ES2477270T3 - Derivados de quinazolin-4(3H)-ona usados como inhibidores de PI3 cinasa - Google Patents

Derivados de quinazolin-4(3H)-ona usados como inhibidores de PI3 cinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que R1es H, una cadena de alquilo C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o más carbonos se sustituye o sustituyen por un heteroátomo seleccionado de O, N, S(O)p, en el que dicha cadena está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo, teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo: 0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquilo de C1-4- o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4- o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0- 6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6, -NR8alquil C0- 6-C(O)NR6R7, -NR8alquil C0-6-C(O)alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6; y/o un arilo, heterociclilo o carbociclilo; X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y con R2b, en los que R2a se selecciona de hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)qalquilo de C1-3, -alquil C0-6- S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8alquil C0-6-S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -NR8alquil C0-6-C(O)NR6R7, -NR8-alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6- C(O)-alquilo de C1-6; y R2b se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y - alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3; R3a es hidroxilo; R3b se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y -S(O)q-alquilo de C1-3; R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; p es 0 o un número entero de 1 ó 2; q es 0 o un número entero de 1 ó 2; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pi

Description

Derivados de quinazolin-4(3H)-ona usados como inhibidores de PI3 cinasa
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas, (PI3 cinasas). En particular, la invención se refiere a compuestos que inhiben el subtipo delta de PI3 cinasa y opcionalmente, además, sus subtipos gamma y alfa, y a su uso en terapia, incluyendo en combinaciones farmacéuticas, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades inflamatorias del pulmón, tales como COPD y asma. La descripción también se extiende a métodos para preparar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
Las cinasas lip�dicas catalizan la fosforilaci�n de lípidos para producir especies implicadas en la regulaci�n de un amplio intervalo de procesos fisiológicos, incluyendo la migración y adhesión celulares. Las PI3-cinasas pertenecen a esta clase de enzimas, y son proteínas asociadas a la membrana que catalizan la fosforilaci�n de lípidos, los cuales est�n ellos mismos asociados con membranas celulares. La isozima PI3-cinasa delta (!) (PI3 cinasa !) es una de las cuatro isoformas de PI3 cinasas de tipo I responsable de generar diversas fosfoinositidas 3’-fosforiladas, que median la se�alizaci�n celular y que est�n implicadas en un número de procesos celulares tales como inflamación, se�alizaci�n de factores de crecimiento, transformación maligna e inmunidad (véase el repaso de Rameh, L. E. y Cantley, L. C. J. Biol. Chem., 1999, 274:8347-8350).
La implicación de PI3 cinasas en el control de la inflamación se ha confirmado en varios modelos usando inhibidores de pan-PI3 cinasas, tales como LY-294002 y wortmanina (Ito, K. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321:1-8). Se han llevado a cabo estudios recientes usando inhibidores selectivos de PI3 cinasas o en ratones genosuprimidos que carecen de una isoforma específica de la enzima. Estos estudios han demostrado el papel de las rutas controladas por enzimas PI3 cinasas en la inflamación. Se encontr� que el inhibidor selectivo de PI3 cinasa ! IC87114 inhibe la hipersensibilidad de las vías respiratorias, la liberación de IgE, la expresión de citocinas proinflamatorias, la acumulación de células inflamatorias en el pulmón y la permeabilidad vascular en ratones expuestos a ovoalb�mina sensibilizados a ovoalb�mina [Lee, K. S. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 118:403409 y Lee, K. S. et al., FASEB J., 2006, 20:455-65]. Además, IC-87114 redujo la acumulación de neutr�filos en los pulmones de ratones y la función de los neutr�filos, estimulada por TNF∀ [Sadhu, C. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 308:764-9]. La isoforma de PI3 cinasa ! es activada por insulina y otros factores de crecimiento, as� como citocinas inflamatorias y de se�alizaci�n de proteínas acopladas a proteína G. Recientemente, se ha dado a conocer que el inhibidor TG100-115 de PI3 cinasa dual !/# inhibe eosinofilia pulmonar, interleucina-13 as� como la acumulación de mucina y la hipersensibilidad de las vías respiratorias en el modelo murino, cuando se administra mediante una forma de aerosol. Los mismos autores también dan a conocer que el compuesto fue capaz de inhibir la neutrofilia pulmonar provocada por LPS o humo de cigarrillo [Doukas, J. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328:758-765].
Puesto que también es activada por estr�s oxidativo, es probable que la isoforma de PI3 cinasa ! sea importante como una diana para la intervención terapéutica en aquellas enfermedades en las que est� implicado un nivel elevado de estr�s oxidativo. Los mediadores aguas abajo de la ruta de transducci�n de señales de PI3 cinasa incluyen Akt (una serina/treonina proteína cinasa) y la diana de mamífero de rapamicina, la enzima mTOR. Un trabajo reciente ha sugerido que la activación de PI3 cinasa !, que conduce a la fosforilaci�n de Akt, es capaz de inducir un estado de resistencia a corticosteroides en células de otro modo sensibles a corticosteroides [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]. Estas observaciones han conducido a la hipótesis de que esta cascada de se�alizaci�n podría ser un mecanismo responsable de la insensibilidad de la inflamación a corticosteroides observada en los pulmones de pacientes que sufren COPD, as� como aquellos asmáticos que fuman, sometiendo de ese modo a sus pulmones a un mayor estr�s oxidativo. De hecho, se ha sugerido que la teofilina, un compuesto usado en el tratamiento tanto de COPD como del asma, invierte la insensibilidad a esteroides mediante mecanismos que implican la interacción con rutas controladas por PI3 cinasa ! [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904].
Actualmente, el pilar del tratamiento tanto para asma como para COPD es la terapia inhalada, usando una combinación de corticosteroides, antagonistas muscar�nicos y agonistas ∃2, según se juzgue cl�nicamente apropiado. Una vía de abordar las necesidades m�dicas no satisfechas en COPD y asma es identificar nuevos agentes terapéuticos, por ejemplo adecuados para uso como medicamentos inhalados, que tienen el potencial de proporcionar un beneficio significativo cuando se usan como una monoterapia o en combinación con uno o más medicamentos procedentes de estas tres clases farmacol�gicas. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de identificar y desarrollar inhibidores selectivos de isoformas de PI3 cinasas que tengan el potencial para proporcionar mayor eficacia terapéutica en asma, COPD y otras enfermedades inflamatorias.
Sumario de la invención en la que
R1 es H, una cadena de alquilo C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente
5 uno o más carbonos (por ejemplo 1, 2 � 3 carbonos, convenientemente 1 � 2, en particular 1) se sustituye o sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificación se sustituye por OH o por NH2), en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos (por ejemplo 1 a 3, tal como 2 grupos) seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo
10 heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,
teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquilo de C1-4-o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4-o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0
15 6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6,-NR8alquil C06-C(O)NR6R7, -NR8alquil C0-6-C(O)alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6; y/o un arilo, heterociclilo o carbociclilo;
X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y con R2b, en los que R2a se selecciona de hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de
20 C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)qalquilo de C1-3, -alquil C0-6S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8alquil C0-6-S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6,-NR8alquil C0-6-C(O)NR6R7,-NR8-alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6C(O)-alquilo de C1-6;y
R2b
se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y -alquil 25 C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3;
R3a
es hidroxilo;
R3b
se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3,y -S(O)q-alquilo de C1-3;
R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
30 R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
p es 0 o un número entero de 1 � 2;
35 q es0o un número entero de 1�2
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos;
El compuesto renunciado se reivindica en el documento WO2012/052753.
En una realización, R1 es H, una cadena de alquilo de C1-12 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la
5 que opcionalmente uno o más carbonos (por ejemplo 1, 2�3carbonos, convenientemente 1 � 2, en particular 1) se sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificación se sustituye por OH o por NH2), en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos (por ejemplo 1 a 3, tal como 2 grupos) seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo
10 carbociclilo o un grupo heterocicliclo,
teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alquil C2-3-O-alquilo de C13, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4-o -dialquil C2-8amino, -mono-acil C1-4-o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6
15 NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6,-NR8-alquil C0-6-C(O)NR6R7NR8alquil C0-6C(O)alquilo de C0-6, alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6; y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la que
20 R1 es H, una cadena de alquilo de C1-10 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o más carbonos (por ejemplo 1, 2 � 3 carbonos, convenientemente 1 � 2, en particular 1) se sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificación se sustituye por OH o por NH2), en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos
25 (por ejemplo 1 a 3, tal como 2 grupos) seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,
teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3,haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4 o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4 o -di-acil C2-8-amino, -alquil
30 C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C06-C(O)O-alquilo de C0-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7, -N-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6; y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo;
X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y opcionalmente con R2b, en los que R2a es hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de
35 C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7,NR8-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6;y R2b es hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3;
R3a
es hidroxilo;
R3b
40 es hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -S(O)q-alquilo de C1-3;
R4
es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
R5
es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
R6
es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
R7
es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
5
R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
p
es 0 o un número entero de 1 � 2;
q
es 0 o un número entero de 1 � 2
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
En una realización, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (IA’):
R1 es H, una cadena de alquilo de C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o más carbonos (por ejemplo 1, 2 � 3 carbonos, convenientemente 1 � 2, en particular 1) se sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por
15 O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificación se sustituye por OH o por NH2), en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos (por ejemplo 1 a 3, tal como 2 grupos) seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,
teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
20 0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4-o -di-alquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4-o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6,-NR8-alquil C06-C(O)NR6R7, -NR8-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6;
25 y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo;
R2a
es hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquil C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7,-NR8alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6;
R2b
30 es hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, ciano, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3;
R3a
es hidroxilo;
R3b
es hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, haloalquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, S(O)q-alquilo de C1-3;
R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
35 R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;
R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
En una realización, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (IA):
R1 es H, una cadena de alquilo de C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada (tal como una cadena de alquilo de C1-12 o una cadena de alquilo de C1-10), en la que opcionalmente uno o más carbonos (por ejemplo 1, 2 � 3 carbonos, convenientemente 1 � 2, en particular 1) se sustituyen por un hetero�tomo
10 seleccionado de O, N, S(O)p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificación se sustituye por OH o por NH2), en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo
teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
15 0 a 3 sustituyentes seleccionado de halógeno, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3,haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4-o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4 o -di-acil C2-8-amino, alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6,alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7, -N-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C0-6, -alquil C0-6C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6; y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo;
R2a
20 es hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquil C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7,-NR8alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6;
R2b
es hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, ciano, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3; R3a
25 es hidroxilo; R3b
es hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, haloalquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, S(O)q-alquilo de C1-3;
R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
30 R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; p es 0 o un número entero de 1 � 2; q es0o un número entero de 1 � 2
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
en la que
R1 es H, un cadena alquilo de C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente
5 uno o más carbonos (por ejemplo 1, 2 � 3 carbonos, convenientemente 1 � 2, en particular 1) se sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificación se sustituye por OH o por NH2), en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos (por ejemplo 1 a 3, tal como 2 grupos) seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un
10 grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,
teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4 o -di-alquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4-o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6
15 S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6,-NR8-alquil C06-C(O)NR6R7-NR8-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6; y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo;
R2a
es hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil
20 C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7,NR8-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6;
R3a
es hidroxilo;
R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;
25 R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; p es 0 o un número entero de 1 � 2; q es0o un número entero de 1 � 2
30 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos. Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IB): en la que
R1 es H, una cadena de alquilo de C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada (tal como una cadena de alquilo de C1-12 o una cadena de alquilo de C1-10), en la que opcionalmente uno o más carbonos (por
5 ejemplo 1, 2 � 3 carbonos, convenientemente 1 � 2, en particular 1) se sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificación se sustituye por OH o por NH2), en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo
10 teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3,haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4 o -di-alquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4 o -di-acil C2-8-amino, alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, alquil C0-6-C(O)Oalquilo de C0-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7 -N-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C0-6, -alquil C0-6
15 C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6; y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo;
R2a
es hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7,NR8-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6;
R3a
20 es hidroxilo; R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R6 es hidrógeno o alquilo de C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo de C1-6;
25 R8 es hidrógeno o alquilo de C1-6; p es 0 o un número entero de 1 � 2; q es0o un número entero de 1 � 2
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
30 En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IC): en la que R1,R3a,R3b,R4 y R5 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (ID):
en la que R1,R2a,R2b,R3a,R3b,R4 y R5 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IE):
en la que R1,R3a,R3b,R4 y R5 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IF):
en la que R1,R2a,R3a,R3b,R4 y R5 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IG):
5 en la que R1,R2a,R3a,R3b,R4 y R5 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente descripción son al menos inhibidores de PI3K delta. Ciertos compuestos de la descripción pueden ser inhibidores de PI3K alfa y delta. Ciertos compuestos de la descripción pueden ser inhibidores de PI3K delta y gamma. Algunos compuestos pueden ser inhibidores de las isozimas alfa y gamma. Otros compuestos pueden ser inhibidores de los subtipos alfa, delta y gamma. Se propone que diferentes perfiles
10 biológicos pueden estar asociados con estos diferentes perfiles de inhibición que pueden ser ventajosos a la hora de seleccionar rutas para diferentes enfermedades.
El inhibidor como se emplea aquí pretende referirse a un compuesto que reduce (por ejemplo, en al menos 50%) o elimina la actividad biológica de la diana, por ejemplo PI3K delta, en un ensayo enzim�tico in vitro.
Los compuestos de la presente descripción son activos en sistemas de identificación a base de células, y de ese 15 modo demuestran que poseen propiedades adecuadas para penetrar las células.
Las referencias generales de compuestos de fórmula (I) aquí pretenden incluir referencias a compuestos de fórmula (IA)-(IG) excepto que el contexto sugiera otra cosa.
Alquilo, como se usa aquí, se refiere a alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como, sin limitación, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo y terc-butilo. En una realización, alquilo se refiere a alquilo de cadena lineal.
20 Alcoxi, como se usa aquí, se refiere a alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. Alcoxi, como se emplea aquí, también se extiende a realizaciones en las que el átomo de oxígeno est� localizado dentro de la cadena alqu�lica, por ejemplo –(CH2)nOCH3. En una realización, el alcoxi est� enlazado a través de oxígeno al resto de la molécula. En una realización, el alcoxi est� enlazado a través de carbono al resto de la molécula. En una realización, la descripción se refiere a alcoxi de cadena lineal.
25 -Alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, como se emplea aquí, se refiere a un –alcoxi de C2-3 enlazado al resto de la molécula a través de un oxígeno para proporcionar oxígeno-alquileno-oxígeno-alquilo.
Carbociclilo, como se emplea aquí, se refiere a sistemas anulares carboc�clicos saturados o parcialmente saturados de C3-10, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Heteroarilo es un sistema de anillo carboc�clico o de anillo bic�clico aromático de C5-9 miembros que comprende uno
o más (por ejemplo, 1, 2, 3 � 4) hetero�tomos seleccionados independientemente de O, N y S. Los ejemplos de heteroarilos incluyen: pirrol, oxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, piridazina, pirimidina, pirazina, benzotiofeno, benzofurano, o 1, 2, 3 y 1, 2, 4 triazol. En un sistema anular bic�clico, la definición de heteroarilo se satisfar� si al menos un anillo contiene un hetero�tomo y al menos un anillo es aromático. El heteroarilo puede estar enlazado al resto de la molécula a través de un anillo carboc�clico o de un anillo que comprende un hetero�tomo.
En un sistema bic�clico, la definición de aromático se satisfar� por la naturaleza aromática de al menos un anillo en el sistema.
Los grupos heteroc�clicos, como se emplean aquí, se refieren a un sistema anular de 5 a 10 miembros que est� saturado o parcialmente insaturado y que no es aromático, que comprende uno o más (por ejemplo 1, 2 � 3, en particular 1 � 2) hetero�tomos seleccionados independientemente de O, N y S, por ejemplo anillos de 5 � 6 � 7 miembros que incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, 1,4-dioxano, pirrolidina y oxoimidazolidina tal como pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, y 1,4-dioxano, y, en particular, piperidina, piperazina, y morfolina. Un ejemplo de un anillo heteroc�clico de 7 miembros saturado es un anillo de 1,4-diazepano, y un ejemplo de un anillo de 7 miembros parcialmente insaturado es una 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-oxazepina.
Un grupo heteroc�clico puede estar enlazado a, por ejemplo, una cadena alqu�lica, a través de un carbono o de un hetero�tomo adecuado, tal como N.
Oxo como se emplea aquí se refiere al grupo =O, y se puede unir a un átomo de carbono para dar C=O o a un hetero�tomo para dar, por ejemplo, S=O o SO2.
Haloalquilo, como se emplea aquí, se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de halógeno, por ejemplo 1 a 5 átomos de halógeno. En una realización, el haloalquilo es perhaloalquilo, por ejemplo perfluoroalquilo, tal como CF2CF3 y CF3.
Halo representa bromo, cloro o fluoro.
Monoacilo de C1-4 o diacilo de C2-8 se refiere a –C(O)-alquilo de C1-4 y –(CO-alquilo de C1-4)2, respectivamente.
Arilo, como se usa aquí se refiere, por ejemplo, a grupos mono-o polic�clicos de C6-14 (tales como grupos mono-o polic�clicos de C6-10) que tienen de 1 a 3 anillos, en los que al menos un anillo es aromático, incluyendo fenilo, naftilo, antracenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo y similares, tales como fenilo y naftilo.
En una realización, X es fenilo.
En una realización, X es un heteroarilo de C5-9 miembros.
En una realización, X es pirazinilo, tal como pirazin-2-ilo, en particular metilpirazin-2-ilo, más específicamente 5metilpirazin-2-ilo.
En una realización, X es benzotiofenilo, por ejemplo benzotiofen-2-ilo.
En una realización, X es benzofuranilo, por ejemplo benzofura-5-ilo.
En una realización, X es tiazolilo, por ejemplo tiazol-4-ilo.
En una realización, X es isoxazolilo, por ejemplo isoxazol-3-ilo, tal como 5-metilisoxazol-3-ilo.
En R1, un hetero�tomo adecuado puede sustituir cualquier carbono, incluyendo un carbono enlazante, un carbono ramificado o un carbono terminal, y el hidrógeno o hidrógenos pueden llenar las valencias restantes, según sea apropiado.
En una realización, R1 es H.
En otra realización, R1 es una cadena aqluilo de C1-10 ramificada o no ramificada, en la que al menos un carbono (por ejemplo 1, 2 � 3 carbonos) est� sustituido por un oxígeno, por ejemplo alquilo de C9 que comprende 1, 2 � 3 átomos de carbono, tal como -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3.
En una realización, R1 es -CH2OCH3.
En una realización, R1 es -CH2CH2CH2OH.
En una realización, R1 es -CH2OCH2CH2OCH2CH2OH.
En una realización, R1 tiene al menos un sustituyente oxo.
En una realización, R1 es -CH2NHCONH2. En una realización, R1 tiene al menos un grupo carboc�clico como sustituyente. En una realización, R1 tiene al menos un sustituyente oxo y un grupo sustituyente carboc�clico, por ejemplo
ciclopentilo o ciclohexilo enlazado a un carbono que tiene un sustituyente oxo, tal como el fragmento:
En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 tiene al menos un grupo sustituyente heteroc�clico.
En una realización, R1 tiene un sustituyente oxo y un grupo heteroc�clico sustituyente, por ejemplo el grupo heteroc�clico est� enlazado a un carbono que tiene un sustituyente oxo, tal como R1 que comprende C(O)morfolinilo, en el que el morfolinilo puede estar enlazado a través de N, en particular el fragmento:
o -C(O)piperidinilo tal como el fragmento:
En una realización, R1 tiene un sustituyente oxo y un grupo sustituyente heteroc�clico, por ejemplo el grupo heteroc�clico est� enlazado a un carbono que tiene un sustituyente oxo, en el que dicho grupo heteroc�clico tiene él mismo un sustituyente alquilo de C1-6 o un sustituyente -C(O)-alquilo de C1-6, tal como R1 que comprende C(O)piperidinil-alquilo de C1-6 o -C(O)piperidinilC(O)-alquilo de C1-6, en el que el piperidinilo puede estar enlazado a través de N, en particular los fragmentos:
o
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 tiene un sustituyente oxo y un grupo sustituyente heteroc�clico, por ejemplo el grupo heteroc�clico est� enlazado a un carbono que tiene un sustituyente oxo, en el que dicho grupo heteroc�clico tiene él mismo un grupo heteroc�clico como sustituyente en él, tal como R1 que comprende -C(O)piperidinilmorfolinilo, en el que el morfolinilo puede estar enlazado a través de N, en particular el fragmento:
En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 comprende:
o
En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 representa: En una realización, R1 representa:
5 En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
15 En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 comprende un ácido carbox�lico, por ejemplo alquilen C1-3-CO2H tal como el fragmento 5 CH2CH2CH2CO2H o alternativamente -CH2CH2CH2CH2CO2H. En una realización, R1 representa -CH2CH2CH2C(O)NHCH(CH3)2. En una realización, R1 representa -CH2CH2CH2C(O)(CH3)2. En una realización, R1 representa -CH2CH2CH2NHCH2CH2OCH3. En una realización, R1 representa -CH2CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2. 10 En una realización, R1 representa -CH2CH2CH2C(O)N(CH2CH2OCH3)2. En una realización, R1 representa -CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH3. En una realización, R1 representa -CH2CH2CH2C(O)NHCH2CH2OCH3. En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 comprende:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R1 representa:
En una realización, R2a est� localizado en la posición orto.
En una realización, R2a est� localizado en la posición meta.
En una realización, R2a est� localizado en la posición para.
En una realización, R2a es alquilo de C1-3, halo, ciano, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3,S(O)q-alquilo de C1-3,25 C(O)O-alquilo de C1-6, -NC(O)N-alquilo de C1-6, -NC(O)-alquilo de C1-6, -C(O)N-alquilo de C1-6, y -C(O)-alquilo de C1
6.
En una realización, R2a se selecciona del grupo que comprende metilo, cloro, fluoro, ciano, metoxi, trifluorometilo y SO2CH3. En una realización, R2a es cloro.
30 En una realización, R2a es fluoro.
En una realización, R2a es ciano. En una realización, R2a es metoxi. En una realización, R2a es metilo. En una realización, R2a es SO2CH3. En una realización, R2a es -C(O)OCH3. En una realización, R2a es CF3. En una realización, R2b es hidrógeno. En una realización, R2b es cloro. En una realización, R2b es -OCH3. En una realización, R2a y R2b est�n en las posiciones 2,3 � 2,4 � 3,4, o 3,5 respectivamente. En una realización, R2a es CF3 y R2b es metoxi. R3a est� convenientemente en la posición orto, meta o para, tal como la posición orto o para. En una realización, R3b es hidrógeno. En una realización, R3b es fluoro o cloro, por ejemplo en la posición 4. En una realización, R3a y R3b est�n en las posiciones 3,4 respectivamente. En una realización, R4 es H. En una realización, R5 es H. En una realización, p es 2. En una realización, q es 2. En una realización, se proporciona una sal de adición de ácido farmac�uticamente aceptable de un compuesto de
f�rmula (I). Las sales de adición de ácidos farmac�uticamente aceptables como se mencionan aquí anteriormente comprenden las formas salinas de adición de ácidos terapéuticamente activas no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales de adición de ácidos farmac�uticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos haloh�dricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromh�drico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosf�rico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiac�tico, l�ctico, pir�vico, ox�lico (es decir, etanodioico), mal�nico, succ�nico (es decir, butanodioico), maleico,
fum�rico, m�lico, tartárico, cítrico, metanosulf�nico, etanosulf�nico, bencenosulf�nico, p-toluenosulf�nico, cicl�mico, salicílico, p-aminosalic�lico, pamoico y similares. Ejemplos de sales del compuesto (I) incluyen todas las sales farmac�uticamente aceptables, tales como, sin
limitaci�n, sales de adición de ácido de ácidos minerales fuertes, tales como sales de HCI y HBr, y sales de adición
de ácidos orgánicos fuertes, tales como una sal de ácido metanosulf�nico. La descripción también se extiende a los solvatos de los compuestos aquí. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Los compuestos de la descripción incluyen aquellos en los que el átomo especificado es un isótopo de origen natural
o de origen no natural. En una realización, el isótopo es un isótopo estable. De este modo, los compuestos de la descripción incluyen, por ejemplo, aquellos que contienen uno o más átomos de deuterio en lugar de átomos de hidrógeno, y similares.
Los compuestos descritos aquí pueden incluir uno o más centros quirales, y la descripción se amplía para incluir racematos, ambos enanti�meros (por ejemplo, cada uno sustancialmdentge libre del otro enanti�mero) y todos los estereois�meros que resultan de ellos. En una realización, una forma enantiom�rica est� presente en una forma purificada que est� sustancialmente libre de la forma enanti�mera correspondiente.
La descripción también se extiende a todas las formas polim�rficas de los compuestos definidos aquí.
En un aspecto, un compuesto de fórmula (I) es:
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)prop-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1
il)quinazolin-4(3H)-ona;
�cido 6-((2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)hex-5-inoico; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1
il)quinazolin-4(3H)-ona;
3-(((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(3-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)prop-1-in-1-il)-4oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzonitrilo; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-(ciclopentilamino)pent-1
inil)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-(2-morfolinoetoxi)prop-1inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluorobencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluorobencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin
4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)
ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinazolin
4(3H)-ona;
3-(((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)il)metil)benzonitrilo; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)
ona;
3-(((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)il)metil)benzonitrilo; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-clorobencil)-5-(3-metoxiprop-1
inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-metoxibencil)-5-(3-metoxiprop-1inil)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-metoxiprop-1
inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinazolin4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-(2-metoxietoxi)prop-1
inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinazolin4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinazolin
4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1-il)metil)-3-(2,6-difluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)
ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-cloro-2-fluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)ona;
2-(((4-Amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)
ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(3-metoxiprop-1-inil)-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-fluorobencil)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-ciclopentilprop-1inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(3-(benciloxi)prop-1-inil)-3-(2-clorobencil)
quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-hidroxipent-1inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluoro-5-metoxibencil)quinazolin
4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3,4-diclorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-bencil-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-trifluorometilbencil)quinazolin-4(3H)
ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona; 4-(((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)
benzonitrilo;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluoro-4-metoxibencil)quinazolin4(3H)-ona; 1-((3-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4
dihidroquinazolin-5-il)prop-2-inil)urea;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-fluorobencil)-5-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)prop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)
ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(3-fenoxiprop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-fluorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona;
6-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-metoxietil)hex-5-inamida;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(7-morfolino-7-oxohept-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-morfolino-5-oxopent-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-((5-metilpirazin-2-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(6-oxo-6-(piperidin-1-il)hex-1in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N,N-dietilhex-6-inamida;
�cido 7-((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)hept-6-inoico;
2-Acetamido-N-(3-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)prop-2-in-1-il)acetamida;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometil)bencil)-5-(6morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-metoxifenetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-fluoro-3-metoxibencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
3-((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)-4oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzoato de metilo;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(benzofuran-5-ilmetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-((2-metiltiazol-4-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-morfolinopiperidin-1-il)-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
5-((6-(4-Acetilpiperazin-1-il)-6-oxohex-1-in-1-il)-2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona;
N-(4-(2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)but-3-in-1-il)morfolin-4-carboxamida;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(5-(bis(2-metoxietil)amino)pent-1-inil)-3-(2clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-ciclopentilhex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-morfolinoetil)hex-5-inamida;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)hex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(piridin-4-il)hex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(piridin-4-il)hex-5-inamida;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-(dimetilamino)piperidin1-il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)hex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)hex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-isopropilhex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-isopropilhex-5-inamida;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N,N-dimetilhex-5-inamida;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-oxo-6-(pirrolidin-1-il)hex-1in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(pirrolidin-3-il)hex-5-inamida;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin1-il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin1-il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona,
2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona,
2-(((4-Amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona
o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula (II):
o un derivado protegido de los mismos, en los que X, R3a, R3b, R4 y R5 son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (I), y LG1 representa un grupo saliente tal como halo, en particular bromo, con un compuesto de fórmula (III):
o un derivado protegido del mismo, en el que R1 es como se define anteriormente para compuestos de fórmula (I), en presencia de un catalizador adecuado, una base orgánica y un disolvente apr�tico polar, en una atmósfera inerte; y opcionalmente, desproteger para revelar un compuesto de fórmula (I); y opcionalmente, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) mediante transformaciones de grupos funcionales estándar.
10 Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio tales como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en presencia de yoduro de cobre.
Un disolvente apr�tico polar adecuado es DMF.
Una atmósfera inerte adecuada es nitrógeno.
La reacción se puede llevar a cabo empleando irradiación, por ejemplo usando irradiación de microondas a 120�C y 15 un ajuste de potencia de 200 vatios.
La desprotecci�n, para revelar un compuesto de fórmula (I) en el que, por ejemplo, R1 es H, y el grupo protector es un grupo sililo, se puede efectuar mediante tratamiento con un reactivo tal como cloruro de tetrabutilamonio en presencia de un disolvente apr�tico polar tal como DMF. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura reducida, tal como alrededor de 0�C.
20 Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 comprende un resto de ácido carbox�lico se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) mediante técnicas habituales, por ejemplo acoplamientos de amida.
Otros ejemplos para convertir un compuesto de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I) se proporcionan mediante aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R1 comprende un alcohol primario. Tales compuestos se pueden transformar en compuestos de fórmula (I) en los que R1 comprende un haluro de alquilo primario, y después,
25 mediante reacción subsiguiente con una amina primaria o secundaria, en un compuesto de fórmula (I) en el que R1 comprende una alquilamina.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
o un derivado protegido del mismo, en el que LG1 y X son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (II), y LG2 es un grupo saliente, por ejemplo halo, tal como cloro, con un compuesto de fórmula (V):
o un derivado protegido del mismo, en el que R3a, R3b, R4 y R5 son como se definen anteriormente para compuestos
de fórmula (I), en presencia de una base, en un disolvente apr�tico polar. Los grupos protectores adecuados para compuestos de fórmula (V) en la que R3a es hidroxilo incluyen un tercbutildimetilsilil�ter.
Las bases adecuadas incluyen carbonato de potasio.
Un disolvente apr�tico polar adecuado es DMF.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
o un derivado protegido del mismo, en el que LG1, X, R4 y R5 son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (II), y LG3 representa un grupo saliente tal como halo, en particular yodo, con un compuesto de fórmula (VII):
15 o un derivado protegido del mismo, en el que R3a y R3b son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (I), en presencia de un catalizador de metal noble adecuado, una base inorgánica y un disolvente pr�tico polar, en una atmósfera inerte; seguido, cuando sea apropiado, de la desprotecci�n de los grupos R3a y/o R3b, y/o X.
Un catalizador adecuado es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
Una base inorgánica adecuada es carbonato de sodio.
20 Un disolvente pr�tico polar adecuado es etanol.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo a 85�C, durante varios días, por ejemplo 3 días antes de enfriar hasta la RT.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o un derivado protegido del mismo, en el que LG1, LG2 y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de
25 fórmula (VIII): o un derivado protegido del mismo, en el que R4 y R5 son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (I), y LG3 es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, en particular un sustituyente yodo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente apr�tico polar y en presencia de una base inorgánica a temperatura ambiente, tal como RT y en la oscuridad.
5 Una base inorgánica adecuada es carbonato de sodio.
Un disolvente apr�tico polar adecuado es DMF.
Los compuestos de fórmula (V) en los que R3a, R3b, R4 y R5 son como se definen anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), en el que LG3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII) o un derivado protegido del mismo, en el que R3a y R3b son como se definen
10 anteriormente para compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX):
o un derivado protegido del mismo, en el que LG1 es como se define anteriormente para compuestos de fórmula (II), y LG4 es un grupo saliente, por ejemplo halo, tal como cloro, o hidroxi, con un compuesto de fórmula (X):
tal como
o un derivado protegido del mismo, en el que X, R2a y R2b son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (II), en presencia de un reactivo adecuado, tal como un trihaluro de fósforo, una base orgánica y un disolvente no polar.
Un trihaluro de fósforo adecuado es tricloruro de fósforo. 20 Un disolvente no polar adecuado es tolueno.
Una base orgánica adecuada es trietilamina.
La protección del hidroxilo se puede efectuar, por ejemplo, usando TBDMSCl en un disolvente adecuado, por
ejemplo DMF, en presencia de una base adecuada, tal como imidazol. Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
o un derivado protegido del mismo, en el que LG1 es como se define anteriormente para compuestos de fórmula (II), con un compuesto de fórmula (XII):
en el que LG5 y LG6 son grupos salientes, por ejemplo halo, tal como cloro en presencia de un disolvente adecuado y una base adecuada.
Un disolvente adecuado es tolueno, y una base adecuada es piridina.
Se pueden requerir grupos protectores para proteger grupos químicamente sensibles durante una o más de las reacciones descritas anteriormente, para asegurar que el procedimiento sea eficaz. As�, si se desea o es necesario, los compuestos intermedios se pueden proteger mediante el uso de grupos protectores convencionales. Los grupos protectores y los medios para su eliminación se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis”, por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons Inc; 4� Ed. Rev, 2.006, ISBN-10: 0471697540.
Se reivindican nuevos compuestos intermedios como un aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmulas (III), (VII), (VIII), (X) y (XI) y (XII) como se definen anteriormente est�n comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, usando técnicas publicadas habituales (véase, por ejemplo, la Tabla 1).
Se ha identificado una selección de los compuestos de fórmula (I), descritos aquí, mediante HPLC de fase estacionaria quiral en busca de la presencia de isómeros rotacionales no interconvertibles, conocidos de otro modo como atropis�meros. La atropisomer�a resulta de la rotación impedida alrededor de un enlace sencillo, en el que la barrera de energía torsional a rotación libre es suficientemente elevada para ralentizar significativamente la interconversi�n de conf�rmeros no superponibles. Clayden J. et al., “The Challenge of Atropisomerism in Drug Discovery” Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 6398-6401 destaca las serias barreras al desarrollo que surge de atropisomer�a molecular, que se describe en este documento como una “amenaza al acecho”. LaPlante S.R. et al., “Assessing Atropisomer Axial Chirality in Drug Discovery and Development”, J. Med. Chem., 2011, 54, 7005-7022 exponen de forma similar con detalle las profundas implicaciones de atropisomer�a en relación con el desarrollo de fármacos (véanse las páginas 7007-9). Los métodos analíticos y preparativos explicados más abajo se han usado para resolver los atropis�meros discretos de un número de inhibidores de PI3K publicados, revelando que normalmente aparecen como mezclas de estereois�meros que poseen semividas muy largas (meses o años) en condiciones fisiológicas. (Véase la sección experimental para detalles). La aparición de atropisomer�a representa una carga añadida de complejidad al desarrollo de tales compuestos como agentes terapéuticos, puesto que los estereois�meros discretos se prefieren enormemente de forma normal con respecto a las mezclas, tales como racematos. El análisis de ejemplos seleccionados usando los métodos cromatogr�ficos descritos aquí no ha revelado pruebas de que los compuestos de fórmula (I) muestran atropisomer�a. En ausencia de rasgos adicionales que son bien conocidos para dar lugar a estereois�meros, por ejemplo un centro estereog�nico, la actual descripción proporciona compuestos que existen ventajosamente como entidades moleculares discretas individuales. De este modo, los compuestos de la presente descripción son particularmente útiles como agentes terapéuticamente activos en composiciones farmacéuticas y en el tratamiento.
En un aspecto, los compuestos son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, COPD y/o asma.
Los compuestos de PI3K desarrollados hasta la fecha se han destinado típicamente a administración oral. Típicamente, esta estrategia implica la optimización de un perfil farmacocin�tico del compuesto a fin de lograr una duración adecuada de acción. De esta manera se establece y se mantiene una concentración de fármacos suficientemente elevada entre las dosis para proporcionar un beneficio cl�nico continuo. Una consecuencia inevitable y frecuentemente indeseada de este enfoque es que los tejidos corporales no seleccionados como dianas, especialmente el hígado y el intestino, probablemente est�n expuestos a concentraciones farmacol�gicamente activas del fármaco.
Una estrategia alternativa es diseñar regímenes de tratamiento en que se dosifique directamente el fármaco al órgano inflamado (por ejemplo terapia típica). Aunque este enfoque no es apropiado para tratar todas las afecciones inflamatorias crónicas, se ha explotado de manera extensa para tratar enfermedades del pulmón (asma, COPD), enfermedades de la piel (dermatitis at�pica y soriasis), enfermedades nasales (rinitis alérgica) y enfermedades gastrointestinales (colitis ulcerosa).
En terapia típica, la eficacia deseada se puede conseguir algunas veces asegurándose que el fármaco presente una duración prolongada de acción y se retenga predominantemente en el órgano diana, minimizando as� los riesgos de toxicidad sist�mica. Como alternativa, se puede usar una formulación apropiada que genere un “depósito” del fármaco activo, que est� disponible entonces para sostener los efectos deseados. El primer enfoque se ejemplifica en el uso del fármaco anticolin�rgico bromuro de tiotropio (Spiriva HandiHaler%), que se administra por vía típica al pulmón como un tratamiento para COPD. Este compuesto tiene una afinidad excepcionalmente alta por su receptor diana, dando como resultado una constante de disociaci�n muy lenta y una consiguiente duración sostenida de la acción.
Seg�n un aspecto de la presente descripción, se proporciona el uso de un compuessto de formulación como inhibidor de PI3 cinasa, por ejemplo adminitrado típicamente al pulmón.
En un aspecto de la descripción, los compuestos aquí son adecuados en particular para suministro t�pico, tal como suministro t�pico a los pulmones, en particular para el tratamiento de COPD.
De este modo, en un aspecto, se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de COPD y/o asma, en particular COPD o asma grave, mediante inhalaci�n, es decir, administración típica al pulmón. Ventajosamente, la administración al pulmón permite que se obtengan los efectos beneficiosos de los compuestos a la vez que se minimizan los efectos secundarios para los pacientes.
En una realización, los compuestos son adecuados para sensibilizar pacientes a tratamiento con un corticosteroide.
Los compuestos aquí también pueden ser útiles para el tratamiento de artritis reumatoide.
Adem�s, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la descripción, opcionalmente en asociación con uno o más diluyentes o portadores farmac�uticamente aceptables.
Diluyentes y portadores pueden incluir los adecuados para administración parenteral, oral, típica, mucosal y rectal, y pueden ser diferentes, dependiendo de la ruta de administración.
En una realización, las composiciones se pueden preparar, por ejemplo, para administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intra-articular o peri-articular, en particular en forma de disoluciones o suspensiones líquidas; para administración oral, en particular en forma de comprimidos o cápsulas; para administración típica, por ejemplo, pulmonar o intranasal, en particular en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles y administración transd�rmica; para administración mucosal, por ejemplo, a mucosa bucal, sublingual o vaginal, y para administración rectal, por ejemplo, en la forma de un supositorio.
Las composiciones se pueden administrar de manera conveniente en forma farmacéutica unitaria, y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17� ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1.985).
Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes agua estéril o disolución salina, alquilenglicoles tales como propilenglicol, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares.
Las formulaciones para administración nasal pueden ser sólidas, y pueden contener excipientes, por ejemplo lactosa
o dextrano, o pueden ser disoluciones acuosas u oleosas para uso en forma de gotas nasales o pulverizaciones medidas. Para administración bucal, los excipientes t�picos incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado y similares.
Las composiciones adecuadas para administración oral pueden comprender uno o más portadores y/o excipientes fisiológicamente compatibles, y pueden estar en forma sólida o líquida. Se pueden preparar comprimidos y cápsulas con agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o poli-vinilpirrolidona; cargas, tales como lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; y tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de azúcar, gelatina, carboximetilcelulosa o grasas comestibles; agentes emulsionantes tales como lecitina o goma arábiga; aceites vegetales tales como aceite de almendra, aceite de nuez de coco, aceite de hígado de bacalao o aceite de cacahuete; conservantes tales como hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT). Las composiciones líquidas pueden estar encapsuladas en, por ejemplo, gelatina para proporcionar una forma farmacéutica unitaria.
Las formas farmacéuticas orales sólidas incluyen comprimidos, cápsulas de carcasa dura de dos piezas y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG).
Una formulación de carcasa seca comprende típicamente concentración de alrededor de 40% a 60% de gelatina, una concentración de alrededor de 20% a 30% de plastificante (tal como glicerina, sorbitol o propilenglicol) y una concentración de alrededor de 30% a 40% de agua. Otros materiales, tales como conservantes, tintes, opacificantes y saborizantes, también pueden estar presentes. El material de carga líquido comprende un fármaco sólido que se ha disuelto, solubilizado o dispersado (con agentes de suspensión tales como cera de abejas, aceite de ricino hidrogenado o polietilenglicol 4000) o un fármaco líquido en vehículos o asociaciones de vehículos tales como aceite mineral, aceites vegetales, triglic�ridos, glicoles, polioles y agentes tensioactivos.
Convenientemente, el compuesto de fórmula (I) se administra por vía típica al pulmón. Por lo tanto, en una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la descripción opcionalmente en asociación con uno o más diluyentes o portadores típicamente aceptables. La administración típica al pulmón se puede conseguir mediante el uso de una formulación en aerosol. Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente el ingrediente activo suspendido o disuelto en un propelente de aerosol adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) o un hidrofluorocarbono (HFC). Propelentes de CFC adecuados incluyen tricloromonofluorometano (propelente 11), diclorotetrafluorometano (propelente 114) y diclorodifluorometano (propelente 12). Propelentes de HFC adecuados incluyen tetrafluoroetano (HFC-134a) y heptafluoropropano (HFC227). El propelente comprende típicamente 40% a 99,5%, por ejemplo 40% a 90% en peso de la composición de inhalaci�n total. La formulación puede comprender excipientes que incluyen co-disolventes (por ejemplo, etanol) y
tensioactivos (por ejemplo, lecitina, trioleato de sorbit�n y similares). Las formulaciones en aerosol se envasan en botes, y una dosis adecuada se suministra mediante una válvula medidora (por ejemplo, como se suministra por Bespak, Valois o 3M).
La administración típica al pulmón también se puede conseguir mediante el uso de una formulación no presurizada,tal como una disolución o suspensión acuosa. ésta se puede administrar mediante un nebulizador. La administración típica al pulmón también se puede conseguir mediante el uso de una formulación en polvo seco. Una formulación en polvo seco contendr� el compuesto de la descripción en forma finamente dividida, típicamente con un diámetro medio de masa (MMAD) de 1-10 &m. La formulación contendr� típicamente un diluyente típicamente aceptable, tal como lactosa, normalmente de tamaño de partículas grande, por ejemplo un diámetro medio de masa (MMAD) de 100 &m o más. Los sistemas de suministro de polvo seco de ejemplo incluyen: SPINHALER, DISKHALER, TURBOHALER, DISKUS, SKYEHALER, ACCUHALER y CLICKHALER.
En una realización, un compuesto de la presente se proporciona como una formulación micronizada de polvo seco, por ejemplo que comprende lactosa de un grado adecuado, introducida en un dispositivo tal como DISKUS.
Los compuestos según la descripción se destinan a presentar actividad terapéutica. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la descripción para uso como medicamento.
Los compuestos según la descripción también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, incluyendo: COPD (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), asma, asma pediátrica, fibrosis c�stica, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiop�tica, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis, especialmente asma, bronquitis crónica y COPD.
Los compuestos de la descripción también pueden re-sensibilizar la afección del paciente al tratamiento con un corticosteroide, cuando la afección del paciente ha llegado a ser resistente al mismo.
Uno o más compuestos de la descripción pueden mostrar actividad antiviral y pueden demostrar ser útiles en el tratamiento de exacerbaciones v�ricas de asma y/o COPD.
Los compuestos de la presente descripción también pueden ser útiles en la profilaxis, tratamiento o mejora del virus de la gripe, rinovirus y/o virus sincitial respiratorio.
Tambi�n se espera que los compuestos de la descripción sean útiles en el tratamiento de ciertas afecciones que se pueden tratar mediante terapia típica o local, incluyendo conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, soriasis, colitis ulcerosa, articulaciones inflamadas como consecuencia de artritis reumatoide u osteoartritis.
En una realización, se piensa que los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de hepatitis C y/o VIH, cuando se administran mediante una vía apropiada. Las vías de administración apropiadas pueden incluir, oral, inyección intravenosa o infusión.
En una realización, un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de hepatitis C se suministra a la sangre antes de la entrada al hígado.
Tambi�n se espera que los compuestos de la descripción sean útiles en el tratamiento de otras ciertas afecciones, incluyendo: artritis reumatoide, pancreatitis, caquexia, inhibición del crecimiento y metástasis de tumores, incluyendo carcinoma de pulmón no microc�tico, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, carcinomas colorrectales y melanoma maligno.
As�, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto como se describe aquí para uso en el tratamiento de una o más de las afecciones mencionadas anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se describe aquí para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las afecciones mencionadas anteriormente.
Los compuestos descritos aquí también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las enfermedades identificadas anteriormente.
El término “tratamiento” se desea que incluya profilaxis as� como tratamiento terapéutico.
Tambi�n se puede administrar un compuesto de la descripción en asociación con otro u otros ingredientes activos adicionales, por ejemplo ingredientes activos adecuados para tratar las afecciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, posibles asociaciones para tratamiento de trastornos respiratorios incluyen asociaciones con esteroides (por ejemplo, budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, furoato de fluticasona), agonistas beta (por ejemplo, terbutalina, salbutamol, salmeterol, formoterol, indacaterol) y/o xantinas (por ejemplo, teofilina), antagonistas muscar�nicos (por ejemplo, ipratropio) y/o un inhibidor de p38 MAP cinasa.
En una realización, un compuesto de la descripción se administra en combinación con un agente antiv�rico, por
ejemplo aciclovir, tamifl�, relenza o interfer�n. En una realización, la combinación de ingredientes activos se coformula. En una realización, la combinación de ingredientes activos se coadministra simplemente.
SECCI�N EXPERIMENTAL
Abreviaturas
Las abreviaturas usadas aquí tienen los significados definidos en la tabla a continuación. Cualesquiera abreviaturas
que aparezcan en el texto que no se hayan definido est�n destinadas a cubrir su significado generalmente aceptado. AcOH ácido acético glacial ac. acuoso Ac acetilo ATP adenosin-5’-trifosfato BALF fluido de lavado broncoalveolar Boc terc-butilcarbonilo br ancho BSA seroalb�mina bovina CDI 1,1-carbonil-diimidazol COPD enfermedad pulmonar obstructiva crónica d doblete DCM diclorometano DIAD azadicarboxilato de diisopropilo DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulf�xido dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (ES+) ionizaci�n por electropulverizaci�n, modo positivo Et etilo Et2O éter diet�lico Et3N trietilamina EtOH etanol EtOAc acetato de etilo FACS clasificación celular activada por fluorescencia FCS suero fetal de ternera g gramo(s) HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatograf�a de líquidos de altas prestaciones
h hora(s) HRP peroxidasa de rábano picante i-n intranasal
5 i-t intratraqueal KHMDS hexametildisilazano pot�sico &l microlitro(s) LPS lipopolisac�rido &M micromolar
10 &m micrómetro M molar (M+H)+ ion molecular protonado Me metilo MeOH metanol
15 MeOD metanol deuterado mg miligramo(s) MHz megaherecios min minuto(s) ml mililitro(s)
20 mM milimolar mm milímetro mmol milimol(es) MTT bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio m/z relación masa a carga
25 ng nanogramo nM nanomolar nm nanometro NMP 1-metilpirrolidin-2-ona (N-metil-2-pirrolidona) RMN resonancia magnética nuclear (espectroscopia)
30 PBS disolución salina tamponada con fosfato Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Ph fenilo PIP2 fosfatidilinositol 4,5-bifosfato PIP3 fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato
35 PMA miristato acetate de forbol po mediante administración oral
PPh3 trifenilfosfina PyBOP� hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio q cuartete quin quintete Rt tiempo de retención RT temperature ambiente RP HPLC cromatograf�a de líquidos de altas prestaciones de fase inversa s singlete SCX intercambio cati�nico soportado sobre sólido (resina) SDS dodecilsulfato de sodio t triplete TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBDMSCI cloruro de terc-butildimetilsililo TFA ácido trifluoroac�tico THF tetrahidrofurano TLC cromatograf�a de capa fina TMB 3, 3’, 5, 5’-tetrametilbencidina TNF∀ factor alfa de necrosis tumoral TR-FRET transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el teimpo vol volumen VT tempratura variable W vatios Procedimientos generales Aquellos intermedios y bloques de construcción química confeccionados a la medida no disponibles de fuentes
comerciales se prepararon según los procedimientos descritos aquí o usando los métodos de la bibliografía citada. Todos los otros materiales de partida y disolventes (grado HPLC) se obtuvieron de fuentes comerciales, y se usaron sin purificación adicional. Cuando se indica, las reacciones se desgasificaron haciendo pasar una corriente de nitrógeno a través de ellas durante al menos 10 min. Las reacciones de microondas se llevaron a cabo usando un aparato de microondas enfocado CEM Discover o Explorer. Las disoluciones orgánicas se secaron usando sulfato de magnesio o sulfato de sodio. La cromatograf�a en columna ultrarrápida se llev� a cabo usando un mínimo de 20 equivalentes músicos de sílice con SiliCycle SiliaFlash� P60 (malla 230-400) o una columna Biotage Isolute SPE previamente empaquetada con Flash Si II.
M�todos analíticos
El análisis mediante cromatograf�a de capa fina (TLC) se llev� a cabo con Kieselgel 60 con placas de indicador de fluorescencia UV254, y se visualizaron usando luz ultravioleta o se tiñeron con inmersiones de TLC estándar o yodo. Cromatograf�a de líquidos de altas prestaciones analítica de fase inversa-espectrometr�a de masas: Todas las muestras se analizaron de forma habitual mediante HPLC-MS usando la instrumentaci�n y condiciones
descritas más abajo. Excepto que se señale de otro modo, los compuestos finales se sometieron a análisis usando
el Método B, y los intermedios se analizaron utilizando el Método A. El Método A se llev� a cabo en sistemas Agilent HP1100 y Shimadzu 2010, usando columnas Atlantis dC18 de fase inversa (5 &m, 2,1 x 50 mm), gradiente 5-100% de B (A = agua/0,1% de ácido f�rmico, B = acetonitrilo/0,1% de ácido f�rmico) durante 3 min., volumen de inyección 3 &l, caudal = 1,0 ml/min. Los espectros de UV se registraron a 215 nm usando un detector de UV de longitud de onda dual Waters 2487, o el sistema Shimadzu 2010. Los espectros de
masa se obtuvieron a lo largo del intervalo m/z 150 a 850 a una velocidad de muestreo de 2 barridos por segundo usando Waters ZMD, o a lo largo de m/z 100 a 1000 a una velocidad de muestreo de 2 Hz usando ionizaci�n por electropulverizaci�n, mediante un sistema de LC-MS de Shimadzu 2010.
El Método B se llev� a cabo en sistemas Agilent HP1100 y Shimadzu 2010, usando columnas Water Atlantis dC18 de fase inversa (3 &m, 2,1 x 100 mm), gradiente 5-100% de B (A = agua/0,1% de ácido f�rmico, B = acetonitrilo/0,1% de ácido f�rmico) durante 7 min., volumen de inyección 3 &l, caudal = 0,6 ml/min. Los espectros de UV se registraron a 215 nm usando un conjunto de fotodiodos de Waters 2996, o en el sistema Shimadzu 2010. Los espectros de masa se obtuvieron a lo largo del intervalo m/z 150 a 850 a una velocidad de muestreo de 2 barridos por segundo usando Waters ZQ, o a lo largo de m/z 100 a 1000 a una velocidad de muestreo de 2 Hz usando ionizaci�n por electropulverizaci�n, mediante un sistema de LC-MS de Shimadzu 2010.
El Método C se llev� a cabo en sistemas Agilent HP1100 usando columnas Phenomenex Gemini dC18 de fase inversa (3 &m, 2,0 x 50 mm), gradiente 1-100% de B (A = 2 mM de bicarbonato de amonio pH 10, B = acetonitrilo) durante 3,5 min., volumen de inyección 3 &l, caudal = 1,0 ml/min. Los espectros de UV se registraron a 215 nm usando un detector de UV de longitud de onda dual Waters 2487 o un conjunto de fotodiodos Waters 2996. Los espectros de masa se obtuvieron a lo largo del intervalo m/z 150 a 850 a una velocidad de muestreo de 2 barridos por segundo usando Waters ZMD o un Waters ZQ.
M�todo D: se llev� a cabo en sistemas Agilent HP1200 usando columnas Agilent Extend C18 (1,8 &m, 4,6 x 30 mm) a 40�C y a un caudal de 2,5-4,5 ml min-1, eluyendo con un gradiente de H2O-MeCN que contiene 0,1% v/v de ácido f�rmico durante 4 min. Información del gradiente: 0-3,00 min., ascendiendo desde 95% de H2O-5% de MeCN hasta 5% de H2O-95% de MeCN; 3,00-3,01 min., mantenido a 5% de H2O-95% de MeCN, el caudal aument� hasta 4,5 ml.min-1; 3,01-3,50 min., mantenido a 5% de H2O-95% de MeCN; 3,50-3,60 min. vuelta a 95% de H2O-5% de MeCN; el caudal se redujo a 3,50 ml min-1; 3,60-3,90 min. se mantiene a 95% de H2O-5% de MeCN; 3,90-4,00 min. se mantiene a 95% de H2O-5% de MeCN; el caudal se redujo a 2,5 ml.min-1. La detección de UV se llev� a cabo a 254 nm usando un detector de longitud de onda variable Agilent G1314B. Los espectros de masa se obtuvieron a lo largo del intervalo m/z 60 a 2000 a una velocidad de muestreo de 1,6 s/ciclo usando un Agilent G1956B.
La HPLC analítica de fase estacionaria quiral se llev� a cabo usando columnas Daicel (5 &m x 5 cm x 4,6 mm) que contienen una de las siguientes fases estacionarias: Chiralpak AD-H, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, y Chiralpak AS-H. Se us� un caudal de 1 ml/min. que eluye en condiciones isocr�ticas durante 6 a 20 min., con una de las siguientes fases móviles: 70:30 heptano:IPA (v/v), 85:15 heptano:EtOH (v/v), 50:50 MeOH:EtOH (v/v), y acetonitrilo; empleando detección UV a 254 nm. Cada una de estas fases móviles son compatibles con los empaquetamientos de columna citados anteriormente, proporcionando dieciséis permutaciones de disolventes y fases estacionarias diferentes. Para mejorar la resolución, se pueden añadir modificadores tales como trietilamina (0,1%), ácido f�rmico (0,1%).
LC de fase estacionaria quiral semipreparativa-UV se llev� a cabo en un sistema modular preparativo Gilson usando una columna Daicel Chiralpak AD semi-prep (10 mm, 20 x 250 mm) y un caudal de 18 ml/min., eluyendo con un método isocr�tico durante 20 min. usando 70:20 heptano:IPA y 0,1% de trietilamina, empleando un volumen de inyección de 1,0 ml. Los espectros de UV se registraron, y las fracciones se analizaron para la recogida a 215 nm con un detector de UV Gilson 119.
Los datos se integraron y se dieron a conocer usando el software OpenLynx y OpenLynx Browser, o vía el software Shimadzu PsiPort.
Espectroscop�a de RMN 1H: los espectros se adquirieron en un espectrómetro DPX 250 MHz, un Bruker Avance III 400 MHz o un Bruker DRX 500 MHz, usando resonancias protonadas residuales del disolvente deuterado como patrón interno.
Preparaci�n de los Intermedios no comerciales
3-(3-(terc-Butildimetilsililoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3)
A una suspensión agitada de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1) (8,22 g, 31,5 mmoles), ácido 3fenolbor�nico (13,0 g, 94,5 mmoles) y fosfato de potasio (10,0 g, 47,3 mmoles) en DMF desgasificada/agua (3:2, 140 ml) se a�adi� dicloruro de [dppf] paladio (II) (13,0 g, 15,7 mmoles). La mezcla de reacción se inund� con nitrógeno, se calentó a 120�C durante 2 horas, y después se dej� enfriar hasta RT. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y ácido clorhídrico ac. (2 M, 500 ml), y la suspensión resultante se filtr�. El filtrado se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 2 x 500 ml). Los extractos acuosos combinados se basificaron con una disolución ac. saturada de carbonato de sodio hasta pH 10. El precipitado formado se filtr�, y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron, y el disolvente se elimin� a vacío para producir un sólido gris. Todos los materiales sólidos generados durante el procedimiento de tratamiento se combinaron y se trituraron con DCM para producir 3-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenol (2) (6,04 g, 84%) como un sólido gris: m/z 228 (M+H)+ (ES+).
A una disolución agitada del compuesto (2) (4,69 g, 20,66 mmoles) e imidazol (2,10 g, 30,99 mmoles) en DMF seca (100 ml) se a�adi� TBDMSCl (4,70 g, 30,99 mmoles). Después de 16 h, se añadieron alícuotas adicionales de imidazol (2,10 g, 30,99 mmoles) y TBDMSCl (4,70 g, 30,99 mmoles), y la mezcla se agit� durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (120 ml), y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 ml), se secaron, se filtraron, y el volumen se redujo hasta aproximadamente 100 ml mediante evaporación a vacío. La suspensión resultante se filtr� y el sólido se lav� con heptano (50 ml) para producir el compuesto del título (3) (6,05 g, 85%) como un sólido blanquecino: m/z 343 (M+H)+ (ES+).
3-(4-(terc-Butildimetilsililoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (5)
A una suspensión agitada de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1) (10,0 g, 38,4 mmoles), dicloruro de [dppf] paladio (II) (1,37 g, 1,92 mmoles) y ácido 4-fenolbor�nico (15,8 g, 115,2 mmoles) en DMF (90 ml) se a�adi� hidróxido de sodio ac. (1 M, 76,0 ml, 76,8 mmoles). La reacción se inund� con nitrógeno, y se calentó a 120�C durante 18 h. La mezcla de reacción se dej� enfriar hasta RT y se diluyó con agua (200 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lav� con agua (200 ml), y después con DCM, hasta que el filtrado se volvió incoloro, para producir 4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenol (4) (5,25 g, 60%) como un sólido marrón: m/z 228 (M+H)+ (ES+).
A una disolución agitada del compuesto (4) (5,25 g, 23,1 mmoles) e imidazol (3,85 g, 57,8 mmoles) en DMF seca (70 ml) se a�adi� TBDMSCl (4,19 g, 27,7 mmoles). Después de 16 h, se añadieron alícuotas adicionales de imidazol (1,93 g, 28,9 mmoles) y TBDMSCl (2,10 g, 13,9 mmoles), y la mezcla se agit� durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lav� con agua (200 ml) y con heptano (300 ml) para producir el compuesto del título (5) (7,31 g, 93%) como un sólido marrón: m/z 344 (M+H)+ (ES+).
5-Bromo-3-(2-clorobencil)-2-(clorometil)quinazolin-4(3H)-ona (8)
A una disolución agitada de ácido 2-amino-6-bromo-benzoico (6) (3,06 g, 14,2 mmoles) en tolueno (75 ml) enfriada hasta 0�C en un baño de hielo se a�adi� gota a gota piridina (0,60 ml, 7,10 mmoles) seguido de una disolución de cloruro de cloroacetilo (2,26 ml, 28,4 mmoles) en tolueno (75 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se dej� calentar a RT, y se calentó a 115�C durante 3 horas y después se dej� enfriar a RT. El volumen del disolvente se redujo a la
mitad mediante evaporación a vacío. Al dejar reposar toda la noche, el producto precipit� y se recogió mediante filtración para producir ácido 2-bromo-6-(2-cloroacetamido)benzoico (7a) (1,44 g) como un sólido blanco: m/z 290/292 (M+H)+ (ES+). El filtrado se concentr� a vacío, y el residuo se tritur� con etanol/heptano para producir ácido 2-bromo-6-(2-hidroxiacetamido)benzoico (7b) (1,02 g, rendimiento combinado, 59%): m/z 274/276 (M+H)+ (ES+). Tanto 7a como 7b se pueden utilizar sin purificación adicional en la siguiente etapa.
A una mezcla agitada del compuesto (7a) (7,50 g, 27,4 mmoles), 2-clorobencilamina (5,00 ml, 41,05 mmoles) y trietilamina (5,70 ml, 41,1 mmoles) en tolueno (250 ml) se a�adi� gota a gota una disolución de tricloruro de fósforo (2,60 ml, 30,1 mmoles) en tolueno (250 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó hasta 110�C durante 24 h, con lo cual la disolución caliente se decant� y se concentr� a vacío. El residuo se tritur� con propan-2-ol (50 ml) para producir el compuesto del título (8) (6,41 g, 59%) como un sólido amarillo: m/z 397/399 (M+H)+ (ES+).
3-(2-(2-Metoxietoxi)etoxi)prop-1-ino (9)
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (3,12 g, 78,0 mmoles) en THF (100 ml) enfriada hasta 5�C en un baño de hielo se a�adi� gota a gota una disolución de alcohol proparg�lico (4,60 g, 78,0 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla se agit� a 5�C durante 30 min., y después se dej� calentar hasta RT y se trat� gota a gota con 1-bromo-2-(2metoxietoxi)etano (7,00 ml, 52,0 mmoles). La mezcla de reacción se agit� a RT durante 16 h y después se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter diet�lico (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 30% de EtOAc en heptano, para producir el compuesto del título (9) (250 mg, 9%) como un aceite incoloro: RMN1H (500 MHz, MeOD) !: 4,18 (2H, d), 3,66-3,69 (2H, m), 3,60-3,66 (4H, m), 3,52-3,56 (2H, m), 3,36 (3H, s), 2,84 (1H, t).
2-(2-(Prop-2-iniloxi)etoxi)etanol (10)
A una suspensión agitada de terc-but�xido de potasio (1,06 g, 9:42 mmoles) en THF (300 ml) enfriada hasta 0�C en un baño de hielo se a�adi� una disolución de 2,2’-oxidietanol (4,60 g, 78,0 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se agit� a 0�C durante 30 min., y después se dej� calentar hasta RT y se trat� gota a gota con bromuro de propargilo (1,68 ml de una disolución al 80% en tolueno, 11,30 mmoles). La mezcla de reacción se agit� a RT durante 16 h y se diluyó con salmuera y agua (5:1, 50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 25 hasta 60% de EtOAc en heptano, para producir el compuesto del título (10) (410 mg, 30%) como un aceite amarillo: RMN 1H (250 MHz, CDCl3) !: 2,22 (1H, s), 2,45 (1H, t), 3,58-3,66 (2H, m), 3,67-3,79 (6H, m), 4,22 (2H, d).
1-Morfolinohex-5-in-1-ona (11)
A una disolución de ácido hex-5-inoico (500 mg, 4,46 mmoles), DMAP (27 mg, 0,23 mmoles) e hidrocloruro de EDC (940 mg, 4,90 mmoles) en DCM (10 ml) se a�adi� morfolina (391 &l, 4,46 mmoles). La reacción se agit� a RT durante toda la noche, y después se diluyó con DCM (50 ml). La disolución resultante se lav� con agua (3 x 10 ml), con salmuera (10 ml) y con ácido clorhídrico ac. (2 M, 2 x 20 ml) y después se secó, se filtr� y se evapor� a vacío para producir el compuesto del título (11) (808 mg, 100%) como un aceite amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) !: 3,65-3,71 (4H, m), 3,63 (2H, d), 3,45-3,54 (2H, m), 2,46 (2H, t), 2,26-2,33 (2H, m), 1,98 (1 H, t), 1,88 (2H, quin).
2-Acetamido-N-(prop-2-inil)acetamida (12)
A una disolución de N-acetilglicina (200 mg, 1,71 mmoles), DMAP (11 mg, 0,09 mmoles) e hidrocloruro de EDC (360 mg, 1,88 mmoles) en DCM (10 ml) se a�adi� propargilamina (109 &l, 1,71 mmoles). La mezcla de reacción se agit� a RT toda la noche, y después se evapor� a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 0 hasta 5% de metanol en DCM, para producir el compuesto del título (12) (218 mg, 83%) como un sólido blanco: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) !: 2,07 (3H, s), 2,25 (1 H, t), 3,95 (2H, d), 4,07 (2H, dd), 6,34 (1H, br s), 6,49 (1H, b s).
N-(But-3-inil)morfolina-4-carboxamida (13)
A una suspensión de but-3-in-1-amina (200 mg, 1,89 mmoles) y trietilamina (425 &l, 3,78 mmoles) en DCM (60 ml) se a�adi� cloruro de morfolina-4-carbonilo (218 &l, 1,89 mmoles). La reacción se agit� a RT toda la noche, y después se lav� con ácido clorhídrico ac. (2 M, 2 x 20 ml), bicarbonato de sodio ac. saturado (2 x 20 ml), se secó, se filtr� y se evapor� a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 0100% de acetato de etilo en heptano, para producir el compuesto del título (13) (164 mg, 48%) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) !: 2,28 (2H, td), 2,82 (1 H, t), 3,09-3,18 (2H, m), 3,20-3,27 (4H, m), 3,48-3,57 (4H, m), 6,74 (1H, t).
(2-Fluoro-3-metoxifenil)metanamina (15)
A una disolución agitada de hidrogenocarbonato de sodio (2,73 g, 32,5 mmoles) en agua (50 ml) se a�adi� en porciones hidrocloruro de hidroxilamina (2,30 g, 33,2 mmoles) durante 30 min. La disolución resultante se a�adi� a una suspensión vigorosamente agitada de 2-fluoro-3-metoxibenzaldeh�do (5,00 g, 32,5 mmoles) en etanol (45 ml), y la mezcla de reacción se agit� a RT durante 16 h. El precipitado resultante se separ� mediante filtración y se lav� con agua (3 x 100 ml) y después se dej� secar al aire para producir oxima de 2-fluoro-3-metoxi-benzaldeh�do (14) (4,69 g, 85%) como un sólido cristalino blanco: m/z 170 (M+H)+ (ES+).
A una disolución agitada de la oxima (14) (1,50 g, 8,86 mmoles) en etanol (70 ml) en nitrógeno se a�adi� paladio al 10% sobre carbono (100 mg). La mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agit� a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se filtr� a través de Celite™, y después se evapor� a vacío para eliminar el etanol. El residuo bruto resultante se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico ac. (2 M, 50 ml). La capa ac. se separ� y se neutralizó con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se volvió a extraer con acetato de etilo (70 ml) seguido de una mezcla de 2-propanol y cloroformo (1:1, 2 x 70 ml). Los extractos de propanol/cloroformo se secaron, se filtraron y se evaporaron a vacío separadamente para producir el compuesto del título (15) en dos lotes (lote 1: 346 mg, 25%; lote 2: 370 mg, 27%) como sólidos blancos: m/z 156 (M+H)+ (ES+) (método C).
2-((4-Amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-cloro-bencil)quinazolin-4(3H)ona: Intermedio A
A una mezcla agitada de 5-bromo-3-(2-clorobencil)-2-(clorometil)quinazolin-4(3H)-ona, (8), (13,6 g, 30,7 mmoles) y 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1) (8,09 g, 30,7 mmoles) en DMF (300 ml) se a�adi� carbonato de potasio (6,36 g, 46,0 mmoles), y la reacción se mantuvo a RT en la oscuridad durante 24 h. La mezcla se vertió en agua (4,0 l), y la suspensión resultante se agit� a RT durante 1 h. El precipitado se aisl� mediante filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título, Intermedio A, como un sólido incoloro (18,0 g, 94%): m/z 622/624 [M+H]+ (ES+).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona: Intermedio B
A una mezcla agitada del compuesto (8) (100 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de potasio (42 mg, 0,30 mmoles) en DMF (2,5 ml) se a�adi� una disolución del compuesto (3) (94 mg, 0,28 mmoles) en DMF (2,5 ml), y la mezcla de reacción se agit� a RT durante 18 h. Se a�adi� carbonato de potasio (3 x 35 mg, 0,75 mmoles) en tres porciones durante 30 h. El disolvente se elimin� a vacío, y el material bruto se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 4,5% de metanol en DCM, para producir el compuesto del título (Intermedio B) (94 mg, 64%) como un sólido blancuzco: m/z 588/590 (M+H)+ (ES+) (Método B).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona: Intermedio C
20 Ruta A:
Una mezcla triturada a conciencia de Intermedio A (10,0 g, 15,3 mmoles), Na2CO3.10H2O (9,60 g, 33,6 mmoles), ácido 4-hidroxifenilbor�nico (4,21 g, 30,5 mmoles), y Pd(Ph3)4 (1,32 g, 1,14 mmoles) en EtOH (300 ml) se purg� con nitrógeno, y después se agit� a 85�C durante 3 días. La mezcla se enfri� hasta RT, y el precipitado se aisl� mediante filtración y se lav� con EtOH (100 ml). El sólido se resuspendi� en agua (100 ml) y se agit� durante otros 30 min., y después se aisl� mediante filtración, se lav� con EtOH (50 ml), y se secó a vacío para producir el compuesto del título, Intermedio C como un sólido blanquecino (4,86 g, 51%); m/z 588/590 (M+H)+ (ES+).
Ruta B:
A una mezcla agitada del compuesto (8) (100 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de potasio (42 mg, 0,30 mmoles) en DMF (2,5 ml) se a�adi� una disolución del compuesto (5) (94 mg, 0,28 mmoles) en DMF (2,5 ml), y la mezcla de reacción se agit� a RT durante 18 h. El disolvente se elimin� a vacío, y el material bruto se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 4,5% de metanol en DCM, para producir el compuesto del título, Intermedio C (82 mg, 55%) como un sólido crema: m/z 588/590 (M+H)+ (ES+) (Método B).
2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-clorobencil)quinazolin4(3H)-ona: Intermedio D.
A una mezcla agitada del compuesto (8) (200 mg, 0,502 mmoles) y carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmoles) en DMF (2,0 ml) se a�adi� una disolución de 4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenol (véase la Tabla 1, más abajo) (148 mg, 0,602 mmoles) en DMF (2,0 ml), y la mezcla de reacción se agit� a RT durante 18 h. El disolvente se elimin� a vacío, y el material bruto se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 5% de metanol en DCM, para producir el compuesto del título, Intermedio D (81 mg, 27%) como un sólido blancuzco: m/z 606/608 (M+H)+ (ES+) (Método B).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-clorobencil)quinazolin4(3H)-ona: Intermedio E.
Una mezcla de Intermedio A (400 mg, 0,630 mmoles), 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (189 mg, 0,755 mmoles), Na2CO3.10H2O (396 mg, 1,39 mmoles) y Pd(Ph3)4 (55 mg, 0,047 mmoles) en EtOH (12 ml) se purg� con nitrógeno, y después se agit� a 85�C durante 24 h. La mezcla se enfri� y se evapor� a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida (SiO2, 80 g, MeOH en CH2Cl2, 0-10%, gradiente de eluci�n) para producir el compuesto del título, Intermedio E, como un sólido marrón pálido (225 mg, 56%); m/z 618/620 (M+H)+ (ES+).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-yodopent-1-inil)quinazolin4(3H)-ona: Intermedio F.
A una mezcla de Intermedio C (503 mg, 0,854 mmoles), yoduro de cobre (I) (17 mg, 0,089 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (64 mg, 0,089 mmoles) en dietilamina (3,2 ml, 31 mmoles) se a�adi� pent-4-in-1-ol (157 &l, 1,70 mmoles). La mezcla de reacción se desgasific� con N2, y se calentó a 60�C durante 2,5 horas y después se
5 enfri� hasta RT. La mezcla resultante se evapor� a vacío, y el residuo se tritur� con EtOAc (5,0 ml) y se secó a vacío para producir 2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-hidroxipent-1inil)quinazolin-4(3H)-ona (16) como un sólido marrón (488 mg, 92% puro, 89%); m/z 590/592 (M+H)+ (ES+) (Procedimiento D).
A una suspensión agitada del alcohol (16) (162 mg, 92% puro, 0,252 mmoles) en DCM (8,0 ml) se a�adi� yodo (121
10 mg, 0,477 mmoles), trifenilfosfina (115 mg, 0,438 mmoles) e imidazol (35 mg, 0,51 mmoles), y la mezcla se mantuvo a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se evapor� a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida (SiO2, 40 g, MeOH en DCM, 0-10%, gradiente de eluci�n) para producir el Intermedio F (109 mg, 73% de pureza, 45,0%) como un sólido amarillo m/z 702/704 (M+H)+ (ES+) (Procedimiento D), que se us� sin purificación adicional en transformaciones posteriores.
15 Los intermedios y bloques de construcción no comerciales adicionales, que aparecen en los esquemas de reacción que siguen, se prepararon utilizando los procedimientos descritos anteriormente para los derivados análogos o mediante los métodos descritos en las referencias bibliográficas citadas (Tabla 1).
Tabla 1: Compuestos no comerciales
Estructura
Nombre de compuesto Cita bibliográfica o procedimiento análogo
4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenol Preparado usando los procedimientos para (1)→(4) a partir del ácido 3-fluoro-4-fenolbor�nico
3-(3-(terc-butildimetilsililoxi)-4fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-amina Preparada usando la metodología para (1)→(2)→(3) a partir del ácido 4-fluoro-3-fenolbor�nico
2-((4-amino-3-(4-fluoro-3hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona Preparada usando la metodología para (Intermedio D) a partir de 3-(3(terc-butildimetilsililoxi)-4-fluorofenil)1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Estructura
Nombre de compuesto Cita bibliográfica o procedimiento análogo
4-(2-(prop-2-in-1-iloxi)etil)morfolina Gautier et al., Annales Pharmaceutiques Francaises,1971, 29, 39-50
3-(2-metoxietoxi)prop-1-ino Preparado usando el procedimiento para el compuesto (9) a partir de éter met�lico de 2-bromoetilo
N-(2-metoxietil)hex-5-inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 2-metoxietanamina
1-morfolinohept-6-in-1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) del ácido hept-6-inoico
1-morfolinopent-4-in-1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) del ácido pent-4-inoico
1-(piperidin-1-il)hex-5-in-1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo piperidina
N,N-dietilhex-5-inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo dietilamina
1-(4-metilpiperazin-1-il)hex-5-en-1ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 4-metilpiperazina
1-(4-morfolinopiperidin-1-il)hex-5-in1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 4-morfolinopiperidina
1-(4-acetilpiperazin-1-il)hex-5-in-1ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 4-acetilpiperazina
N-(2-morfolinoetil)hex-5-inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 2-morfolinoetanamina
N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hex-5inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-amina
Estructura
Nombre de compuesto Cita bibliográfica o procedimiento análogo
N-(2-(dimetilamino)etil)hex-5inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo N,N-dimetiletano-1,2-diamina
4-(hex-5-inamidometil)piperidin-1carboxilato de terc-butilo Preparado usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
(R)-1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1il)hex-5-in-1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
3-(hex-5-inamido)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo Preparado usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
1-(4-(bis(2metoxietil)amino)piperidin-1-il)hex-5in-1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo bis(2-metoxietil)amina
1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)hex-5-in1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 1-metil-1,4-diazepano
1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)hex5-in-1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 4-dimetilaminopiperidina
1-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)hex5-in-1-ona Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 1-(2-metoxietil)piperazina
N-isopropilhex-5-inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo propan-2-amina
N-(piridin-4-il)hex-5-inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo piridin-4-amina
N-ciclopentilhex-5-inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo ciclopentanamina
N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)hex-5inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo 2-(4-metil piperazin-1-il)etanamina
Estructura
Nombre de compuesto Cita bibliográfica o procedimiento análogo
N-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1il)etil)hex-5-inamida Preparada usando el procedimiento para el compuesto (11) sustituyendo N-metil-2-(4-metilpiperazin-1il)etanamina
3-((5-bromo-2-(clorometil)-4oxoquinazolin-3(4Hil)metil)benzonitrilo, Compuesto (17) Preparado usando la metodología empleada para (8) sustituyendo hidrocloruro de 3-cianobencilamina en la segunda etapa
3-((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)il)metil)benzonitrilo; Compuesto (18) Preparado usando la metodología empleada para generar el Intermedio B, sustituyendo el compuesto (17)
EJEMPLOS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1: 2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5etinilquinazolin-4(3H)-ona.
A una mezcla de Intermedio A (91 mg, 0,15 mmoles), (triisopropilsilil)acetileno (87 &l, 0,39 mmoles), yoduro de cobre
(I) (1,8 mg, 0,01 mmoles) y dietilamina (242 &l, 2,31 mmoles) en DMF desgasificada (2,0 ml) se a�adi� dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (6,5 mg, 0,01 mmoles). La mezcla de reacción se purg� con nitrógeno, se cerr� herméticamente y después se calentó con irradiación de microondas (120�C, 200 W, CEM: microondas Discover) 10 durante 20 min. La mezcla se enfri� hasta RT, se diluyó con EtOAc (3 ml) y se lav� con agua (1 ml). La fase ac. se volvió a extraer con EtOAc (1,0 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1,0 ml). La fase ac. se volvió a extraer con EtOAc (1,0 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1,0 ml). La fase ac. se volvió a extraer con EtOAc (1,0 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro de amonio ac. (2 x 2,0 ml) y después se secaron, se filtraron y se evaporaron a vacío. El material
15 bruto se tritur� con metanol (1,0 ml), y el sólido resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 0 hasta 50% de metanol en DCM, para producir 2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-((triisopropilsilil)etinil)quinazolin-4(3H)-ona (19) (107 mg, 100%) como un sólido blanco: m/z 690/692 (M+H)+ (ES+).
A una disolución agitada del compuesto (19) (107 mg, 0,15 mmoles) en DMF (0,50 ml) se a�adi� fluoruro de
20 tetrabutilamonio (190 &l de una disolución 1,0 M en THF, 0,19 mmoles). Después de 10 min., la mezcla de reacción se diluyó con agua (3,0 ml) y se enfri� hasta 0�C durante 30 min. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 4,5% de metanol en DCM, para producir el compuesto del título, Ejemplo 1, (70 mg, 85%) como un sólido blanco: m/z 534/536 (M+H)+ (ES+); Rt 3,73 min.; RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) !: 4,42 (1H, s), 5,30 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,16 (1H, d), 6,79 (1H, t), 6,84 (1H, dd), 6,89-6,96
Ejemplo 2: 2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-(2-(2metoxietoxi)etoxi)prop-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona.
A una mezcla del Intermedio A (50 mg, 84,9 &moles), el acetileno (9) (20 mg, 0,13 mmoles), yoduro de cobre (1,0 mg, 5,09 &moles) y dietilamina (133 &l, 1,27 mmoles) en DMF desgasificada (1,0 ml) se a�adi� dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,6 mg, 5,09 &moles). La mezcla de reacción se purg� con nitrógeno, se cerr� herméticamente, y después se calentó con irradiación de microondas (120�C, 200 W, CEM: microondas Discover) 10 durante 20 min. La mezcla se enfri� hasta RT, y se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 0-8% de MeOH en DCM, para producir el compuesto del título, Ejemplo 2, (21 mg, 36%) como un sólido naranja: m/z 667 (M+H)+ (ES+); Rt 3,68 min.; RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) !: 3,19 (3H, s), 3,37 (2H, dd), 3,46 (2H, dd), 3,48-3,52 (2H, m), 3,59-3,64 (2H, m), 4,38 (2H, s), 5,30 (2H, s), 5,76
15 (2H, s), 6,16 (1H, d), 6,76-6,81 (1H, m), 6,84 (1 H, dd), 6,89-6,95 (2H, m), 7,01-7,07 (1H, m), 7,13 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,17 (1 H, s), 9,66 (1 H, s).
Ejemplo 3: 2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona.
20 A una mezcla del Intermedio A (50 mg, 85 &moles), compuesto (11) (38 mg, 212 &moles), yoduro de cobre (1,0 mg, 5,1 &moles) y dietilamina (133 &l, 1,27 mmoles) en DMF desgasificada (2,0 ml) se a�adi� dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,0 mg, 5,1 &moles). La mezcla de reacción se purg� con nitrógeno, se cerr� herméticamente, y después se calentó con irradiación de microondas (120�C, 200 W, CEM: microondas Discover) durante 20 min. La mezcla de reacción se concentr�, y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna
25 ultrarrápida, eluyendo con 0-50% de metanol en DCM, para producir el compuesto del título, Ejemplo 3, (31 mg, 53%) como un sólido blanco: m/z 689/691 (M+H)+ (ES+), Rt 3,63 min.; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) !: 1,66-1,76 (2H, m), 2,45-2,55 (4H, m), 3,19-3,26 (2H, m), 3,28-3,36 (4H, m), 3,41-3,47 (2H, m), 5,29 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,14 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,84 (1H, d) 6,89-6,94 (2H, m) 7,03 (1 H, t) 7,11 (1H, d) 7,26-7,33 (1H, m) 7,60 (1H, d) 7,68 (1H, d), 7,77-7,83 (1H, m), 8,18 (1 H, s), 9,68 (1 H, s).
30 Ejemplo 4: Acido 6-(2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-hex-5-inoico.
A una mezcla del Intermedio C (150 mg, 0,25 mmoles), ácido hex-5-inoico (69 &l, 0,63 mmoles), yoduro de cobre (3,0 mg, 0,02 mmoles) y dietilamina (400 &l, 3,75 mmoles) en DMF desgasificada (1,5 ml) se a�adi� dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (11,0 mg, 0,02 mmoles). La mezcla de reacción se purg� con nitrógeno, se cerr� 5 herméticamente, y después se calentó con irradiación de microondas (120�C, 200 W, CEM: microondas Discover) durante 20 min. La mezcla se enfri� hasta RT, se diluyó con agua (2,0 ml) y EtOAc (2,0 ml), y se neutralizó con ácido clorhídrico ac. 1 M hasta pH 7. La suspensión se concentr� y se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida en columna, eluyendo con 0-50% de metanol en DCM para producir el compuesto del título, Ejemplo 4, (22 mg, 14%) como un sólido amarillo: m/z 620/622 (M+H)+ (ES+); Rt 3,47 min.; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) !: 1,68-1,78
10 (2H, m), 2,29-2,41 (2H, m), 2,42-2,47 (2H, m), 5,29 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,19 (1H, d), 6,79 (1H, t), 6,88 (2H, d), 7,03 (1 H, t), 7,12 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,78 (1 H, t), 8,16 (1 H, s), 9,73 (1 H, s), 12,04 (1 H, s).
Ejemplo 5: 2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona.
15 A una disolución del Ejemplo 4 (16,0 mg, 26 &moles), 4-dimetilaminopiridina (0,6 mg, 5,2 &moles), e hidrocloruro de EDC (5,3 mg, 28 &moles) en DMF (0,5 ml) se a�adi� morfolina (2,3 &l, 26 &moles). La mezcla de reacción se agit� a RT toda la noche, y después se diluyó con agua (5,0 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 0-7% de metanol en DCM para producir el compuesto del título, Ejemplo 5, (7,0 mg, 57%) como un sólido amarillo: m/z 689/691 (M+H)+ (ES+); Rt 3,54 min.;
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) !: 1,71 (2H, quin), 2,43-2,49 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 3,20-3,26 (2H, m), 3,28-3,33 (4H, m), 3,44 (2H, t), 5,28 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,10 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,79 (1 H, t), 8,16 (1 H, s), 9,75 (1 H, s).
Ejemplo 6: 3-((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(3-(2-(2hidroxietoxi)etoxi)prop-1-in-1-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzonitrilo.
A una mezcla del bromuro de arilo (18), (véase la Tabla 1, más arriba) (50 mg, 86 &moles), el acetileno (10) (31 mg, 216 &moles), yoduro de cobre (1,0 mg, 5,1 &moles) y dietilamina (135 &l, 1,29 mmoles) en DMF desgasificada (1,0 ml) se a�adi� dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,6 mg, 5,2 &moles). La mezcla de reacción se purg� con 5 nitrógeno, se cerr� herméticamente, y después se calentó en el microondas (120�C, 200 W, CEM: microondas Discover) durante 20 min. La mezcla de reacción se concentr�, y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida, eluyendo con 5,5% de metanol en DCM, para producir el compuesto del título, Ejemplo 6, (21 mg, 38%) como un sólido blanco: m/z 643 (M+H)+ (ES+), Rt (min.) 3,22; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) !: 3,37-3,40 (2H, m), 3,41-3,47 (2H, m), 3,49-3,55 (2H, m), 3,62-3,67 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,59 (1H, t), 5,37 (2H, s), 5,74 (2H, s),
10 6,81-6,86 (1H, m), 6,89-6,97 (3H, m), 7,18 (1 H, t), 7,22 (1 H, s), 7,29 (1 H, t), 7,51 (1H, d), 7,63-7,68 (2H, m), 7,777,83 (1H, m), 8,27 (1 H, br s), 9,68 (1 H, s).
Ejemplo 7: 2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5(ciclopentilamino)pent-1-inil) quinazolin-4(3H)-ona.
15 A una suspensión del Intermedio F (100 mg, 73% puro, 0,142 mmoles) en DCM (10 ml) a RT se a�adi� ciclopentanamina (0,100 ml, 1,01 mmoles). La suspensión se disolvió rápidamente, y la disolución resultante se agit� a RT durante 3 días y después se evapor� a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida (SiO2, 12 g, MeOH en EtOAc, 0-100%, gradiente de eluci�n), y el producto bruto as� obtenido se tritur� con MeCN para producir el Ejemplo 7 como un sólido amarillo (16 mg, 17%); Rt 1,39 min.; m/z 659/661 (M+H)+
20 (ES+) (Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) !: 1,22 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,50-1,64 (6H, m que solapa), 2,46 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,89 (1H, quin), 5,29 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,77 (1 H, td), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, m), 7,11 (1H, dd), 7,32 (2H, d), 7,58 (1H, dd), 7,67 (1 H, dd), 7,78 (1 H, m), 8,16 (1 H, s), 9,77 (1 H, br s).
Otros ejemplos, expuestos a continuación (Tabla 2), se prepararon utilizando las mismas metodolog�as sintéticas como las descritas anteriormente.
25 Tabla 2
Ejemplo n� Estructura Nombre y datos analíticos
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(3-(2-morfolinoetoxi)prop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 2,89 min; m/z 677 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,31 (4H, br s), 2,43 (2H, br s), 3,45 (4H, t), 3,63 (2H, t), 4,37 (2H, s), 5,29 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,81-6,87 (1H, m), 6,89-6,95 (2H, m), 7,03 (1 H, t), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,70-7,77 (1H, m), 7,80-7,89 (1H, m), 8,18 (1H, s), 9,67 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,64 min; m/z 534/536 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,41 (1H, s), 5,28 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,16 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,87 (2H, d), 6,99-7,06 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,80-7,87 (1H, m), 8,15 (1H, s), 9,76 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(3-clorobencil)-5-etinil quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,73 min; m/z 534/536 (M+H)+ (ES+);
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,45 (1H, s), 5,36 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,70 (1H, d), 6,81-6,87 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,07 (1H, t), 7,11-7,19 (1H, m), 7,30 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,66-7,70 (1H, m), 7,757,81 (1H, m), 8,23 (1H, s), 9,66 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(3-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,65 min; m/z 534/536 (M+H)+ (ES+);
11 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,44 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,06 (1H, t), 7,11-7,17 (1H, m), 7,33 (2H, d), 7,58-7,64 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,75-7,82 (1H, m), 8,21 (1H, s), 9,80 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5etinil-3-(2-fluorobencil)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,63 min; m/z 518 (M+H)+ (ES+);
12 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,42 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,35 (1H, t), 6,74 (1H, t), 6,81-6,87 (1H, m), 6,87-6,97 (3H, m), 7,10 (1H, q), 7,21-7,36 (1H, m), 7,62-7,73 (2H, m), 7,76-7,85 (1H, m), 8,19 (1H, s), 9,67 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5etinil-3-(2-fluorobencil)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,54 min; m/z 518 (M+H)+ (ES+);
13 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,42 (1H, s), 5,34 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,35 (1H, t), 6,72 (1H, t), 6,84-6,93 (3H, m), 7,09 (1H, q), 7,33 (2H, d), 7,64-7,74 (2H, m), 7,76-7,85 (1H, m), 8,17 (1H, s), 9,76 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5etinil-3-(3-metoxi bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,37 min; m/z 530 (M+H)+ (ES+);
14 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,60 (3H, s), 4,44 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,34 (1H, d), 6,40 (1H, s), 6,84-6,91 (1H, m), 6,88 (2H, m), 7,00 (1H, t), 7,31-7,38 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,75 (1H, t), 8,20 (1H, s), 9,75 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5etinil-3-(3-metoxi bencil)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,48 min; m/z 530 (M+H)+ (ES+);
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,61 (3H, s), 4,44 (1H, s), 5,36 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,34 (1H, d), 6,40 (1H, s), 6,68 (1H, dd), 6,82-6,86 (1 H, m), 6,93-6,97 (2H, m), 7,00 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,76 (1H, t), 8,22 (1H, s), 9,67 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5etinil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,67 min; m/z 568 (M+H)+ (ES+);
16 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,43 (1H, s), 5,44 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,82-6,94 (3H, m), 7,18-7,27 (2H, m), 7,30 (2H, d), 7,43 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,67-7,71 (1H, m), 7,75-7,84 (1H, m), 8,17 (1H, s), 9,75 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,76 min; m/z 568 (M+H)+ (ES+);
17 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,44 (1H, s), 5,45 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,82-6,86 (1H, m), 6,89-6,94 (3H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,30 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,79 (1H, t), 8,20 (1H, s), 9,67 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,27 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99 (3H, s), 4,43 (1H, s), 5,43 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,89-6,99 (4H, m), 7,29 (1H, t), 7,56 (2H, d), 7,64-7,72 (2H, m), 7,77-7,85 (1H, m), 8,23 (1H, s), 9,66 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5etinil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)ona.
20 Rt 3,46 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99 (3H, s), 4,42 (1H, s), 5,41 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,81-6,92 (4H, m), 7,30 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,78-7,85 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,77 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,67 min; m/z 568 (M+H)+ (ES+);
21 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,44 (1H, s), 5,42 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,81-6,86 (1H, m), 6,86-6,90 (3H, m), 6,91 (1H, s), 7,29 (1H, t), 7,32 (2H, d), 7,68 (2H, dd), 7,78-7,85 (1H, m), 8,23 (1H, s), 9,65 (1H, s).
3-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzonitrilo.
Rt 3,30 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+);
22 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,43 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,87 (2H, d), 6,95 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,19 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,64-7,72 (2H, m), 7,77-7,84 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,76 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,2 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+);
23 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,16 (3H, s), 4,43 (1H, s), 5,47 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,81-6,88 (2H, m), 6,91-6,97 (2H, m), 7,25 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,51 (1H, s), 7,62-7,67 (2H, m), 7,69 (1H, d), 7,77-7,85 (1H, m), 8,21 (1H, s), 9,68 (1H, s).
3-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzonitrilo.
Rt 3,57 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+);
24 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,43 (1H, s), 5,37 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,84 (1H, dd), 6,89-6,94 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,23 (1H, s), 7,29 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,77-7,83 (1H, m), 8,24 (1H, s), 9,67 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(4-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,81 min; m/z 534/536 (M+H)+ (ES+);
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,44 (1H, s), 5,34 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,85 (1H, dd), 6,90-6,97 (2H, m), 7,08 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,65-7,70 (1H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,65 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(4-clorobencil)-5-(3-metoxiprop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,78 min; m/z 578/580 (M+H)+ (ES+);
26 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,34 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,76 (2H, d), 6,85 (1H, dd), 6,90-6,98 (2H, m), 7,07 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,73-7,82 (1H, m), 8,30 (1H, br s), 9,67 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(3-metoxibencil)-5-(3-metoxiprop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,50 min; m/z 574 (M+H)+ (ES+);
27 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,60 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,32 (1H, d), 6,39 (1H, s), 6,67 (1H, dd), 6,88 (2H, d), 6,99 (1H, t), 7,34 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,76 (1H, t), 8,26 (1H, br s), 9,75 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(3-metoxiprop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,63 min; m/z 578/580 (M+H)+ (ES+);
28 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,30 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,29 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,11 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,67 (1H, d), 7,71-7,75 (1H, m), 7,80-7,86 (1H, m), 8,16 (1H, br s), 9,76 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
29 Rt 3,70 min; m/z 568 ((M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,42 (1H, s), 5,40 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,79-6,90 (4H, m), 7,29 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,67-7,72 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,22 (1H, s), 9,76 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(3-(2-metoxietoxi)prop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,64 min; m/z 623/625 (M+H)+ (ES+);
30 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,18 (3H, s), 3,42 (2H, dd), 3,62 (2H, dd), 4,37 (2H, s), 5,29 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,16 (1H, d), 6,74-6,80 (1H, m), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,66 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,83 (1H, t), 8,16 (1H, br s), 9,75 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,33 min; m/z 505 (M+H)+ (ES+);
31 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,26 (3H, s), 4,46 (1H, s), 5,37 (2H, s), 5,83 (2H, s), 5,92 (1H, s), 6,86 (1H, dd), 6,98-7,07 (2H, m), 7,33 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,61-7,68 (1H, m), 7,74 (1H, t), 8,25 (1H, s), 9,69 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinazolin-4-(3H)-ona.
Rt 3,25 min; m/z 505 (M+H)+ (ES+);
32 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,25 (3H, s), 4,45 (1H, s), 5,37 (2H, s), 5,80 (2H, s), 5,92 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,50 (1H, d), 7,62-7,68 (1H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,77 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(3-cloro-2-fluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,60 min; m/z 552/554 (M+H)+ (ES+);
33 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,42 (1H, s), 5,34 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,24 (1H, t), 6,61-6,74 (1H, m), 6,87 (2H, d), 7,22 (1H, t), 7,32 (2H, d), 7,66-7,75 (2H, m), 7,81-7,89 (1H, m), 8,19 (1H, s), 9,76 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2,6-difluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,52 min; m/z 536 (M+H)+ (ES+);34 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,42 (1H, s), 5,41 (2H, s), 5,86 (2H, s), 6,84-6,92 (4H, m), 7,20-7,31 (1H, m), 7,39 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,72 (1H, t), 8,21 (1H, s), 9,79 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(4-cloro-2-fluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,59 min; m/z 552/554 (M+H)+ (ES+);
35 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,44 (1H, s), 5,32 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,33-6,39 (1H, m), 6,87 (2H, d), 6,97 (1H, t), 7,11-7,19 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,67-7,73 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,18 (1H, s), 9,77 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-fluoro-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,72 min; m/z 552/554 (M+H)+ (ES+);
36 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,46 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,35-7,43 (3H, m), 7,51 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,85 (1H, t), 8,21 (1H, s), 13,57 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5(3-metoxiprop-1-inil)-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,22 min; m/z 612 (M+H)+ (ES+);
37 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,32 (3H, s), 4,33 (2H, s), 5,45 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,81-6,86 (1H, m), 6,87-6,94 (3H, m), 7,21-7,26 (2H, m), 7,29 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,64 (2H, t), 7,79 (1H, t), 8,24 (1H, br s), 9,68 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-fluorobencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,47 min; m/z 518 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,45 (1H, s), 5,34 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,80-6,90 (6H, m), 7,34 (2H, d), 7,55-7,62 (1H, m), 7,67 (1H, dd), 7,77 (1H, t), 8,21 (1H, s), 9,79 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(3-ciclopentilprop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,66 min; m/z 616/618 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ:1,21-1,34 (2H, m), 1,41-1,50 (2H, m), 1,51-1,61 (2H, m), 1,68-1,77 (2H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,41 (2H, d), 5,27 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,87 (2H, d), 6,997,05 (1H, m), 7,11 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,64-7,70 (1H, m), 7,75-7,82 (1H, m), 8,16 (1H, br s), 9,77 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5(3-(benciloxi)prop-1-inil)-3-(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,25 min; m/z 654/656 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,41 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,31 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,76 (1H, t), 6,87 (2H, d), 6,99-7,05 (1H, m), 7,13 (1H, d), 7,25 (5H, s), 7,32 (2H, d), 7,67 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,81-7,87 (1H, m), 8,16 (1H, s), 9,77 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(5-hidroxipent-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,37 min; m/z 592/594 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,65 (2H, quin), 2,44 (2H, t), 3,48 (2H, q), 4,48 (1H, t), 5,28 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,14 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,11 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,64-7,69 (1H, m), 7,79 (1H, t), 8,16 (1H, s), 9,77 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluoro-5-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,47 min; m/z 548 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,38 (3H, s), 4,44 (1H, s), 5,31 (2H, s), 5,76 (2H, s), 5,78 (1H, dd), 6,59-6,64 (1H, m), 6,83 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,31 (2H, m), 7,65-7,71 (2H, m), 7,77-7,84 (1H, m), 8,17 (1H, s), 9,77 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(3,4-diclorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,73 min; m/z 568/570 (M+H)+ (ES+);
43 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,45 (1H, s), 5,30 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,61 (1H, dd), 6,87 (2H, d), 6,90-6,95 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,65-7,72 (2H, m), 7,77-7,84 (1H, m), 8,23 (1H, s), 9,78 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-bencil-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,39 min; m/z 500 (M+H)+ (ES+);
44 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,45 (1H, s), 5,38 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,88 (2H, d), 7,06-7,14 (3H, m), 7,34 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,64-7,68 (1H, m), 7,73-7,79 (1H, m), 8,19 (1H, s), 9,77 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5etinil-3-(2-trifluorometil bencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,74 min; m/z 568 (M+H)+ (ES+);
45 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,42 (1H, s), 5,47 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,37 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,11 (1H, t), 7,25 (1H, t), 7,34 (2H, d), 7,50 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,71-7,75 (1H, m), 7,83 (1H, t), 8,09 (1H, s), 9,80 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)5-etinil-3-(4-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,39 min; m/z 530 (M+H)+ (ES+);
46 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,65 (3H, s), 4,46 (1H, s), 5,31 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,68 (2H, d), 6,81 (2H, d), 6,88 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,48-7,55 (1H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,71-7,78 (1H, m), 8,21 (1H, s), 9,78 (1H, s).
4-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzonitrilo.
Rt 3,37 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+);
47 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,44 (1H, s), 5,38 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,87 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,64-7,75 (2H, m), 7,78-7,88 (1H, m), 8,21 (1H, s), 9,80 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluoro-4-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,50 min; m/z 548 (M+H)+ (ES+);
48 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,62 (3H, s) 4,44 (1H, s) 5,25 (2H, s) 5,75 (2H, s) 6,27-6,35 (2H, m) 6,49-6,56 (1H, m) 6,88 (2H, d) 7,33 (2H, d) 7,60-7,70 (2H, m) 7,75-7,83 (1H, m) 8,19 (1H, s) 9,80 (1H, br s).
1-(3-(2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)prop-2inil)urea.
Rt 3,02 min; m/z 606/608 (M+H)+ (ES+);49 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,02 (2H, d), 5,28 (2H, s), 5,58 (2H, s), 5,74 (2H, br s), 6,13 (1H, d), 6,27-6,33 (1H, m), 6,72-6,79 (1H, m), 6,87 (2H, d), 6,99-7,05 (1H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 7,31 (2H, d), 7,597,64 (1H, m), 7,72 (1H, d), 7,82 (1H, t), 8,16 (1H, br s), 9,77 (1H, s).
50 2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-fluorobencil)-5-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)prop-1-inil)quinazolin4(3H)-ona.
Rt 3,58 min; m/z 650 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,19 (3H, s), 3,37-3,39 (2H, m), 3,46 (2H, dd), 3,51 (2H, dd), 3,63 (2H, dd), 4,39 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,29-6,36 (1H, m), 6,69-6,75 (1H, m), 6,82-6,86 (1H, m), 6,866,95 (3H, m), 7,05-7,12 (1H, m), 7,30 (1H, t), 7,64-7,69 (2H, m), 7,787,83 (1H, m), 8,20 (1H, s), 9,68 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,79 min; m/z 552/554 (M+H)+ (ES+);
51 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,46 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,13-7,35 (4H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,67-7,73 (2H, d), 7,78-7,85 (1H, m,) 8,21 (1H, s), 13,59 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(3-fenoxiprop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,25 min; m/z 640/642 (M+H)+ (ES+);
52 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 5,00 (2H, s), 5,30 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,76 (1H, t), 6,87 (2H, d), 6,92 (1H, t), 7,00-7,06 (3H, m), 7,12 (1H, d), 7,21-7,27 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,717,78 (1H, m), 7,83 (1H, t), 8,15 (1H, s), 9,78 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-fluorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,60 min; m/z 673 (M+H)+ (ES+);
53 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,68-1,76 (2H, m), 2,45-2,48 (2H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 3,27 (2H, d), 3,30-3,33 (4H, m), 3,41-3,49 (2H, m), 5,34 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,30 (1H, t), 6,70 (1H, t), 6,82-6,91 (3H, m), 7,07 (1H, q), 7,32 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,74-7,81 (1H, m), 8,18 (1H, s), 9,76 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-(2-metoxietil)hex5-inamida.
Rt 3,59 min; m/z 677/679 (M+H)+ (ES+);
54 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,71 (2H, quin), 2,21 (2H, t), 2,39 (2H, t), 3,13 (2H, q), 3,18 (3H, s), 3,23-3,27 (2H, m), 5,29 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,14 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,81-6,86 (1H, m), 6,89-6,94 (2H, m), 7,03 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,26-7,33 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,76-7,86 (2H, m), 8,18 (1H, br s), 9,69 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(7-morfolino-7-oxohept-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,75 min; m/z 703/705 (M+H)+ (ES+);
55 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,49-1,56 (2H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 2,29 (2H, t), 2,42 (2H, t), 3,37-3,43 (4 H, m), 3,45-3,53 (4 H, m), 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, br s), 6,13 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,81-6,87 (1H, m), 6,89-6,95 (2H, m), 7,03 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,79 (1H, t), 8,21 (1H, br s), 9,68 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(5-morfolino-5-oxopent-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 3,54 min; m/z 675/677 (M+H)+ (ES+);
56 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,56-2,67 (4 H, m), 3,37-3,41 (4 H, m), 3,43-3,50 (4 H, m), 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,12 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,81-6,86 (1H, m), 6,89-6,95 (2H, m), 7,03 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,18 (1H, br s), 9,68 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3((5-metilpirazin-2-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin4(3H)-ona.
Rt 3,31 min; m/z 671 (M+H)+ (ES+);
57 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,72 (2H, quin), 2,35 (3H, s), 2,452,48 (2H, m), 2,54 (2H, br s), 3,25-3,29 (2H, m), 3,31-3,36 (4 H, m), 3,43-3,49 (2H, m), 5,46 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,86 (1H, dd), 6,91-6,98 (2H, m), 7,32 (1H, t), 7,53-7,57 (2H, m), 7,69-7,77 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, br s), 9,71 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-oxo-6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 4,08 min; m/z 687/689 (M+H)+ (ES+);
58 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14-1,23 (2H, m), 1,25-1,34 (2H, m), 1,37-1,46 (2H, m), 1,67 (2H, quin), 2,43-2,47 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 3,07-3,15 (2H, m), 3,24-3,30 (2H, m), 5,27 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,14 (1H, d), 6,76 (1H, t), 6,86 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,09 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,79 (1H, t), 8,16 (1H, s), 9,76 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N,N-dietilhex-5inamida.
Rt 4,01 min; m/z 675/677 (M+H)+ (ES+);
59 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (3H, t), 0,89 (3H, t), 1,69 (2H, quin), 2,44-2,48 (2H, m), 2,52-2,53 (2H, m), 3,04 (2H, q), 3,14 (2H, q), 5,27 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,14 (1H, d), 6,75 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,09 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,15 (1H, s), 9,77 (1H, br s).
�cido 7-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)hept-6-inoico.
Rt 3,80 min; m/z 634/636 (M+H)+ (ES+);
60 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,47-1,56 (2H, m), 1,60 (2H, quin), 2,20 (2H, t), 2,41 (2H, t), 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,13 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,83 (1H, dd), 6,90-6,94 (2H, m), 7,03 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,64-7,69 (1H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,17 (1H, s).
2-Acetamido-N-(3-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il)prop-2-in-1-il)acetamida.
Rt 3,25 min; m/z 663/665 (M+H)+ (ES+);
61 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,82 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,11 (2H, d), 5,29 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,12 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,81-6,86 (1H, m), 6,89-6,94 (2H, m), 7,03 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,26-7,32 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,83 (1H, t), 8,11 (1H, t), 8,17 (1H, s), 8,37 (1H, t), 9,69 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(3-metoxi-5-(trifluorometil)bencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 3,74 min; m/z 753/755 (M+H)+ (ES+);
62 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,73 (2H, quin), 2,47-2,49 (2H, m), 2,53-2,56 (2H, m), 3,22-3,28 (2H, m), 3,28-3,31 (2H, m), 3,33-3,34 (2H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 3,58 (3H, s), 5,39 (2H, br s), 5,71 (2H, br s), 6,36 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,86 (2H, d), 6,91 (1H, s), 7,27 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,72-7,82 (1H, m), 8,21 (1H, br s), 9,77 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin4(3H)-ona.
Rt 3,68 min; m/z 711 (M+H)+ (ES+);
63 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ:1,78 (2H, quin), 2,54-2,56 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 3,43-3,59 (8H, m), 5,62 (2H, s), 5,83 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,05 (1H, s), 7,20 (2H, d), 7,27-7,32 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,61-7,66 (1H, m), 7,67-7,73 (1H, m), 7,80-7,86 (1H, m), 8,24 (1H, br s), 9,76 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-fluoro-3-metoxibencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin4(3H)-ona.
Rt 3,47 min; m/z 703 (M+H)+ (ES+);
64 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,71 (2H, quin), 2,44-2,49 (2H, m), 2,54 (2H, t), 3,20-3,35 (6H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,33 (2H, br s), 5,69-5,76 (2H, m), 5,80 (1H, t), 6,61 (1H, t), 6,82 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,61 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,71-7,81 (1H, m), 8,26 (1H, brs), 9,78 (1H, s).
3-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)metil)benzoato de metilo.
Rt 4,44 min; m/z 713 (M+H)+ (ES+);
65 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,73 (2H, quin), 2,44-2,59 (4H, m), 3,25 (4H, s), 3,30-3,34 (2H, m), 3,40-3,43 (2H, m), 3,69 (3H, s), 5,39 (2H, br s), 5,73 (2H, br s), 6,79-6,86 (3H, m), 6,90 (1H, d), 7,11 (1H, t), 7,19 (1H, s), 7,26 (1H, t), 7,57-7,66 (3H, m), 7,75-7,82 (1H, m), 8,22 (1H, br s), 9,67 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,47 min; m/z 659 (M+H)+ (ES+);
66 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,80 (2H, quin), 2,54-2,57 (2H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 3,38-3,43 (4H, m), 3,47-3,55 (4H, m), 3,71 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,86 (1H, dd), 7,00-7,07 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,29-7,36 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 7,61-7,67 (1H, m), 8,26 (1H, s), 9,70 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(benzofuran-5-ilmetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin4(3H)-ona.
Rt 4,46 min; m/z 695 (M+H)+ (ES+);
67 RMN 1H (500 MHz DMSO-d6) δ: 1,75 (2H, quin), 2,51-2,55 (2H, m), 2,58 (2H, t), 3,29 (4H, dd), 3,40-3,58 (4H, m), 5,49 (2H, br s), 5,73 (2H, s), 6,74-6,78 (1H, m), 6,80-6,87 (2H, m), 6,87-6,95 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,27 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,68-7,74 (1H, m), 7,89 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,68 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3((2-metiltiazol-4-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin4(3H)-ona.
68 Rt 4,42 min; m/z 676 (M+H)+ (ES+);
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,75 (2H, quin), 2,46 (3H, s), 2,572,62 (4H, m), 3,37-3,60 (8H, m), 5,36 (2H, s), 5,87 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,82-6,87 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,53-7,57 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 8,26 (1 H, br s), 9,69 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,38 min; m/z 702/704 (M+H)+ (ES+);
69 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,71 (2H, quin), 1,91-2,34 (7H, m), 2,44-2,48 (2H, m), 2,48-2,49 (2H, m), 3,22-3,30 (2H, m), 3,32-3,34 (2H, m), 5,30 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,80 (1H, t), 6,84 (1H, dd), 6,90-6,95 (2H, m), 7,05 (1 H, t), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,18 (1H, s), 9,68 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(4-morfolinopiperidin-1-il)-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,43 min; m/z 772/774 (M+H)+ (ES+);
70 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (2H, br s), 1,52 (1H, br s), 1,631,76 (3H, m), 2,04-2,80 (11H, m), 3,56 (4H, br s), 3,79 (1H, d), 4,33 (1H, d), 5,29 (2H, s), 5,76 (2H, br s), 6,16 (1H, d), 6,79 (1H, t), 6,826,87 (1H, m), 6,89-6,94 (2H, m), 7,05 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,21 (1H, br s), 9,69 (1H, s).
5-(6-(4-Acetilpiperazin-1-il)-6-oxohex-1-in-1-il)-2-((4-amino-3-(4hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 4,32 min; m/z 730/732 (M+H)+ (ES+);
71 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,72 (2H, t), 1,99 (3H, d), 2,53-2,54 (2H, m), 2,55-2,59 (2H, m), 3,16-3,33 (8H, m), 5,28 (2H, d), 5,73 (2H, br s), 6,09-6,21 (1H, m), 6,77 (1H, dt), 6,87 (2H, d), 6,96-7,05 (1H, m), 7,06-7,12 (1H, m), 7,32 (2H, d), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,77-7,85 (1H, m), 8,18 (1H, br s), 9,78 (1H, s).
N-(4-(2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)but-3-in-1il)morfolin-4-carboxamida.
Rt 4,92 min; m/z 690/692 (M+H)+ (ES+);
72 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,52-2,56 (2H, m), 3,09-3,19 (4H, m), 3,21-3,28 (2H, m), 3,40-3,45 (4H, m), 5,30 (2H, s), 5,76 (2H, br s), 6,16 (1H, d), 6,60 (1H, t), 6,79 (1H, t), 6,84 (1H, dd), 6,90-6,95 (2H, m), 7,05 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,63 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,82 (1H, t), 8,18 (1H, s), 9,69 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5(5-(bis(2-metoxietil)amino)pent-1-inil)-3-(2-clorobencil)quinazolin4(3H)-ona.
Rt 1,42 min; m/z 707/709 (M+H)+ (ES+) (Método D);
73 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,59 (2H, quin), 2,42 (2H, t), 2,532,59 (6H, m que solapa), 3,15 (6H, s), 3,30 (4H, m), 5,29 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,78 (1H, m), 6,88 (2H, d), 7,03 (1H, m), 7,12 (1H, dd), 7,33 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 7,66 (1H, dd), 7,79 (1H, m), 8,16 (1H, s), 9,78 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-ciclopentilhex-5inamida.
Rt 1,99 min; m/z 687/689 (M+H)+ (ES+) (Método D);
74 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (2H, m), 1,44 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,69-1,76 (4H, m que solapa), 2,17 (2H, t), 2,39 (2H, t), 3,93 (1H, m), 5,29 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,88 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,12 (1H, dd), 7,32 (2H, d), 7,62 (1H, dd), 7,67-7,70 (2H, m que solapa), 7,81 (1H, t), 8,16 (1H, s), 9,78 (1H, br s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)hex-5-inamida.
Rt 1,76 min; m/z 703/705 (M+H)+ (ES+) (Método D);
75 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,22-1,32 (2H, m que solapa), 1,581,62 (2H, m que solapa), 1,73 (2H, quin), 2,19 (2H, t), 2,40 (2H, t), 3,24-3,28 (2H, m que solapa), 3,66-3,77 (3H, m que solapa), 5,29 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,11 (1H, dd), 7,33 (2H, d), 7,69 (1H, dd), 7,67-7,70 (2H, m que solapa), 7,80 (1H, t), 8,15 (1H, s), 9,74 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-(2morfolinoetil)hex-5-inamida.
Rt 1,45 min; m/z 732/734 (M+H)+ (ES+) (Método D);
76 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,72 (2H, m), 2,18-2,24 (4H, m que solapa), 2,29 (4H, m), 2,42 (2H, t), 3,08 (2H, q), 3,49 (4H, t), 5,28 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,76 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,11 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,61 (1H, dd), 7,65-7,69 (2H, m que solapa), 7,80 (1H, t), 8,15 (1H, s), 9,77 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-6-oxohex-1inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 1,33 min; m/z 746/748 (M+H)+ (ES+) (Método D);
77 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,78 (2H, quin), 2,31 (4H, m), 2,45-2,50 (6H, m), 3,26 (3H, s), 3,36 (4H, m), 3,43 (2H, t), 5,41 (2H, s), 5,67 (2H, s), 6,27 (2H, br s), 6,48 (1H, d), 6,90-6,97 (3H, m que solapa), 7,12 (1H, m), 7,24 (1H, dd), 7,37 (2H, d), 7,54-7,57 (2H, m que solapa), 7,73 (1H, t), 8,17 (1H, s), 9,37 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-(2(dimetilamino)etil) hex-5-inamida.
Rt 1,37 min; m/z 690/692 (M+H)+ (ES+) (Método D);
78 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,70 (2H, quin), 2,07 (6H, s), 2,16-2,21 (4H, m que solapa), 2,39 (2H, t), 3,05 (2H, q), 5,28 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,11 (1H, m), 7,31 (2H, d), 7,60-7,69 (3H, m que solapa), 7,79 (1H, t), 8,15 (1H, s), 9,79 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-(piridin-4-il)hex-5inamida.
Rt 1,40 min; m/z 696/698 (M+H)+ (ES+) (Método D);
79 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,83 (2H, m), 2,50-2,53 (4H, m que solapa), 5,29 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,77 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,00 (1H, t), 7,10 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,51 (2H, br s), 7,60 (1H, dd), 7,67 (1H, dd), 7,77 (1H, t), 8,15 (1H, s), 8,37 (2H, br s), 9,75 (1H, s), 10,22 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-(piridin-4-il)hex-5inamida.
Rt 1,42 min; m/z 696/698 (M+H)+ (ES+) (Método D);
80 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,84 (2H, quintet), 5,31 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,79 (2H, dt), 6,85 (1H ddd), 6,92-6,94 (2H, m que solapa), 7,03 (1H, td), 7,12 (1H, dd), 7,31 (1H, t), 7,51 (2H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,67 (1H, dd), 7,78 (1H dd), 8,18 (1H, br s), 8,37 (2 H dd), 9,66 (1H, br s), 10,22 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-6-oxohex-1-inil) quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 1,34 min; m/z 730/732 (M+H)+ (ES+) (Método D);
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,01-1,09 (2H, m que solapa), 1,141,24 (3H, m que solapa), 1,61-1,66 (2H, m que solapa), 1,78 (2H, quin), 2,15 (6H, s), 2,17-2,25 (2H, m que solapa), 2,48-2,55 (4H, m que solapa), 5,41 (2H, s), 5,67 (2H, s), 6,27 (2H, br s), 6,48 (1H, d), 6,90-6,97 (3H, m que solapa), 7,12 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,37 (2H, d), 7,54-7,57 (2H, m que solapa), 7,73 (1H, t), 8,17 (1H, s), 9,37 (1H, br s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N,N-bis(2metoxietil)hex-5-inamida.
Rt 1,89 min; m/z 735/737 (M+H)+ (ES+) (Método D);
82 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,70 (2H, quin), 2,45 (2H, t), 2,55 (2H, t), 3,11 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,24-3,35 (8H, m que solapa), 5,28 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,20 (1H, d), 6,79 (1H, t), 6,88 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,19 (1H, s), 9,75 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-2-(4metilpiperazin-1-il)etil)hex-5-inamida.
Rt 1,34 min; m/z 745/747 (M+H)+ (ES+) (Método D);
84 RMN 1H VT (400 MHz, 100�C, DMSO-d6) δ: 1,79 (2H, quin), 2,12 (3H, s), 2,22-2,35 (10H, m que solapa), 2,44-2,50 (4H, m que solapa), 3,12 (2H, q), 5,42 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,28 (2H, s), 6,49 (1H, d), 6,90-6,97 (3H, m que solapa), 7,13 (1H, m), 7,18 (1H, br s), 7,24 (1H, d), 7,37 (2H, d), 7,55-7,58 (2H, m que solapa), 7,74 (1H, t), 8,17 (1H, s), 9,37 (1H, br s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-metil-N-(2-(4metilpiperazin-1-il)etil)hex-5-inamida.
Rt 1,40 min; m/z 759/761 (M+H)+ (ES+) (Método D);
85 RMN 1H VT (400 MHz, 100�C, DMSO-d6) δ: 1,79 (2H, quin), 2,12 (3H, s), 2,25 (4H, bs), 2,33-2,36 (6H, m que solapa), 2,79 (3H, s), 3,29 (2H, t), 5,41 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,27 (2H, s), 6,46 (1H, d), 6,89-6,96 (3H, m que solapa), 7,02 (1H, m), 7,11 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,37 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,73 (1H, t), 8,17 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-isopropilhex-5inamida.
Rt 1,87 min; m/z 661/663 (M+H)+ (ES+) (Método D);86 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 0,94-0,95 (6H, d), 1,72 (2H, m), 2,16 (2H, t), 2,39 (2H, t), 3,78 (1H, m), 5,29 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,78 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,11 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,55 (1H, d) 7,61 (1H, dd), 7,67 (1H, dd), 7,80 (1H, t), 8,15 (1H, s),
6-(2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-isopropilhex-5inamida.
Rt 1,91 min; m/z 661/663 (M+H)+ (ES+) (Método D);
87 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,96 (6H, d), 1,72 (2H, quin), 2,17 (2H, t), 2,40 (2H, t), 3,79 (1H, septuplete), 5,31 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,80 (1H, dt), 6,83 (1H ddd), 6,92-6,94 (2H, m), 7,04 (1H, td), 7,14 (1H, dd), 7,31 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,69 (1H, dd), 7,81 (1H dd), 8,18 (1H, br s), 9,66 (1H, br s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N,N-dimetilhex-5inamida.
Rt 1,80 min; m/z 647/649 (M+H)+ (ES+) (Método D);
88 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,75 (2H, quin), 2,47-2,50 (4H, m que solapa), 2,75 (6H, br s), 5,36 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,33-6,37 (3H, m que solapa), 6,86-6,92 (3H, m que solapa), 7,08 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,57-7,62 (2H, m que solapa), 7,77 (1H, t), 8,17 (1H, s), 9,53 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-oxo-6-(pirrolidin-1-il)hex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)ona.
Rt 1,86 min; m/z 673/675 (M+H)+ (ES+) (Método D);
89 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,70-1,79 (6H, m que solapa), 2,432,50 (4H, m, parcialmente oscurecido por el pico de DMSO), 3,23-3,4 (4H, m, parcialmente oscurecido por el pico de HOD), 5,37 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,38 (1H, m), 6,55 (2H, br s), 6,90-6,92 (3H, m que solapa), 7,09 (1H, t), 7,21 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,59 (2H, t), 7,76 (1H, t), 8,20 (1H, s).
6-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N-(pirrolidin-3-il)hex5-inamida.
Rt 1,28 min; m/z 688/690 (M+H)+ (ES+) (Método D);
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,41 (1H, m), 1,72 (2H, quin), 1,83 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,16-2,20 (2H, m que solapa), 2,38-2,50 (4H, m que solapa), 2,69-2,88 (2H, m que solapa), 4,02 (1H, m), 5,29 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,17 (1H, d), 6,78 (1H, m), 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,32 (2H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,76-7,81 (2H, m que solapa), 8,15 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-oxohex-1inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 1,41 min; m/z 716/718 (M+H)+ (ES+) (Método D);
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,72 (2H, quin), 2,11 (6H, d), 2,37-2,47 (4H, m que solapa), 2,86-2,96 (2H, m que solapa), 3,11-3,17 (2H, m que solapa), 3,41-3,58 (3H, m que solapa), 5,30 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,24 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,88 (2H, d), 7,04 (1 H, m), 7,14 (1H, m),
7:33 (2H, d), 7,52 (2H, m que solapa), 7,78 (1H, m), 8,16 (1H, s), 9,69 (1H, s).
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-oxohex-1inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 1,34 min; m/z 716/718 (M+H)+ (ES+) (Método D);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,55 (2H, br m), 1,72 (2H, m), 1,82 (1H, br m), 1,93 (1H, br m), 2,13 (6H, br s), 2,19 (1H, br s), 2,93 (2H, q), 3,15 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,55 (1H, m), 5,31 (2H, d), 5,75 (2H, s), 6,19 (1H, dd), 6,81 (1H, br t), 6,85 (1H, m), 6,92-6,95 (2H, m que solapa), 7,05 (1H, td), 7,13 (1H, dd), 7,31 (1H, t), 7,62 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,80 (1H, dt), 8,18 (1H, s), 9,66 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-oxohex-1inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 1,35 min; m/z 716/718 (M+H)+ (ES+) (Método D);
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,66 (2H, br s), 1,80 (2H, quin), 2,21 (3H, s), 2,42-2,53 (8H, m que solapa), 3,41 (4H, br s), 5,41 (2H, s), 5,67 (2H, s), 6,26 (2H, br s), 6,47 (1H, d), 6,90-6,97 (3H, m que solapa), 7,11 (1H, m), 7,24 (1H, dd), 7,37 (2H, d), 7,55-7,57 (2H, m que solapa), 7,73 (1H, t), 8,17 (1H, s), 9,37 (1H, br s).
Ejemplo n� Estructura Nombre y datos analíticos
94 2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)-5-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-oxohex-1inil)quinazolin-4(3H)-ona.
Rt 1,36 min; m/z 716/718 (M+H)+ (ES+) (Método D);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,57 (1H, m), 1,61-1,75 (3H, m que solapa), 2,15 (3H, d), 2,27-2,45 (5H, m que solapa), 3,26 (2H, m), 3,37 (2H, m), 5,29 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,79 (1 H, dt), 6,83 (1H ddd), 6,92-6,93 (2H, m que solapa), 7,04 (1H, td), 7,12 (1H, dd), 7,30 (1H, t), 7,62 (1H, dd), 7,68 (1H, dd), 7,81 (1H dd), 8,18 (1H, br s), 9,69 (1H, br s).
2-((4-Amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-inil)quinazolin4(3H)-ona.
Rt 1,78 min; m/z 719/721 (M+H)+ (ES+) (Método D);
95 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,71 (2H, quin), 2,46-2,55 (4H, m que solapa, parcialmente oscurecido por la señal de DMSO), 3,23 (2H, m), 3,33 (4H, m, parcialmente oscurecido por la señal de HOD), 3,45 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,30 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,18 (1H, dd), 6,81 (1H, td), 6,86-6,92 (2H, m que solapa), 6,97 (1H, d), 7,05 (1H, td), 7,14 (1H, dd), 7,61 (1H, dd), 7,68 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 8,17 (1H, br s), 9,35 (1H, br s).
An�lisis estereoqu�mico de ejemplos de compuestos mediante HPLC de fase estacionaria, quiral
Un rasgo estructural común compartido por muchos compuestos a base de quinazolinona que se han dado a conocer previamente como inhibidores potentes de PI3K es la presencia de un núcleo aromático enlazado directamente a N-3 del sistema bic�clico (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2001/081346 y WO 2008/127226). Dependiendo de la naturaleza exacta del sustituyente ar�lico, este motivo puede dar lugar a biarilos est�ricamente comprimidos, en los que el grado de libertad rotacional alrededor del enlace sencillo N-3 a C-arilo est� drásticamente reducido. Se han obtenido pruebas convincentes de que, en el caso de compuestos que incorporan un anillo benc�nico sustituido en orto, la rotación del enlace también puede estar igualmente impedida para dar lugar a conf�rmeros discretos. Por ejemplo, el análisis de HPLC de fase estacionaria quiral de PIK294 (Ejemplo “S3” del documento WO 2008/127226) indica que el compuesto existe como esterois�meros no superponibles, fácilmente separables, y que es una mezcla 1:1 de atropis�meros enantiom�ricos (Fig. 1).
Esta asignación se confirm� mediante la separación de una muestra de PIK294, usando HPLC preparativa de fase estacionaria quiral, en sus atropis�meros discretos (Fig. 2). Como se esperaba, estos compuestos enantiom�ricos mostraron espectros de RMN protónica idénticos (datos no mostrados), y, a temperatura tanto ambiente como elevada, no mostraron signos detectables de interconversi�n a lo largo de varios días, indicando que los isómeros rotacionales discretos tienen semividas infinitamente largas en condiciones fisiológicas. La presencia de atropis�meros estables también se demostr� para dos quinazolinonas ar�licas N-3 adicionales: el derivado mercaptopur�nico 20 (Ejemplo D-026 del documento WO 2001/081346), y una segunda pirazolopirimidina, análogo 21, que revela que esto es un rasgo estructural genérico de este quimiotipo (Fig. 3).
Por el contrario, se identificaron alrededor de 20 compuestos, seleccionados de las estructuras ejemplificadas descritas más arriba (Ejemplos 1, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 31, 32, 33, 34, y 38), usando HPLC de fase estacionaria quiral (16 condiciones diferentes), y no se observaron pruebas de atropisomer�a. Las implicaciones estereoqu�micas de la atropisomer�a se han descrito recientemente como “una amenaza latente con el potencial para aumentar significativamente el coste de la investigación farmacéutica y el desarrollo si se ignora”. (Claydon, J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 6398-6401).
La complejidad adicional y las consecuencias para el desarrollo farmacéutico que resultan de la atropisomer�a son análogas a las que surgen de otras fuentes de isomer�a molecular, tal como la presencia de un centro estereog�nico. Esta propiedad hace a las moléculas tales como 20 y 21 (Fig. 3) ambas quirales, y excepto que se resuelvan, una mezcla rac�mica; los componentes que podrían poseer diferentes propiedades farmacol�gicas y toxicológicas. Probablemente, este rasgo incrementa significativamente los costes de desarrollo aguas abajo para
tales moléculas, y la ausencia de atropisomer�a en los compuestos descritos aquí es por lo tanto una propiedad muy deseable y ventajosa.
Ensayo de inhibición enzim�tica
Las PI3 cinasas catalizan la fosforilaci�n de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) a fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) en presencia de ATP e iones Mg2+. El producto PIP3 se puede detectar mediante desplazamiento de biotina-PIP3 a partir de complejos de transferencia de energía que consisten en anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, un dominio de homología de Pleckstrina (PH) marcado con GST, PIP3 biotinilado y estreptavidinaaloficocianina (APC) mediante transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ensayo enzim�tico HTRF�PI3K, Millipore). La excitación (330 nm) de europio en el complejo da como resultado una transferencia de energía a la APC y una emisión fluorescente a 665 nm aunque el propio europio emite a sus 620 nm característicos. El producto PIP3 formado mediante actividad de PI3K desplaza a biotina-PIP3 del complejo y da como resultado una pérdida de la transferencia de energía (señal decreciente).
El compuesto a ensayar se a�adi�, a las concentraciones finales deseadas, a una mezcla de sustrato PIP2 y enzimas PI3 cinasa ∀, ! o # recombinantes (Millipore), y la mezcla se incub� durante 2 h a RT. Tras este período de incubaci�n, se a�adi� ATP (20 &M) a la mezcla de enzima/compuesto/sustrato PIP2, y la mezcla resultante se incub� durante 30 min. a RT. Entonces se a�adi� una disolución de parada que contiene PIP3 biotinilado y la mezcla de detección que contiene el dominio de homología de pleckstrina (PH) GRP1 marcado con GST y los fluor�foros, y la mezcla se incub� a RT durante 15-18 h, antes de la detección en un lector de microplacas de fluorescencia (Varioskan� Flash, ThermoFisher Scientific).
Los resultados se calcularon según la fórmula: señal de APC (emisión a 665 nm)/señal de europio:(emisión a 620 nm) x 104. El porcentaje de inhibición de cada reacción se calcul� con respecto al control tratado con DMSO, y entonces se calcul� la concentración inhibidora al 50% (valor IC50) a partir de la curva de respuesta frente a la concentración (Tabla 3 y Tabla 4).
Ensayo a base de células de PI3K!
Como medio para evaluar la activación de PI3K ! en respuesta a estímulos, se determin� el estado de fosforilaci�n de la proteína, Akt, un producto aguas abajo de la se�alizaci�n de PI3K!.
Se diferenciaron células monoc�ticas humanas (células U937) en células de tipo macr�fago mediante incubaci�n con miristato-acetato de forbol (PMA; 100 ng/ml) durante 48 a 72 h. Las células se incubaron entonces previamente con el compuesto de ensayo o con vehículo durante 2 h y se estimularon entonces brevemente mediante exposición a H2O2 (10 mM; 5-7 min.), y la reacción se detuvo sustituyendo los medios por disolución de formaldeh�do al 4%. La actividad de peróxido end�gena y el formaldeh�do se inactivaron incubando con tampón de parada (azida sádica al 0,1%, H2O2 al 1% en PBS con 0,1% de Triton X-100) durante 20 min. Las células se lavaron con tampón (PBS que contiene 0,1% de Triton X-100) y se incubaron con disolución de bloqueo (BSA al 1% en PBS) durante 1 h, y entonces se lavaron nuevamente con tampón y se incubaron toda la noche con anticuerpo anti-pAkt o anticuerpo anti-pan-Akt (ambos procedentes de Cell Signaling Technology). Tras el lavado con el tampón (PBS que contiene 0,1% de Triton X-100), las células se incubaron con un anticuerpo secundario conjugado con HRP (Dako), y la señal resultante se determin� colorim�tricamente (OD: 450 nm con una longitud de onda de referencia de 655 nm) usando el sustrato TMB (paquete de sustrato reactivo suministrado por R&D Systems, Inc.).
Esta reacción se detuvo mediante adición de 100 &l de disolución 1N de H2SO4. Las células se lavaron entonces con tampón (PBS que contiene 0,1% de Triton X-100), y se aplicaron 100 &l de disolución al 5% de violeta de cristal durante 30 min. Después de lavar con tampón (PBS que contiene 0,1% de Triton X-100), se añadieron 100 &l de SDS al 1% a cada pocillo, y las placas se agitaron ligeramente durante 1 h antes de medir la absorbancia a 595 nm (Varioskan� Flash, Thermo-Fisher Scientific). Las lecturas de OD450-655 medidas se corrigieron para el número de células dividiendo la OD450-655 entre las lecturas de OD595. La relación de señal de pAkt a señal de Akt total se us� para cuantificar el grado de activación de PI3K !. El porcentaje de inhibición para cada pocillo se calcul� con respecto a un control estándar 10 &g/ml (LY294002) ajustado a 100% de inhibición frente a controles solamente de H2O2 como 0% de inhibición. Los valores de IC50 se calcularon a partir de las curvas de respuesta frente a concentración generadas mediante las diluciones en serie de los compuestos de ensayo (Tabla 3 y Tabla 4).
Ensayo de MTT
C�lulas U937 diferenciadas mediante PMA se preincubaron con compuesto durante 4 h en 5% de FCS o 10% de FCS durante 24 h. El sobrenadante se sustituyó con 200 &l de nuevos medios, y se añadieron 10 &l de disolución madre de MTT (5 mg/ml) a cada pocillo. Después de 1 h de incubaci�n, los medios se eliminaron, se añadieron 200 &l de DMSO a cada pocillo, y las placas se agitaron ligeramente durante 1 h antes de leer la absorbancia a 550 nm. El porcentaje de pérdida de viabilidad celular se calcul� para cada pocillo con respecto a tratamiento con vehículo (DMSO al 0,5%) (Tabla 3).
Compuesto de ensayo
Inhibición de PI3 Cinasa Valores de IC50 a la isozima se�aladaa Actividad celular Valores de IC50 (pAkt inducida por H2O2 b) Viabilidad celular Ensayo de MTT en células D-U937c
Ejemplo
δ # ∀ células D-U937 a 4 h a 24 h
1
++ + + ++ - -
2
++ + - ++ - -
3
++ ++ ++ ++ - -
4
++ ++ ++ ++ - -
5
++ ++ ++ ++ - -
6
++ + + ++ - -
7
++ + + ++ - -
8
++ + + ++ - -
9
++ + + ++ - -
10
++ + + ++ - -
11
++ + + ++ - -
12
++ + + ++ + -
13
++ + + ++ - -
14
++ + + ++ - -
15
++ + - ++ - -
16
++ + + ++ - -
17
++ - + ++ - -
18
++ + + ++ - -
19
++ + + ++ - -
20
++ + + ++ - -
21
++ + + ++ - -
22
++ + + ++ - -
23
++ + + ++ - -
24
++ + + ++ - -
25
++ + + ++ - -
26
++ + + ++ - -
27
++ + + ++ - -
28
++ + + ++ - -
29
++ + + ++ - -
30
++ + + ++ - -
Compuesto de ensayo
Inhibición de PI3 Cinasa Valores de IC50 a la isozima se�aladaa Actividad celular Valores de IC50 (pAkt inducida por H2O2 b) Viabilidad celular Ensayo de MTT en células D-U937c
Ejemplo
δ # ∀ células D-U937 a 4 h a 24 h
31
++ + + ++ - -
32
++ + + ++ - -
33
++ + + ++ - -
34
++ + + ++ - -
35
++ + + ++ - -
36
++ - + ++ - -
37
++ - + ++ - -
38
++ + + ++ - -
39
++ + ++ ++ - -
40
++ + + ++ - -
41
++ + + ++ - -
42
++ + + ++ - -
43
++ + + ++ - -
44
++ + - ++ - -
45
++ + + ++ - -
46
++ + + ++ - -
47
++ + + ++ - -
48
++ + + ++ - -
49
++ + + ++ - -
50
++ + + ++ - -
51
++ + + ++ - -
52
++ ++ + ++ - -
53
++ ++ ++ ++ - -
54
++ ++ ++ ++ - -
55
++ ++ + ++ - -
56
++ ++ ++ ++ - -
57
++ ++ + ++ - -
58
++ ++ + ++ - -
59
++ ++ + ++ - -
60
++ ++ + ++ - -
61
++ ++ + ++ - -
62
++ ++ + ++ - -
Compuesto de ensayo
Inhibición de PI3 Cinasa Valores de IC50 a la isozima se�aladaa Actividad celular Valores de IC50 (pAkt inducida por H2O2 b) Viabilidad celular Ensayo de MTT en células D-U937c
Ejemplo
δ # ∀ células D-U937 a 4 h a 24 h
63
++ ++ + ++ - -
64
++ ++ + ++ - -
65
++ ++ + ++ - -
66
++ ++ + ++ - +
67
++ ++ + ++ - -
68
++ ++ + ++ - -
69
++ ++ + ++ + -
70
++ ++ + ++ - -
71
++ ++ + ++ - -
72
++ ++ + ++ - -
73
++ ++ + ++ - -
74
++ ND ND ND - -
75
++ ++ + ++ - -
76
++ ++ + ++ - -
77
++ ++ + ++ - -
78
++ ++ + ++ - -
79
++ + + ++ - -
80
++ ND ND + - -
81
++ + + ++ - -
82
++ ++ + ++ - -
84
++ ND ND ++ - -
85
++ ND ND ++ - -
86
++ ++ ++ ++ - -
87
++ ND ND ++ - -
88
++ ++ + ++ - -
89
++ ++ - ++ - -
90
++ ++ + ++ - -
91
++ ++ + ++ - -
92
++ ND ND + - -
93
++ ++ + ++ - -
94
+ ND ND + - -
95
++ ++ + ++ - -
Compuesto de ensayo
Inhibición de PI3 Cinasa Valores de IC50 a la isozima se�aladaa Actividad celular Valores de IC50 (pAkt inducida por H2O2 b) Viabilidad celular Ensayo de MTT en células D-U937c
Ejemplo
δ # ∀ células D-U937 a 4 h a 24 h
a) ++ IC50 <50 nM, + IC50 <1000 nM, ->1000 nM. b) ++ IC50 <10 nM; + IC50 <1000 nM; c) -<30%; + >30%. ND: no realizado
Tabla 4: Datos de identificación in vitro: Isozima cinasa y valores de actividad celular para compuestos ejemplificados seleccionados
Compuesto de ensayo
Inhibición de PI3 cinasa Valores de IC50 a la isozima señalada (nM) Actividad celular Valores de IC50 (pAkt inducida por H2O2 b) (nM)
Ejemplo
δ # ∀ Células D-U937
1
7 234 199 1,1
4
12 20 17 1,8
5
20 16 20 0,58
15
4 289 1966 0,57
37
12 1613 474 0,33
86
36 22 27 0,41
89
3 47 1486 0,2
5 Neutrofilia inducida por LPS en el ratón: determinación del efecto y duración de acción
A ratones que no estaban en ayunas se les dosific� mediante la vía intratraqueal vehículo o la sustancia de ensayo en los mismos puntos de tiempo (“predosis”) indicados con respecto al comienzo del tratamiento con LPS. A T = 0, los ratones se colocaron en una cámara de exposición y se expusieron a LPS. Ocho h después de la exposición a LPS, los animales se anestesiaron, se canul� la tráquea y se extrajo BALF mediante infusión y extracción de 1 ml de
10 PBS en los pulmones vía un catéter traqueal. Los recuentos de glóbulos blancos totales y diferenciales en las muestras de BALF se midieron usando un hemocit�metro Neubaur. Se prepararon frotis Cytospin de las muestras de BALF mediante centrifugaci�n a 200 rpm durante 5 min. a RT, y se tiñeron usando el sistema de tinción DiffQuik (Dade Behring). Las células se contaron usando microscop�a de inmersión en aceite.
Los resultados del compuesto del Ejemplo 1 se muestran en la Fig. 4. El panel superior revela el efecto sobre los
15 números de neutr�filos BAL tras la administración del Ejemplo 1 cuando el compuesto se dosific� 2 h antes de la exposición a LPS. El panel inferior muestra los resultados de un experimento a lo largo del tiempo sobre la inhibición de neutr�filos BAL por el Ejemplo 1 cuando el compuesto se administra a diferentes puntos de tiempo antes de la exposición a la endotoxina. Los datos para los números de neutr�filos se dan como número total y diferencial de células (sustancia de ensayo con respecto a vehículo) por ml de BALF, media � S.E.M. (n = 8).
20 En este modelo de inflamación pulmonar, se determinaron los perfiles de dos compuestos adicionales: el derivado de ácido carbox�lico, Ejemplo 4, y la morfolinamida, Ejemplo 5. El tratamiento de los animales con los compuestos de ensayo 2h antes de la exposición a endotoxina produjo una inhibición comparable y dependiente de la dosis de la respuesta inflamatoria suscitada como se determina por la medición de influjo de neutr�filos en el pulmón (Tabla 5).
Tabla 5: Efecto de dosis aumentadas en escala del compuesto del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5 sobre la inhibición de 25 neutrofilia inducida por LPS en pulmón de ratón
Compuesto de % de Inhibición de neutr�filos en BAL a la dosis indicada ensayo (mg/ml)
Ejemplo n� (0,05) (0,2) (1,0) 5
4 3,2 47,2 64,6
5 4,8 37,7 58,5
Sin embargo, incrementando el período entre el tratamiento farmacéutico y la exposición subsiguiente a LPS de 2 a 8 h, fue posible distinguir una diferencia en la duración de acción de los dos compuestos cuando se administraron a la misma dosis. En estas condiciones de ensayo, el nivel de actividad antiinflamatoria del compuesto del Ejemplo 5 fue todavía alrededor de la mitad de su valor original, como se determina 2 h después del tratamiento farmacéutico, en el punto de tiempo de 8 h (Tabla 6). Por el contrario, en las mismas condiciones, el efecto antiinflamatorio restante del compuesto del Ejemplo 4 se redujo en 90%, hasta un nivel insignificante (inhibición <5%), demostrando que su actividad farmacol�gica es mucho menos sostenida.
Tabla 6: Comparación de las actividades de los compuestos del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5 para inhibir una respuesta inflamatoria provocada (LPS) em pulmón de ratón 2 y 8 h tras la administración
Compuesto de
% de inhibición a una dosis de 0,2 % de reducción de la
ensayo
mg/ml en el tiempo indicado (h) inhibición a 8 h en
comparaci�n con 2 h
Ejemplo n�
(2) (8)
4
47,2 12,9 73
5
37,7 21,2 44
Modelo de humo de cigarrillo
Ratones A/J (machos, 5 semanas) se expusieron a humo de cigarrillo (humo de cigarrillo al 4%, diluido con aire comprimido) durante 30 min./día durante 11 días usando un sistema de experimento de inhalaci�n de humo de tabaco para pequeños animales (Modelo SIS-CS; Sibata Scientific Technology, Tokio, Japón). Las sustancias de ensayo se administraron intranasalmente (35 &l de disolución en 50% de DMSO/PBS) y terapéuticamente dos veces al día durante 3 días tras la exposición final al humo de cigarrillo. Doce h después de la última dosificación, los animales se anestesiaron, la tráquea se canul�, y se recogió fluido de lavado broncoalveolar (BALF). El número de macr�fagos y neutr�filos alveolares se determin� mediante análisis FACS (EPICS� ALTRA II, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA) usando anticuerpo anti-MOMA2 de ratón (macr�fago) o anticuerpo anti-7/4 de ratón (neutr�filo).
Los resultados para el compuesto del Ejemplo 1 se muestran en la Fig. 5 para neutr�filos (panel superior) y para macr�fagos alveolares activados (panel inferior). Se afirma que el modelo de humo de cigarrillo usado para este estudio es un sistema resistente a corticosteroides [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904; Medicherla, S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324:921-9], y los datos revelan que la dexametasona (0,3-10 mg/kg, p.o.) fue inactiva. Los resultados obtenidos para el Ejemplo 1 demuestran que el compuesto posee actividad antiinflamatoria cuando se administra como una monoterapia. Además, cuando el Ejemplo 1 se coadministr� con propionato de fluticasona, a una dosis que carece de efecto como monoterapia, se detect� una potenciación notable de la actividad antiinflamatoria. Los datos para números de células se muestran como la media � SEM.
A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, excepto que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra “comprende”, y variaciones tales como “comprender” y “que comprende”, se entender� que implica la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupos de etapas señalados, pero no la exclusión de ningún otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede usar como base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente se pueden dirigir a cualquier característica o combinaciones de características descritas aquí. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento, o de uso, y pueden incluir, a título de ejemplo y sin limitación, las reivindicaciones.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que
    R1 es H, una cadena de alquilo C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o más carbonos se sustituye o sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,
    teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
    0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquilo de C1-4-o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4-o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C06-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6, -NR8alquil C06-C(O)NR6R7, -NR8alquil C0-6-C(O)alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6; y/o un arilo, heterociclilo o carbociclilo;
    X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y con R2b, en los que R2a se selecciona de hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)qalquilo de C1-3, -alquil C0-6S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8alquil C0-6-S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -NR8alquil C0-6-C(O)NR6R7, -NR8-alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6C(O)-alquilo de C1-6; y
    R2b se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3;
    R3a es hidroxilo;
    R3b se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y -S(O)q-alquilo de C1-3;
    R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; p es 0 o un número entero de 1 � 2; q es 0 o un número entero de 1 � 2;
    con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida;
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
    R1 es H, una cadena de alquilo de C1-10 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o más carbonos se sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de O, N, S(O)p, en el que dicha cadena est� opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,
    teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:
    0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4 o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4 o -di-acil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C06-C(O)O-alquilo de C0-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7, -N-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6; y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo;
    X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y opcionalmente con R2b, en los que R2a es hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -N-alquil C0-6-C(O)NR6R7, NR8-alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6-C(O)-alquilo de C1-6; y
    R2b se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alquil C0-6S(O)q-alquilo de C1-3;
    R3a es hidroxilo;
    R3b es hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -S(O)qalquilo de C1-3;
    R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3; R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6; p es 0 o un número entero de 1 � 2; q es 0 o un número entero de 1 � 2
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 � 2, en el que R1 es -CH2CH2CH2C(O)N(CH2CH2OCH3)2.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 � 2, en el que R1 es -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2a se selecciona del grupo que comprende cloro, fluoro, ciano, metoxi, trifluorometilo y SO2CH3.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2a est� localizado en la posición orto.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es hidrógeno.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es hidrógeno
  9. 9.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3a est� en la posición meta.
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el carbociclilo es un sistema anular carboc�clico de C3-10 saturado o parcialmente saturado; y
    en el que el heteroarilo es un sistema anular carboc�clico o anular bic�clico aromático de C5-9 miembros que comprende uno o más hetero�tomos seleccionados independientemente de O, N y S; y
    en el que el heteroc�clico se refiere a un sistema anular de 5 a 10 miembros que est� saturado o parcialmente insaturado y que no es aromático, que comprende uno o más hetero�tomos seleccionados independientemente de O, N y S; y
    en el que el arilo es un grupo mono-o polic�clico de C6-14 que tiene de 1 a 3 anillos en el que al menos un anillo es aromático.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de: 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)
    prop-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona; ácido 6-((2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4
    dihidroquinazolin-5-il)hex-5-inoico;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(3-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)prop-1-in-1-il)-4
    oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzonitrilo;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-(ciclopentilamino)pent-1inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-(2-morfolinoetoxi)prop-1
    inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluorobencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluorobencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin
    4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)
    ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinazolin
    4(3H)-ona;
    3-(((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)il)metil)benzonitrilo; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(3-(metilsulfonil)bencil)quinazolin-4(3H)
    ona;
    3-(((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)il)metil)benzonitrilo;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-clorobencil)-5-(3-metoxiprop-1inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-metoxibencil)-5-(3-metoxiprop-1
    inil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-metoxiprop-1inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinazolin
    4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-(2-metoxietoxi)prop-1inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinazolin
    4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinazolin4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)
    ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1-il)metil)-3-(2,6-difluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(4-cloro-2-fluorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)
    ona; 2-(((4-Amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(3-metoxiprop-1-inil)-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-fluorobencil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(3-ciclopentilprop-1inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(3-(benciloxi)prop-1-inil)-3-(2-clorobencil)
    quinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-hidroxipent-1inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluoro-5-metoxibencil)quinazolin4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3,4-diclorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-bencil-5-etinilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-trifluorometilbencil)quinazolin-4(3H)ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(4-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona;
    4-(((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzonitrilo; 2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-etinil-3-(2-fluoro-4-metoxibencil)quinazolin
    4(3H)-ona;
    1-((3-(2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)prop-2-inil)urea;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-fluorobencil)-5-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)prop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-etinilquinazolin-4(3H)ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(3-fenoxiprop-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-fluorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona;
    6-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-metoxietil)hex-5-inamida;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(7-morfolino-7-oxohept-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(5-morfolino-5-oxopent-1-in-1il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-((5-metilpirazin-2-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-5-(6-oxo-6-(piperidin-1-il)hex-1in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N,N-dietilhex-6-inamida;
    �cido 7-((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)hept-6-inoico;
    2-Acetamido-N-(3-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)prop-2-in-1-il)acetamida;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometil)bencil)-5-(6morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-metoxifenetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-fluoro-3-metoxibencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    3-((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)-4oxoquinazolin-3(4H)-il)metil)benzoato de metilo;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(benzofuran-5-ilmetil)-5-(6-morfolino-6-oxohex1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-((2-metiltiazol-4-il)metil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-morfolinopiperidin-1-il)-6-oxohex-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    5-((6-(4-Acetilpiperazin-1-il)-6-oxohex-1-in-1-il)-2-((4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona;
    N-(4-(2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-5-il)but-3-in-1-il)morfolin-4-carboxamida;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-(5-(bis(2-metoxietil)amino)pent-1-inil)-3-(2clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-ciclopentilhex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-morfolinoetil)hex-5-inamida;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)hex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(piridin-4-il)hex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(piridin-4-il)hex-5-inamida;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-(dimetilamino)piperidin1-il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)hex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)hex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-isopropilhex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-isopropilhex-5-inamida;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N,N-dimetilhex-5-inamida;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-oxo-6-(pirrolidin-1-il)hex-1in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
    6-((2-((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin5-il)-N-(pirrolidin-3-il)hex-5-inamida;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin1-il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin1-il)-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona,
    2-(((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona,
    2-(((4-Amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-5-(6-morfolino-6-oxohex-1-inil)quinazolin-4(3H)-ona;
    o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los estereois�meros, taut�meros y derivados isot�picos de los mismos.
    5 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en asociación con uno o más diluyentes o portadores farmac�uticamente aceptables.
  12. 13. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como un medicamento.
  13. 14. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento o 10 prevención de una afección seleccionada de:
    COPD, asma, asma pediátrica, fibrosis c�stica, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiop�tica, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, soriasis, colitis ulcerosa, articulaciones inflamadas como consecuencia de artritis reumatoide u osteoarthritis, artritis reumatoide, pancreatitis, caquexia, inhibición del crecimiento y metástasis de tumores, incluyendo carcinoma
    15 de pulmón no microc�tico, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, carcinomas colorrectales y melanoma maligno.
  14. 15. Un compuesto para uso según la reivindicación 13, en asociación con uno o más ingredientes activos adicionales.
  15. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de un trastorno 20 respiratorio en asociación con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de: esteroides; agonistas beta; xantinas;
    antagonistas muscar�nicos; e 25 inhibidores de p38 MAP cinasa;
    o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en asociación con un agente antiviral.
  16. 17. Un compuesto para uso según la reivindicación 16, en el que el uno o más ingredientes activos adicionales se
    seleccionan de budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, 30 furoato de fluticasona, terbutalina, salbutamol, salmeterol, formoterol, indacaterol, teofilina, e ipratropio.
  17. 18. Un intermedio de fórmula (VI):
    en la que LG1 yLG3 representan independientemente halo; y X, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1.
  18. 19. Un intermedio de fórmula (II):
    en la que LG1 representa halo; y X, R3a, R3b, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1.
    Figura 1: Análisis de HPLC de fase estacionaria quiral de PIK294:
    Condiciones: Chiralpak AD-H que luye con 70:30 Heptano: IPA, detección UV a 254 nm.
    Figura 2: Separación mediante HPLC quiral preparativa de los atropis�meros de PIK294
    Condiciones:-Columna Chiralpak AD-H, 70:30 Heptano:IPA: isómero 1: Rt = 1,24 min.
    Condiciones: Columna Chiralpak AD-H, 70:30 heptano:tPA: Isómero 2: Rt =2,42 min;
    Figura 3: N-3 Aril Quinazolinonas Separadas en Atropis�meros mediante HPLC Quiral
    Figura 4: Inhibición de neutrofilia inducida por LPS en el ratón por el compuesto del Ejemplo 1
    Figura 5: Inhibición por el compuesto del Ejemplo 1 de influjo de macr�fagos y neutr�filos pulmonares inducido por
    humo de cigarrilo en el ratón Neutr�filo
    Macr�fago Activado
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