ES2305278T3 - Compuestos policiclicos condensados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto policíclico condensado de la fórmula [I] (Ver fórmula) donde: R 1 y R 2 son iguales o diferentes y representa cada uno un grupo seleccionado entre grupo hidroxi y grupo alcoxi de C1 - 6; el anillo A0 es un grupo de la fórmula (Ver fórmula) el anillo A es: (1) un anillo de benceno opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados entre grupo alcoxi de C1 - 6, grupo hidroxilo y átomo de halógeno, cuando el anillo A0 es un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) ó (2) un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) donde n es un entero de 1 a 6, cuando el anillo A0 es un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) R 3 es: (1) un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -(CH2)m-R 31 o un grupo de la fórmula -CO-R 32 , cuando el anillo A es un anillo de benceno sustituido: ó (2) un grupo de la fórmula -(CH2)m-R 31 o un grupo de la fórmula -CO-R 32 , cuando el anillo A es un anillo de benceno sin sustituir; R 31 es un átomo de hidrógeno, un grupo arilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C2 - 7)carbonilo o un grupo alquil tio de C1 - 6; R 32 es un grupo arilo, un grupo alquilo de C1 - 6, un grupo hidroxialquilo de C1 - 6, o un grupo amino- alquilo de C1 - 6; m es un entero de 1 a 6; Q es un enlace sencillo unido al anillo A; y R a y R b son iguales o diferentes y son, cada uno, un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno y grupo acilo de C1 - 6. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos policíclicos condensados.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos policíclicos condensados (compuestos de
pirazinoisoquinolina o compuestos de naftaleno) que tienen
excelentes efectos inhibidores de fosfodiesterasa 4 ("PDE4") y
una composición farmacéutica o un inhibidor de PDE4 que comprende el
citado compuesto como ingrediente activo.
Se sabe que segundos mensajeros intracelulares
tales como AMPc y GMPc se descomponen e inactivan por
fosfodiesterasa ("PDE"). La inhibición de PDE da por resultado
un aumento del nivel de AMPc y GMPc intracelular. Se sabe que la
PDE se puede clasificar en varias isozimas, cada una de ellas
diferente en término de especificidad para el substrato (AMPc,
GMPc), distribución en el cuerpo, y similares, y que, entre las
isozimas, el tipo 4PDE ("PDE4") descompone específicamente
AMPc.
Se sabe también que la inhibición de actividad
de PDE4 puede bloquear la liberación de mediador inflamatorio
(J. Med. Cell. Cardiol. 21 (Supl. II) S61 (1989). El
inhibidor de PDE4 restringe la producción de TNFa que es una
citocina liberada desde fagocitos mononucleares en respuesta a la
inmunoestimulación, y es útil en el tratamiento de varias
enfermedades inflamatorias y similares (WO98/14432, WO98/09961,
Patente estadounidense 6.011.060, WO98/02440, WO97/23457 y
WO97/22585.
Hasta ahora se ha utilizado teofilina, un
inhibidor de PDE representativo, en el tratamiento de asma. Sin
embargo, la actividad inhibidora de PDE de teofilina no es
específica, y muestra actividad cardiotónica y actividad central,
además de actividad de relajación de músculo liso bronquial. Según
esto, se debe poner mucha atención en este fármaco en vista de
estos efectos secundarios. Por tanto, es deseable desarrollar un
nuevo agente médico que pueda inhibir selectivamente PDE4 entre las
isozimas PDE, que existen especialmente en músculo liso bronquial y
células inflamatorias. Este agente es de esperar que sea una
medicina prometedora para profilaxis y tratamiento de asma o
enfermedades inflamatorias.
Por otra parte, ciertos compuestos del tipo
pirazinoisoquinolina, específicamente
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,
11a-hexahidro-2H-pirazinol[1.2-b]isoquinolina muestra efectos depresores del sistema nervioso central e hipotensores. Indian J. Chem., vol. 13, 239-237 (1975).
11a-hexahidro-2H-pirazinol[1.2-b]isoquinolina muestra efectos depresores del sistema nervioso central e hipotensores. Indian J. Chem., vol. 13, 239-237 (1975).
Como compuesto tipo naftaleno que tiene
actividad inhibidora de PDE4, la Patente estadounidense 6005106
describe un compuesto donde un átomo de nitrógeno está directamente
unido al anillo de piridina en posición 1 sobre la fracción
naftaleno, pero no describe compuestos donde vaya unido un átomo de
carbono directamente al anillo de piridina en posición 1 sobre la
fracción naftaleno.
Las Patentes europeas EP 0748805 A y EP 0557016
A describen derivados bicíclicos de naftaleno que llevan un
sustituyente heterocíclico que tienen actividad
anti-asmática.
Los autores de la presente invención han
estudiado intensivamente y han encontrado que un compuesto
policíclico condensado que tiene un pirazinoisoquinolina o una
fracción naftaleno tiene excelente actividad
anti-PDE4 y han establecido la presente invención
que se describe a continuación.
La presente invención proporciona un nuevo
compuesto policíclico condensado (un compuesto de
piraziniosoquinolina o un compuesto de naftaleno) útil como
inhibidor de PDE4. La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende el citado compuesto como
ingrediente activo.
Según esto, la presente invención se refiere a
un compuesto policíclico condensado de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y
representa cada uno un grupo seleccionado entre grupo hidroxi y
grupo alcoxi de C_{1-6}: el anillo A_{0} es un
grupo de la fórmula:
el anillo A
es
(1) un anillo de benceno opcionalmente
sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados entre grupo alcoxi de
C_{1-6}, grupo hidroxilo y átomo de halógeno,
cuando el anillo A_{0} es un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
ó
(2) un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es un entero de 1 a 6,
cuando el anillo A_{0} es un grupo de la
fórmula
R^{3} es
- (1)
- un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}-R^{31} o un grupo de la fórmula -CO-R^{32}, cuando el anillo A es un anillo de benceno sustituido: ó
- (2)
- un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}-R^{31} o un grupo de la fórmula -CO-R^{32}, cuando el anillo A es un anillo de benceno sin sustituir;
R^{31} es un átomo de hidrógeno, un grupo
arilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un
grupo alcoxi(C_{2-7})carbonilo o un
grupo alquil tio de C_{1-6};
R^{32} es un grupo arilo, un grupo alquilo de
C_{1-6}, un grupo hidroxialquilo de
C_{1-6}, o un grupo amino- alquilo de
C_{1-6};
m es un entero de 1 a 6;
Q es un enlace sencillo unido al anillo A; y
R^{a} y R^{b} son iguales o diferentes y
son, cada uno, un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno y
grupo acilo de C_{1-6},
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica o a un inhibidor de PDE4 que comprende un
compuesto de la presente invención como ingrediente activo.
Otros modos de realización de la invención
quedarán de manifiesto en las reivindicaciones adjuntas.
Cuando el compuesto [I] de la presente invención
tiene un grupo arilo, los ejemplos del grupo arilo incluyen un
grupo arilo mono-, bi- o tri-cíclico de 6 a 14
átomos de carbono tales como grupo fenilo, grupo naftilo, grupo
antrilo y grupo fenantrilo. El preferido en primer lugar es un grupo
fenilo. Entre los ejemplos de grupo acilo para R^{a} y R^{b}
del compuesto [I] se incluyen un grupo alcanoilo inferior y el
preferido es un grupo acetilo. El símbolo "n" se refiere a un
entero de 1 a 6, preferiblemente 2 a 4 y, más preferiblemente,
3.
Cuando el anillo A es un grupo heterocíclico
aromático sustituido o sin sustituir, ejemplos del citado grupo
heterocíclico aromático incluyen grupo heterocíclico aromático
monocíclico de 5 a 6 eslabones que contiene de 1 a 3 átomos de
nitrógeno y, específicamente, anillo de piridina, anillo de
pirimidina, anillo de pirazina, anillo de piridazina y
similares.
Cuando el anillo A es un anillo de benceno
sustituido o un anillo heterocíclico aromático sustituido, el
benceno o anillo heterocíclico aromático puede tener 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre, por ejemplo, un grupo alcoxi
inferior (grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.) un grupo hidroxi y
un átomo de halógeno (cloro, flúor, bromo, etc.)
Entre los compuestos objetivo (I) de la presente
invención, los compuestos preferidos son compuestos policíclicos
condensados donde el anillo A_{0} es un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y ejemplos de los mismos incluyen
compuestos de pirazinoisoquinolina mostrados por la fórmula
[1-A]:
donde cada símbolo tiene el mismo
significado definido antes. Compuestos más preferidos de la fórmula
[1-A] son aquellos donde R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es grupo alcoxi; el anillo A es un
anillo de benceno sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados entre un
grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno, y
R^{3} es un átomo de hidrógeno. Entre los compuestos de la fórmula
[1-A] anterior, son aún más preferidos aquellos
donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y, cada uno, es un
grupo seleccionado entre grupo metoxi y grupo etoxi; el anillo A es
un anillo de benceno sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados
entre grupo isopropiloxi, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno, y
R^{3} es un átomo de hidrógeno. El compuesto especialmente
preferido de todos los anteriores es
6-[4-(isopropiloxi)fenil]-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1.2-b]isoquinolina
o
6-(4-fluorofenil-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1.2-b]isoquinolina.
Otros compuestos preferidos de la fórmula [I] de
la presente invención son compuestos policíclicos condensados donde
el anillo A_{0} es un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y entre los ejemplos de los mismos
se incluyen compuestos de naftaleno representados por la fórmula
[1-B]
donde cada símbolo tiene el mismo
significado definido antes. Entre los compuestos anteriores, los de
la fórmula [1-B] en los que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un grupo alcoxi inferior, R^{a}
y R^{b} son iguales o diferentes y cada uno un grupo seleccionado
entre grupo acetilo y átomo de hidrógeno, y n es un entero 3, son
los más preferidos. Incluso ejemplos más preferidos de la fórmula
[1-B] son aquellos donde R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno de ellos un grupo alcoxi inferior;
R^{a} y R^{b} son, cada uno, un átomo de hidrógeno y n es 3.
Entre ellos, el compuesto especialmente preferido es
6,7-dimetoxi-1-[2-(1-3-dioxociclohexan-2-il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-naftaleno.
Además, la presente invención abarca, dentro de
su marco, un agente inhibidor de PDE4 (inhibidor de PDE4) que
comprende un compuesto de pirazinoisoquinolina (derivado) de la
fórmula [1-C]
donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y son, cada uno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
inferior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente
activo.
Como los compuestos [1-C}
anteriores, aquellos donde R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y son, cada uno, un grupo alcoxi inferior son preferidos
y aquellos donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y son,
cada uno, un grupo seleccionado entre grupo metoxi y grupo etoxi son
más preferidos. El compuesto especialmente preferido es
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1.2-b]isoquinolina.
Cuando un compuesto [1] de la presente invención
tiene átomo(s) de carbono asimétrico(s) en el (los)
substituyente(s) de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} y/o
en el anillo A y/o en la fracción
1,3,4.6.11.11a-hexahidro-2H-pirazino[1.2-b]isoquinolina,
puede existir en cualquier forma de estereoisómeros plurales
(diastereoisómeros, enantiómeros) debido al (a los)
citado(s) átomo(s) asimétrico(s), y la presente
invención incluye también cualquiera de estos estereoisómeros o una
mezcla de ellos.
El presente compuesto de la fórmula [1] o
[1-C], o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo tiene una excelente actividad inhibidora de PDE4 y es útil
en profilaxis o tratamiento de varias enfermedades asociadas a
PDE4. Entre los ejemplos de tales enfermedades se incluyen
enfermedad inflamatoria y enfermedad alérgica de varios tipos
especialmente asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD),
bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria, rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, eosinofilia,
psoriasis, artritis reumatoide, shock séptico, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, lesión de reperfusión, glomerunefritis
crónica, shock endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria en
adultos, osteoartropatía, y similares. Los compuestos [I],
[I-C] o sus sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención tienen una potente actividad inhibidora de la
broncoconstricción y son útiles como agentes inhibidores de la
broncoconstricción.
Además, los autores de la presente invención han
encontrado que los compuestos que tienen actividad inhibidora de
PDE4 son útiles para acelerar la curación de fractura de huesos o en
tratamientos de regeneración de condropatía (por ejemplo,
osteoartritis) (solicitudes de Patente japonesa Nos
2001-154164, 2001-154048,
correspondiente a PCT/JP02/04931 y PCT/JP02/04930, respectivamente).
Según esto, los compuestos de la fórmula [I] o
[I-C] o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos de la presente invención son útiles como ingrediente activo
de una composición para acelerar la curación de fracturas de huesos
y tratamiento de enfermedades de cartílagos de condropatía (por
ejemplo osteoartritis).
Los presentes compuestos [I] y compuestos
[I-C] inhiben PDE4 selectivamente, de aquí que
tengan pocos efectos secundarios. Además, los compuestos [I] y
compuestos [I-C] de la presente invención tienen el
mérito de ser menos tóxicos y muy seguros como medicina. Por ejemplo
la
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1.2-b]isoquinolina
ha sido administrada subcutáneamente a ratones (cepa BDF1, machos,
n=3) en una sola dosis (100 mg/kg) haciéndose seguimiento del
progreso durante 1 día. El resultado fue que no se observó ninguna
muerte.
Los presentes compuestos [I] y
[I-C] de la presente invención se pueden utilizar
clínicamente en la forma libre o en la forma de sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. La sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto [I] incluye una sal con un ácido inorgánico
tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato o hidrobromuro, o una sal
con un ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato. Además,
cuando el compuesto antes mencionado tiene grupo(s) carboxilo
en su molécula ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables del
mismo incluyen sales con una base tal como sal de metal alcalino
(por ejemplo sal de sodio, sal de potasio) o metal
alcalino-térreo (por ejemplo sal de calcio).
El compuesto [I], compuesto
[I-C] o una sal de ellos, de la presente invención,
incluye sal intramolecular o su aditivo y solvatos o hidratos de
ellos.
El presente compuesto [I], compuesto
[I-C] o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable pueden administrarse por vía oral o parenteral, y y puede
formularse como una preparación farmacéutica convencional tal como
tabletas, gránulos, cápsulas, polvos, inyecciones o inhaladores.
La dosis de compuesto [I], compuesto
[I-C] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo de la presente invención puede variar de acuerdo con las vías
de administración y la edad, peso, y estado del paciente. Por
ejemplo, cuando se administra como preparación por inyección, está
normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg/día,
preferiblemente 0,03 a 3 mg/kg/día. Cuando se administra en una
preparación oral, está normalmente en el intervalo de
aproximadamente 0,1 a 30 mg/día preferiblemente en el intervalo de
0,3 a 10 mg/kg/día.
El compuesto [I] ó [I-C] de la
presente invención se puede preparar de la siguiente manera:
Entre los presentes compuestos policíclicos
condensados de la fórmula [I], los compuestos de
pirazinoisoquinolina [I-A] en los que R^{3} es un
grupo de la fórmula:
-(CH_{2})_{n}-R^{31} (compuesto
[I-A_{1}]) o R^{3} es un grupo de la fórmula
-CO-R^{32} (compuesto [I-A_{2}],
se pueden preparar, por ejemplo, siguiendo el siguiente esquema de
reacción:
donde X^{1} es un grupo saliente
tal como un átomo de halógeno y el resto de los símbolos tiene el
mismo significado señalado
antes.
Entre los presentes compuestos
[I-A] anteriores, el compuesto
[I-A_{1}] donde R^{3} de la fórmula
[I-A] es un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}-R^{31} por reacción de un
compuesto [XIII] y un compuesto [XI]. Esta reacción se puede llevar
a cabo en la presencia de una base apropiada (por ejemplo,
trietilamina, carbonato de potasio, etc.). La base se puede
utilizar en una cantidad de 1 a 3 moles, preferiblemente, 1,2 a
1,5 moles para una mol del compuesto [XIII] o el compuesto [XI], La
reacción se puede llevar a cabo a -10 a 100ºC, preferiblemente
entre 0 y 30ºC.
Entre los presentes compuestos
[I-A] anteriores, los compuestos en los que R^{3}
de la fórmula [I-A] es un grupo de la fórmula
-CO-R^{32} se pueden preparar por reacción de un
compuesto [XIII] y un compuesto [XII]. La reacción entre el
compuesto {XIII] y el compuesto [XII] para llegar al compuesto
[I-A_{2}] se puede llevar a cabo en presencia de
un agente condensante convencional (por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida/monohidrato
de 1-hidroxibenzotiazol, etc.) una base apropiada
(por ejemplo, trietilamina, carbonato de potasio, etc.).
El agente condensante se puede utilizar en una
cantidad de 1 a 5 moles, preferiblemente, 1,1 a 1,5 moles para 1
mol del compuesto [XIII] o compuesto [XIII]. La reacción se puede
llevar a cabo a -10 a 100ºC, preferiblemente 0 a 30ºC.
Los compuestos [I-A_{2}] se
pueden preparar también por tratamiento de un compuesto [XII] con
un agente halogenante (por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de
oxalilo) para convertirlo en el correspondiente haluro de ácido, y
reacción del haluro de ácido resultante con un compuesto [XIII] en
la presencia de una base (por ejemplo trietilamina).
El agente halogenante se puede utilizar en una
cantidad de 1 a 3 moles, preferiblemente 1,1 a 1,5 moles para cada
mol de compuesto [XIII]. La base se puede utilizar en una cantidad
de 1 a 4 moles, preferiblemente 1,1 a 1,5 moles para una mol del
haluro de ácido o el compuesto [XIII] anterior. La reacción se puede
llevar a cabo a -20 a 40ºC, preferiblemente 0 a 30ºC.
Además, los compuestos
[I-A_{2}] se pueden preparar también por
tratamiento de compuesto [XIII] con un agente activante (por
ejemplo, clorocarbonato de isobutilo, clorocarbonato de etilo, etc.)
y una base (por ejemplo trietilamina,
N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, etc.) para
convertirlo en el correspondiente anhidrido de ácido mixto y
haciendo reaccionar el anhidrido de ácido mixto resultante con un
compuesto [XIII].
El agente activante se puede utilizar en una
cantidad de 1 a 4 moles, preferiblemente, 1,1 a 1,5 moles para 1
mol del compuesto [XII]. La base se puede utilizar en una cantidad
de 1 a 4 moles, preferiblemente 1,1 a 1,5 moles para una mol del
compuesto[XII]. La reacción puede proceder entre -50 y 50ºC,
preferiblemente -20 a 30ºC.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los intermediarios de la fórmula [XIII] para la
preparación del presente compuesto [I-A] se pueden
preparar, por ejemplo según el siguiente esquema de reacción:
donde R^{4} es un alquilo
inferior y el resto de los símbolos tienen los mismos significados
definidos
antes.
La reacción en la que se prepara un compuesto
(IV) a partir de un compuesto [II-A] se puede llevar
a cabo por una reacción de esterificación convencional, por
ejemplo, en la presencia de etanol/cloruro de acetilo,
etanol/cloruro de tionilo, etanol/cloruro de hidrógeno, etc.
La reacción de preparación de un compuesto [VI]
se realiza a partir de un compuesto [IV] y un compuesto [V] se
puede llevar a cabo utilizando un agente condensante convencional
(por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida/monohidrato
de hidroxibenzo-triazol, etc.)
La reacción con la que se prepara un compuesto
[VII] a partir de un compuesto [VI] se puede llevar a cabo en
presencia de un agente reductor convencional (por ejemplo óxido de
platino/hidrógeno, paladio-carbono/hidrógeno, etc)
después de condensación de estos compuestos utilizando oxicloruro de
fósforo o pentacloruro de fósforo.
La reacción para preparación de un compuesto
[IX] a partir de un compuesto [VII] y un compuesto [VIII] se puede
llevar a cabo utilizando un agente condensante convencional (por
ejemplo carbonildiimidazol, etc.). Alternativamente, se puede
preparar un compuesto [IX] por tratamiento de un compuesto {VIII]
con un agente activante (por ejemplo, clorocarbonato de isobutilo,
clorocarbonato de etilo, etc.) y una base (por ejemplo
trietilamina, N-metilmorfolina, etc.) para convertir
el mismo en un anhidrido de ácido mixto y haciendo reaccionar el
anhidrido de ácido mixto con un compuesto [VII].
La ciclación intramolecular de un compuesto [IX]
para dar un compuesto [X] se puede llevar a cabo por tratamiento
del compuesto [IX] con un ácido (por ejemplo, ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico, etc.) seguido de
calentamiento.
La reacción en la que es reducido el compuesto
[X] para dar el compuesto [XIII] se puede llevar a cabo en la
presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo, complejo de
borano-sulfuro de dimetilo, hidruro de litio y
aluminio, e hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio, etc.
Entre los compuestos de la fórmula [XIII],
entran dentro del marco de compuestos objetivo de la presente
invención aquellos en los que el anillo A es un anillo de benceno
sustituido o un grupo heterocíclico aromático sin sustituir
(compuestos [I-A_{2}].
Entre los presentes compuestos de fórmula [I],
los compuestos [I-B] se pueden preparar, por
ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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donde R^{a1} y R^{b1} son
iguales o diferentes y, cada uno, es un grupo acilo, y el resto de
los símbolos tienen el mismo significado definido
antes.
Entre los presentes compuestos de la fórmula
[I-B] anterior, los compuestos
[I-B_{1}] en los que R^{a} y R^{b} de la
fórmula [I-B] y son, cada uno, un grupo acilo, se
pueden preparar por reacción de un compuesto [II-B]
con un compuesto [III-B]. Esta reacción se puede
llevar a cabo en presencia de un agente deshidratante (por ejemplo
anhidrido acético, anhidrido trifluoroacético, etc.) a temperatura
alcanzable por templado/calentado.
Entre los presentes compuestos de la fórmula
[I-B] anterior, los compuestos
[I-B_{2}] donde R^{a} y R^{b} de la fórmula
[I-B] son, cada uno, un átomo de hidrógeno, se
pueden preparar sometiendo un compuesto [I-B_{1}]
a una reacción de desacilación convencional. Por ejemplo, la
reacción de desacilación se puede llevar a cabo en presencia de un
reactivo nucleófilo apropiado (por ejemplo, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, etc.). El
reactivo nucleófilo se puede utilizar en una cantidad de 1 a 4
moles, preferiblemente, 1,2 a 2 moles para cada mol del compuesto
[1-B_{1}]. La reacción se puede llevar a cabo con
enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente, y procede
preferiblemente a 5 a 20ºC.
El compuesto [II-B] que es un
intermediario para preparación del compuesto [I-B]
se puede preparar siguiendo el método señalado en la Patente
JP-5-229987.A-.
Los compuestos de pirazinoisoquinolina
[I-C] de la presente invención se pueden preparar de
manera similar a la descrita en el caso de compuestos
[I-A] anterior, por ejemplo, utilizando un compuesto
(IV) y el correspondiente compuesto de partida de la fórmula [V]
donde el anillo A es un anillo de benceno sin sustituir.
Los compuestos [I] antes mencionados y los
compuestos [I-C] de la presente invención se pueden
preparar también por posterior conversión de un
sustituyente(s) en R^{1}, R^{2} y R^{3} y/o en anillo
A de los compuestos obtenidos como se ha descrito antes en otros
sustituyentes buscados. El método para convertir
sustituyente(s) se puede seleccionar apropiadamente
dependiendo de las clases de sustituyente(s)
buscado(s). Por ejemplo, un compuesto objetivo de la fórmula
(I) o [I-C] donde R^{1} y/o R^{2} es un grupo
alcoxi inferior, se puede preparar por reacción del correspondiente
compuesto de fórmula [I] donde R^{1} y/o R^{2} es un grupo
hidroxi con un agente alquilante (por ejemplo, sulfato de dimetilo,
haluro de metilo, etc.) en la presencia de una base (por ejemplo,
hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de potasio, metóxido
de sodio, etc.)
El agente alquilante se puede utilizar en una
cantidad de 1 a 8 moles, preferiblemente, 1,2 a 2,2 moles para una
mol del compuesto [I] (o compuesto [I-C]). La
reacción puede proceder a 0 a 50ºC, preferiblemente entre 10 y
40ºC.
Los compuestos [I] o compuestos
[I-C] así obtenidos se pueden convertir
opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables de la manera
convencional en la técnica.
En los procedimientos antes mencionados para
preparar compuestos objetivo [I] o compuestos [I-C],
no solamente se pueden emplear los compuestos de partida e
intermediarios ilustrados en la descripción y esquemas de reacción
anteriores sino también sales o derivados reactivos de ellos,
disponibles, que no afecten adversamente la reacción. Entre los
ejemplos de tales sales se incluyen sales con un metal tal como
sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, y similares, una base
orgánica tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, un
ácido inorgánico tal como áxido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido bromhídrico o óxido fosfórico, y un ácido orgánico
tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido cítrico,
ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico,
ácido p-tolensulfónico o ácido
trifluoroacético.
Además, cuando un compuesto [I] o un compuesto
[I-C] de la presente invención, o un compuesto de
partida contiene grupo(s) funcional(es), los
respectivos grupos funcionales se pueden utilizar o bien en la
forma que se ha ilustrado antes o en la forma protegida por
introducción de un grupo protector apropiado, que puede separarse
cuando ya no es necesario.
Las respectivas reacciones anteriores se pueden
llevar a cabo sin o con un disolvente apropiado. Se puede utilizar
cualquier disolvente sin limitación siempre que no afecte
adversamente la reacción, y puede seleccionarse entre, por ejemplo,
dioxano, éter dimetílico de dietilenglicol, dimetilacetamida,
dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica (HMPA), triamida
hexametilfosforosa (HMPT), benceno, tetrahidrofurano, xileno,
acetato de etilo, alcohol inferior (metanol, etanol, isopropanol,
etc.) cloruro de dimetilo, cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
ácido acético, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano,
dimetil sulfóxido, acetona, metiletil cetona, acetonitrilo, agua, y
una mezcla de ellos.
Tal como se emplea aquí en la presente
invención, el término "grupo alquilo inferior" se refiere a un
grupo alquilo de cadena lineal y ramificada que tiene 1 a 6 átomos
de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. El término
"grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. El término "átomo de
halógeno" significa átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El
término "grupo acilo" se refiere a un grupo alcanoilo inferior
y ejemplos de ellos incluyen grupo acilo de cadena lineal o
ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4
átomos de carbono. El término "alcohol inferior" se refiere a
alcoholes de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metanol, etanol,
isopropanol, etc..
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A continuación se muestran ejemplos específicos
de los presentes compuestos [I] preparados por los respectivos
métodos ilustrados antes con propósitos ilustrativos y no
limitativos.
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Ejemplo
1
(1) Se disuelve ácido
2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico
(98,6 g) en ácido fórmico (900 ml) y se le añade anhidrido acético
(300 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas.
La solución de reacción se concentra a presión reducida y al
residuo resultante se añade agua destilada, y la mezcla se vuelve a
concentrar a presión reducida. Se disuelve el residuo en agua
destilada (150 ml), y se añade al mismo una solución acuosa de
hidróxido de sodio (150 ml) y sulfato de dimetilo (95 ml) bajo
enfriamiento con hielo. A la mezcla se le añade además tres
porciones de sulfato de dimetilo (en total 285 ml) cada 30 minutos,
durante los cuales se añade, gota a gota, una solución acuosa 10 mM
de hidróxido de sodio (290 ml), y se mantiene la temperatura de
reacción por debajo de 40ºC, y se mantiene el valor del pH entre 5 y
9. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche,
y se le añade después solución acuosa 10M de hidróxido de sodio (50
ml). Se agita además la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se ajusta el valor del pH de la mezcla a pH 2 con ácido
sulfúrico, y a la mezcla se añade acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión
reducida. Se suspende el residuo en etanol (1300 ml) y se le añade,
gota a gota, cloruro de acetilo (280 ml) bajo enfriamiento con
hielo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se
evapora el disolvente a presión reducida, y se añade cloruro de
metileno al residuo. Se lava la capa orgánica con una solución
acuosa de carbonato de potasio, se seca sobre sulfato de magnesio,
y se concentra a presión reducida para dar
2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenilpropionato
de etilo (111 g) como un
aceite.
aceite.
Espectro de masas MS (m/z): 253 (M+).
(2) El compuesto obtenido en el anterior (1)
(111 g) y trietilamina (73,6 ml) se disuelven en cloruro de
metileno (300 ml) y se les añade, gota a gota, cloruro de benzoilo
(51,1 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se añade solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica se lava
con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. Se recogen por filtración los
cristales precipitados con éter dietílico para dar
3-(3,4-dimetoxifenil)-2-(fenil-carbonilamino)propionato
de etilo (144 g). Punto de fusión:
82-83ºC.
82-83ºC.
MS (m/z) 357 (M+).
(3) El compuesto obtenido en el (2) anterior
(71,5 g) se disuelve en oxicloruro de fósforo (200 ml) y la mezcla
se calienta a reflujo durante toda la noche. Se separa el oxicloruro
de fósforo por evaporación y el residuo se diluye con cloruro de
metileno. Se lava la mezcla con solución acuosa de carbonato de
potasio, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a
presión reducida. Se disuelve el residuo en etanol y se le añade
ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y se vuelve a concentrar a
presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol (200 ml) y se
le añade dióxido de platino (1 g). Se agita la mezcla a presión de
gas hidrógeno (H_{3}) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
separa por filtración el material insoluble y el filtrado se
concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo,
se lava con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio
y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y se
concentra bajo presión reducida. Los cristales precipitados se
recogen por filtración para dar
6,7-dimetoxi-1-fenil-3-etoxicarbonil-1,2,3.4-tetrahidroisoquinolina
(54,4 g).
Punto de fusión 215-217ºC
(descomposición).
MS (m/z) 498 (M+).
(4) Se disuelve ácido
2-[(terc-butoxi)carbonilamino]acético
(21,6 g) en tetrahidrofurano (75 ml) y a ello se añaden gota a
gota, trietilamina (18,7 ml) y cloroformiato de isobutilo (17,4 ml)
a -20ºC, y se agita la mezcla a -10ºC durante 5 minutos. A la
mezcla se añade gota a gota una suspensión del compuesto obtenido
en el anterior (3) (38,2 g)en tetrahidrofurano (1,10 ml) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se
concentra la solución de reacción a presión reducida y se extrae con
cloroformo. El extracto se lava con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto
resultante se cristaliza en éter dietílico y los cristales se
recogen por filtración para dar
2-[2-[(terc-butoxi-carbonilamino]acetil]-6,7-dimetoxi-1-fenil-3-etoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(31,7 g). Punto de fusión: 166-167ºC.
MS (m/z) 498 (M+).
(5) Al compuesto obtenido en el anterior (4)
(31,7 g) se añade ácido trifluoroacético (60 ml) bajo enfriamiento
con hielo y la mezcla se agita durante una hora. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y el producto resultante
se disuelve en cloroformo y se neutraliza con trietilamina, Se lava
la mezcla con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en tolueno (350
ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. El
disolvente se elimina por evaporación, y el precipitado se recoge
por filtración con éter dietílico para dar
8,9-dimetoxi-6-fenil-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2-b]isoquinolin-1,4-diona
(20,6 g).
Punto de fusión 265-267ºC.
MS (m/z), 352(M+).
(6) Se enfría con hielo, bajo atmósfera de
nitrógeno, complejo de borano-sulfuro de dimetilo
(22,7 ml), y se le añade, gota a gota, una suspensión del compuesto
obtenido en el anterior (5) (20 g) en tetrahidrofurano (500 ml). Se
calienta a reflujo la mezcla durante toda la noche y se le añade
ácido clorhídrico 6M (50 ml) y se elimina el disolvente por
evaporación a presión reducida. Se diluye el residuo con cloroformo,
se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente cloroformo:metanol 9:1). Los cristales resultantes
se disuelven en una mezcla de cloroformo y metanol y se les añade
ácido clorhídrico 4M en acetato de etilo, y el disolvente se
elimina por evaporación a presión reducida. El precipitado se
recoge por filtración con etanol para dar dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-6H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(7,6 g). Punto de fusión 220-224ºC
(descomposición).
MS (m/z) 324 )(M+).
(7) El dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-6H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(6)) (2 g) se disuelve en
N,N-dimetilformamida (10 ml) y se le añade
carbonato de potasio (2,8 g) y bromuro de bencilo (0,7 ml) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye
la solución de reacción con cloroformo, se lava con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el
precipitado (1,2 g) en cloroformo, y se le añade ácido clorhídrico
4M en acetato de etilo, y el disolvente se separa por evaporación a
presión reducida. Se recristaliza el resultante en etanol para dar
dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-2.bencil-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(1,2 g).
Punto de fusión 198-203ºC
(descomposición).
MS (m/z) 414 (M+).
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Ejemplo
2
(1) Se disuelven
2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato
de etilo (el compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(1)) (15.2 g),
ácido 4-isopropiloxibenzoico (10,8 g) y monohidrato
de 1-hidroxibenzotriazol (9,2 g) en cloruro de
metileno (120 ml) y se le añade
1,3-diciclohexilcarbodiimida (12,4 g) bajo
enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante toda la noche. Se separan los materiales insolubles por
filtración y el filtrado se lava con solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Los cristales
precipitados se recogen por filtración con éter dietílico para dar
3-(3,4-dimetoxifenil)-2-([4-(isopropiloxi)-fenil)carbonil-amino]propionato
de etilo (24,2 g). Punto de fusión 126-
128ºC.
128ºC.
MS (m/z) 415 (M+).
(2) El compuesto obtenido en el anterior (1) se
trató de manera similar a la del Ejemplo 1- (3) a -(6) para dar
dihidrocloruro de
6-[4-(isopropiloxi)-fenil-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,11,
11
a-hexahidro-2H-pirazino[1.2-b]isoquinolina
(1 g).
(1 g).
Punto de fusión 180-185ºC
(descomposición).
\newpage
Ejemplos
3-6
Se tratan los correspondientes compuestos de
partida de manera similar a la del Ejemplo 1-(1) a -(6) o a la del
Ejemplo 2 para dar los compuestos mostrados en la Tabla 1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
5-11
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de manera similar a la del Ejemplo 1 para dar los compuestos
mostrados en la Tabla 2
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Ejemplo
12
Se disuelve
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(el compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(6)) (3,2 g) en cloruro de
metileno (20 ml) y a ello se añade metilsulfuro de clorometilo
(8,4 ml), trietilamina (3,5 ml) y 4-(dimetilamino)piridina
(61 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche.
Se lava la solución de reacción con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo;
acetato de etilo 9:1). El precipitado resultante (115 mg) se
disuelve en cloroformo y se le añade ácido clorhídrico 4M en acetato
de etilo y el disolvente se elimina por evaporación a presión
reducida. El residuo se recristaliza en etanol para dar
dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-2-(metiltiometil)-6-fenil-1,3,4,6,11,11
a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(60 mg).
Punto de fusión: 217-220ºC
(descomposición).
MS (m/z) 384 (M+).
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Ejemplo
13
(1) Se disuelve
8.9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6-11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(el compuesto del Ejemplo 1-(6)) (1,6 g) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) y se le añade carbonato
de potasio (0,8 g) y bromoacetato de metilo (0,5 ml) y la mezcla se
agita a temperatura ambiente toda la noche. Se diluye la solución
de reacción con cloroformo, se lava con solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y
se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
cloroformo: acetato de etilo = 9:1) para dar
8.9-dimetoxi-2-metoxicarbonilmetil.6.fenil-1,3,4,6,11,11
a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(940 mg).
Punto de fusión: 110-113ºC.
MS (m/z) 396 (M+).
(2) Se disuelve el compuesto obtenido en el
anterior (1) (920 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y se le añade
solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (1,3 ml) y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se
neutraliza con ácido clorhídrico 2M y el disolvente se separa por
evaporación a presión reducida. El residuo se extrae con
cloroformo, se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El precipitado
resultante (639 mg) se disuelve en cloroformo y se le añade ácido
clorhídrico 4M en acetato de etilo, y el disolvente se separa por
evaporación a presión reducida. El residuo se recristaliza en
etanol para dar dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-2-carboximetil-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(550 mg)
(550 mg)
Punto de fusión 214-217ºC
(descomposición).
MS (m/z) 382 (M+).
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Ejemplo
14
Se disuelve
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(el compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(6) (1.6 g) en cloruro de
metileno (10 ml) y se le añaden trietilamina (0,8 ml) y cloruro de
benzoilo (0,6 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita
durante 30 minutos. La solución de reacción se lava con solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo
se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente
cloroformo:acetato de etilo = 9:1), El residuo resultante se
disuelve en cloroformo, y se le añade ácido clorhídrico 4M en
acetato de etilo y el disolvente se elimina por evaporación a
presión reducida. El resultante se cristaliza en acetato de etilo y
los cristales obtenidos se recogen por filtración para dar
hidrocloruro de
8,9-dimetoxi-2-benzoil-8-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(658 mg).
Punto de fusión 229-233ºC
(descomposición).
MS (m/z) 428 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
15
Se tratan los correspondientes compuestos de
partida de manera similar al Ejemplo 14 para dar los compuestos de
la Tabla 3.
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Ejemplo
16
(1) Se disuelve
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6.11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,3-b]isoquinolina
(el compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(6)) (1,6 g) en cloruro de
metileno (10 ml) y se le añade trietilamina (0,8 ml) y cloruro de
benciloxiacetilo (0,8 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se
agita durante 30 minutos. La solución de reacción se lava con una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El
residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente cloroformo:acetato de etilo = 9:1) para dar
8,9-dimetoxi-2-benciloxiacetil-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(1,1 g). Punto de fusión 100-103ºC.
MS (m/z): 472 (M+).
(2) Al compuesto obtenido en el anterior (1)
(1,1 g) se añade tioanisol (274 \mul) y ácido trifluoroacético
(20 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.
La solución de reacción se concentra a presión reducida y el
residuo se disuelve en cloroformo, se lava con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente
cloroformo:acetona 9:1) y el residuo resultante (447 mg) se
disuelve en cloroformo. A la mezcla se añade ácido clorhódrico 4M en
acetato de etilo y el disolvente se evapora a presión reducida. El
residuo se recristaliza en etanol para dar hidroclorudo de
8,9-dimetoxi-2-hidroxiacetil-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]-isoquinolina
(309 mg). Punto de fusión 210-214ºC
(descomposición).
MS (m/z) 382 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
(1) Se disuelve ácido
2-[(terc-butoxi)carbonilamino]acético
(1 g) en tetrahidrofurano (4 ml) y se le añade, gota a gota,
trietilamina (0,8 ml) y cloroformiato de isobutilo (0,8 ml) a -20ºC
y la mezcla se agita a -10ºC durante 5 minutos. A la mezcla se
añade, gota a gota, una suspensión de
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(el compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(6)) (1,6 g) en cloruro de
metileno (15 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante toda la noche. Se concentra la solución de reacción a
presión reducida y se extrae con cloruro de metileno. Se lava el
extracto con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente cloroformo: acetato de etilo 4:1)
para dar
8,9-dimetoxi-2-(terc-butoxicarbonilaminoacetil-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(872 mg). Punto de fusión 81-84ºC
(descomposición).
MS (m/z) 481 (M+).
(2) Al compuesto obtenido en el anterior (1)
(241 mg) se añade ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se añade
ácido clorhídrico 4M en acetato de etilo, y la solución de reacción
se concentra a presión reducida. El residuo resultante se
recristaliza en un disolvente mixto de etanol y acetato de etilo
para dar dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-2-aminoacetil-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(190 mg).
Punto de fusión: 228-233ºC
(descomposición).
MS (m/z) 381 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se suspende
6,7-dimetoxi-1-(1-oxipiridin-4-il)-2,3-bis(acetoximetil)-naftaleno
(2,23 g) en anhidrido acético (5 ml) y se le añade
1,3-ciclohexanodiona (0,71 g) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y se
hace reaccionar luego a 90ºC durante 6 horas. Se enfría la solución
de reacción parda a temperatura ambiente y se concentra a presión
reducida. Al residuo se añade solución acuosa de hidrogenocarbonato
de sodio y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y
se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente cloroformo:acetona =10:1) para dar un
producto bruto (1,0 g) que se purifica por Chromatron (disolvente
cloroformo:acetona 10:1) y se cristaliza en éter dietílico para dar
6,7-dimetoxi-1-[2-(1,3-dioxociclohexan-2-il)piridin-4-il)-2,3-bis(acetoximetil)naftaleno
(580 mg).
Punto de fusión 210-213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se suspende el compuesto obtenido en el Ejemplo
18 (440 mg) en metanol (3 ml) y se le añade metóxido de sodio
(solución en metanol al 28%, 495 ml) bajo enfriamiento con hielo.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos,
durante los cuales la mezcla pasa a disolución pero precipitan
entonces los cristales. La solución de reacción se enfría con hielo
y el valor del pH de la misma se ajusta a pH 4 con ácido
clorhídrico 1M. Se recogen los cristales precipitados por filtración
y se lavan con agua para dar
6,7-dimetoxi-1-[2-(1,3-dioxiciclohexan-2-il)piridin.4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-naftaleno
(320 mg). Punto de fusión: >220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
1
Se centrifugó un homogenato de pulmón de cobaya
Harley macho y el sobrenadante se fraccionó por cromatografía de
intercambio de anión. Las fracciones que satisfacían las siguientes
condiciones 1 a 4 se combinaron para dar una muestra parcialmente
purificada de fosfodiesterasa 4.
- (1)
- teniendo actividad hidrolizante selectiva de AMPc
- (2)
- estando libre la citada actividad hidrolizante de AMPc de la influencia de AMPc.
- (3)
- no siendo inhibida la citada actividad por Cl-930 que es un inhibidor de PDE3 selectivo, y
- (4)
- siendo fuertemente inhibida la actividad por Rolipram que es un inhibidor de PDE4 selectivo
El ensayo se llevó a cabo de la siguiente manera
según el método de Thompson y col. (véase Advances in Cyclic
Nucleotide Research, vol. 10 Raven Press, Nueva York, páginas
69-92, 1979) con ciertas modificaciones. En primer
lugar, se puso en un tubo de ensayo de vidrio una muestra de PDE4
parcialmente purificada (100 \mul), que se había diluido
previamente con tampón Tris-HCl 50 mM (pH 8,0) de
manera que aproximadamente el 10% del substrato total podía ser
hidrolizado. Al tubo se añadió una solución tampón de reacción
(Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 12,5 mM,
2-mercaptoetanol 10 mM, 200 \mul) y se le añadió
una solución de un compuesto de ensayo como se indica después en
dimetilsulfóxido (dilución 100 veces, 5 \mul). El tubo se
pre-incubó a 30ºC durante 5 minutos y se le añadió
[^{3}]AMPc 2,5 \muM (3,7 kBq/200 \mul) (200 \mul) y
la reacción comenzó (concentración final: Tris-HCl
50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 5 mM, 2-mercaptoetanol 4
mM). Después de reaccionar durante 30 minutos a 30ºC, se apagó la
reacción pasando el tubo de ensayo a un baño maría hirviendo.
Noventa segundos después, el tubo de ensayo se pasó a un baño de
agua con hielo para rebajar la temperatura de la solución de
reacción. Después de pre-incubación a 30ºC durante 5
minutos, se añadió veneno de serpiente (1 mg/ml, 100 \mul) al
tubo de ensayo, y la mezcla se hizo reaccionar a 30ºC durante 30
minutos. La reacción se apagó por la adición de metanol (500
\mul) a lo anterior y la solución de reacción (1 ml) se cargó
sobre una columna de resina Dowex (nombre comercial: Dowex 1x8,
fabricada por Sigma, 200 \mul). A continuación, se lavó la resina
Dowex con metanol (1 ml). La solución de reacción se hizo pasar a
través de la columna y se combinaron los lavados de la columna y
se midió su radiactividad.
En el grupo en blanco solo se añadió un agente
tampón sin muestra de enzima, y en el grupo de control, se añadió
muestra de enzima pero solo se añadió dimetilsulfóxido en lugar
de compuesto de ensayo. Se calculó la tasa de inhibición de cada
compuesto de ensayo comparando con el grupo control. Se calculó el
valor IC_{50} de cada compuesto de ensayo a partir de las tasas de
inhibición de 3 o más concentraciones utilizando una ecuación
logística de 4 parámetros según el análisis de regresión.
- Compuesto A
- 8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]-isoquinolina
- Compuesto B
- dihidrocloruro de 8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]-isoqui- nolina
- Compuesto C
- dihidrocloruro de (6S, 11aS)-8,9-dimetoxi-6-fenildimetoxi-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b] -isoquinolina
La actividad inhibidora de PDE4 (IC_{50}) de
cada compuesto de ensayo era 0,004 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
2
Se sensibilizaron pasivamente cobayas macho
Hartley (n=2) con antisuero de albúmina de huevo
anti-conejo (0,25 ml/kg de peso corporal, i.v.). Al
día siguiente, se anestesiaron los cobayas con
\alpha-cloralosa (120 mg/kg i.v.) y se insertó un
tubo de traqueotomía en los animales. Los animales se inmovilizaron
con trietiyoduro de gallamina (5 kg/kg, i.v.) con (5 mg/kg, i.v.)
con respiración artificial. Se administró a los animales un
compuesto de ensayo (dihidrocloruro de
(8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b)-isoquinolina)
(1 mg/kg) por vía intravenosa 2 minutos antes de la administración
del antígeno (albúmina de huevo, 30 \mug/kg, i.v.). Las
influencias del compuesto de ensayo sobre la tráquea (actividad
inhibidora frente a broncoconstricción) se estimaron por el método
de Konzett-Roessler
(Naunyn-Schmeideberg Archiv für Experimentelle
Pathologie und Pharmakologie, vol. 195, p. 71, 1940). En el grupo
control solo se administró el antígeno a los animales (n=2).
La actividad inhibidora frente a
broncoconstricción (es decir, actividad inhibidora de
broncoconstricción inducida por administración de antígeno) del
compuesto de ensayo fue 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
(1) Se disuelve ácido
2-amino-3-(3,4-dihidrofenil)propanoico
(98,6 g) en ácido fórmico (300 ml), y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se
concentra a presión reducida y al residuo se añade agua destilada,
y la mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve
en agua destilada (150 ml) y se le añade una solución acuosa de
hidróxido de sodio 10M (150 ml) y sulfato de dimetilo (95 ml). Se
añaden además a la mezcla tres porciones de sulfato de dimetilo (285
ml en total) cada 30 minutos, durante los cuales se añade, gota a
gota, una solución acuosa de hidróxido de sodio 10M (290 ml),
manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de 40ºC, y el
valor del pH de la mezcla se mantiene a pH 5 a 9. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante toda la noche, y se le añade
solución acuosa de hidróxido de sodio 10M (50 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El valor del pH de la
mezcla se ajusta a pH 2 con ácido sulfúrico y se le añade acetato de
etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se
concentra a presión reducida. El residuo se suspende en etanol (1300
ml) y se le añade, gota a gota, cloruro de acetilo (280 ml) bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 3 días. El disolvente se separa por evaporación a presión
reducida y se le añade cloruro de metileno. La capa orgánica se
lava con solución acuosa de carbonato de potasio, se seca sobre
sulfato de magnesio, y se concentra a presión reducida para dar
2-amino-3,4-dimetoxifenil)propionato
(111 g) en forma de un aceite.
MS (m(z) 22253 (M+).
(2) El compuesto obtenido en el anterior (1)
(111 g) y trietilamina (73,6 ml) se disuelve en cloruro de metileno
(300 ml) y cloruro de benzoilo (51,1 ml) bajo enfriamiento con
hielo. Se añade solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de potasio a la mezcla, y la
capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato
de magnesio, y se concentra a presión reducida. Los cristales
precipitados se recogen por filtración con éter dietílico para dar
3-(3,4-dimetoxifenil)-2-(fenilcarbonilamino)propionato
(144 g).
Punto de fusión: 82-83ºC.
MS (m/z): 357 (M+).
(3) El compuesto obtenido en el anterior (2)
(71,5 g) se disuelve en oxicloruro de fósforo (200 ml) y la mezcla
se calienta a reflujo toda la noche. El oxicloruro de fósforo se
evapora a presión reducida y el residuo se diluye con cloruro de
metileno. La mezcla se lava con una solución acuosa de carbonato de
potasio, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a
presión reducida. El residuo se disuelve en etanol y se le añade
ácido clorhídrico concentrado (20 ml), y la mezcla se concentra a
presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (200 ml) y se
le añade dióxido de platino (1 g), y la mezcla se agita a
temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno (3 atmósferas)
durante 4 horas. Los materiales insolubles se separan por filtración
y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se
disuelve en cloroformo, se lava con solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada. se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Los
cristales precipitados se recogen por filtración para dar
6,7-dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato
de etilo (54.4 g). Punto de fusión: 215-217ºC
(descomposición).
MS (m/z) 341 (M+).
(4) Se disuelve
2-[(terc-butoxi)carbonilamino]acético
(21,6 g) en tetrahidrofurano (75 ml) y se le añade, gota a gota,
trietilamina (18,7 ml) y cloroformiato de isobutilo (17,4 ml) a
-20ºC, y la mezcla se agita a -10ºC durante 5 minutos. A la mezcla
se añade, gota a gota, una suspensión del compuesto obtenida en el
anterior (3) (38,2 g) en tetrahidrofurano (110 ml) y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y se extrae con cloroformo.
El extracto se lava con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El
resultante se cristaliza en éter dietílico y se recoge por
filtración para dar
2-[2-[(terc-butoxi)carbonilamino]acetil]-6,7-dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxilato
de etilo (31,7 g).
Punto de fusión: 166-167ºC.
MS (m/z) 498 (M+).
(5) Al compuesto obtenido en el anterior (4)
(31,7 g) se añade ácido trifluoroacético (60 ml) bajo enfriamiento
con hielo, y la mezcla se agita durante 1 hora. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve
en cloroformo y se neutraliza con trietilamina. La mezcla se lava
con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y
salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra
a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (350 ml) y la
mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. El disolvente se
separa por evaporación a presión reducida y el precipitado se recoge
por filtración con éter dietílico para dar
8,9-dimetoxi-6-fenil-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2-b]isoquinolin-1,4-diona
(29,6 g). Punto de fusión 265-267ºC.
MS (m/z) 352 (M+).
(6) Se enfría con hielo, bajo atmósfera de
nitrógeno, complejo borano-sulfuro de dimetilo (22,7
ml) y se le añade, gota a gota, una solución del compuesto obtenido
en el anterior (5) (20 g) en tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla
se calienta a reflujo toda la noche y se le añade ácido clorhídrico
6M (50 ml) y el disolvente se evapora a presión reducida. El
residuo se diluye con cloroformo, se lava con una solución acuosa
de hidróxido de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica en
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
cloroformo:metanol 9:1). Los cristales resultantes se disuelven en
un disolvente mixto de cloroformo y metanol y se le añade ácido
clorhídrico 4M en acetato de etilo, y el disolvente se separa por
evaporación a presión reducida. Se recoge el precipitado por
filtración con etanol para dar dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina
(7,6 g).
Punto de fusión: 220-224ºC
(descomposición).
MS (m/z) 324 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Utilizando ácido
(2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico
(L-DOPA), se repiten los mismos procedimientos de
la Preparación 1 para dar dihidrocloruro de (6S,
11aS)-8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina.
Punto de fusión: 225-229ºC (descomposición).
MS (m/z): 324 (M+).
El compuesto policíclico condensado de la
fórmula [I] ó [I-C], o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de la presente invención tiene una excelente
actividad inhibidora de PDE-4 y es útil en la
profilaxis o tratamiento de diversas enfermedades asociadas a
PDE-4, por ejemplo enfermedades inflamatorias y
alérgicas que incluyen asma, enfermedad obstructiva pulmonar
crónica (COPD), bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria,
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal,
eosinofilia, psoriasis, artritis reumatoide, shock séptico, colitis
ulcerosa crónica, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión,
glomerunefritis crónica, shock endotóxico, síndrome de de
insuficiencia respiratoria adulta, osteoartropatía y similares.
Además de esto, el compuesto [I], compuesto
[I-C] o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que es un ingrediente activo de la presente invención tiene
excelente actividad inhibidora de la broncoconstricción y es útil
como agente inhibidor de la broncoconstricción,
Además, el compuesto [I], compuesto
[I-C] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo es útil como composición para acelerar la curación de
fractura de huesos y composición para el tratamiento de condropatía
(por ejemplo osteoartritis).
Claims (27)
1. Un compuesto policíclico condensado de
la fórmula [I]
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y
representa cada uno un grupo seleccionado entre grupo hidroxi y
grupo alcoxi de C_{1-6}; el anillo A_{0} es un
grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
el anillo A
es:
(1) un anillo de benceno opcionalmente
sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados entre grupo alcoxi de
C_{1-6}, grupo hidroxilo y átomo de halógeno,
cuando el anillo A_{0} es un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
ó (2) un grupo de la
fórmula:
donde n es un entero de 1 a 6,
cuando el anillo A_{0} es un grupo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (1)
- un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}-R^{31} o un grupo de la fórmula -CO-R^{32}, cuando el anillo A es un anillo de benceno sustituido: ó
- (2)
- un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}-R^{31} o un grupo de la fórmula -CO-R^{32}, cuando el anillo A es un anillo de benceno sin sustituir;
R^{31} es un átomo de hidrógeno, un grupo
arilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un
grupo alcoxi(C_{2-7})carbonilo o un
grupo alquil tio de C_{1-6};
R^{32} es un grupo arilo, un grupo alquilo de
C_{1-6}, un grupo hidroxialquilo de
C_{1-6}, o un grupo amino- alquilo de
C_{1-6};
m es un entero de 1 a 6;
Q es un enlace sencillo unido al anillo A; y
R^{a} y R^{b} son iguales o diferentes y
son, cada uno, un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno y
grupo acilo de C_{1-6}.
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1,
donde el anillo A_{0} es un grupo de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1
donde el anillo A_{0} es un grupo de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. El compuesto según la reivindicación 2,
donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada grupo
alcoxi de C_{1-6}, anillo A es un anillo de
benceno sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre grupo
alcoxi de C_{1-6}, un grupo hidroxi y un átomo de
halógeno, y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto según la reivindicación 2,
donde R^{1} y R^{2} son, cada uno, grupo metoxi, el anillo A
es un anillo de benceno sustituido con uno a tres grupos
seleccionados entre grupo isopropiloxi, grupo hidroxi y átomo de
halógeno y R^{3} es un átomo de hidrógeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto según la reivindicación 3,
donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es
grupo alcoxi de C_{1-6}, R^{a} y R^{b} son
iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado entre
grupo acilo de C_{1-6}, y un átomo de hidrógeno, y
n es 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto según la reivindicación 3,
donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es
grupo alcoxi de C_{1-6}, R^{a} y R^{b} son,
cada uno, átomo de hidrógeno y n es 3, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
8.
6-[4-(Isopropiloxi)fenil]-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9.
6-(4-(Fluorofenil)-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10.
6,7-Dimetoxi-1-[2-(1,3-dioxociclohexan-2-il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroxi-metil)naftaleno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica, que
comprende como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11 que se utiliza para profilaxis y tratamiento de
enfermedad inflamatoria o alérgica.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 12, donde la enfermedad inflamatoria o alérgica es
asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica,
dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis
alérgica, conjuntivitis vernal, eosinofilia, psoriasis, artritis
reumatoide, shock séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
injuria de reperfusión, glomerulonefritis crónica, shock endotóxico,
síndrome de insuficiencia respiratoria de adulto u
osteoartropatía.
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que es un agente inhibidor de la
broncoconstricción.
15. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que se utiliza para acelerar la curación de
fracturas de huesos o para tratamiento de condropatía
16. La composición farmacéutica según la
reivindicación 15 donde la enfermedad de cartílago es
osteoartritis.
17. Un inhibidor de PDE4, que comprende como
ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
18. Utilización de un derivado de
pirazinoisoquinolina de la fórmula [I-C]:
donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado entre grupo hidroxi
y grupo alcoxi de C_{1-6}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición
farmacéutica para profilaxis o tratamiento de enfermedades
inflamatorias o
alérgicas.
19. La utilización según la reivindicación 18,
donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y son, cada uno,
un grupo alcoxi de C_{1-6}.
20. Utilización de
8,9-dimetoxi-6-fenil-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para preparación
de una composición farmacéutica para profilaxis o tratamiento de
enfermedad inflamatoria o alérgica.
21. La utilización según las
reivindicaciones 18 a 20, donde la enfermedad inflamatoria o
alérgica es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria, rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, eosinofilia,
psoriasis, artritis reumatoide, shock séptico, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión, shock endotóxidico,
síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos u
osteoartropatía.
22. La utilización de un compuesto de la
fórmula [I-C]
donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y cada grupo se selecciona entre grupo hidroxi y grupo
alcoxi de C_{1-6} o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparación de una composición
farmacéutica para inhibición de
broncoconstricción.
23. La utilización de un compuesto de la
fórmula [I-C]
donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y cada uno es un grupo que se selecciona entre grupo
hidroxi y grupo alcoxi de C_{1-6} o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparación de una
composición farmacéutica para acelerar la curación de fracturas de
huesos o para tratamiento de
condropatía.
24. La utilización según la reivindicación
23 donde la condropatía es osteoartritis.
25. Una sal farmacéuticamente aceptable de
compuesto pirazoiso-quinoleina de la fórmula
[I-C]
donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y cada grupo se selecciona entre grupo hidroxi y grupo
alcoxi de
C_{1-6}.
26. Una sal farmacéuticamente aceptable de
8,9-dimetoxi-6-fenil.1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinoleina.
27. Dihidrocloruro de
8,9-dimetoxi-6-fenil)-1,3,4,6,11,11a-hexahidro-2H-pirazino[1,2-b]isoquinoleina.
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