ES2305301T3 - Compuestos dimericos y su utilizacion como agentes antiviricos. - Google Patents
Compuestos dimericos y su utilizacion como agentes antiviricos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2305301T3 ES2305301T3 ES02774169T ES02774169T ES2305301T3 ES 2305301 T3 ES2305301 T3 ES 2305301T3 ES 02774169 T ES02774169 T ES 02774169T ES 02774169 T ES02774169 T ES 02774169T ES 2305301 T3 ES2305301 T3 ES 2305301T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- baselineskip
- compounds
- infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que R es un grupo amino o guanidino; R 2 es acetilo o trifluoroacetilo; y n es un número entero comprendido entre 10 y 18 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos diméricos y su utilización como
agentes antivíricos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos químicos que resultan útiles en medicina. En particular
la presente invención se refiere a nuevos compuestos diméricos,
procedimientos de su preparación, formulaciones farmacéuticas de
los mismos y dichos compuestos para su utilización como agentes
antivíricos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los enzimas con la capacidad para escindir el
ácido N-acetilneuramínico (NANA), conocido asimismo
como ácido siálico, de otros hidratos de carbono se encuentran
presentes en muchos microorganismos. Éstos comprenden bacterias
tales como Vibrio cholerae, Clostridium perfringens,
Streptococcus pneumoniae y Arthrobacter sialophilus,
y otros virus tales como el virus de la gripe, el virus paragripal,
el virus de la parotiditis, el virus de la enfermedad de Newcastle
y el virus de Sendai. La mayor parte de los virus son del grupo de
los ortomixovirus o paramixovirus, y transportan la actividad
exo-\alpha-sialidasa en la
superficie de las partículas víricas. Muchos de dichos organismos
que presentan la
exo-\alpha-sialidasa constituyen
patógenos importantes del ser humano y/o de animales, y algunos,
tales como el virus de la gripe y el virus de la enfermedad de
Newcastle, provocan enfermedades de gran importancia.
Se ha considerado durante mucho tiempo que los
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa pueden
prevenir la infección por parte de los virus que transportan
exo-\alpha-sialidasa. La mayor
parte de los inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa son análogos
del ácido neuramínico, tales como el ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
(DANA) y algunos de sus derivados (Meindl et al.,
Virology, 1974 58 457). Nuestra publicación de patente
internacional n.º WO 91/16320 describe un cierto número de análogos
del DANA que son activos contra la
exo-\alpha-sialidasa vírica, y se
ha demostrado en particular que el ácido
4-guanidino-2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
(compuesto (A), número de código GG167) resulta útil en el
tratamiento de la gripe A y B (N. Engl. J. Med., 1997 337
874-880). Otras solicitudes de patente describen
diversos derivados muy relacionados con el ácido siálico (por
ejemplo, las publicaciones de PCT n.º WO 95/18800, n.º WO 95/20583 y
n.º WO 98/06712), y se han descrito asimismo conjugados
macromoleculares del GG167 (solicitud internacional de patente n.º
PCT/AU97/00771).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La publicación internacional de patente n.º WO
00/55149 describe compuestos diméricos que comprenden dos moléculas
de enlace con la
exo-\alpha-sialidasa, tales como
el compuesto (A), unidas a un espaciador común o grupo de unión de
hasta 100 átomos de longitud.
Ahora hemos descubierto una nueva clase de
compuestos que cae dentro del alcance genérico de la publicación
internacional de patente n.º WO 00/55149, pero que no se describen
específicamente en la misma, y que presentan un perfil de actividad
antigripal sorprendentemente ventajosa que comprende un largo
período de residencia en los pulmones y una elevada potencia.
Sin pretender ceñirse exclusivamente a la
teoría, se considera que la base del largo período de residencia en
los pulmones radica en el tamaño y el peso molecular de los
compuestos que evitan la entrada a través de las uniones
intercelulares herméticas del epitelio respiratorio y en la
polaridad de los compuestos que son de tal modo que el paso a
través de las membranas celulares se produce de un modo muy
ineficiente. Una teoría alternativa consiste en que los propios
compuestos interactúan con los fosfolípidos de la membrana celular
u otros compuestos del epitelio respiratorio e incrementan el
período de residencia en los pulmones.
En un primer aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R es un grupo amino o guanidino;
R^{2} es acetilo o trifluoroacetilo; y
n es un número entero comprendido entre 10 y
18;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente R es un grupo guanidino.
Preferentemente R^{2} es un grupo acetilo.
Preferentemente n se encuentra comprendido entre
10 y 14, más preferentemente entre 12 y 14.
Los expertos en la materia podrán apreciar que
los compuestos de fórmula (I) se pueden modificar par proporcionar
unos derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en uno o
más de los grupos funcionales de los compuestos de fórmula (I).
Resultan de particular interés como derivados los compuestos
modificados en el grupo funcional carboxilo, los grupos funcionales
hidroxilo o en los grupos amino. De este modo, los grupos de interés
comprenden ésteres alquílicos, tales como los ésteres metílico,
etílico, propílico o isopropílico, ésteres arílicos, tales como los
ésteres fenílico, benzoílico, y ésteres acetílicos de los compuestos
de fórmula (I).
El término "derivado farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal, éter, éster o sal de dicho
éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o
cualquier otro compuesto que, que al administrarlo al receptor,
puede proporcionar un compuesto de fórmula (I) o un metabolito
activo desde el punto de vista antivírico o residuo del mismo.
Resultan de particular interés como derivados los compuestos
modificados en los grupos carboxi o glicerol hidroxi del ácido
siálico, o el los grupos amino y guanidina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) comprenden aquellas obtenidas a partir de
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de ácidos adecuados comprenden los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aun que
no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden resultar
útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios
en la obtención de compuestos de la presente invención y sus sales
de adición en ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales obtenidas a partir de bases apropiadas
comprenden sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio), de
metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), de amonio y de
NR_{4}^{+} (en la que R es un grupo alquilo
C_{1-4}).
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar mediante los procedimientos descritos en la misma.
Resultará evidente para los expertos en la materia que es necesario
utilizar grupos protectores para proteger uno o más grupos
funcionales de la molécula de enlace con la
exo-\alpha-sialidasa durante el
proceso de unión de los monómeros al grupo espaciador alquilo.
Véase por ejemplo Protective Groups in Organic Synthesis
"Grupos protectores en la síntesis orgánica" por T. W. Green y
P. G. M. Nuts (John Wiley & Sons, 1991). Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmico (I) se
pueden preparar según procedimientos conocidos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona asimismo un procedimiento de preparación del compuesto
de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, que comprende
la etapa de desproteger un compuesto de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n se define como
anteriormente, P_{1} es un grupo protector del ácido carboxílico y
P_{2} es un grupo protector de la
amina.
La presente invención proporciona además un
procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I), que
comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{1} y P_{2} son tal
como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
(IV)OCN(CH_{2})_{n}NCO
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n es tal como se ha
definido anteriormente para formar el compuesto de fórmula (II) tal
como se ha definido anteriormente
y;
(b) desproteger el compuesto de fórmula
(II).
\newpage
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) que
comprende las etapas de:
(a) proteger un compuesto de fórmula (V)
en la que P_{1} y P_{2} son tal
como se ha definido anteriormente, para formar el compuesto de
fórmula (III) tal como se ha definido
anteriormente;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III) con el compuesto de fórmula (IV) tal como se han definido
anteriormente para formar el compuesto de fórmula (II) tal como se
ha definido anteriormente; y
(c) desproteger el compuesto de fórmula
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
Para utilizar en el tratamiento se prefiere que
los compuestos de fórmula (I) se encuentren en forma cristalina.
Hemos descubierto que el compuesto de fórmula (I) en el que R es un
grupo guanidino, R^{2} es un grupo acetilo y n es 13 (Ejemplo 4
posterior) se puede preparar en forma cristalina mediante la
cristalización a partir de una disolución acuosa mediante
procedimientos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
actividad antivírica. En particular dichos compuestos son
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa vírica de los
ortomixovirus y los paramixovirus, por ejemplo la
exo-\alpha-sialidasa vírica de la
gripe A y B, la paragripe, la parotiditis y la enfermedad de
Newcastle.
De este modo, en un segundo aspecto la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado del
mismo farmacéuticamente aceptable, para utilizar como agente
terapéutico activo en el tratamiento de una infección vírica, por
ejemplo en infecciones producida por ortomixovirus o
paramixovirus.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar en un procedimiento para la prevención o el
tratamiento de una infección vírica que comprende la etapa de la
administración a un paciente que necesita la misma de una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o derivado del
mismo farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la infección vírica es una
infección producida por ortomixovirus o paramixovirus. Más
preferentemente la infección vírica es una infección de la gripe A
o B.
Preferentemente el paciente es un animal tal
como un mamífero, más preferentemente un ser humano, o un miembro
del género Equus, por ejemplo un caballo, un asno o un mulo.
Más preferentemente el mamífero es un ser humano.
En un cuarto aspecto la presente invención
proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención
para fabricar un medicamento destinado al tratamiento de una
infección vírica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "cantidad efectiva" significa una cantidad del
compuesto de fórmula I efectiva para prevenir o tratar una infección
vírica a fin de producir la respuesta terapéutica pretendida. Por
ejemplo, para superar o atenuar los efectos de una infección
vírica.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" significa una cantidad del compuesto de fórmula I para
producir la respuesta terapéutica pretendida. Por ejemplo, tratar o
prevenir una infección vírica.
La "cantidad terapéuticamente efectiva"
específica variará, obviamente, con factores tales como la
infección vírica particular que se está tratando, el estado físico
del paciente, el tipo de animal que se está tratando, la duración
del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea (si es que
se realiza alguna), y la formulación específica utilizada y la
estructura del compuesto o de sus derivados.
Generalmente, los términos "tratar",
"tratamiento" y similares se utilizan en la presente memoria
significando que afectan al paciente, tejido o célula para obtener
un efecto farmacológico y/o fisiológico pretendido. El efecto puede
ser preventivo desde el punto de vista de prevenir completamente o
parcialmente una infección vírica o signo o síntoma de la misma,
y/o puede ser terapéutica desde el punto de vista de curar
parcialmente o completamente una infección vírica. "Tratar" tal
se utiliza en la presente memoria abarca cualquier tratamiento de,
o prevención de, una infección vírica en un vertebrado, un mamífero,
particularmente un ser humano, y comprende (a) prevenir que se
produzca la infección vírica en un paciente susceptible de la
infección vírica, pero que no ha sido diagnosticado aún con la
infección vírica, pero que no ha sido diagnosticado aún
padeciéndola; (b) inhibir la infección vírica, es decir, detener su
desarrollo; o (c), aliviar o atenuar los efectos, es decir,
provocar la regresión de los síntomas de la infección vírica.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo en procedimientos de diagnóstico, en
particular en procedimientos para la detección del virus de la
gripe. Para utilizar dichos procedimientos puede resultar ventajoso
unir un compuesto de la invención a un marcador, tal como un
marcador radiactivo, fluorescente o quimioluminiscente.
Los procedimientos de diagnóstico para los que
los compuestos de la presente invención resultan apropiados se
describen, por ejemplo, en nuestras solicitudes anteriores
PCT/AU97/00109 y PCT/AU97/00771.
En un quinto aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento ex vivo para la detección de una
infección vírica que comprende la etapa de poner en contacto el
compuesto de la presente invención con una muestra de la que se
sospecha que contiene el virus.
Se podrá apreciar además que la cantidad de un
compuesto de la presente invención requerida para utilizar en el
tratamiento variará no únicamente con el compuesto particular
seleccionado sino también con la vía de administración, la
naturaleza del trastorno a tratar, y la edad y el estado clínico del
paciente, y quedará en última instancia a discreción del
facultativo o veterinario. Sin embargo, en general, una dosis
apropiada se encontrará comprendida entre 0,001 y 100 mg/kg de peso
corporal por día, preferentemente comprendida entre 0,01 y 10 mg/kg
de peso corporal por día, más preferentemente comprendida entre 0,1
y 1 mg/kg/día.
El tratamiento se inicia preferentemente antes o
en el período de la infección y continúa hasta que el virus ya no
se encuentra presente en el tracto respiratorio. Sin embargo los
compuestos resultan asimismo eficaces si se realiza una
administración posinfecciosa, por ejemplo una vez se han confirmado
los síntomas.
El tratamiento apropiado se administra una o dos
veces, preferentemente únicamente una vez para el tratamiento y
preferentemente una vez a la semana para la prevención.
El compuesto se administra convenientemente en
forma de dosis unitaria, por ejemplo comprendiendo entre 1 y 100
mg, más convenientemente entre 1 y 20 mg del principio activo por
dosis unitaria.
Cuando resulte posible que, para utilizar en la
terapia, se administre un compuesto de la presente invención como
sustancia química bruta, se prefiere presentar el principio activo
como formulación farmacéutica.
De este modo, en un sexto aspecto la presente
invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o preventivos. El (los) excipientes ha(n) de
ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y de no resultar nocivos para el
receptor del (de los) mismo(s).
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo en combinación con otros agentes
terapéuticos y/o preventivos, por ejemplo otros agentes
antiinfecciosos. En particular los compuestos de la presente
invención se pueden utilizar con otros agentes antivíricos. La
presente invención de este modo proporciona en un séptimo aspecto
una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable junto con otro
principio terapéuticamente y/o preventivamente activo, en particular
un agente antivírico.
Las combinaciones a las que se ha hecho
referencia anteriormente se pueden presentar para utilizar en forma
de una formulación farmacéutica y de este modo dichas formulaciones
comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente
junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para la misma lo
que significa un aspecto adicional de la presente invención.
Los agentes terapéuticos y/o preventivos para
utilizar en dichas combinaciones comprenden otros agentes
antiinfecciosos, en particular agentes antibióticos y antivíricos
tales como los utilizados en el tratamiento de infecciones
respiratorias, por ejemplo otros compuestos o vacunas eficaces
contra los virus de la gripe, tales como los análogos del ácido
siálico a los que se ha hecho referencia anteriormente, por ejemplo,
se pueden incorporar a dichas combinaciones zanamivir, oseltamivir,
amantadina, rimantadina y ribavirina y Fluvax.
Los componentes individuales de dichas
combinaciones se pueden administrar tanto separadamente,
secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas
separadas o combinadas.
Cuando los compuestos de la presente invención
se utilizan con un segundo principio activo terapéutico y/o
preventivo contra el mismo virus, la dosis de cada compuesto puede
ser tanto la misma como distinta de la utilizada cuando cada
compuesto se utiliza por separado. Los expertos en la materia podrán
estimar las dosis apropiadas.
Las formulaciones farmacéuticas comprenden
aquellas apropiadas para la administración oral, rectal, intranasal,
tópica (comprendiendo la bucal y la sublingual), vaginal o
parenteral (comprendiendo la intramuscular, la subcutánea y la
intravenosa), a aquellas apropiadas para la administración en el
tracto respiratorio (comprendiendo las fosas nasales) por ejemplo
por inhalación o insuflación. Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente, cuando resulte apropiado, en dosis unitarias
discretas, y se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica. Dichos
procedimientos comprenden la etapa de unir el principio activo con
excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o
ambos, y a continuación, si resulta necesario, conformar el
producto en la formulación pretendida.
Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para
la administración local se pueden presentar convenientemente como
unidades discretas tales como cápsulas, sello o comprimidos que
comprenden cada uno de ellos una cantidad predeterminada del
principio activo; como polvo o gránulos, como solución, suspensión o
emulsión. El principio activo se puede presentar asimismo como
inyección intravenosa rápida, electuario o pasta. Los comprimidos y
las cápsulas para la administración oral pueden comprender
excipientes convencionales tales como aglutinantes, sustancias de
relleno, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir según procedimientos muy conocidos
en la técnica. Las preparaciones líquidas orales se pueden encontrar
por ejemplo en forma de suspensiones acuosas o aceitosas,
soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar
como un producto seco para su conformación con agua u otro vehículo
adecuado antes de la utilización. Dichas preparaciones líquidas
pueden comprender aditivos convencionales tales como agentes de
suspensión, emulsionantes, vehículos no acuosos, que pueden
comprender aceites comestibles o conservantes.
Los compuestos según la presente invención se
pueden formular asimismo para la administración parenteral mediante
inyección, por ejemplo inyección intravenosa rápida o venoclisis
continua, y se pueden presentar como dosis unitarias en ampollas,
jeringuillas llenadas previamente, recipientes para la venoclisis de
un volumen pequeños o para dosis múltiples con un conservante
añadido. Las composiciones se pueden presentar en forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y pueden comprender agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el principio activo se puede presentar en forma
pulverulenta, obtenido mediante el aislamiento aséptico del sólido
estéril o por liofilización a partir de una disolución, para
realizar un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril y sin
pirógenos, antes de su utilización.
En el caso de la administración tópica para la
epidermis los compuestos según la presente invención se pueden
formular como ungüentos, cremas o lociones, o como parches
transdérmicos. Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por
ejemplo con una base acuosa o aceitosa con la adición de los agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden
formular con una base acuosa o aceitosa, y en general comprenderán
uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de
suspensión espesantes o colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en la boca comprenden pastillas para chupar
que contienen el principio activo en una base saborizada,
habitualmente sacarosa, goma arábiga o goma de tragacanto;
pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal
como gelatina o sacarosa o goma arábiga; enjuagues bucales que
comprenden el principio activo en un excipiente líquido
adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para
la administración rectal en la que el excipiente es un sólido se
presentan preferentemente como dosis unitarias en supositorio. Los
excipientes apropiados comprenden manteca de cacao y otros
materiales utilizados habitualmente en la técnica, y los
supositorios se pueden realizar convenientemente mediante la mezcla
del principio activo con el (los) excipiente(s)
ablandado(s) o fundidos, a continuación se enfrían y se
moldean.
Las formulaciones apropiadas para la
administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que comprenden
aparte del principio activo dichos excipientes apropiados tal como
se conocen en la técnica.
En el caso de la administración por el tracto
respiratorio, comprendiendo la administración intranasal, los
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa se pueden
administrar mediante cualquiera de los procedimientos y
formulaciones utilizados en la técnica para la administración por el
tracto respiratorio.
Por lo tanto, en general, los compuestos se
puede administrar en forma de solución o suspensión o como polvo
seco.
Las soluciones y suspensiones serán generalmente
acuosas, por ejemplo preparadas a partir de agua sola (por ejemplo
agua estéril o sin pirógenos) o agua y un codisolvente
fisiológicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilenglicol o
macrogoles tales como el PEG 400).
Dichas soluciones o suspensiones pueden
comprender además otros excipientes por ejemplo conservantes (tales
como el cloruro de benzalconio), agentes solubilizantes /
tensioactivos tales como los polisorbatos (por ejemplo Tween 80,
Span 80, cloruro de benzalconio), agentes amortiguadores del pH,
agentes de ajuste de la isotonicidad (por ejemplo el cloruro
sódico), intensificadores de la absorción e intensificadores de la
viscosidad. Las suspensiones pueden comprender además agentes de
suspensión (por ejemplo celulosa microcristalina, carmelosa
sódica).
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente a las fosas nasales mediante medios convencionales,
por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las
formulaciones se pueden proporcionar en formas unitarias o
multidosis. En este último caso resulta conveniente proporcionar un
dosificador. En el caso del cuentagotas o de la pipeta ello se
puede conseguir al administrar el paciente un volumen predeterminado
apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol
ello se puede conseguir por ejemplo mediante una bomba dosificadora
de aerosolización rociada.
La administración por el tracto respiratorio se
puede realizar asimismo mediante una formulación para aerosol en la
que se proporciona un compuesto en un envase presurizado con un
propulsor apropiado, tal como un compuesto clorofluorocarbonado
(CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorodifluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado.
El aerosol puede comprender convenientemente asimismo un
tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del fármaco se puede
controlar disponiendo una válvula de dosificación.
Alternativamente los compuestos se pueden
proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de
polvo del compuesto en una base apropiada para el polvo tal como
lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la hipromelosa y
la povidona (PVP). Convenientemente el excipiente del polvo formará
un gel en las fosas nasales. La composición del polvo se puede
presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o
cartuchos de por ejemplo gelatina, o en envases alveolados desde los
que se puede administrar al polvo mediante un inhalador.
En las formulaciones destinadas a la
administración por el tracto respiratorio, que comprenden las
formulaciones intranasales, el compuesto presentará generalmente un
tamaño de partícula pequeño, por ejemplo aproximadamente de 5
micrómetros o inferior. Dicho tamaño de partícula se puede obtener
por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante
micronización.
Cuando se pretenda, se pueden utilizar
formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida
del principio activo.
Preferentemente los compuestos de la presente
invención se administran al tracto respiratorio mediante inhalación,
insuflación o administración intranasal, o una combinación de los
mismos.
"Relenza" se administra por inhalación como
polvo de paso total mediante un "Diskhaler" (marcas
comerciales del grupo de compañías GlaxoSmithKline). Una formulación
similar resultaría adecuada para la presente invención.
Por lo tanto, según un octavo aspecto de la
presente invención se proporciona un inhalador que comprende una
formulación tal como se ha definido anteriormente.
Se podrá apreciar que el inhalador se puede
presentar asimismo en forma de un inhalador de aerosolización con
dosímetro.
A efectos de la presente especificación se
comprenderá claramente que el término "comprendiendo"
significa "incluyendo pero sin limitarse a", y que la palabra
"comprende" tiene el significado correspondiente.
Todas las publicaciones, comprendiendo, pero sin
limitarse a las mismas, patentes y solicitudes de patente, citadas
en la presente especificación se incorporan a la presente memoria
por referencia tal como si cada publicación individual se indicase
específicamente e individualmente para incorporarse como referencia
a la misma como descritas en su totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá a
continuación en detalle mediante los siguientes ejemplos no
limitativos presentados únicamente como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrómetro de masas Micromass Platform II
funcionando en modo de electroaerosol de iones positivos, intervalo
de masas 100 - 1000 uma.
Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 \mum
ABZ+PLUS
Flujo: 3 ml/min
Volumen de inyección: 5 \mul
Disolvente A: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 0,05%
Disolvente B: ácido fórmico al 0,1% + acetato de
amonio 10 mMolar
Gradiente: 0% A / 5 min, 100 - 0% B / 5 min
\vskip1.000000\baselineskip
La columna Prep utilizada fue una Supelcosil
ABZplus (10 cm x 2,12 cm)
Longitud de onda de UV: 230 nm
Flujo: 4 ml/min
Disolvente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%
Disolvente B: agua + TFA al 0,1%
Gradiente: 20 - 40% A / 20 min, 40% A / 20 min,
40 - 100% A / 0,3 min, 100% A / 15 min, 100 - 20% A / 3 min
\vskip1.000000\baselineskip
TFA Ácido trifluoacético
DMAP 4-dimetilaminopiridina
SPE extracción en fase sólida
DPM difenilmetano
BOC grupo t-butoxicarbonilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió benzhidril (2R, 3R,
4S)-3-(acetilamino)-4-({(E)-[(terc-butoxicarbonil)amino][(terc-butoxicarbonil)imino]metil}amino)-2-[(1R,
2R)-1,2,3-trihidroxipropil]-3,4-dihdro-2H-piran-6-carboxilato
(véase J. Med. Chem. 1998, 41, 787 - 797) (12,38 g; 17,7
mmol) en acetonitrilo seco (130 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Se agitó la disolución y se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (2,87 g; 17,7 mmol). Tras 16
horas la LC/MS demostró la presencia del triol inicial por lo que
se añadió 1,1'-carbonildiimidazol adicional (un
total de 0,493 g; 3 mmol). Tras unas horas la LC/MS de mostró que
no se encontraban trioles. Se evaporó el disolvente y se sometió el
residuo a una columna flash en sílice, eluyendo con 1:1 de acetato
de etilo / 40 - 60 de éter de petróleo. Las fracciones que
comprendían el producto pretendido se evaporaron y se recogieron en
diclorometano, secado con sulfato sódico, se secaron y se
evaporaron para proporcionar el producto intermedio 1 (benzhidril
(2R, 3R,
4S)-3-(acetilamino)-4-({[(terc-butoxicarbonil)amino][(terc-butoxicarbonil)imino]metil}amino)-2-{(S)-hidroxi[(4R)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxilato)
como un producto sólido blanco separado (11,05 g; 86%).
Se disolvió el producto intermedio 1 (0,4 g;
0,56 mmol) en diclorometano seco (0,5 ml). A éste se añadió DMAP
(20 mg) y se pasó por 4 filtros moleculares de tipo 3A seguido por
el producto intermedio 5 (50 mg; 0,19 mmol). Se sometió la mezcla a
reflujo durante la noche y se aplicó directamente a un cartucho de
SPE en 10 g de Si eluido con éter dietílico y acetato de etilo para
proporcionar el producto intermedio 10 como un cristal incoloro
(0,16 g, rendimiento del 50%).
La LC/MS (método A) presentó (M + 2H^{+})/2 =
858; T_{RET} = 4,68 min.
De un modo similar se preparó lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el producto intermedio 10 (0,16 g;
0,093 mmol) en una mezcla 10:1 de diclorometano: anisol (6,3 ml) a
temperatura ambiente. A ésta se añadió TFA (6,3 mg) y la disolución
resultante se agitó durante 2,5 horas y a continuación se evaporó
al vacío. La trituración del residuo con éter proporcionó el
producto intermedio 15 como sal de di-TFA (92 mg,
rendimiento del 82%). La LC/MS (método A) presentó (M + 2H^{+})/2
= 492; T_{RET} = 2,61 min.
De un modo similar se preparó lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4: n =
13
El producto intermedio 15 (92 mg; 0,076 mmol) se
disolvió en una mezcla de agua (16 ml) y metanol (16 ml). A ésta se
añadió trietilamina (4 ml) y se agitó la disolución durante 1 hora.
Los compuestos orgánicos volátiles se eliminaron al vacío y el
residuo se ajustó aun pH de 2 con TFA. La HPLC preparativa en fase
inversa (método B) proporcionó el ejemplo 4 como sal de
di-TFA (35,5 mg; rendimiento del 40%). La LC/MS
(método A) presentó (M + 2H^{+})/2 = 466; T_{RET} = 2,45
min.
Análisis elemental:- Obtenido: C, 42,00; H,
5,79; N, 11,00%. Calculado para el tetrahidrato: C, 41,95; H, 6,18;
N, 11,38%. NMR (D_{2}O) \delta: 5,85 (2H, d, 2 x CH); 4,85 (2H,
dd, 2 x CH); 4,46 (2H, dd, 2 x CH); 4,34 (2H, dd, 2 x CH); 4,05,
2H, t, 2 x CH); 3,94 (2H, m, 2 x CH); 3,58 (2H, dd, CH_{2}); 3,42
(2H, dd, CH_{2}); 2,95 (4H, m, 2 x CH_{2}); 1,88 (6H, s, 2 x
CH_{3}); 1,38 (4H, br.m, 2 x CH_{2}); 1,22 - 1,10 (18 H, br.m,
9 x CH_{2}) p.p.m.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4a
El producto intermedio 15 (2,8 g; 2,3 mmol) se
disolvió en agua (50,4 ml). A éste se le añadió metanol (50,4 ml) y
a continuación trietilamina (6,4 ml; 46 mmol). La disolución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, el
volumen de la mezcla de la reacción se redujo en aproximadamente un
33% al vacío a 35 grados C. A continuación se ajustó el pH a 2 con
TFA (0,5 ml). La disolución acidulada se inyectó a continuación en
un sistema de HPLC Prochom LC50 que comprendía una columna de 20 cm
x 5 cm empaquetada con un material de empaquetado Kromasil C8 de 7
micrómetros. Se sometió la columna a un gradiente de elución:
\vskip1.000000\baselineskip
Disolvente A: agua + TFA al 1%
Disolvente B: acetonitrilo / agua al 75% + TFA
al 1%
Flujo: 80 ml/min
Gradiente: 0% B a 100% B / 40 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron las fracciones apropiados y se
eliminó el acetonitrilo al vacío a 35 grados C. Se absorbió el
residuo acuoso en una columna de Amberchrom CG-161
(resina PSDVB) de 10 cm x 22 mm y la columna se lavó con agua y a
continuación se eluyó con acetonitrilo : MeOH : agua en una
proporción de 2:2:1 (500 ml). Se eliminó el disolvente al vacío
para producir una goma. La adición de isopropanol (20 ml) produjo un
sólido que se secó para obtener el producto como el ión dipolar
(1,68 g).
Ejemplo
4b
El ión dipolar (100 mg; 0,1075 mmol) se disolvió
en agua (35 ml). Se le añadió bicarbonato sódico (18,06 mg; 0,215
mmol) y la disolución resultante se liofilizó para proporcionar un
sólido blanco. Una muestra (2 mg) de dicho sólido se disolvió en
agua (0,8 ml) y se evaporó hasta obtener un aceite meloso. Se añadió
dioxano (1 ml) y se formó un sólido blanco. Se dejó depositar el
sólido y se retiró el sobrenadante. Se añadió más dioxano (1 ml) y
se volvió a retirar el sobrenadante. Dicho procedimiento se repitió
dos veces más y se secó al vacío el sólido obtenido. El examen con
luz polarizada demostró la cristalinidad.
Los ejemplos E1, E2, E3 y E5 se prepararon
utilizando un procedimiento análogo al del ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1: n =
10
La LC/MS (método A) presentó (M + 2H^{+})/2 =
445; T_{RET} = 2,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2: n =
11
La LC/MS (método A) presentó (M + 2H^{+})/2 =
452; T_{RET} = 2,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3: n =
12
La LC/MS (método A) presentó (M + 2H^{+})/2 =
459; T_{RET} = 2,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5: n =
14
La LC/MS (método A) presentó (M + 2H^{+})/2 =
473; T_{RET} = 2,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se realizaron análisis del efecto citopático
(CPE) esencialmente tal como describen Watanabe et al. (J.
Virological Methods, 1994 48 257). Las células MDCK se
infectaron con un inóculo definido del virus (determinado mediante
experimentación para que sea el mínimo suficiente para provocar el
CPE adecuado en 72 horas y que resulte susceptible de controlar los
compuestos a concentraciones consideradas coherentes con las
normativas publicadas) en presencia de disoluciones en serie de los
compuestos de la presente invención. Los cultivos se incubaron
hasta 72 horas a 37ºC en una atmósfera del CO_{2} al 5%. El nivel
del CPE y por lo tanto de la multiplicación vírica se determinó
mediante el metabolismo del colorante vírico bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) según procedimientos publicados (véase por ejemplo,
Watanabe et al., 1994). La concentración del compuesto que
inhibió el CPE en un 50% (DI_{50}) se calculó mediante un programa
informático de ajuste a curvas. se analizaron los virus de la gripe
A/Sydney/5/97 y B/Harbin/7/95 y los resultados se presentan en la
Tabla 1. Los datos comparable para un compuesto
descrito específicamente en el documento WO 00/55149 y para el compuesto A se presentan asimismo en la Tabla 1.
descrito específicamente en el documento WO 00/55149 y para el compuesto A se presentan asimismo en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos proporcionados en la tabla 1
demuestran que los compuestos E1 a E5, además de resultar
sustancialmente más potentes que el compuesto A altamente activo,
son incluso más potentes contra el A/Sydney/5/97 y sustancialmente
más potentes contra el virus de la gripe B asilado B/Harbin/7/95
asilado que los compuestos 8 y 10 del documento WO 00/55149.
Se sembraron células de riñón canino Madin Darby
(MDCK) en placas de cultivo tisular de seis pocillos y se hicieron
multiplicar hasta converger mediante procedimientos estándar. Se
diluyeron los virus de la gripe en un volumen mínimo de disolución
salina amortiguada con fosfato enriquecida con seroalbúmina bovina
al 0,2% para proporcionar una valoración estimada de 50 a 100
unidades formadoras de placas (pfu) por pocillo. Tras la adsorción
a las células MDCK durante una hora a 37ºC en una atmósfera de
CO_{2} al 5% se aspiraron los inóculos víricos inocula y se
sustituyeron con medio de cultivo vírico (medio mínimo de Eagle
enriquecido con BSA, tripsina e insulina / transferrina /
selenio a unas concentraciones óptimas) que contenía suficiente agaragar o agarosa (generalmente del 1 al 2%) para provocar que el medio gelificase a temperatura ambiente y a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% hasta que se desarrollaron las placas (generalmente 2 a 4 días). Las placas se pueden visualizar con un colorante adecuado (por ejemplo violeta cristal al 0,4% violeta cristal en disolución salina) antes de realizar el recuento. La potencia antivírica se expresó como la concentración del producto analizado que reduce el número de placas en un 50% del valor de control sin tratar (CE_{50}).
selenio a unas concentraciones óptimas) que contenía suficiente agaragar o agarosa (generalmente del 1 al 2%) para provocar que el medio gelificase a temperatura ambiente y a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% hasta que se desarrollaron las placas (generalmente 2 a 4 días). Las placas se pueden visualizar con un colorante adecuado (por ejemplo violeta cristal al 0,4% violeta cristal en disolución salina) antes de realizar el recuento. La potencia antivírica se expresó como la concentración del producto analizado que reduce el número de placas en un 50% del valor de control sin tratar (CE_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se anestesiaron los roedores y se les administró
el compuesto de interés por vía endotraqueal con una dosis de 0,8
ml/kg. A continuación se mantuvieron los roedores en posición
vertical hasta que se recuperaron completamente. En distintos
instantes, por ejemplo, 2, 8, 24 y 48 horas tras la administración,
se determinaron los valores del compuesto en el tejido pulmonar
mediante procedimientos analíticos. Se puede utilizar cualquier
procedimiento analítico para detectar dicho tipo de compuesto. El
período en el que los niveles del compuesto desciendan por debajo
de la sensibilidad de las técnicas analíticas identificadas
determinará el período de permanencia del compuesto en el tejido
pulmonar.
Los datos de la retención en los pulmones de
rata para los compuestos seleccionados se presentan a continuación.
Se ha de indicar que todos los experimentos comprendieron una
dosificación conjunta de un estándar interno, principalmente el
compuesto 3 de la publicación de patente internacional n.º WO
02/20514, para permitir la comparación. Los datos se expresan como
la proporción con respecto a dicho compuesto, cuya estructura se
presenta a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se incluyen los datos para el compuesto A con
finalidades comparativas. Los compuestos de la presente invención
presentan una retención significativamente superior a los 7 días que
el compuesto A cuando se expresa como proporción de la
concentración del compuesto con respecto a la concentración
estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
Se ha descrito anteriormente el protocolo para
infectar ratones (1 a 4). Se inocularon ratones ligeramente
anestesiados por las narinas externas con el virus de la gripe.
Procedimiento y régimen del tratamiento.
Se administró una dosis única del compuesto en un momento definido
hasta 10 días antes de la infección, preferentemente de 4 a 7 días
antes de la infección, o tras la infección, preferentemente
inmediatamente tras la infección y hasta 48 horas tras la
infección. En la mayor parte de los experimentos se utilizó una cepa
no letal de la gripe, y se determinó la eficacia mediante las
reducciones en la valoración del virus en los pulmones. A cada
ratón al que se administró el compuesto antes de la infección, se
extirparon los pulmones tras la infección en un solo día, o en días
tras la infección, preferentemente en los días 1 a 4 tras la
infección. Se analizaron las muestras pulmonares homogeneizadas con
respecto al virus utilizando procedimientos probados, y se estimaron
y compararon las valoraciones de las cargas víricas con las
valoraciones de los virus en los ratones sin tratar.
En aquellos experimentos en los que se utilizó
una cepa letal de la gripe adaptada a ratones, se valoró la
eficacia mediante el incremento del índice de supervivencia y/o el
número de supervivientes en comparación con los ratones sin
tratar.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Ryan, D. M., J. Ticehurst, M.
H. Dempsey, and C.R. Penn, 1994. Inhibition of
influenza virus replication in mice by GG167
(4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic
acid) is consistent with extracellular activity of viral
neuraminidase (sialidase). Antimicrob. Agents and Chemother.
38 (10): 2270 - 2275.
2. von Itzstein M., W. -Y. Wu, G.
B. Kok, M. S. Pegg, J. C. Dyason, B.
Jin, T. V. Phan, M. L. Smythe, H. F.
White, S. W. Oliver, P. M. Colman, J. N.
Varghese, D. M. Ryan, J. M. Woods, R. C.
Bethell, V. J. Hogham, J. M. Cameron, and C.
R. Penn. 1993. Rational design of potent
sialidase-based inhibitors of influenza virus
replication. Nature (London) 363:
418-423.
3. Woods, J. M., R. C. Bethell, J.
A. V. Coates, N. Healey, S. A. Hiscox, B. A.
Pearson, D. M. Ryan, J. Ticehurst, J.
Tilling, S. A. Walcott, and C. R. Penn.
1993.
4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic
acid is a highly effective inhibitor both of the sialidase
(neuraminidase) and of growth of a wide range of influenza A and B
viruses in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 37:
1473 - 1479.
4. Robert J Fenton, Peter J
Morley, Ian J Owens, David Gower, Simon
Parry, Lee Crossman and Tony Wong
(1999). Chemoprophylaxis of influenza A virus infections,
with single doses of zanamivir, demonstrates that zanamivir is
cleared slowly from the respiratory tract. Antimicrob. Agents and
Chemother. 43, 11, 2642 - 2647.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citadas por el
solicitante se presenta únicamente para una mayor comodidad del
lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se
ha tenido mucho cuidado en la recopilación de las referencias, no
se pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda
responsabilidad en este sentido.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet WO 9116320 A [0003]
\bullet WO 9518800 A [0003]
\bullet WO 9520583 A [0003]
\bullet WO 9806712 A [0003]
\bullet AU 9700771 W [0003] [0031]
\bullet WO 0055149 A [0004] [0005] [0087]
[0087] [0088]
\bullet AU 9700109 W [0031]
\bullet WO 0220514 A [0091]
\bulletMEINDL et al.
Virology, 1974, vol. 58, 457 [0003]
\bulletN. Engl. J. Med., 1997,
vol. 337, 874-880 [0003]
\bullet T.W. GREEN; P.G.M. NUTS.
Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons,
1991 [0015]
\bulletJ. Med. Chem., 1998,
vol. 41, 787-797 [0071]
\bulletWATANABE et al. J.
Virological Methods, 1994, vol. 48, 257 [0087]
\bulletWOODS et al.
Antimicrob Agents Chemother, 1993, vol. 37,
1473-9 [0120]
\bulletRYAN, D.M.; J.
TICEHURST; M.H. DEMPSEY; C.R. PENN. Inhibition
of influenza virus replication in mice by GG167
(4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic
acid) is consistent with extracellular activity of viral
neuraminidase (sialidase. Antimicrob. Agents and Chemother.,
1994, vol. 38 (10), 2270-2275 [0095]
\bulletITZSTEIN M., W. -Y.; WU,
G.B. KOK; M. S. PEGG; J.C. DYASON; B.
JIN; T.V. PHAN; M.L. SMYTHE; H.F. WHITE;
S.W. OLIVER; P.M. COLMAN. Rational design of potent
sialidase-based inhibitors of influenza virus
replication. Nature, 1993, London, 1993, vol.
363, 418-423 [0095]
\bulletWOODS, J.M.; R.C.
BETHELL; J.A.V. COATES; N. HEALEY; S.A.
HISCOX; B.A. PEARSON; D.M. RYAN; J.
TICEHURST; J. TILLING; S.A. WALCOTT.
4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic
acid is a highly effective inhibitor both of the sialidase
(neuraminidase) and of growth of a wide range of influenza A and B
viruses in vitro. Antimicrob. Agents Chemother.,
1993, vol. 37, 1473-1479 [0095]
\bullet ROBERT J FENTON; PETER J
MORLEY; IAN J OWENS; DAVID GOWER; SIMON
PARRY; LEE CROSSMAN; TONY WONG.
Chemoprophylaxis of influenza A virus infections, with single doses
of zanamivir, demonstrates that zanamivir is cleared slowly from
the respiratory tract. Antimicrob. Agents and Chemother.,
1999, vol. 43 (11), 2642-2647 [0095].
Claims (26)
1. Compuesto de fórmula general (I):
en la
que
R es un grupo amino o guanidino;
R^{2} es acetilo o trifluoroacetilo; y
n es un número entero comprendido entre 10 y
18
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es un grupo guanidino.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que R^{2} es un grupo acetilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que n se encuentra comprendido
entre 10 y 14.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que n se encuentra comprendido entre 12 y 14.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es un derivado modificado en los
grupos funcionales carboxilo, los grupos funcionales hidroxilo, en
los grupos amino o en los grupos guanidina.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el derivado es un éster
alquílico, un éster arílico o un éster acetílico.
8. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que
comprende la etapa de desprotección de un compuesto de fórmula
(II).
en la que n se define como en la
reivindicación 1, P_{1} es un grupo protector del ácido
carboxílico y P_{2} es un grupo protector de la
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que
comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
en la que P_{1} y P_{2} son tal
como se ha definido en la reivindicación
8
con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)OCN(CH_{2})_{n}NCO
en el que n es tal como se ha
definido en la reivindicación 1 para formar el compuesto de fórmula
(II) tal como se ha definido en la reivindicación 8;
y;
(b) desproteger el compuesto de fórmula
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento de preparación del compuesto
de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que
comprende las etapas de:
(a) proteger un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{1} y P_{2} son tal
como se ha definido en la reivindicación
9
para formar el compuesto de fórmula (III) tal
como se ha definido en la reivindicación 8;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III) con el compuesto de fórmula (IV) tal como se han definido en
la reivindicación 9 para formar el compuesto de fórmula (II) tal
como se ha definido en la reivindicación 8; y
(c) desproteger el compuesto de fórmula
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
11. Formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o
derivado del mismo, junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
12. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, que comprende además uno o más ingredientes
terapéuticos y/o preventivos.
13. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que el otro ingrediente terapéutico o
preventivo es un agente antiinfeccioso.
14. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que el agente antiinfeccioso es un agente
antivírico o antibiótico.
15. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que los agentes antibiótico o antivírico
son aquellos utilizados para tratar infecciones respiratorias.
16. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que el agente es zanamivir, oseltamivir,
amantadina, rimantadina, ribavirina y/o Fluvax.
17. Inhalador que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una formulación según
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16.
18. Inhalador según la reivindicación 17 que se
encuentra adaptado para la administración oral como polvo de paso
total.
19. Inhalador según la reivindicación 17 que es
un inhalador de aerosoles con dosímetro.
20. Utilización del compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de
un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección
vírica.
21. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, para utilizar en tratamientos.
22. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para utilizar en la prevención o el
tratamiento de una infección vírica.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que la infección vírica es una infección provocada por un
ortomixovirus o un paramixovirus.
24. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 22 ó 23 en el que la infección vírica es una
infección gripal A o B, la paragripal, parotiditis o la enfermedad
de Newcastle.
25. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 24 en el que la administración se realiza en
el tracto respiratorio por inhalación, insuflación o por vía
intranasal o mediante una combinación de las mismas.
26. Procedimiento ex vivo para la
detección de una infección vírica que comprende la etapa de poner en
contacto el compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 con una muestra de la que se sospecha que
contiene el virus.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPR8795 | 2001-11-09 | ||
| AUPR8795A AUPR879501A0 (en) | 2001-11-09 | 2001-11-09 | Novel chemical compounds and their use |
| PCT/AU2002/001528 WO2003040138A1 (en) | 2001-11-09 | 2002-11-08 | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2305301T3 true ES2305301T3 (es) | 2008-11-01 |
Family
ID=3832614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02774169T Expired - Lifetime ES2305301T3 (es) | 2001-11-09 | 2002-11-08 | Compuestos dimericos y su utilizacion como agentes antiviricos. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7230028B2 (es) |
| EP (1) | EP1451184B1 (es) |
| JP (2) | JP5178989B2 (es) |
| KR (1) | KR100942493B1 (es) |
| CN (1) | CN1301993C (es) |
| AT (1) | ATE398123T1 (es) |
| AU (1) | AUPR879501A0 (es) |
| CA (1) | CA2462345C (es) |
| DE (1) | DE60227101D1 (es) |
| DK (1) | DK1451184T3 (es) |
| ES (1) | ES2305301T3 (es) |
| PT (1) | PT1451184E (es) |
| WO (1) | WO2003040138A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPR879501A0 (en) * | 2001-11-09 | 2001-12-06 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| CN108473483B (zh) | 2015-11-20 | 2022-08-30 | 奥斯维尔医疗私人有限公司 | 用于医药应用的化合物 |
| CN115197583B (zh) | 2017-02-10 | 2024-03-15 | 三菱化学株式会社 | 导电性组合物、导电性组合物的制造方法和导电体的制造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576592B1 (en) * | 1991-03-18 | 2000-05-31 | The Scripps Research Institute | Oligosaccharide enzyme substrates and inhibitors: methods and compositions |
| GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
| HU223099B1 (hu) * | 1996-03-01 | 2004-03-29 | Biota Scientific Managemant Pty. Ltd. | Eljárás influenzavírus kimutatására és az eljárásban alkalmazható vegyületek |
| AUPP913999A0 (en) * | 1999-03-12 | 1999-04-01 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| AUPR879601A0 (en) * | 2001-11-09 | 2001-12-06 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| AUPR879501A0 (en) * | 2001-11-09 | 2001-12-06 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
-
2001
- 2001-11-09 AU AUPR8795A patent/AUPR879501A0/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-11-08 JP JP2003542184A patent/JP5178989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 CN CNB028222490A patent/CN1301993C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 CA CA2462345A patent/CA2462345C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 DK DK02774169T patent/DK1451184T3/da active
- 2002-11-08 KR KR1020047006445A patent/KR100942493B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 AT AT02774169T patent/ATE398123T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 WO PCT/AU2002/001528 patent/WO2003040138A1/en not_active Ceased
- 2002-11-08 ES ES02774169T patent/ES2305301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-08 PT PT02774169T patent/PT1451184E/pt unknown
- 2002-11-08 EP EP02774169A patent/EP1451184B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-08 DE DE60227101T patent/DE60227101D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-08 US US10/494,241 patent/US7230028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-21 US US11/751,269 patent/US7795301B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-16 JP JP2010161643A patent/JP5179546B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1451184B1 (en) | 2008-06-11 |
| CN1301993C (zh) | 2007-02-28 |
| CA2462345C (en) | 2011-10-18 |
| US20050043399A1 (en) | 2005-02-24 |
| PT1451184E (pt) | 2008-09-17 |
| EP1451184A1 (en) | 2004-09-01 |
| JP2005511610A (ja) | 2005-04-28 |
| DK1451184T3 (da) | 2008-10-27 |
| JP5178989B2 (ja) | 2013-04-10 |
| US7795301B2 (en) | 2010-09-14 |
| CA2462345A1 (en) | 2003-05-15 |
| KR100942493B1 (ko) | 2010-02-12 |
| DE60227101D1 (de) | 2008-07-24 |
| US20070225359A1 (en) | 2007-09-27 |
| HK1068344A1 (en) | 2005-04-29 |
| US7230028B2 (en) | 2007-06-12 |
| EP1451184A4 (en) | 2005-02-02 |
| ATE398123T1 (de) | 2008-07-15 |
| JP2011006424A (ja) | 2011-01-13 |
| KR20050044338A (ko) | 2005-05-12 |
| AUPR879501A0 (en) | 2001-12-06 |
| WO2003040138A1 (en) | 2003-05-15 |
| JP5179546B2 (ja) | 2013-04-10 |
| CN1585767A (zh) | 2005-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7205333B2 (en) | Multivalent neuraminidase inhibitor conjugates | |
| ES2305300T3 (es) | Compuestos dimericos y su utilizacion como agentes antiviricos. | |
| CA2463835C (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| AU2002340634A1 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| ES2305301T3 (es) | Compuestos dimericos y su utilizacion como agentes antiviricos. | |
| ES2307793T3 (es) | Compuestos dimericos y su utilizacion como agentes antiviricos. | |
| AU2002340635B2 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| AU2002340632B2 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| AU2002336823B2 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| AU2002336823A1 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| HK1068344B (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| AU2002340635A1 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| HK1068347B (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| AU2002340632A1 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| HK1068346B (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents |