ES2307793T3 - Compuestos dimericos y su utilizacion como agentes antiviricos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que R es un grupo amino o guanidino; R 2 es acetil o trifluoroacetil; X es CONH, NHCO o O; n es un número entero comprendido entre 2 y 6; e Y es un grupo alquilo C2-C8, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxialquilo C1-C4, un aminoácido o un dipéptido, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R sea un grupo guanidino, R 2 sea acetilo, X sea O y n sea 2, Y no sea un grupo alquilo C2.
Description
Compuestos diméricos y su utilización como
agentes antivíricos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos químicos que resultan útiles en medicina. En particular
la presente invención se refiere a nuevos compuestos diméricos, a
los procedimientos para su preparación, a formulaciones
farmacéuticas de los mismos y a dichos compuestos para su
utilización como agentes antivíricos.
Los enzimas con la capacidad para escindir el
ácido N-acetilneuramínico (NANA), conocido asimismo
como ácido siálico, de otros hidratos de carbono se encuentran
presentes en muchos microorganismos. Éstos comprenden bacterias
tales como Vibrio cholerae, Clostridium perfringens,
Streptococcus pneumoniae y Arthrobacter sialophilus, y
otros virus tales como el virus de la gripe, el virus paragripal, el
virus de la parotiditis, el virus de la enfermedad de Newcastle y
el virus de Sendai. La mayor parte de dichos virus son de los grupos
de los ortomixovirus o paramixovirus, y transportan la actividad
exo-\alpha-sialidasa en la
superficie de las partículas víricas. Muchos de dichos organismos
que presentan la
exo-\alpha-sialidasa constituyen
patógenos importantes para el ser humano y/o animales, y algunos,
tales como el virus de la gripe y el virus de la enfermedad de
Newcastle, provocan enfermedades de gran importancia.
Se ha considerado durante mucho tiempo que los
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa pueden
prevenir la infección por parte de los virus que transportan
exo-\alpha-sialidasa. La mayor
parte de los inhibidores conocidos de la
exo-\alpha-sialidasa son análogos
del ácido neuramínico, tales como el ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
(DANA) y algunos de sus derivados (Meindl et al., Virology,
1974 58 457). Nuestra publicación de patente internacional n.º WO
91/16320 describe un cierto número de análogos del DANA que son
activos contra la
exo-\alpha-sialidasa vírica, y se
ha demostrado en particular que el ácido
4-guanidino-2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
(compuesto (A), número de código GG167) resulta útil en el
tratamiento de la gripe A y B (N. Engl. J. Med., 1997 337
874-880). Otras solicitudes de patente describen
diversos derivados muy relacionados con el ácido siálico (por
ejemplo, las publicaciones de PCT n.º WO 95/18800, n.º WO 95/20583 y
n.º WO 98/06712), y se han descrito asimismo conjugados
macromoleculares del GG167 (WO-A-9
821 243).
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La publicación internacional de patente n.º WO
00/55149 describe compuestos diméricos que comprenden dos moléculas
de enlace con la
exo-\alpha-sialidasa, tales como
el compuesto (A), unidas a un espaciador común o grupo de unión de
hasta 100 átomos de longitud.
Ahora hemos descubierto una nueva clase de
compuestos que cae dentro del alcance genérico de la publicación
internacional de patente n.º WO 00/55149, pero que no se describen
específicamente en la misma, y que presentan un perfil de actividad
antigripal sorprendentemente ventajosa que comprende un largo
período de residencia en los pulmones y una elevada potencia.
Sin pretender ceñirse exclusivamente a la
teoría, se considera que la base del largo período de residencia en
los pulmones radica en el tamaño y el peso molecular de los
compuestos que evitan la entrada a través de las uniones
intercelulares herméticas del epitelio respiratorio y en la
polaridad de los compuestos que son de tal modo que el paso a
través de las membranas celulares se produce de un modo muy
ineficiente. Una teoría alternativa consiste en que los propios
compuestos interactúan con los fosfolípidos de la membrana celular u
otros compuestos del epitelio respiratorio e incrementan el período
de residencia en los pulmones.
\newpage
En un primer aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula general (I):
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en la
que
R es un grupo amino o guanidino;
R^{2} es acetil o trifluoroacetil;
X es CONH, NHCO o O;
n es un número entero comprendido entre 2 y 6;
e
Y es un grupo alquilo
C_{2}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxialquilo
C_{1}-C_{4}, un aminoácido o un dipéptido.
Preferentemente R es un grupo guanidino.
Preferentemente R^{2} es un grupo acetilo.
El término "grupo alquilo
C_{2}-C_{8}" se refiere a grupos
hidrocarbúricos con cadenas lineales o cadenas ramificadas que
presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 2 y 8.
Constituyen unos ejemplos ilustrativos de dichos grupos alquilo los
grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se
refiere a grupos alicíclicos que presentan un número de átomos de
carbono comprendido entre 3 y 8. Constituyen unos ejemplos
ilustrativos de dichos grupos cicloalquilo los grupos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "grupo alcoxialquilo C_{1}-C_{4}"
se refiere a grupos alcoxi con cadenas lineales o cadenas
ramificadas que presentan un número de átomos de carbono
comprendido entre 1 y 4. Constituyen unos ejemplos ilustrativos de
dichos grupos alquilo los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxilo, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi.
El término "aminoácido" se utiliza en la
presente memoria en su sentido más amplio y se refiere a ácidos
carboxílicos \alpha-amino sustituidos, que
constituyen las unidades de construcción de proteínas tales como
los 20 aminoácidos estándar tal como se listan en la página 96 de
Principles of Biochemistry ("Principios de bioquímica")
por Albert L. Lehninger (Worth Publishers, Inc. 1982).
El término "dipéptido" se utiliza en la
presente memoria en su sentido más amplio y se refiere a dos
aminoácidos enlazados mediante un enlace peptídico (denominado
asimismo enlace amida). Los ejemplos comprenden los enlaces
glutámico-glicina, glicina-glicina o
aspártico-glicina.
Los expertos en la materia podrán apreciar que
los compuestos de fórmula (I) se pueden modificar par proporcionar
unos derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en uno o
más de los grupos funcionales de los compuestos de fórmula (I).
Resultan de particular interés como derivados los compuestos
modificados en los grupos funcionales carboxilo, los grupos
funcionales hidroxilo o en los grupos amino. De este modo, los
grupos de interés comprenden ésteres alquílicos, tales como los
ésteres metílico, etílico, propílico o isopropílico, ésteres
arílicos, tales como los ésteres fenílico, benzoílico, y ésteres
acetílicos de los compuestos de fórmula (I).
El término "derivado farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal, éter, éster o sal de dicho
éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o
cualquier otro compuesto que, que al administrarlo al receptor,
puede proporcionar un compuesto de fórmula (I) o un metabolito
activo desde el punto de vista antivírico o residuo del mismo.
Resultan de particular interés como derivados los compuestos
modificados en los grupos carboxi o glicerol hidroxi del ácido
siálico, o en los grupos amino y guanidina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) comprenden aquellas obtenidas a partir de
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de ácidos adecuados comprenden los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque
no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden resultar
útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios
en la obtención de compuestos de la presente invención y sus sales
de adición en ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales obtenidas a partir de bases apropiadas
comprenden sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio), de
metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), de amonio y de
NR_{4}^{+} (en la que R es un grupo alquilo
C_{1-4}).
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar mediante los procedimientos descritos en la misma.
Resultará evidente para los expertos en la materia que es necesario
utilizar grupos protectores para proteger uno o más grupos
funcionales de la molécula de enlace con la
exo-\alpha-sialidasa durante el
proceso de unión de los monómeros al grupo espaciador alquilo.
Véase por ejemplo Protective Groups in Organic Synthesis
"Grupos protectores en la síntesis orgánica" por T. W. Green y
P. G. M. Nuts (John Wiley & Sons, 1991). Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmico (I) se
pueden preparar según procedimientos conocidos.
A fin de facilitar el proceso y la preparación,
resulta preferible que los compuestos de fórmula (I) se encuentren
en forma cristalina.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona asimismo un procedimiento de preparación del compuesto
de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, donde X es
CONH o NHCO, que comprende las etapas de
(a) enlazar un compuesto de fórmula (II).
en la que R^{2} y n se definen
como anteriormente, P_{1} es un grupo protector del ácido
carboxílico y X_{1} es NH_{2} o
CO_{2}H;
con un compuesto de fórmula (III)
(III)X_{2}-Y-X_{2}
en la que Y se define como
anteriormente y X_{2} es o CO_{2}H o NH_{2}, siempre que no
sea el mismo que X_{1} para formar un compuesto de fórmula
(IV)
(b) desproteger el compuesto de
fórmula
(IV).
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Los compuestos de fórmula (I) presentan
actividad antivírica. En particular dichos compuestos son
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa vírica de los
ortomixovirus y los paramixovirus, por ejemplo la
exo-\alpha-sialidasa vírica de la
gripe A y B, la paragripe, la parotiditis y la enfermedad de
Newcastle.
De este modo, en un segundo aspecto la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado del
mismo farmacéuticamente aceptable, para utilizar como agente
terapéutico activo en el tratamiento de una infección vírica, por
ejemplo en infecciones producida por ortomixovirus o
paramixovirus.
Preferentemente, la infección vírica es una
infección producida por ortomixovirus o paramixovirus. Más
preferentemente la infección vírica es una infección de la gripe A o
B.
Preferentemente el paciente es un animal tal
como un mamífero, más preferentemente un ser humano, o un miembro
del género Equus, por ejemplo un caballo, un asno o un mulo.
Más preferentemente el mamífero es un ser humano.
En un tercer aspecto la presente invención
proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención
para fabricar un medicamento destinado al tratamiento de una
infección vírica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "cantidad efectiva" significa una cantidad del
compuesto de fórmula I efectiva para prevenir o tratar una infección
vírica a fin de producir la respuesta terapéutica pretendida. Por
ejemplo, para superar o atenuar los efectos de una infección
vírica.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" significa una cantidad del compuesto de fórmula I para
producir la respuesta terapéutica pretendida. Por ejemplo, tratar o
prevenir una infección vírica.
La "cantidad terapéuticamente efectiva"
específica variará, obviamente, con factores tales como la
infección vírica particular que se está tratando, el estado físico
del paciente, el tipo de animal que se está tratando, la duración
del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea (si es que
se realiza alguna), y la formulación específica utilizada y la
estructura del compuesto o de sus derivados.
Generalmente, los términos "tratar",
"tratamiento" y similares se utilizan en la presente memoria
significando que afectan al paciente, tejido o célula para obtener
un efecto farmacológico y/o fisiológico pretendido. El efecto puede
ser preventivo desde el punto de vista de prevenir completamente o
parcialmente una infección vírica o signo o síntoma de la misma,
y/o puede ser terapéutico desde el punto de vista de curar
parcialmente o completamente una infección vírica. "Tratar" tal
como se utiliza en la presente memoria abarca cualquier tratamiento
de, o prevención de, una infección vírica en un vertebrado, un
mamífero, particularmente un ser humano, y comprende (a) prevenir
que se produzca la infección vírica en un paciente susceptible de
la infección vírica, pero que no ha sido diagnosticado aún con la
infección vírica, pero que no ha sido diagnosticado aún
padeciéndola; (b) inhibir la infección vírica, es decir, detener su
desarrollo; o (c), aliviar o atenuar los efectos, es decir,
provocar la regresión de los síntomas de la infección vírica.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo en procedimientos de diagnóstico, en
particular en procedimientos para la detección del virus de la
gripe. Para utilizar dichos procedimientos puede resultar ventajoso
unir un compuesto de la invención a un marcador, tal como un
marcador radiactivo, fluorescente o quimioluminiscente.
Los procedimientos de diagnóstico para los que
los compuestos de la presente invención resultan apropiados se
describen, por ejemplo, en nuestras solicitudes anteriores
PCT/AU97/00109 y PCT/AU97/00771.
En un cuarto aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento ex vivo para la detección de una
infección vírica que comprende la etapa de poner en contacto el
compuesto de la presente invención con una muestra de la que se
sospecha que contiene el virus.
Se podrá apreciar además que la cantidad de un
compuesto de la presente invención requerida para utilizar en el
tratamiento variará no únicamente con el compuesto particular
seleccionado sino también con la vía de administración, la
naturaleza del trastorno a tratar, y la edad y el estado clínico del
paciente, y quedará en última instancia a discreción del
facultativo o veterinario. Sin embargo, en general, una dosis
apropiada se encontrará comprendida entre 0,001 y 100 mg/kg de peso
corporal por día, preferentemente comprendida entre 0,01 y 10
mg/kg/día, más preferentemente comprendida entre 0,1 y 1
mg/kg/día.
El tratamiento se inicia preferentemente antes o
en el período de la infección y continúa hasta que el virus ya no
se encuentra presente en el tracto respiratorio. Sin embargo los
compuestos resultan asimismo eficaces si se realiza una
administración posinfecciosa, por ejemplo una vez se han confirmado
los síntomas.
El tratamiento apropiado se administra una o dos
veces, preferentemente únicamente una vez para el tratamiento y
preferentemente una vez a la semana para la prevención.
El compuesto se administra convenientemente en
forma de dosis unitaria, por ejemplo comprendiendo entre 1 y 100 mg,
más convenientemente entre 1 y 20 mg del principio activo por dosis
unitaria.
Cuando resulte posible que, para utilizar en la
terapia, se administre un compuesto de la presente invención como
sustancia química bruta, se prefiere presentar el principio activo
como formulación farmacéutica.
De este modo, en un quinto aspecto la presente
invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o preventivos. El(los) excipientes
ha(n) de ser "aceptables" en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación y de no
resultar nocivos para el receptor del(de los)
mismo(s).
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo en combinación con otros agentes
terapéuticos y/o preventivos, por ejemplo otros agentes
antiinfecciosos. En particular los compuestos de la presente
invención se pueden utilizar con otros agentes antivíricos. La
presente invención de este modo proporciona en un sexto aspecto una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o
derivado del mismo farmacéuticamente aceptable junto con otro
principio terapéuticamente y/o preventivamente activo, en particular
un agente antivírico.
Las combinaciones a las que se ha hecho
referencia anteriormente se pueden presentar para utilizar en forma
de una formulación farmacéutica y de este modo dichas formulaciones
comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente
junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para la misma lo
que significa un aspecto adicional de la presente invención.
Los agentes terapéuticos y/o preventivos
apropiados para utilizar en dichas combinaciones comprenden otros
agentes antiinfecciosos, en particular agentes antibióticos y
antivíricos tales como los utilizados en el tratamiento de
infecciones respiratorias, por ejemplo otros compuestos o vacunas
eficaces contra los virus de la gripe, tales como los análogos del
ácido siálico a los que se ha hecho referencia anteriormente, por
ejemplo, se pueden incorporar a dichas combinaciones zanamivir,
oseltamivir, amantadina, rimantadina y ribavirina y Fluvax.
Los componentes individuales de dichas
combinaciones se pueden administrar tanto separadamente,
secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas
separadas o combinadas.
Cuando los compuestos de la presente invención
se utilizan con un segundo principio activo terapéutico y/o
preventivo contra el mismo virus, la dosis de cada compuesto puede
ser tanto la misma como distinta de la utilizada cuando cada
compuesto se utiliza por separado. Los expertos en la materia podrán
estimar las dosis apropiadas.
Las formulaciones farmacéuticas comprenden
aquellas apropiadas para la administración oral, rectal, intranasal,
tópica (comprendiendo la bucal y la sublingual), vaginal o
parenteral (comprendiendo la intramuscular, la subcutánea y la
intravenosa), a aquellas apropiadas para la administración en el
tracto respiratorio (comprendiendo las fosas nasales) por ejemplo
por inhalación o insuflación. Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente, cuando resulte apropiado, en dosis unitarias
discretas, y se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica. Dichos
procedimientos comprenden la etapa de unir el principio activo con
excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o
ambos, y a continuación, si resulta necesario, conformar el producto
en la formulación pretendida.
Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para
la administración local se pueden presentar convenientemente como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que
comprenden cada uno de ellos una cantidad predeterminada del
principio activo; como polvo o gránulos, como solución, suspensión o
emulsión. El principio activo se puede presentar asimismo como
inyección intravenosa rápida, electuario o pasta. Los comprimidos y
las cápsulas para la administración oral pueden comprender
excipientes convencionales tales como aglutinantes, sustancias de
relleno, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir según procedimientos muy conocidos
en la técnica. Las preparaciones líquidas orales se pueden encontrar
por ejemplo en forma de suspensiones acuosas o aceitosas,
soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar
como un producto seco para su conformación con agua u otro vehículo
adecuado antes de la utilización. Dichas preparaciones líquidas
pueden comprender aditivos convencionales tales como agentes de
suspensión, emulsionantes, vehículos no acuosos, que pueden
comprender aceites comestibles o conservantes.
Los compuestos según la presente invención se
pueden formular asimismo para la administración parenteral mediante
inyección, por ejemplo inyección intravenosa rápida o venoclisis
continua, y se pueden presentar como dosis unitarias en ampollas,
jeringuillas llenadas previamente, recipientes para la venoclisis de
un volumen pequeños o para dosis múltiples con un conservante
añadido. Las composiciones se pueden presentar en forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y pueden comprender agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el principio activo se puede presentar en forma
pulverulenta, obtenido mediante el aislamiento aséptico del sólido
estéril o por liofilización a partir de una disolución, para
realizar un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril y sin
pirógenos, antes de su utilización.
En el caso de la administración tópica para la
epidermis los compuestos según la presente invención se pueden
formular como ungüentos, cremas o lociones, o como parches
transdérmicos. Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por
ejemplo con una base acuosa o aceitosa con la adición de los agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden
formular con una base acuosa o aceitosa, y en general comprenderán
uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de
suspensión espesantes o colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica por la boca comprenden pastillas para chupar
que contienen el principio activo en una base saborizada,
habitualmente sacarosa, goma arábiga o goma de tragacanto;
pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal
como gelatina o sacarosa o goma arábiga; enjuagues bucales que
comprenden el principio activo en un excipiente líquido
adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para
la administración rectal en la que el excipiente es un sólido se
presentan preferentemente como dosis unitarias en supositorio. Los
excipientes apropiados comprenden manteca de cacao y otros
materiales utilizados habitualmente en la técnica, y los
supositorios se pueden realizar convenientemente mediante la mezcla
del principio activo con el(los) excipiente(s)
ablandado(s) o fundidos, a continuación se enfrían y se
moldean.
Las formulaciones apropiadas para la
administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que comprenden
aparte del principio activo dichos excipientes apropiados tal como
se conocen en la técnica.
En el caso de la administración por el tracto
respiratorio, comprendiendo la administración intranasal, los
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa se pueden
administrar mediante cualquiera de los procedimientos y
formulaciones utilizados en la técnica para la administración por el
tracto respiratorio.
Por lo tanto, en general, los compuestos se
puede administrar en forma de solución o suspensión o como polvo
seco.
Las soluciones y suspensiones serán generalmente
acuosas, por ejemplo preparadas a partir de agua sola (por ejemplo
agua estéril o sin pirógenos) o agua y un codisolvente
fisiológicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilenglicol o
macrogoles tales como el PEG 400).
Dichas soluciones o suspensiones pueden
comprender además otros excipientes por ejemplo conservantes (tales
como el cloruro de benzalconio), agentes
solubilizantes/tensioactivos tales como los polisorbatos (por
ejemplo Tween 80, Span 80, cloruro de benzalconio), agentes
amortiguadores del pH, agentes de ajuste de la isotonicidad (por
ejemplo el cloruro sódico), intensificadores de la absorción e
intensificadores de la viscosidad. Las suspensiones pueden
comprender además agentes de suspensión (por ejemplo celulosa
microcristalina, carmelosa sódica).
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente a las fosas nasales mediante medios convencionales,
por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las
formulaciones se pueden proporcionar en formas unitarias o
multidosis. En este último caso resulta conveniente proporcionar un
dosificador. En el caso del cuentagotas o de la pipeta ello se
puede conseguir al administrar el paciente un volumen predeterminado
apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol
ello se puede conseguir por ejemplo mediante una bomba dosificadora
de aerosolización rociada.
La administración por el tracto respiratorio se
puede realizar asimismo mediante una formulación para aerosol en la
que se proporciona un compuesto en un envase presurizado con un
propulsor apropiado, tal como un compuesto clorofluorocarbonado
(CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorodifluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado.
El aerosol puede comprender convenientemente asimismo un
tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del fármaco se puede
controlar disponiendo una válvula de dosificación.
Alternativamente los compuestos se pueden
proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de
polvo del compuesto en una base apropiada para el polvo tal como
lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la hipromelosa y
la povidona (PVP). Convenientemente el excipiente del polvo formará
un gel en las fosas nasales. La composición del polvo se puede
presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o
cartuchos de por ejemplo gelatina, o en envases alveolados desde los
que se puede administrar al polvo mediante un inhalador.
En las formulaciones destinadas a la
administración por el tracto respiratorio, que comprenden las
formulaciones intranasales, el compuesto presentará generalmente un
tamaño de partícula pequeño, por ejemplo aproximadamente de 5
micrómetros o inferior. Dicho tamaño de partícula se puede obtener
por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante
micronización.
Cuando se pretenda, se pueden utilizar
formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida
del principio activo.
Preferentemente los compuestos de la presente
invención se administran al tracto respiratorio mediante inhalación,
insuflación o administración intranasal, o una combinación de los
mismos.
"Relenza" se administra por inhalación como
polvo de paso total mediante un "Diskhaler" (marcas
comerciales del grupo de compañías GlaxoSmithKline). Una formulación
similar resultaría adecuada para la presente invención.
Por lo tanto, según un séptimo aspecto de la
presente invención se proporciona un inhalador que comprende una
formulación tal como se ha definido anteriormente.
Se podrá apreciar que el inhalador se puede
presentar asimismo en forma de un inhalador de aerosolización con
dosímetro.
A efectos de la presente especificación se
comprenderá claramente que el término "comprendiendo"
significa "incluyendo pero sin limitarse a", y que la palabra
"comprende" tiene el significado correspondiente.
Todas las publicaciones, comprendiendo, pero sin
limitarse a las mismas, patentes y solicitudes de patente, citadas
en la presente descripción se incorporan a la presente memoria por
referencia tal como si cada publicación individual se indicase
específicamente e individualmente para incorporarse como referencia
a la misma como descritas en su totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá a
continuación en detalle mediante los siguientes ejemplos no
limitativos presentados únicamente como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrómetro de masas Micromass Platform II
funcionando en modo de electroaerosol de iones positivos, intervalo
de masas 100-1000 uma. Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID,
3 \mum ABZ+PLUS
Flujo: 3 ml/min
Volumen de inyección: 5 \mul
Disolvente A: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 0,05%
Disolvente B: ácido fórmico al 0,1% + acetato de
amonio 10 mMolar
Gradiente: 0% A/0,7 min, 0-100%
A/3,5 min, 100% A/1,1 min, 100-0% A/0,2 min
\vskip1.000000\baselineskip
La columna Prep utilizada fue una Supelcosil
ABZplus (10 cm x 2,12 cm)
Longitud de onda de UV: 200-320
nM
Flujo: 20 ml/min
Volumen de inyección: 1 ml
Disolvente A: ácido fórmico al 0,1%
Disolvente B: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 5%
Gradiente: 100% A/1 min, 100-80%
A/9 min, 80-1% A/3,5 min, 1% A/1,4 min,
1-100% A/0,1 min
\vskip1.000000\baselineskip
La columna Prep utilizada fue una Supelcosil
ABZplus (10 cm x 2,12 cm)
Longitud de onda de UV: 230 nm
Flujo: 4 ml/min
Volumen de inyección: 2 ml
Disolvente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%
Disolvente B: agua + TFA al 0,1%
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrómetro de masas Micromass Platform II
funcionando en modo de electroaerosol de iones positivos, intervalo
de masas 100-1000 uma.
Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 \mum
ABZ+PLUS
Flujo: 3 ml/min
Volumen de inyección: 5 \mul
Disolvente A: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 0,05%
Disolvente B: ácido fórmico al 0,1% + acetato de
amonio 10 mMolar
Gradiente: 0% A/0,7 min, 0-100%
A/3,5 min, 100% A/1,1 min, 100-0% A/0,2 min
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrómetro de masas Waters ZQ funcionando en
modo de electroaerosol de iones positivos, intervalo de masas
100-1000 uma.
Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 \mum
ABZ+PLUS
Flujo: 3 ml/min
Volumen de inyección: 5 \mul
Disolvente A: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 0,05%
Disolvente B: ácido fórmico al 0,1% + acetato de
amonio 10 mMolar
Gradiente: 0% A/0,7 min, 0-100%
A/3,5 min, 100% A/1,1 min, 100-0% A/0,2 min
\vskip1.000000\baselineskip
La columna Prep utilizada fue una Supelcosil
ABZplus (10 cm x 2,12 cm)
Longitud de onda de UV: 230 nm
Flujo: 4 ml/min
Volumen de inyección: 2 ml
Disolvente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%
Disolvente B: agua + TFA al 0,1%
Gradiente: 0-40% A/20 min, 40%
A/20 min, 40-100% A/0,3 min, 100% A/15 min,
100-0% A/3 min
\vskip1.000000\baselineskip
La columna Prep utilizada fue una Supelcosil
ABZplus (10 cm x 2,12 cm)
Longitud de onda de UV: 200-320
nM
Flujo: 20 ml/min
Volumen de inyección: 1 ml
Disolvente A: ácido fórmico al 0,1%
Disolvente B: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 5%
Gradiente: 100% A/1 min, 100-80%
A/9 min, 80-1% A/3,5 min, 1% A/1,4 min,
1-100% A/0,1 min
\vskip1.000000\baselineskip
EtOAc acetato de etilo
MeOH metanol
HPLC cromatografía en fase líquida de alta
presión
SPE extracción en fase sólida
LC/MS cromatografía en fase
líquida/espectrometría de masas
DMF N,N-dimetilformamida
WSCDI Metyoduro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBt 1-hidroxobenzotriazol
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
MeCN acetonitrilo
RT temperatura ambiente
EtOAc acetato de etilo
MgSO_{4} sulfato magnésico
DMF dimetilformamida
Producto intermedio 1
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
Se realizó el secado azeotrópico del éster
metílico del ácido (4S, 5R,
6R)-5-acetilamino-4-azido-6-[(S)-4-nitrofeno-
xicarboniloxi)-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4R-il)-metil]-5,6-dihdro-4H-piran-2-carboxílico (véase Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 563-574) (2,00 g, 3,8 mmol) a partir de tolueno anhidro y a continuación se disolvió en acetonitrilo anhidro (20 ml) con la adición de unos pocos sedimentos moleculares de tamiz de 3 angstrom. La disolución agitada se trató con N-terc-butoxicarbonil 1,4-diaminobutano (0,72 g, 3,8 mmol) i trietilamina (0,43 g, 4,2 mmol). Se agitó la mezcla durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. Se eliminaron los productos volátiles al vacío para obtener un residuo de color amarillo. Éste se volvió a disolver en EtOAc (50 ml), se lavó con HCl 0,5 M (30 ml) y a continuación saladar (30 ml). Se secó la disolución (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío para obtener una espuma cremosa coloreada. La purificación posterior se realizó mediante cromatografía flash de Biotage, eluyendo inicialmente una proporción EtOAc : ciclohexano (1:1) y a continuación EtOAc. La evaporación del disolvente al vacío proporcionó el producto intermedio 1 (1,26 g, rendimiento del 58%) como un sólido blanco. La LC/MS (Método B) presentó MH^{+} = 571; T_{RET} =2,87 min.
xicarboniloxi)-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4R-il)-metil]-5,6-dihdro-4H-piran-2-carboxílico (véase Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 563-574) (2,00 g, 3,8 mmol) a partir de tolueno anhidro y a continuación se disolvió en acetonitrilo anhidro (20 ml) con la adición de unos pocos sedimentos moleculares de tamiz de 3 angstrom. La disolución agitada se trató con N-terc-butoxicarbonil 1,4-diaminobutano (0,72 g, 3,8 mmol) i trietilamina (0,43 g, 4,2 mmol). Se agitó la mezcla durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. Se eliminaron los productos volátiles al vacío para obtener un residuo de color amarillo. Éste se volvió a disolver en EtOAc (50 ml), se lavó con HCl 0,5 M (30 ml) y a continuación saladar (30 ml). Se secó la disolución (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío para obtener una espuma cremosa coloreada. La purificación posterior se realizó mediante cromatografía flash de Biotage, eluyendo inicialmente una proporción EtOAc : ciclohexano (1:1) y a continuación EtOAc. La evaporación del disolvente al vacío proporcionó el producto intermedio 1 (1,26 g, rendimiento del 58%) como un sólido blanco. La LC/MS (Método B) presentó MH^{+} = 571; T_{RET} =2,87 min.
Producto intermedio
2
El producto intermedio 1 (0,76 g, 1,33 mmol) se
disolvió en etanol (24 ml) y se sometió a hidrogenación catalítica
con un catalizador Lindlar (0,095 g) durante 16 h. Se retiró el
catalizador por filtración y la evaporación del disolvente al vacío
proporcionó el producto intermedio 2 (0,72 g, rendimiento del 99%)
como una espuma cremosa coloreada. La LC/MS (Método A) presentó
MH^{+} = 545; T_{RET} = 2,24 min.
Producto intermedio
3
El producto intermedio 2 (0,72 g, 1,32 mmol) se
disolvió en tetrahidrofurano (7 ml) y se trató con
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-1-guanilpirazol
(0,45 g, 1,45 mmol). Se agitó la mezcla en una atmósfera de
nitrógeno durante 16 h. Se eliminaron los productos volátiles al
vacío para proporcionar un residuo sólido que se purificó mediante
cromatografía flash de Biotage; se eluyó inicialmente una
proporción EtOAc : ciclohexano (1:1) y a continuación EtOAc :
ciclohexano (5:3). La evaporación del disolvente al vacío
proporcionó el producto intermedio 3 (0,48 g, rendimiento del 46%)
como un sólido blanco. La LC/MS (Método A) presentó MH^{+} = 787;
T_{RET} = 3,64 min.
Producto intermedio
4
El producto intermedio 3 (0,48 g, 0,61 mmol) se
disolvió en diclorometano (19 ml). Se enfrió la disolución en un
baño de hielo y se añadió proporcionalmente ácido trifluoacético (19
ml) durante 5 minutes. A continuación se agitó la mezcla durante 1
h en una atmósfera de nitrógeno antes de dejarla calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se eliminaron los
productos volátiles al vacío y el residuo azeotrópico a partir de
tolueno para eliminar el resto de ácido trifluoacético. La
trituración con éter dietílico (20 ml) produjo un sólido blanco que
se separó para proporcionar el producto intermedio 4 (0,50 g). La
LC/MS (Método B) presentó (M-H)^{-} = 485;
T_{RET} = 0,52 min.
Producto intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el secado azeotrópico del éster
metílico del ácido (4S, 5R,
6R)-5-acetilamino-4-azido-6-[(S)-4-nitrofeno-
xicarboniloxi)-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4R-il)-metil]-5,6-dihdro-4H-pran-2-carboxílico (véase Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 563-574) (4,0 g) con tolueno (50 ml) y se disolvió en MeCN (40 ml) y trietilamina (1,12 ml) y se añadió ácido hidrocloruro del éster t-butílico del ácido 3-aminopropiónico (1,396 g). Tras 3 días a RT, se eliminó el disolvente y se diluyó el residuo con EtOAc (150 ml). Éste se lavó con una disolución de ácido cítrico al 5% (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación mediante Biotage se eluyó con ciclohexano : EtOAc en una proporción de 1:1, a continuación de 60:40 y a continuación de 65:35 de ciclohexano : EtOAc proporcionando el producto intermedio 6 como una espuma incolora (3,45 g).
xicarboniloxi)-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4R-il)-metil]-5,6-dihdro-4H-pran-2-carboxílico (véase Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 563-574) (4,0 g) con tolueno (50 ml) y se disolvió en MeCN (40 ml) y trietilamina (1,12 ml) y se añadió ácido hidrocloruro del éster t-butílico del ácido 3-aminopropiónico (1,396 g). Tras 3 días a RT, se eliminó el disolvente y se diluyó el residuo con EtOAc (150 ml). Éste se lavó con una disolución de ácido cítrico al 5% (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación mediante Biotage se eluyó con ciclohexano : EtOAc en una proporción de 1:1, a continuación de 60:40 y a continuación de 65:35 de ciclohexano : EtOAc proporcionando el producto intermedio 6 como una espuma incolora (3,45 g).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,72 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,53 (t, 1H), 5,40
(t, 1H), 5,03-4,95 (m, 2H), 4,92 (dd, 1H),
4,74-4,64 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,64-3,54 (m, 1H), 3,38-3,27 (m,
2H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,52-2,43
(m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de un modo similar al producto
intermedio 2 a partir del producto intermedio 6. LC/MS (método
verde) MH^{+} 504, T_{RET} = 2,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 8 se preparó de un modo
similar al producto intermedio 3 a partir del producto intermedio
7.
LC/MS (método verde) MH^{+} 744, T_{RET} =
3,66 min.
\newpage
Producto intermedio
9
El producto intermedio 8 (1,44 g), ácido
trifluoacético (20 ml), diclorometano (20 ml) y anisol (2 ml) se
agitaron a RT durante 3 h tras lo que se eliminaron los productos
volátiles al vacío. Se trituró el residuo con Et_{2}O (2 x 25 ml)
y a continuación se secó al vacío para producir el producto
intermedio 9 como un sólido blanco (1,22 g).
LC/MS (método verde) MH^{+} 488, T_{RET} =
1,25 min.
El producto intermedio 5 se preparó siguiendo
una secuencia de etapas similar a la descrita para el producto
intermedio 4 análogo del aminobutilo.
Se disolvieron ácido succínico (4,21 mg, 0,0357
mmol), el producto intermedio 5 (50 mg, 0,071 mmol) y
hexafluofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris
(dimetilamino)fosfonio (BOP) (37,7 mg, 0,0852 mmol) en DMF (2
ml) a los que se añadió diisopropiletilamina (DIPEA, 91,8 mg, 0,71
mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
5 horas. Se purificó la mezcla de la reacción mediante HPLC en fase
inversa utilizando una columna C18 Waters Symmetry (5 micrómetros
19 x 100 mm), y un gradiente de elución tal como se representa en la
Tabla siguiente, para obtener el dímero protegido (12,8 mg, 35%), MS
1027,4 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto dimérico protegido (12,5 mg, 0,0121
mmol) se disolvió en una mezcla de agua/metanol/trietilamina en una
proporción de 4:4:1 (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y a continuación se evaporó hasta secar bajo una
presión reducida. Se eliminó la trietilamina restante mediante la
adición repetida de agua y evaporación bajo una presión reducida.
El residuo restante se purificó mediante HPLC en fase inversa
utilizando una columna C18 Waters Symmetry (5 micrómetros 19 x 100
mm), y un gradiente de elución tal como se representa en la Tabla
siguiente, para obtener el dímero protegido 9 como un sólido blanco
(7,5 mg, 65%) tras liofilizar.
\vskip1.000000\baselineskip
MS 474,4 (M + 2H)^{2+}, 946,8 (M +
H)^{+}
H-nmr (D_{2}O) \delta (ppm):
1,64 (br, 4H); 1,94 (s, 6H); 3,06 (br, 4H); 3,17 (m, 6H); 3,48 (dd,
2H); 3,63 (dd, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,10 (dd, 2H); 4,39 (dd, 2H); 4,49
(dd, 2H); 4,91 (dd, 2H); 5,82 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos con las referencias numéricas 1 a
8, 10 a 14 y 21 a 25 de la Tabla 1 se prepararon cada uno de ellos
enlazando el compuesto alminoalquílico correcto (por ejemplo, el
producto intermedio 4 ó 5) con el ácido dicarboxílico apropiado
siguiendo unas condiciones similares a las descritas en el ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos con las referencias numéricas 15
a 18 de la tabla 1, se prepararon a partir del producto intermedio
carboxílico 9 enlazando la diamina apropiada y realizando a
continuación la desprotección siguiendo unas condiciones similares
a las descritas en el ejemplo 1. Los compuestos con las referencias
numéricas 19 y 20 de la tabla 1 se prepararon a partir del enlace
del análogo carboxiglicínico del producto intermedio 9 con la
diamina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron análisis del efecto citopático
(CPE) esencialmente tal como describen Watanabe et al. (J.
Virological Methods, 1994 48 257). Las células MDCK se
infectaron con un inóculo definido del virus (determinado mediante
experimentación para que sea el mínimo suficiente para provocar el
CPE adecuado en 72 horas y que resulte susceptible de controlar los
compuestos a concentraciones consideradas coherentes con las
normativas publicadas) en presencia de disoluciones en serie de los
compuestos de la presente invención. Los cultivos se incubaron
hasta 72 horas a 37ºC en una atmósfera del CO_{2} al 5%. El nivel
del CPE y por lo tanto de la multiplicación vírica se determinó
mediante el metabolismo del colorante vírico bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) según procedimientos publicados (véase por ejemplo,
Watanabe et al., 1994). La concentración del compuesto que
inhibió el CPE en un 50% (DI_{50}) se calculó mediante un programa
informático de ajuste a curvas. se analizaron los virus de la gripe
A/Sydney/5/97 y B/Harbin/7/95 y los resultados se presentan en la
Tabla 1. Los datos comparables para un compuesto descrito
específicamente en el documento WO 00/55149 y para el compuesto A se
presentan asimismo en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se realizaron análisis del efecto citopático
(CPE) esencialmente tal como describen Watanabe et al. (J.
Virological Methods, 1994 48 257). Las células MDCK se
infectaron con un inóculo definido del virus (determinado mediante
experimentación para que sea el mínimo suficiente para provocar el
CPE adecuado en 72 horas y que resulte susceptible de controlar los
compuestos a concentraciones consideradas coherentes con las
normativas publicadas) en presencia de disoluciones en serie de los
compuestos de la presente invención. Los cultivos se incubaron
hasta 72 horas a 37ºC en una atmósfera del CO_{2} al 5%. El nivel
del CPE y por lo tanto de la multiplicación vírica se determinó
mediante el metabolismo del colorante vírico bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) según procedimientos publicados (véase por ejemplo,
Watanabe et al., 1994). La concentración del compuesto que
inhibió el CPE en un 50% (DI_{50}) se calculó mediante un programa
informático de ajuste a curvas. Se analizaron los virus de la gripe
A/Sydney/5/97 y B/Harbin/7/95 y los resultados se presentan en la
Tabla 2. Los datos comparables para un compuesto
descrito específicamente en el documento WO 00/55149 y para el compuesto A se presentan asimismo en la Tabla 2.
descrito específicamente en el documento WO 00/55149 y para el compuesto A se presentan asimismo en la Tabla 2.
Los datos proporcionados en la Tabla 1
demuestran que los compuestos 1 a 25, además de resultar
sustancialmente más potentes que el compuesto A altamente activo,
son incluso más potentes contra el A/Sydney/5/97 y sustancialmente
más potentes contra el virus de la gripe B asilado B/Harbin/7/95
asilado que los compuestos 8 y 10 del documento WO 00/55149.
Se sembraron células de riñón canino Madin Darby
(MDCK) en placas de cultivo tisular de seis pocillos y se hicieron
multiplicar hasta converger mediante procedimientos estándar. Se
diluyeron los virus de la gripe en un volumen mínimo de disolución
salina amortiguada con fosfato enriquecida con seroalbúmina bovina
al 0,2% para proporcionar una valoración estimada de 50 a 100
unidades formadoras de placas (pfu) por pocillo. Tras la adsorción
a las células MDCK durante una hora a 37ºC en una atmósfera de
CO_{2} al 5% se aspiraron los inóculos víricos inocula y se
sustituyeron con medio de cultivo vírico (medio mínimo de Eagle
enriquecido con BSA, tripsina e insulina/transferrina/selenio a
unas concentraciones óptimas) que contenía suficiente agaragar o
agarosa (generalmente del 1 al 2%) para provocar que el medio
gelificase a temperatura ambiente y a 37ºC en una atmósfera de
CO_{2} al 5% hasta que se desarrollaron las placas (generalmente 2
a 4 días). Las placas se pueden visualizar con un colorante
adecuado (por ejemplo violeta cristal al 0,4% violeta cristal en
disolución salina) antes de realizar el recuento. La potencia
antivírica se expresó como la concentración del producto analizado
que reduce el número de placas en un 50% del valor de control sin
tratar (CE_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se anestesiaron los roedores y se les administró
el compuesto de interés por vía endotraqueal con una dosis de 0,8
ml/kg. A continuación se mantuvieron los roedores en posición
vertical hasta que se recuperaron completamente. En distintos
instantes, por ejemplo, 2, 8, 24 y 48 horas tras la administración,
se determinaron los valores del compuesto en el tejido pulmonar
mediante procedimientos analíticos. Se puede utilizar cualquier
procedimiento analítico para detectar dicho tipo de compuesto. El
período en el que los niveles del compuesto desciendan por debajo
de la sensibilidad de las técnicas analíticas identificadas
determinará el período de permanencia del compuesto en el tejido
pulmonar.
Los datos de la retención en los pulmones de
rata para los compuestos seleccionados se presentan a continuación.
Se ha de indicar que todos los experimentos comprendieron una
dosificación conjunta de un estándar interno, principalmente el
compuesto 3 de la publicación de patente internacional n.º WO
02/20514, para permitir la comparación. Los datos se expresan como
la proporción con respecto a dicho compuesto, cuya estructura se
presenta a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incluyen los datos para el compuesto A con
finalidades comparativas. Los compuestos de la presente invención
presentan una retención significativamente superior a los 7 días que
el compuesto A cuando se expresa como proporción de la concentración
del compuesto con respecto a la concentración estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descrito anteriormente el protocolo para
infectar ratones (1 a 4). Se inocularon ratones ligeramente
anestesiados por las narinas externas con el virus de la gripe.
Procedimiento y régimen del tratamiento. Se administró una
dosis única del compuesto en un momento definido hasta 10 días antes
de la infección, preferentemente de 4 a 7 días antes de la
infección, o tras la infección, preferentemente inmediatamente tras
la infección y hasta 48 horas tras la infección. En la mayor parte
de los experimentos se utilizó una cepa no letal de la gripe, y se
determinó la eficacia mediante las reducciones en la valoración del
virus en los pulmones. A cada ratón al que se administró el
compuesto antes de la infección, se extirparon los pulmones tras la
infección en un solo día, o en días tras la infección,
preferentemente en los días 1 a 4 tras la infección. Se analizaron
las muestras pulmonares homogeneizadas con respecto al virus
utilizando procedimientos probados, y se estimaron y compararon las
valoraciones de las cargas víricas con las valoraciones de los virus
en los ratones sin tratar.
En aquellos experimentos en los que se utilizó
una cepa letal de la gripe adaptada a ratones, se valoró la eficacia
mediante el incremento del índice de supervivencia y/o el número de
supervivientes en comparación con los ratones sin tratar.
1. Ryan, D. M., J. Ticehurst, M.
H. Dempsey, and C.R. Penn, 1994. Inhibition of
influenza virus replication in mice by GG167
(4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic
acid) is consistent with extracellular activity of viral
neuraminidase (sialidase). Antimicrob. Agents and Chemother.
38 (10): 2270-2275.
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Bethell, V. J. Hogham, J. M. Cameron, and C. R.
Penn. 1993. Rational design of potent
sialidase-based inhibitors of influenza virus
replication. Nature (London) 363:
418-423.
3. Woods, J. M., R. C. Bethell, J.
A. V. Coates, N. Healey, S. A. Hiscox, B. A.
Pearson, D. M. Ryan, J. Ticehurst, J.
Tilling, S. A. Walcott, and C. R. Penn.
1993.
4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic
acid is a highly effective inhibitor both of the sialidase
(neuraminidase) and of growth of a wide range of influenza A and B
viruses in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 37:
1473-1479.
4. Robert J Fenton, Peter J
Morley, Ian J Owens, David Gower, Simon
Parry, Lee Crossman and Tony Wong
(1999). Chemoprophylaxis of influenza A virus infections,
with single doses of zanamivir, demonstrates that zanamivir is
cleared slowly from the respiratory tract. Antimicrob. Agents and
Chemother. 43, 11, 2642–2647.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citadas por el
solicitante se presenta únicamente para una mayor comodidad del
lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se
ha tenido mucho cuidado en la recopilación de las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda
responsabilidad en este sentido.
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\bullet WO 9518800 A [0003]
\bullet WO 9520583 A [0003]
\bullet WO 9806712 A [0003]
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\bulletITZSTEIN M., W. -Y.; WU,
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\bulletWOODS, J.M.; R.C.
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HISCOX; B.A. PEARSON; D.M. RYAN; J.
TICEHURST; J. TILLING; S.A. WALCOTT.
4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic
acid is a highly effective inhibitor both of the sialidase
(neuraminidase) and of growth of a wide range of influenza A and B
viruses in vitro. Antimicrob. Agents Chemother., 1993,
vol. 37, 1473-1479 [0106]
\bullet ROBERT J FENTON; PETER J
MORLEY; IAN J OWENS; DAVID GOWER; SIMON
PARRY; LEE CROSSMAN; TONY WONG.
Chemoprophylaxis of influenza A virus infections, with single doses
of zanamivir, demonstrates that zanamivir is cleared slowly from the
respiratory tract. Antimicrob. Agents and Chemother.,
1999, vol. 43 (11), 2642-2647 [0106]
Claims (22)
1. Compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R es un grupo amino o guanidino;
R^{2} es acetil o trifluoroacetil;
X es CONH, NHCO o O;
n es un número entero comprendido entre 2 y 6;
e
Y es un grupo alquilo
C_{2}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxialquilo
C_{1}-C_{4}, un aminoácido o un dipéptido,
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo,
con la condición de que cuando R sea un grupo
guanidino, R^{2} sea acetilo, X sea O y n sea 2, Y no sea un grupo
alquilo C_{2}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es un grupo guanidino.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} es un grupo acetilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es un derivado modificado en uno o
más de los grupos funcionales carboxilo, los grupos funcionales
hidroxilo, en los grupos amino o en los grupos guanidina.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el derivado es un éster
alquílico, un éster arílico o un éster acetílico.
\newpage
6. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 cuando X
es CONH o NHCO, que comprende las etapas de
(a) enlazar un compuesto de fórmula (II).
en la que R^{2} y n se definen
como en la reivindicación 1, P_{1} es un grupo protector del ácido
carboxílico y X_{1} es NH_{2} o
CO_{2}H;
con un compuesto de fórmula (III)
(III)X_{2}-Y-X_{2}
en la que Y se define como
anteriormente y X_{2} es o CO_{2}H o NH_{2}, siempre que no
sea el mismo que X_{1} para formar un compuesto de fórmula
(IV)
y
(b) desproteger el compuesto de fórmula
(IV).
7. Formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo,
junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende además uno o más ingredientes
terapéuticos y/o preventivos.
9. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el otro ingrediente terapéutico o
preventivo es un agente antiinfeccioso.
10. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que el agente antiinfeccioso es un agente
antivírico o antibiótico.
\newpage
11. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que los agentes antibiótico o antivírico
son aquellos utilizados para tratar infecciones respiratorias.
12. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el agente es zanamivir, oseltamivir,
amantadina, rimantadina, ribavirina y/o FluVax.
13. Inhalador que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una formulación según
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12.
14. Inhalador según la reivindicación 13 que se
encuentra adaptado para la administración oral como polvo de paso
total.
15. Inhalador según la reivindicación 13 que es
un inhalador de aerosoles con dosímetro.
16. Utilización del compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de
un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección
vírica.
17. Utilización según la reivindicación 16, en
la que la infección vírica es una infección provocada por
ortomixovirus o paramixovirus.
18. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 16 ó 17 en la que la infección vírica es la gripe A
y B, la paragripe, la parotiditis y la enfermedad de Newcastle.
19. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18 en la que el medicamento se utiliza en la
administración por el tracto respiratorio mediante inhalación,
insuflación o administración intranasal, o una combinación de los
mismos.
20. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para utilizar en tratamientos.
21. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en la prevención o el
tratamiento de una infección vírica.
22. Procedimiento ex vivo para la
detección de una infección vírica que comprende la etapa de poner en
contacto el compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 con una muestra de la que se sospecha que
contiene el virus.
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