemplo, clorhidrato de papaverina); agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, salicilato de colina, salicilato de magnesio, meclofenamato sódico, naproxeno sódico, tolmetina sódica); anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital sódico, fenitoína sódica, troxidona, etosuximida, valproato sódico); tranquilizantes (por ejemplo, maleato de acetofenazina, clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de flufenazina, edisilato de proclorperazina, clorhidato de prometazina, clorhidrato de tioridazina, clorhidrato de trifluoroperazina, citrato de litio, clorhidrato de molindona, clorhidrato de tiotixina); estimulantes (por ejemplo, clorhidrato de benzamfetamina, sulfato de dextroamfetamina, fosfato de dextroamfetamina, clorhidrato de dietilpropión, clorhidrato de fenfluramina, clorhidrato de metamfetamina, clorhidrato de metilfenidato, tartrato de fendimetrazina, clorhidrato de fenmetrazina, citrato de cafeína); barbitúricos (por ejemplo, amilobarbital sódico, butabarbital sódico, secobarbital sódico); sedantes (por ejemplo, clorhidrato de hidroxizina, metprilón); expectorantes (por ejemplo, yoduro potásico); antieméticos (por ejemplo, clorhidrato de benzaquinamida, clorhidrato de metoclopropamida, clorhidrato de trimetobenzamida); fármacos gastrointestinales (por ejemplo, clorhidrato de ranitidina); antagonistas de metales pesados (por ejemplo, penicilamina, clorhidrato de penicilamina); agentes antitiroideos (por ejemplo, metimazol); relajantes del músculo liso genitourinario (por ejemplo, clorhidrato de flavoxato); vitaminas (por ejemplo, clorhidrato de tiamina, ácido ascórbico ); agentes no clasificados (por ejemplo, clorhidrato de amantadina, colquicina, etidronato disódico, leucovorina cálcica, azul de metileno, cloruro potásico y cloruro de pralidoxima). Esta lista no pretende ser excluyente.
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Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención.
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Ejemplos 1-2
Efecto de la proporción de fármaco: goma en la formulación
En los Ejemplos 1-2, se preparan primero excipientes de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención, añadiéndose posteriormente el medicamento (en este caso diltiazem) y el agente modificador del pH (que en este caso es ácido fumárico) y formulándose después la mezcla final en comprimidos.
El excipiente de liberación sostenida se prepara mediante mezcla en seco de las cantidades necesarias de goma xantana, goma de algarrobilla y dextrosa en un mezclador o granulador de alta velocidad durante 3 minutos. Mientras funcionan las cuchillas o paletas, se añade agua a la mezcla combinada seca y se granula durante otros tres minutos. Después, la granulación se seca en un secador de lecho fluido hasta una LOD (pérdida por secado) de menos de aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, LOD del 4-7%). Después, la granulación se muele usando tamices de malla 20 y se suministra a un granulador. Los ingredientes de las granulaciones de los Ejemplos 1-2 se exponen en la Tabla 1 a continuación:
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TABLA 1 Preparación de excipiente de liberación sostenida 
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1 
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Después, la cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y una cantidad adecuada de agua se mezclan durante 5 minutos con un mezclador de tipo extrusor para formar una suspensión. Después, se añade la suspensión al excipiente de liberación sostenida durante un intervalo de 1 minuto en el granulador, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después, la mezcla se granula durante 2 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse en agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, se secan los gránulos resultantes en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-3000 rpm. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 3 minutos. Después, se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. La mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 768 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 1-2 se exponen en la Tabla 2 a continuación:
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TABLA 2 Formulación de comprimidos - Ejemplos 1-2 
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2 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 768,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons, en la que g es la gravedad en m/s^{2} en la presente memoria].
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 1-2 en 900 ml de agua en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type II, 100 rpm) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Figura 1 y en la Tabla 3 a
continuación.
TABLA 3 
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3 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 1 y en la Tabla 3, es evidente que la velocidad de liberación del diltiazem es más lenta a medida que se aumenta la cantidad de goma en las formulaciones.
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Ejemplos 3-4
Efecto de la proporción de goma: dextrosa
En los Ejemplos 3-4, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento explicado en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 3 y 4 se exponen en la Tabla 4 a continuación:
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TABLA 4 
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4
5 
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Posteriormente, se prepararon comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y el excipiente de liberación sostenida se colocan en un granulador y se mezclan durante 3 minutos a baja velocidad. Se añade agua durante un intervalo de 2 minutos mientras que el extrusor está funcionando a baja velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, se secan los gránulos resultantes en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-3000 rpm usando un tamiz de nº 0050. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 5 minutos. Después, se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 750 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 3-4 se exponen en la Tabla 5 a continuación:
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TABLA 5 Formulación de comprimidos - Ejemplos 3-4 
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6
7 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 750,0 mg y una dureza de 5 Kp [15 g Newtons]. Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 3-4 en 250 ml de tampón (pH 6) en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type III, 15CPM) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Figura 2 y en la Tabla 6 a continuación:
TABLA 6 
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8 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 2 y en la Tabla 6, es evidente que a medida que se aumenta la cantidad de goma con respecto a la cantidad de dextrosa se observa una disminución correspondiente en la liberación de fármaco.
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Ejemplos 5-6
Efecto del tipo de tensioactivo
En los Ejemplos 5-6, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento explicado en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 5 y 6 se exponen en la Tabla 7 a continuación:
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TABLA 7 
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9 
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Posteriormente, se preparan comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y una cantidad adecuada de agua se mezclan durante 5 minutos con un mezclador de tipo extrusor para formar una suspensión. Después, se añade la suspensión al excipiente de liberación sostenida durante un intervalo de 1 minuto en el granulador, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después, la mezcla se granula durante 2 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, se secan los gránulos resultantes en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-3000 rpm. Después, la granulación molida del Ejemplo 5 se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y la granulación molida del Ejemplo 6 se coloca en una mezcladora en V con docusato de sodio y se mezclan durante 10 minutos. Después, se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) a cada ejemplo y las mezclas se combinan durante otros 3 minutos. Después, se comprimen las granulaciones resultantes en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 848 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 5-6 se exponen en la Tabla 8 a continuación:
TABLA 8 Formulación de comprimidos - Ejemplos 5-6
10
Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 848,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Después, se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 1-2. Los ensayos de disolución se realizaron en 900 ml de agua en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type Il, 100 rpm) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Figura 3 y en la Tabla 9 a continuación.
TABLA 9
11
A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 3 y en la Tabla 9, es evidente que la velocidad de liberación del diltiazem es similar para relaciones equivalentes de lauril sulfato sódico y docusato de sodio. Sin embargo, la formulación se procesó mejor con lauril sulfato sódico.
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Ejemplos 7-8
Efecto del nivel de tensioactivo
En los Ejemplos 7-8, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento explicado en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 7 y 8 se exponen en la Tabla 10 a continuación:
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TABLA 10
12
Posteriormente, los comprimidos de diltiazem se preparan de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y una cantidad adecuada de agua se mezclan durante 5 minutos con un mezclador de tipo extrusor para formar una suspensión. Después, se añade la suspensión al excipiente de liberación sostenida durante un intervalo de 1 minuto en el granulador, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después, la mezcla se granula durante 2 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-300 rpm. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Después, se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 3 minutos. Después, se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 768 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 7-8 se exponen en la Tabla 11 a continuación:
TABLA 11 Formulación de comprimidos - Ejemplos 7-8
13
Los comprimidos finales del Ejemplo 7 tienen un peso de comprimido de 768,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Los comprimidos finales del Ejemplo 8 tienen un peso de comprimido de 728,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Después, se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 7-8. Los ensayos de disolución se realizaron en 900 ml de agua en un aparato de disolución USP (Paddle type II, 100 rpm) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados se exponen en la Figura 4 y en la Tabla 12 a continuación:
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TABLA 12 
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14 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 4 y en la Tabla 12, es evidente que la velocidad de disolución del diltiazem está inversamente relacionada con el nivel de tensioactivo.
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Ejemplos 9-10
Efecto del nivel de ácido fumárico
En los Ejemplos 9-10, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento expuesto en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 9 y 10 se exponen en la Tabla 13 a continuación:
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TABLA 13 
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15
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Posteriormente, se preparan comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y una cantidad adecuada de agua se mezclan durante 5 minutos con un mezclador de tipo extrusor para formar una suspensión. Después, se añade la suspensión al excipiente de liberación sostenida durante un intervalo de 1 minuto en el granulador, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después, la mezcla se granula durante 2 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-300 rpm. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Después se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 3 minutos. Después se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 848 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 9-10 se exponen en la Tabla 14 a continuación:
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TABLA 14 Formulación de comprimidos - Ejemplos 9-10
17
Los comprimidos finales del Ejemplo 9 tienen un peso de 848,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Los comprimidos finales del Ejemplo 10 tienen un peso de 768,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Después, se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 9-10. Los ensayos de disolución se llevaron a cabo en 900 ml de agua en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type II, 100 rpm) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados se exponen en la Figura 5 y en la Tabla 15 a continuación:
TABLA 15
19
A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 5 y en la Tabla 15, es evidente que mediante el aumento de la cantidad de ácido fumárico en la formulación, aumenta la velocidad de liberación.
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Ejemplos 11-12
Adición extragranular de fármaco
En los ejemplos 11-12, se preparan un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento explicado en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 11 y 12 se exponen en la Tabla 16 a continuación:
TABLA 16
20
21
Posteriormente, se preparan comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
En el Ejemplo 11, la cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y una cantidad adecuada de agua se mezclan durante 5 minutos con un mezclador de tipo extrusor para formar una suspensión. Después, se añade la suspensión al excipiente de liberación sostenida durante un intervalo de 1 minuto en el granulador, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después, la mezcla se granula durante 2 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-300 rpm. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Después, se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible comercialmente de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 3 minutos. Después, se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 848 mg.
En el Ejemplo 12, una porción de diltiazem, ácido fumárico y una cantidad adecuada de agua se mezclan durante 5 minutos con un mezclador de tipo extrusor para formar una suspensión. Después, se añade la suspensión al excipiente de liberación sostenida durante un intervalo de 1 minuto en el granulador, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después, la mezcla se granula durante 2 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-300 rpm. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y la cantidad restante del diltiazem y se mezcla durante 10 minutos. Después, se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 3 minutos. Después, se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 848 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 11-12 se exponen en la Tabla 17 a continuación:
TABLA 17 Formulación de comprimidos - Ejemplos 11-12
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Los comprimidos finales del Ejemplo 11 tienen un peso de 848,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Los comprimidos finales del Ejemplo 12 tienen un peso de 848,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Después, se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 11-12. Los ensayos de disolución se realizaron en 900 ml de agua en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type II, 100 rpm) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados se exponen en la Figura 6 y en la Tabla 18 a continuación:
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TABLA 18 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 6 y en la Tabla 18, se demuestra que la adición de diltiazem extragranularmente produce una liberación brusca inicial de aproximadamente el 35%. Es evidente que la adición de un porcentaje del fármaco extragranularmente proporciona una liberación inicial rápida, como también se demuestran por la Figura 7 que representa la velocidad de liberación en % de diltiazem a partir de las formas de dosificación de los Ejemplos 11 y 12 respecto al tiempo.
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Ejemplos 13-18
Efecto del recubrimiento de comprimidos con Eudragit L30D55 w/NaOH (Dispersión acuosa de copolímero de ácido metacrílico)
En los Ejemplos 13-18, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento expuesto en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 13-18 se exponen en la Tabla 19 a continuación:
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TABLA 19 
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Posteriormente, se preparan comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y el excipiente de liberación sostenida se mezclan en un granulador durante 3 minutos a baja velocidad. Después se añade una cantidad adecuada de agua durante un intervalo de 2 minutos, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después se granula la suspensión resultante durante 7,5 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-300 rpm usando un tamiz de nº 0050. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Después se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 5 minutos. Después se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 750 mg.
Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 13-18 se exponen en la Tabla 20 a continuación:
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TABLA 20 Formulación de comprimidos - Ejemplos 13-18 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 750,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Después, los núcleos de comprimidos se recubrieron con una dispersión acuosa de Eudragit L30D55 w/NaOH, por ejemplo, hasta un aumento de peso del 3%, 5%, 7% y 9% (Ejemplos 15-18, respectivamente) en base al peso del comprimido completo.
La dispersión acuosa se preparó mediante el siguiente procedimiento:
Se prepara una solución de hidróxido de sodio 1,0 N mediante la adición de 4,0 g de hidróxido de sodio a 50 ml de agua purificada en un matraz volumétrico y agitación durante 5-15 minutos. Después se añade agua purificada hasta el volumen necesario y se mezcla de nuevo.
La suspensión de talco se prepara añadiendo lentamente 9,31 g de citrato de trietilo a 202,54 g de agua purificada mientras se agita. Mientras se continúa agitando, se añaden 22,2 g de talco al recipiente durante un intervalo de 3 minutos. El recipiente se agita hasta que se forma una suspensión.
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Después, se prepara una suspensión de Eudragit haciendo pasar el Eudragit a través de un tamiz de malla nº 40 y pesando 294,52 g. Usando un cuentagotas, se añaden 1,78 g de una solución de hidróxido de sodio 1,0 N al Eudragit mientras se agita. La mezcla se agita durante 30-60 minutos.
Mientras se agita la suspensión de Eudragit, la suspensión de talco se añade durante un periodo de 5 minutos y se agita durante 30-60 minutos.
Se llevan a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 13-18. Los ensayos de disolución se realizaron en 250 ml de tampón (pH 6) en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type III, 15 CPM) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados se exponen en la Figura 8 y en la Tabla 21 a continuación:
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TABLA 21 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 8 y en la Tabla 21 es evidente que a medida que aumenta la cantidad (en peso) del recubrimiento disminuye la velocidad de liberación.
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Ejemplos 19-20
Efecto del recubrimiento de comprimidos con Eudragit RS30D/RL30D (50/50) (Dispersión acuosa de copolímero de amonio-ácido metacrílico)
En los Ejemplos 19-20, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento explicado en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 19 y 20 se exponen en la Tabla 22 a continuación:
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TABLA 22 
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30 
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Posteriormente, se preparan comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y el excipiente de liberación sostenida se mezclan en un granulador durante 3 minutos a baja velocidad. Después se añade una cantidad adecuada de agua durante un intervalo de 2 minutos, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después se granula la suspensión resultante durante 6 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-3000 rpm usando un tamiz de nº 0050. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Después se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 3 minutos. Después se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 50 mg.
Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 19-20 se exponen en la Figura 9 y en la Tabla 23 a continuación:
TABLA 23 Formulación de comprimidos - Ejemplos 19-20 
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Los comprimidos finales tienen un peso de 750,0 mg y una dureza de 15 Kp.
Después, el núcleo del comprimido se recubrió con una dispersión acuosa de Eudragit RS30D/RL30D (50/50) hasta un aumento de peso del 8% en base al peso del comprimido completo.
La dispersión acuosa se preparó mediante el siguiente procedimiento:
La suspensión de Eudragit RS/RL se prepara por mezcla de 100 g de Eudragit RS con 100 g de Eudragit RL.
La suspensión de talco se prepara añadiendo lentamente 12,0 g de citrato de trietilo a 338,0 g de agua purificada mientras se agita. Mientras se continúa agitando, se añaden 50,0 g de talco al recipiente durante un intervalo de 3 minutos. El recipiente se agita hasta que se forma una suspensión.
Mientras se agita la suspensión de Eudragit, se añade entonces la suspensión de talco durante un periodo de 5 minutos. La mezcla resultante se agita durante 30-60 minutos y se tamiza a través de un tamiz de malla 40.
Se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 19-20. Los ensayos de disolución de realizaron en 900 ml de HCl 0,1 N en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type II, 100 rpm) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados se exponen en la Figura 9 y en la Tabla 24 a continuación:
TABLA 24 
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32 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 9 y en la Tabla 24 es evidente que el recubrimiento disminuía la velocidad de liberación.
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Ejemplos 21-23
Efecto del recubrimiento de comprimidos con etilcelulosa
En los Ejemplos 21-23 se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento explicado en los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 21-23 se exponen en la Tabla 25 a continuación:
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TABLA 25 
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Después, se preparan comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y el excipiente de liberación sostenida se mezclan en un granulador durante 3 minutos a baja velocidad. Después se añade una cantidad adecuada de agua durante un intervalo de 2 minutos, funcionando el extrusor a baja velocidad. Después se granula la suspensión resultante durante 3 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-3000 rpm usando un tamiz de nº 0050. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Después se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 3 minutos. Después se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 750 mg.
Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 21-23 se exponen en la Tabla 26 a continuación:
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TABLA 26 Formulación de comprimido - Ejemplos 21-23 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido 750,0 mg y una dureza de 15 Kp.
Después, el núcleo del comprimido se recubrió con una dispersión acuosa de Etilcelulosa/Opadry (80/20) hasta un aumento de peso del 4% y del 6% (Ejemplos 22 y 23, respectivamente) en base al peso total del comprimido. La dispersión acuosa se preparó mediante el siguiente procedimiento:
En primer lugar, se mezclan 60 g de Opadry con 340 g de agua en un recipiente adecuado. Mientras se continúa mezclando, se añaden 944 g de Etilcelulosa a la dispersión de Opadry. La mezcla resultante se agita durante 30-60 minutos.
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 1-2. Los ensayos de disolución se realizan en 250 ml de tampón (pH 6) en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type II, 15 CPM) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados se exponen en la Figura 10 y en la Tabla 27 a continuación:
TABLA 27 
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35 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Figura 10 y en la Tabla 27, es evidente que a medida que aumentaba la cantidad de recubrimiento disminuía la velocidad de liberación.
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Ejemplos 24-25
Efecto de la adición de excipiente fuera de la granulación
En los Ejemplos 24-25, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 1 y 2. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 24 y 25 se exponen en la Tabla 28 a continuación:
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TABLA 28 
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Después, se fabricaron comprimidos de acuerdo con los ingredientes de la Tabla 29 y con el procedimiento siguiente:
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TABLA 29
38 
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Los comprimidos finales del Ejemplo 24 tienen un peso de comprimido de 813,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Los comprimidos finales del Ejemplo 25 tienen un peso de comprimido de 750,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
El procedimiento para la preparación de las formulaciones de los Ejemplos 24-25 es el siguiente:
La cantidad deseada de (1), (2) y (4) se suministra en un granulador y se mezcla durante 3 minutos a baja velocidad, mientras el extrusor funciona a baja velocidad, se añade (7) durante un intervalo de 2 minutos; la mezcla se granula durante 7,5 minutos con la troceadora y el extrusor a alta velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados); la mezcla granulada se seca en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5%; la granulación seca se muele con el avance del martillo a 2000-3000 rpm usando un tamiz de nº 0050; la granulación molida y (5) o (3 y 5) se colocan en una mezcladora en V y se mezclan durante 10 minutos; se añade (6) a la mezcladora en V y se mezcla durante 5 minutos. La mezcla final se comprime en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula.
La dispersión de recubrimiento de Eudragit® L30D55 w/NaOH se preparó de la forma siguiente:
A. Se preparó una solución de hidróxido de sodio 1,0 N mediante la adición de 4,0 g de hidróxido de sodio a un matraz volumétrico de 100 ml; después, se añadieron 50 ml de agua purificada y una barra de agitación magnética al matraz y el contenido del matraz se mezcló durante 5-15 minutos; se retiró la barra de agitación y el volumen se llevó a C. S. y se mezcló.
B. Se preparó una solución de talco pesando 202,54 g de agua purificada en un recipiente adecuado; se añadieron lentamente 9,31 g de citrato de trietilo mientras se agitaba el agua purificada; después, se añadieron 22,22 g de talco durante un intervalo de 2 minutos al recipiente mientras que se agitaba la mezcla (la mezcla se agitó hasta que se formó una suspensión).
C. Se preparó una suspensión de Eudragit® L30D55 haciendo pasar el Eudragit® L30D55 a través de un tamiz de malla nº 40; se pesaron 294,52 g de Eudragit® L30D55 tamizado y se colocaron en un recipiente adecuado; usando un cuentagotas, se añadieron 3,56 g de la solución de hidróxido de sodio 1,0 N (Etapa A) mientras que se agitaba la mezcla; la mezcla se agitó durante 30-60 minutos.
D. Se preparó la suspensión de recubrimiento final mediante la agitación de la suspensión de Eudragit® L30D55 (Etapa C) mientras se añadía la suspensión de talco (etapa B) durante un periodo de 5 minutos; la mezcla se agitó durante 30-60 minutos.
Los comprimidos se recubrieron para un aumento de peso del 4% en base al peso total del comprimido. Los comprimidos se encapsularon colocando los comprimidos recubiertos en cápsulas de gelatina vacías.
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Perfil plasmático del ejemplo 24
Se realizaron estudios in vivo con el comprimido del Ejemplo 24 usando un diseño cruzado aleatorizado de dos vías y etiqueta descubierta en voluntarios sanos, 12 sujetos para cada, y se les administraron dosis en estado de ayuno y se compararon con CARDIZEM CD®. Los resultados se exponen en la Figura 11 y en la Tabla 30 a continuación:
TABLA 30
39
40
Relación
La relación del área bajo la curva entre el Ejemplo 24 y CARDIZEM CD® 240 mg era de 1,16:1. La relación de la Cmáx media entre el Ejemplo 25 y Cardizem CD 240 mg era de 1,16:1.
Resultados
La Figura 11 y el Ejemplo 24 demostraron un nivel plasmático bimodal in vivo y el CARDIZEM CD® también demostró niveles plasmáticos bimodales mediante la mezcla de dos formulaciones de perlas procesadas de forma diferente.
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Perfil plasmático del Ejemplo 25
Se realizaron estudios in vivo con los comprimidos del Ejemplo 25 usando un diseño cruzado aleatorizado de dos vías y etiqueta descubierta en voluntarios sanos, 12 sujetos para cada, y se les administraron dosis en estado de ayuno y se compararon con CARDIZEM CD®. Los resultados se exponen en la Figura 12 y en la Tabla 31 a continua-
ción:
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TABLA 31 
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La relación del área bajo la curva entre el Ejemplo 25 y CARDIZEM CD 240 mg era de 1,16:1. La relación de la Cmáx media entre el Ejemplo 25 y el Cardizem CD 240 mg era de 1,26:1.
Resultados
La Figura 12 y el Ejemplo 25 demostraron un nivel plasmático bimodal in vivo y el CARDIZEM CD® también demostró niveles plasmáticos bimodales mediante la mezcla de dos formulaciones de perlas procesadas de forma diferente.
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Ejemplos 26 y 27
Efecto de diferentes excipientes
En los Ejemplos 26 y 27 se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento explicado en los Ejemplos 1 y 3. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 25 y 26 se exponen en la Tabla 32 a continuación:
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TABLA 32 
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Formulación de la Tabla 33
Posteriormente, se prepararon comprimidos de diltiazem de la forma siguiente:
La cantidad deseada de diltiazem, ácido fumárico y el excipiente de liberación sostenida se colocan en un granulador y se mezclan durante 3 minutos a baja velocidad. Se añade agua durante un intervalo de 2 minutos mientras que está funcionando el extrusor a baja velocidad (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, los gránulos resultantes se secan en un secador de lecho fluido hasta que la LOD sea menor del 5% y se muelen con avance del martillo a 2000-3000 rpm usando un tamiz de nº 0050. Después, la granulación molida se coloca en una mezcladora en V con lauril sulfato sódico y se mezcla durante 10 minutos. Se añade un lubricante de formulación de comprimidos adecuado (Pruv®, estearil fumarato sódico, NF, disponible en el mercado de Penwest Pharmaceuticals Co.) y la mezcla se combina durante otros 5 minutos. Después se comprime la granulación resultante en comprimidos usando un troquel en forma de cápsula. Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 750 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 26 y 27 se exponen en la Tabla 33 a continuación:
TABLA 33
44
Los comprimidos finales del Ejemplo 26 tienen un peso de comprimido de 750,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Los comprimidos finales del Ejemplo 27 tienen un peso de comprimido de 750,0 mg y una dureza de 15 Kp [15 g Newtons].
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 26 y 27 en 250 ml de tampón (pH 6) en un aparato de disolución USP automatizado (Paddle type II, 15 CPM) y se analizó la cantidad de fármaco liberado mediante análisis UV. Los resultados in vitro se exponen en la Figura 13 y en la Tabla 34 a continuación:
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TABLA 34
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Conclusión
El Ejemplo 26 tenía un perfil de disolución que era más lento que el del Ejemplo 25.
Resultado
La velocidad de disolución puede modificarse mediante el uso de diferentes clases de excipientes.
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Ejemplos 28-29
Efecto de la proporción goma:fármaco en la formulación
En el Ejemplo 28-29, se preparan primero excipientes de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención, añadiéndose posteriormente el medicamento (en este caso oxibutinina) y el agente modificador del pH (que en este caso es ácido succínico), y formulándose después en comprimidos la mezcla final.
El excipiente de liberación sostenida se prepara mediante el suministro de goma xantana, goma de algarrobilla, dextrosa y sulfato de calcio en un mezclador o granulador de alta cizalla, el suministro de etilcelulosa en un recipiente que contiene etanol, el suministro de la mezcla de etilcelulosa/etanol a la mezcla de goma xantana, goma de algarrobilla, dextrosa y sulfato de calcio y la granulación para formar gránulos apropiados, el secado de la mezcla en un secador de lecho fluido y la molienda del material seco para formar gránulos apropiados. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 28-29 se exponen en la Tabla 35 a continuación:
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TABLA 35 Preparación de excipiente de liberación sostenida
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Después, la cantidad deseada de oxibutinina y de estearil fumarato sódico se tamizan a través de un tamiz de malla 25, la oxibutinina tamizada y el excipiente de liberación sostenida se suministran a una mezcladora en V y se mezclan durante 10 minutos, el estearil fumarato sódico tamizado se añade a la mezcla combinada de oxibutinina y excipiente de liberación sostenida y se mezclan durante 5 minutos adicionales, después se comprime el producto terminado mezclado final en comprimidos usando una herramienta de forma redonda de 0,79 cm (5/16''). Esta mezcla final se formuló en comprimidos de aproximadamente 179,4 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 28-29 se exponen en las Tablas 36 y 37 a continuación:
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TABLA 36 Formulación de comprimido - Ejemplo 28 
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TABLA 37 Formulación de comprimido - Ejemplo 29
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 179,4 mg y una dureza de 5 kPa.
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 28-29. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Tabla 38 a continuación.
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TABLA 38
50 
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La formulación del Ejemplo 28 tenía una proporción fármaco:goma de 1:5 y la formulación del Ejemplo 29 tenía una proporción de fármaco:goma de 1:8,3. A partir de los resultados que se proporcionan en la Tabla 38, es evidente que la velocidad de liberación de la oxibutinina es más lenta a medida que se aumenta la proporción de fármaco:goma en las formulaciones.
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Ejemplos 30-31
(Comparativos)
Efecto de la proporción goma: Dextrosa
En los Ejemplos 30-31, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento expuesto en los Ejemplos 28 y 29. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 30 y 31 se exponen en la Tabla 39 a continuación:
TABLA 39
51
Posteriormente, se preparan comprimidos de oxibutinina de la forma siguiente:
La cantidad deseada de oxibutinina y el estearil fumarato sódico se tamizan a través de un tamiz de malla 25, la oxibutinina tamizada y el excipiente de liberación sostenida se suministran a una mezcladora en V y se mezclan durante 10 minutos, el estearil fumarato sódico tamizado se añade a la mezcla combinada de oxibutinina y excipiente de liberación sostenida y se mezclan durante 5 minutos adicionales, después se comprime el producto terminado mezclado final en comprimidos usando una herramienta de forma redonda de 0,79 cm (5/16''). Esta mezcla final se formula en comprimidos de aproximadamente 179,4 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 30-31 se exponen en las Tablas 40 y 41 a continuación:
TABLA 40 Formulación de comprimido - Ejemplo 30
52
TABLA 41 Formulación de comprimido - Ejemplo 31 
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53 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 179,40 mg y una dureza de 5 Kp [5 g Newtons].
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 30-31. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Tabla 38 a continuación.
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TABLA 42 
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54 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Tabla 42, es evidente que a medida que se aumenta la cantidad de goma con respecto a la cantidad de dextrosa, se observa una disminución correspondiente en la liberación de oxibutinina.
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Ejemplos 32-35
Efecto del ácido succínico
En los Ejemplos 32-33, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento expuesto en los Ejemplos 28 y 29. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 32 y 33 se exponen en la Tabla 43 a continuación:
TABLA 43 
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55 
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Posteriormente, se preparan comprimidos de oxibutinina de la forma siguiente:
La cantidad deseada de ácido succínico, oxibutinina y estearil fumarato sódico se tamizan a través de un tamiz de malla 25, el ácido succínico tamizado y el excipiente de liberación sostenida se suministran a una mezcladora en V y se mezclan durante 10 minutos, la oxibutinina tamizada se añade a la mezcla combinada de ácido succínico y excipiente de liberación sostenida y se mezcla durante 5 minutos adicionales, se añade el estearil fumarato sódico tamizado a la mezcla combinada de oxibutinina, ácido succínico y excipiente de liberación sostenida y se mezcla durante 5 minutos adicionales, después se comprime el producto terminado mezclado final en comprimidos usando una herramienta de forma redonda de 0,79 cm (5/16''). La mezcla final del Ejemplo 32 se formula en comprimidos de aproximadamente 251,0 mg y la mezcla final del Ejemplo 33 se formula en comprimidos de aproximadamente 296,0 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los Ejemplos 32-33 se exponen en las Tablas 44 y 45 a continua-
ción:
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TABLA 44 Formulación de comprimido - Ejemplo 32 
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56 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 251,0 mg y una dureza de 8 Kp [8 g Newtons].
TABLA 45 Formulación de comprimido - Ejemplo 33 
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57 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 296,0 mg y una dureza de 8 Kp [8 g Newtons].
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 32-33. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Tabla 46 a continuación.
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TABLA 46 
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58 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Tabla 46, es evidente que la adición del ácido succínico contribuye a la solubilidad de la sustancia farmacológica aumentando, por lo tanto, la velocidad de liberación.
En los Ejemplos 34-35, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento expuesto en los Ejemplos 28 y 29. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida de los Ejemplos 34 y 35 se exponen en la Tabla 47 a continuación:
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TABLA 47
59
Posteriormente, se preparan comprimidos de oxibutinina de la forma siguiente:
La cantidad deseada de excipiente de liberación sostenida, ácido succínico y oxibutinina se suministran a un granulador. Se mezclan en seco durante 3 minutos con el extrusor a baja velocidad con la cuchilla troceadora en la posición de apagado. Se añade agua durante un intervalo de 1 minuto, después la mezcla se granula a alta velocidad durante 3 minutos (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, la mezcla se seca en un secador de lecho fluido hasta que la LOD es menor del 5%. La granulación seca se muele con el avance de la cuchilla a 2000-3000 rpm. La granulación molida y el estearil fumarato sódico se colocan en una mezcladora en V y se mezclan durante 10 minutos. Después se comprime la mezcla combinada en comprimidos usando una herramienta de forma redonda de 0,79 cm (5/16''). La mezcla final del Ejemplo 34 se formula en comprimidos de aproximadamente 296,0 mg y la mezcla final del Ejemplo 35 se formula en comprimidos de aproximadamente 266,0 mg. Los ingredientes de los Ejemplos 34-35 se exponen en las Tablas 48 y 49 a continuación:
TABLA 48 Formulación de comprimido - Ejemplo 34
60
Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 296,0 mg y una dureza de 8 Kp [8 g Newtons].
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TABLA 49 Formulación de comprimido - Ejemplo 35 
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61
62 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 266,0 mg y una dureza de 8 Kp [8 g Newtons].
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 34-35. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Tabla 50 a continuación.
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TABLA 50 
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63 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Tabla 50, es evidente que cuanto mayor es la cantidad de ácido succínico en la formulación más rápida es la velocidad de liberación.
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Ejemplo 36
Efecto del recubrimiento de comprimidos con una dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease®)/Opadry® (80/20)
El procedimiento para preparar el recubrimiento de Etilcelulosa/Opadry® es el siguiente:
En primer lugar, se pesan 340 g de agua en un recipiente adecuado y se añaden 60 g de Opadry® al agua mientras se mezcla. Se continúa mezclando. Mientras se mezcla la dispersión de Opadry®, se añaden 933 g de una dispersión de Etilcelulosa (Surelease®) y se deja en agitación durante 30-60 minutos. La dispersión final se usa para recubrir los comprimidos para un aumento de peso del 3-5% en base al peso completo del comprimido.
En el Ejemplo 36, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento expuesto en los Ejemplos 28 y 29. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida del Ejemplo 36 se exponen en la Tabla 51 a continuación:
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TABLA 51 
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64 
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Posteriormente, se preparan comprimidos de oxibutinina de la forma siguiente:
La cantidad deseada del excipiente de liberación sostenida, ácido succínico y oxibutinina se suministran a un granulador. Se mezclan en seco durante 3 minutos con el extrusor a baja velocidad y con la cuchilla troceadora en la posición de apagado. Se añade agua durante un intervalo de 1 minuto, después la mezcla se granula a alta velocidad durante 3 minutos (puede usarse agua y un tiempo de granulación adicionales para formar gránulos apropiados). Después, la mezcla se seca en un secador de lecho fluido hasta que la LOD es menor del 5%. La granulación seca se muele con el avance de la cuchilla a 2000-3000 rpm.
La granulación molida y el estearil fumarato sódico se colocan en una mezcladora en V y se mezclan durante 10 minutos. La mezcla combinada se comprime después en comprimidos usando una herramienta de forma redonda de 0,79 cm (5/16''). La mezcla final del Ejemplo 36 se formula en comprimidos de aproximadamente 296,0 mg. Los ingredientes del Ejemplo 36 se exponen en la Tabla 52 a continuación:
TABLA 52 Formulación de comprimido - Ejemplo 36 
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65 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 296,0 mg y una dureza de 8 Kp [8 g Newtons].
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos del Ejemplo 36. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Tabla 53 a continuación:
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TABLA 53 
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66 
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A partir de los resultados que se proporcionan en la Tabla 53, es evidente que a medida que aumenta la cantidad en peso del recubrimiento, disminuye la velocidad de liberación.
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Ejemplo 37
Efecto del ácido fumárico
En el Ejemplo 37, se prepara un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con el procedimiento expuesto en los Ejemplos 28-29. Los ingredientes del excipiente de liberación sostenida del Ejemplo 37 se exponen en la Tabla 54 a continuación:
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TABLA 54 
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Formulación de comprimido - Ejemplo 37 
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68 
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Los comprimidos finales tienen un peso de comprimido de 213,7 mg.
Después se llevaron a cabo ensayos de disolución de los comprimidos del Ejemplo 37 en comparación con Ditropan XL. Los resultados de la disolución in vitro se exponen en la Tabla 55 a continuación:
TABLA 55
69 
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Otras formulaciones de oxibutinina en las que el agente modificador del pH comprende ácido fumárico se exponen en la Tabla 56 a continuación:
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TABLA 56
70

Claims (68)

1. Una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de:
una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que tiene una solubilidad acuosa de más de 10 g/l;
un agente modificador del pH que comprende un ácido orgánico seleccionado del grupo constituido por ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido láctico y combinaciones de los mismos; y
una matriz de liberación sostenida, comprendiendo la matriz de liberación sostenida un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular dicha goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido del entorno, proporcionando dicha forma de dosificación una liberación sostenida de dicho medicamento después de la administración oral a pacientes humanos, facilitando dicho agente modificador del pH la liberación de dicho medicamento a partir de dicha forma de dosificación.
2. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, que proporciona una liberación sostenida de dicho medicamento durante al menos 12 horas después de la administración oral.
3. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, que proporciona una liberación sostenida de dicho medicamento durante al menos 24 horas después de la administración oral.
4. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que dicho medicamento tiene una solubilidad de más de 100 g/l.
5. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que dicho medicamento tiene una solubilidad de más de 1000 g/l.
6. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, que comprende además un diluyente farmacéutico inerte.
7. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 6, en la que dicho diluyente inerte se selecciona del grupo constituido por un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihídrico y mezclas de los mismos.
8. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 6, en la que la proporción de dicho diluyente inerte con respecto a dicho agente gelificante es de 1:3 a 3:1.
9. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la proporción de dicho medicamento con respecto a dicho agente gelificante es de 1:5 a 5:1.
10. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, que comprende además un agente potenciador de la resistencia del gel ionizable capaz de reticularse con dicho agente gelificante y de aumentar la resistencia del gel cuando la forma de dosificación se expone a un fluido del entorno.
11. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 10, en la que dicho agente potenciador de la resistencia del gel ionizable comprende un sulfato, cloruro, borato, bromuro, citrato, acetato o lactato de metal alcalino o alcalinotérreo.
12. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 11, en la que dicho agente potenciador de la resistencia al gel ionizable comprende sulfato de calcio.
13. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1, en la que dicha goma de heteropolisacárido comprende goma xantana y dicha goma de homopolisacárido comprende goma de algarrobilla.
14. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que dicho ácido orgánico es ácido fumárico.
15. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1, en la que dicho agente modificador del pH está presente en una cantidad del 1% al 10%.
16. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1, que comprende además un tensioactivo.
17. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 16, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo constituido por tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfóteros (anfipáticos/anfófilos) y tensioactivos no iónicos.
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18. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 16, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo constituido por lauril sulfato sódico y una sal de docusato farmacéuticamente eficaz.
19. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1, en la que dicha matriz de liberación sostenida comprende además un material hidrófobo.
20. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 19, en la que dicho material hidrófobo se selecciona del grupo constituido por una alquilcelulosa, un copolímero de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, ceras, goma laca, zeína, aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos, en una cantidad eficaz para retrasar la hidratación de dicho agente gelificante cuando se expone a un fluido del entorno.
21. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 19, en la que dicho material hidrófobo es etilcelulosa.
22. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 5, en la que dicha matriz de liberación sostenida comprende del 1 al 20% en peso de dicho material hidrófobo.
23. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1, que comprende además del 1 al 10% en peso de celulosa microcristalina.
24. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1, en la que dicho medicamento es una benzotiazina.
25. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 24, en la que dicha benzotiazina es diltiazem o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo.
26. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 25, que proporciona una liberación sostenida de dicho diltiazem durante al menos 12 horas después de la administración oral a pacientes humanos.
27. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 26, en la que dicho diltiazem está presente en una cantidad de 60 mg a 120 mg.
28. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 26, que proporciona una liberación sostenida de dicho diltiazem durante al menos 24 horas después de la administración oral a pacientes humanos.
29. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 28, en la que dicho diltiazem está presente en una cantidad de 120 mg a 300 mg.
30. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1, en la que dicho medicamento es un agente antiespasmódico.
31. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 30, en la que dicho fármaco antiespasmódico es oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
32. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 31, en la que dicho agente antiespasmódico es cloruro de oxibutinina.
33. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 31, que proporciona una liberación sostenida de dicha oxibutinina durante al menos 12 horas después de la administración oral a pacientes humanos.
34. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 33, en la que dicha oxibutinina está presente en una cantidad de 2,5 mg a 25 mg.
35. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 31 que proporciona una liberación sostenida de dicha oxibutinina durante al menos 24 horas después de la administración oral a pacientes humanos.
36. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 35, en la que dicha oxibutinina está presente en una cantidad de 5 mg a 50 mg.
37. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1 que es un comprimido.
38. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 1 que es una forma granular.
39. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 38, en la que una porción de dicho medicamento está fuera de la granulación.
40. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 38, en la que se dispone una cantidad suficiente de dichos gránulos para proporcionar una dosis eficaz de dicho medicamento en una cápsula farmacéuticamente aceptable.
41. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 37, en la que al menos parte de una superficie de dicho comprimido se recubre con un material hidrófobo hasta un aumento de peso del 1 al 20 por ciento en peso.
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42. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 41, en la que dicho material hidrófobo se selecciona del grupo constituido por una alquilcelulosa, un copolímero del ácido acrílico y metacrílico, ceras, goma laca, goma zeína, aceites vegetales hidrogenados y mezclas de cualquiera de los anteriores.
43. La forma de dosificación oral de liberación sostenida de la reivindicación 16, que proporciona un perfil de absorción bimodal de dicho medicamento.
44. Una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una mezcla de:
una cantidad eficaz de un bloqueante de los canales de calcio para proporcionar un efecto terapéutico, teniendo dicho bloqueante de los canales de calcio una solubilidad acuosa de más de 10 g/l;
un agente modificador del pH que comprende un ácido orgánico seleccionado del grupo constituido por ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido láctico y combinaciones de los mismos;
un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; y
una matriz de liberación sostenida, comprendiendo la matriz de liberación sostenida un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular dicha goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido del entorno, proporcionando dicha forma de dosificación un perfil de absorción bimodal de dicho bloqueante de los canales de calcio y proporcionando una liberación sostenida de dicho bloqueante de los canales de calcio durante al menos 12 horas después de la administración oral a pacientes humanos, facilitando dicho agente modificador del pH la liberación de dicho bloqueante de los canales de calcio a partir de dicha forma de dicha forma de dosificación.
45. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 44, en la que dicho bloqueante de los canales de calcio es una benzotiazina.
46. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 44, en la que dicha benzotiazina es diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. La forma de dosificación sólida oral de la reivindicación 46, en la que dicha forma de dosificación proporciona una concentración máxima inicial (Cmáx nº 1) de dicho diltiazem en de 4 a 10 horas después de la administración de la forma de dosificación, seguida de una segunda concentración máxima (Cmáx nº 2) que se produce en de 10 a 16 horas después de la administración oral de la forma de dosificación, proporcionando dicha forma de dosificación un efecto terapéutico durante al menos 24 horas después de la administración oral a un paciente humano.
48. La forma de dosificación de la reivindicación 47, en la que dicho tiempo hasta la primera concentración plasmática máxima (Tmáx nº 1) de diltiazem se produce en de 6 a 8 horas después de la administración oral de la forma de dosificación al paciente.
49. La forma de dosificación de la reivindicación 47, en la que la concentración plasmática máxima del diltiazem al primer Tmáx (Cmáx nº 1) es de 50 a 100 ng/ml por administración de una dosificación de 240 mg de diltiazem.
50. La forma de dosificación de la reivindicación 44, en la que la segunda concentración plasmática máxima (Cmáx nº 2) se produce en de 12 a 14 horas después de la administración oral de la forma de dosificación al paciente (Tmáx nº 2).
51. La forma de dosificación de la reivindicación 50, en la que la concentración plasmática máxima del diltiazem a la Cmáx nº 2 es de 60 a 90 ng/ml por 240 mg de diltiazem.
52. La forma de dosificación de la reivindicación 44, en la que la anchura de la curva de concentración plasmática al 50% de la altura de la Cmáx nº 1 en base al punto más bajo tomado a la Cmín entre la Cmáx nº 1 y la Cmáx nº 2 es de 0,5 a 4,0 horas.
53. La forma de dosificación de la reivindicación 44, en la que la anchura de la curva de concentración plasmática al 50% de la altura de la Cmáx nº 1 en base al punto más bajo tomado a la Cmín entre la Cmáx nº 1 y la Cmáx nº 2 es de 1 a 3 horas.
54. La forma de dosificación de la reivindicación 44, en la que la anchura de la curva de concentración plasmática al 50% de la altura de la Cmáx nº 2 en base al punto más bajo tomado a la Cmín entre la Cmáx nº 1 y la Cmáx nº 2 es de 0,5 a 8 horas.
55. La forma de dosificación de la reivindicación 44, en la que la anchura de la curva de la concentración plasmática al 50% de la altura de la Cmáx nº 2 en base al punto más bajo tomado a la Cmín entre la Cmáx nº 1 y la Cmáx nº 2 es de 2 a 6 horas.
56. La forma de dosificación de la reivindicación 47, en la que la relación de la Cmáx nº 1 con respecto a la Cmáx nº 2 es de 0,5:1 a 1,5:1.
57. La forma de dosificación de la reivindicación 56, en la que la relación de la Cmáx nº 1 con respecto a la Cmáx nº 2 es de 0,7:1 a 1,2:1.
58. El uso de un bloqueante de los canales de calcio en la fabricación de la forma de dosificación de la reivindicación 44, para el tratamiento de una patología seleccionada del grupo constituido por hipertensión, angina, aneurismas, arritmias y cefaleas.
59. Una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende una mezcla de:
una cantidad eficaz de oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proporcionar un efecto terapéutico;
un agente modificador del pH que comprende un ácido orgánico seleccionado del grupo constituido por ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido láctico y combinaciones de los mismos; y
una matriz de liberación sostenida, comprendiendo la matriz de liberación sostenida un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular dicha goma de heteropolisacárido, proporcionando dicha forma de dosificación un efecto terapéutico durante al menos 24 horas después de la administración a pacientes humanos, facilitando dicho agente modificador del pH la liberación de dicha oxibutinina a partir de dicha forma de dosificación.
60. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 59, que proporciona un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) en de 5 a 15 horas.
61. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida de la reivindicación 60, que proporciona un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) en de 8 a 12 horas.
62. Uso de oxibutinina en la fabricación de la forma de dosificación de la reivindicación 59 para el tratamiento de la incontinencia.
63. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la mezcla se comprime en una forma de dosificación sólida.
64. La forma de dosificación de la reivindicación 44, en la que la mezcla se comprime en una forma de dosificación sólida.
65. La forma de dosificación de la reivindicación 59, en la que la mezcla se comprime en una forma de dosificación sólida.
66. Un procedimiento de preparación de una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida biodisponible para medicamentos terapéuticamente activos de solubles a altamente solubles que comprende:
(a) preparar una matriz de liberación sostenida que comprende un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular dicha goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido del entorno; posteriormente
(b) añadir a dicha matriz de liberación sostenida una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que tiene una solubilidad de más de 10 g/l y un agente modificador del pH que comprende un ácido orgánico seleccionado del grupo constituido por ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido láctico y combinaciones de los mismos, facilitando dicho agente modificador del pH la liberación de dicho medicamento a partir de dicha forma de dosificación para formar una mezcla; y
(c) granular y comprimir la mezcla de la etapa (b) en una forma de dosificación sólida, proporcionando dicha forma de dosificación una liberación sostenida de dicho medicamento después de la administración oral a pacientes humanos.
67. El procedimiento de la reivindicación 66, en el que dicha matriz de liberación sostenida comprende además un tensioactivo.
68. El procedimiento de la reivindicación 66, en el que dicha matriz de liberación sostenida comprende además del 1 al 20% en peso de un material hidrófobo.
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