ES2305447T3 - Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina. - Google Patents

Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en el que: X es O; R 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C1 - 4 o alcoxi C1 - 4; R 2 es fenilo mono-sustituido con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1 - 4 (por sí mismo opcionalmente sustituido con S(O)2(alquilo C1 - 4) o S(O)2fenilo), alcoxi C1 - 4, S(O)pR 4 (en donde p es 0, 1 ó 2), C(O)NH2, NHS (O)2(alquilo C1 - 4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1 - 4) o S(O)2N(alquilo C1 - 4)2; y R 4 es alquilo C1 - 4, hidroxialquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 7 o cicloalquil C3 - 7(alquilo C1 - 4); o R 2 es fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6 (por sí mismo opcionalmente sustituido con hidroxi), alcoxi C1 - 6 o fenilo), naftilenilo (opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - 4) o heterociclilo; en donde heterociclilo es tienilo, furanilo, benzofuranilo o benzo[b]tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1 - 4 o alcoxi C1 - 4; R 24 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o bencilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. o un solvato del mismo.

Description

Derivados de piperidina útiles como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina.
La presente invención se refiere a derivados de piperidina con actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar derivados de este tipo, a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de este tipo y al uso de derivados de este tipo como agentes terapéuticos activos.
Derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en los documentos WO93/10091, WO99/38514, WO99/04794, WO00/35877, WO00/66559 y WO01/7701. Antagonistas del receptor de taquiquinina farmacéuticamente activos se describen en el documento WO96/41631. El documento WO01/29066 describe antagonistas de NK2.
Histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y se forma a partir de histidina mediante histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero está presente en altas concentraciones en los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, células inflamatorias tales como células cebadas y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de células cebadas y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones mediante un efecto sobre receptores acoplados a la proteína G de la histamina específicos, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas H1 de la histamina comprenden la mayor clase de medicaciones utilizadas en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos tales como rinitis y urticaria. Los antagonistas H1 son útiles para controlar la respuesta alérgica, por ejemplo bloqueando la acción de histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado una permeabilidad vascular disminuida, exudación y edema. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de histamina sobre los receptores H1 sobre fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado un escozor y estornudo
reducidos.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas mediante una diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación, y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en respuestas imunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas moléculas pequeñas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o \alpha) y Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de residuos cisteína y la similitud de la secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos tales como interleuquina-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos tales como proteínas quimiotácticas de monocitos humanas 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (siglas inglesas de reguladas tras la activación, T normales expresadas y secretadas), eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los antes mencionados.
Se sabe que las infecciones víricas provocan una inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals - Resfriado común experimental aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias] y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection - Expresión de eotaxina mediante células epiteliales normales de las vías respiratorias tras infección por virus A]).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
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1 
\newpage
en el que:
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{2} es fenilo mono-sustituido con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-4} (por sí mismo opcionalmente sustituido con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}fenilo), alcoxi C_{1-4}, S(O)_{p}R^{4} (en donde p es 0, 1 ó 2 (por ejemplo 2)), C(O)NH_{2}, NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; y R^{4} es alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{1-4}); o R_{2} es fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} (por sí mismo opcionalmente sustituido con hidroxi), alcoxi C_{1-6} o fenilo), naftilenilo (opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}) o heterociclilo; en donde heterociclilo es tienilo, furanilo, benzofuranilo o benzo[b]tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o bencilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o un solvato del mismo.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Sales adecuadas incluyen sales por adición de ácidos tales como un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Otro ejemplo de una sal por adición es sulfato. Sales también incluyen sales de metales, tales como sal de sodio, potasio, magnesio o calcio.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales como hidratos), y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.
Grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc.-butilo.
Cicloalquilo es mono-, bi- o tri-cíclico y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo o canforilo. El anillo de cicloalquilo está opcionalmente condensado a un anillo de benceno (por ejemplo, formando un biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo o sistema de anillo de indanilo).
En un aspecto adicional, R^{24} es hidrógeno.
Todavía en otro aspecto, R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres) con flúor, cloro, alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi). En un aspecto adicional, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres) con flúor, cloro o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo). Todavía en un aspecto adicional, R^{1} es fenilo sustituido con uno, dos o tres flúor, cloro, metilo o metoxi. Por ejemplo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, 2,4-dicloro-3-metilfenilo, 3,4-dicloro-2-metilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-2-metilfenilo ó 2-cloro-4-fluorofenilo.
Todavía en un aspecto adicional, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo independientemente di-sustituido) con halógeno (por ejemplo cloro) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X es O; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo cloro) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo); y R^{2} es como se define antes.
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula (II):
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con un compuesto de fórmula (III):
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en donde L es un grupo lábil adecuado (tal como puede ser halógeno (tal como cloro) o alquil C_{1-6}-sulfonilo) y el acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (tal como agua).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante aminación reductora de un compuesto (II) con un éster (tal como un éster alquílico C_{1-6} o un éster bencílico) de un compuesto de fórmula (IIIa):
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en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, opcionalmente seguido de la separación del grupo éster.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I), en que R^{24} representa H, se puede preparar mediante un acoplamiento de tres componentes de un compuesto de fórmula (II) con compuestos de fórmula (IIIb) y (IIIc):
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Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula (IV):
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por ejemplo utilizando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado (tal como dioxano).
Un compuesto de fórmula (IV), en donde X es O, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
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7
con un compuesto de fórmula (VI):
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8 
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en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético.
Un compuesto de fórmula (IV), en donde X es CO o CH_{2}, se puede preparar oxidando o reduciendo un compuesto de fórmula (VII):
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Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
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con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético. Un compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar mediante reducción de un compuesto de fórmula (IX):
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Un compuesto de fórmula (I), en donde X es NR^{3}, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X):
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con un compuesto de fórmula (XI):
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en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético. Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar haciendo reaccionar NHR^{1}R^{3} con un compuesto de fórmula (XII):
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en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético y luego desprotegiendo el nitrógeno de piperidina {por ejemplo utilizando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado (tal como dioxano)}.
Compuestos (IV), en que X es O y R^{1} representa arilo o heterociclilo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XV):
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y un compuesto de fórmula (XVI):
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por ejemplo utilizando t-butóxido de potasio en N-metilpirrolidinona, por ejemplo a 60º.
Compuestos de fórmula (I), en que R^{24} es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en que R^{24} no es hidrógeno, mediante métodos de esterificación estándares bien conocidos en la técnica.
Compuestos de fórmula (I), en que R^{24} no es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en que R^{24} es hidrógeno, mediante métodos de hidrólisis del éster estándares bien conocidos en la técnica.
La preparación de diversos compuestos intermedios se puede encontrar en los documentos WO00/66559 y
WO01/77101; alternativamente, se pueden preparar utilizando o adaptando métodos de la bibliografía.
Compuestos adicionales de fórmula (I) se pueden preparar mediante adaptación de: las vías descritas antes, métodos descritos en la técnica o los Ejemplos recogidos más abajo.
Compuestos de fórmula (V), (VI), (IX), (XI), (XII), (XV) y (XVI) se pueden preparar utilizando o adaptando métodos descritos en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular en calidad de moduladores de la actividad del receptor de quimioquina (por ejemplo CCR3), y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades inmunológicamente-mediadas (incluidos el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA)).
Ejemplos de estos estados son:
(1)
enfermedades obstructivas de las vías respiratorias (el tracto respiratorio) que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmones fibroides, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con estados inflamatorios de las vías respiratorias o tos iatrogénica inducida;
(2)
artritis (de los huesos y articulaciones), incluidas espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
psoriasis (de la piel y ojos), dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
(4)
enfermedad celiaca (tracto gastrointestinal), proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(rechazo aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad de injerto frente a huésped crónica; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia pupura idiopática o trastornos del ciclo menstrual.
Los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato de los mismos son también antagonistas H1 (y pueden, por lo tanto, utilizarse en el tratamiento de trastornos alérgicos); y también pueden utilizarse para controlar un indicio y/o síntoma a lo que habitualmente se alude como resfriado (por ejemplo un indicio y/o síntoma de un enfriamiento común o gripe u otra infección vírica respiratoria asociada).
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar un estado patológico mediado por quimioquinas (por ejemplo un estado patológico mediado por CCR3) en un mamífero tal como el hombre, que padece o está en riesgo de padecer dicho estado patológico, que comprende administrar a un mamífero que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.
De acuerdo con otra característica adicional de la presente invención se proporciona un método para antagonizar H1 en un mamífero tal como el hombre, que padece o está en riesgo de padecer una enfermedad mediada por H1, que comprende administrar a un mamífero que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.
De acuerdo con todavía otra característica de la presente invención se proporciona un método para tratar un indicio y/o síntoma al que se alude habitualmente como un resfriado en un mamífero tal como el hombre, que padece o está en riesgo de padecer dicho estado patológico, que comprende administrar a un mamífero que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo modulando la actividad del receptor de quimioquinas (por ejemplo la actividad del receptor CCR3), antagonizando H1 o tratando un indicio y/o síntoma al que se alude habitualmente como un resfriado).
La invención proporciona, además, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
(1)
enfermedades obstructivas de las vías respiratorias (el tracto respiratorio) que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmones fibroides, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con estados inflamatorios de las vías respiratorias o tos iatrogénica inducida;
(2)
artritis (de los huesos y articulaciones), incluidas espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
psoriasis (de la piel y ojos), dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
(4)
enfermedad celiaca (tracto gastrointestinal), proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(rechazo aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad de injerto frente a huésped crónica; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia pupura idiopática o trastornos del ciclo menstrual;
en un mamífero (por ejemplo el hombre).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis
vasomotora);
Todavía en un aspecto adicional, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, es útil en el tratamiento del asma.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis {incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora}.
Con el fin de utilizar un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como el hombre, dicho ingrediente se formula normalmente, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0,05 a 99 %p (por ciento en peso), tal como de 0,05 a 80 %p, por ejemplo de 0,10 a 70 %p, tal como de 0,10 a 50 %p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de una manera estándar para el estado patológico que se desee tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
\newpage
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0,01 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1}, por ejemplo en el intervalo de 0,1 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}, del ingrediente activo administrado, por ejemplo 1 a 4 veces al día.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i)
cuando se dan, se citan los datos de ^{1}H-RMN y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz ó 400 MHz utilizando perdeuterio DMSO-D6 (CD_{3}SOCD_{3}) o CDCl_{3} en calidad de disolvente, a menos que se indique de otro modo;
(ii)
los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; en los casos en los que se indica, la ionización se efectuó mediante impacto de electrones (IE) o bombardeo con átomos rápidos (FAB); en los casos en los que se dan valores para m/z, generalmente solamente se reseñan iones que indican la masa parental y, a menos que se indique de otro modo, el ion citado es el ion de masa positiva - (M+H)^{+};
(iii)
los compuestos del título y sub-título de los ejemplos y métodos se nombraron utilizando el programa de nombre de índice de Advanced Chemistry Development Inc;
(iv)
a menos que se indique de otro modo, la HPLC de fase inversa se realizó utilizando una columna de sílice de fase inversa Symmetry^{TM}, NovaPak^{TM} o Xerra^{TM}; y
(v)
se utilizan las siguientes abreviaturas:
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17 
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Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación de ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-\alpha-fenil-[1,4'-bipiperidina]-1'-acético.
A una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (documento WO 01/77101) (0,500 g) en agua (5 ml) se añadió ácido bromo(fenil)acético (0,348 g) y la reacción se dejó agitar durante 16 h. La evaporación de disolvente y la purificación utilizando HPLC de fase inversa (con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{4}OAc_{(aq)} (al 0,1%) a 95% de MeCN/NH_{4}OAc_{(aq)} (al 0,1%) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,049 g).
MS: APCI(-ve): 461 (M-H)^{-}
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,80 - 2,05 (6H, m), 2,33 - 2,78 (5H, m), 3,25 - 3,56 (7H, m), 4,23 - 4,26 (2H, m), 6,69 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,28 - 7,36 (4H, m), 7,52 - 7,55 (2H, m).
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Ejemplo 2
Este Ejemplo ilustra la preparación de ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-\alpha-(2,6-dimetoxifenil)-[1,4'-bipiperidina]-1'-acético.
A una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,500 g) en etanol (3 ml) se añadió ácido 2,6-dimetoxifenilbórico (0,275 g) y ácido oxoacético (0,1 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 5 minutos utilizando microondas a 50 Vatios. El disolvente se separó mediante evaporación. La purificación utilizando HPLC de fase inversa (con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) a 95% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) dio el compuesto del título (0,210 g).
MS: ES(+ve): 523 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,75 - 1,77 (2H, m), 1,89 - 1,97 (5H, m), 2,04 - 2,10 (1H, m), 2,39 - 2,43 (4H, m), 2,73 - 2,75 (2H, m), 2,84 - 2,90 (1H, m), 3,48 - 3,53 (2H, m), 3,84 (6H, s), 4,20 - 4,26 (1H, m), 5,00 (1H, s), 6,59 - 6,61 (2H, m), 6,71 - 6,74 (1H, m), 6,96 - 6,97 (1H, m), 7,27 - 7,34 (2H, m).
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Ejemplo 3
Este Ejemplo ilustra la preparación de ácido 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-\alpha-fenil-[1,4'-bipiperidina]-1'-acético.
A una solución de 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,540 g) (documento WO 01/77101) en acetonitrilo (5 ml) se añadió ácido fenilbórico (0,212 g) y ácido oxoacético (0,1 ml). La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 4 minutos utilizando microondas a 50 Vatios. La reacción bruta se colocó en un cartucho Oasis® MCX (Waters Chromotography) en MeOH y el cartucho se lavó con MeOH, seguido de elución con 20%/NH_{3(aq)}/MeOH. La evaporación de disolvente y la purificación ulterior mediante HPLC de fase inversa (con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) a 95% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) dio el compuesto del título (0,052 g).
MS: APCI(+ve): 443 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,84 - 2,11 (8H, m), 2,18 (3H, s), 2,69 - 3,01 (8H, m), 3,72 (1H, s), 4,27 (1H, s), 4,42 - 4,47 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,39 - 7,43 (3H, m), 7,54 - 7,57 (2H, m).
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Ejemplo 4
Este Ejemplo ilustra la preparación de 4-(3,4-diclorofenoxi)-\alpha-fenil-[1,4'-bipiperidina]-1'-acetato de metilo.
4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,20 g) y \alpha-bromofenilacetato de metilo (0,14 g) se disolvieron en acetona (20 mL). Se añadió carbonato de potasio (0,08 g). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h, luego se filtró y se purificó a través de RPHPLC (gradiente acetato de amonio/acetonitrilo 75% a 5% acuoso; columna Symmetry) para dar el compuesto del título (0,09 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 477
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,46 - 1,53 (1H, m), 1,56 - 1,63 (1H, m), 1,66 - 1,76 (2H, m), 1,77 - 1,86 (3H, m), 1,89 - 1,98 (2H, m), 2,04 - 2,13 (1H, m), 2,29 - 2,40 (1H, m), 2,48-2,57 (2H, m), 2,64 - 2,71 (1H, m), 2,78 - 2,88 (2H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,93 (1H, s), 4,30 - 4,37 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,22 - 7,34 (6H, m).
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Ejemplos 5-24
Los Ejemplos 5-24 son ejemplos de compuestos de fórmula (I) y se prepararon mediante el siguiente método general.
A una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,004 g) en dimetilacetamida (0,150 ml) se añadió ácido bórico apropiado (1 equivalente molar en 0,2 ml de dimetilacetamida) y ácido oxoacético (1,5 equivalentes molares). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 5 minutos utilizando microondas a 300 Vatios. La purificación utilizando HPLC de fase inversa [con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) a 95% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%)] dio el producto requerido.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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18
Ejemplo 24
Análisis farmacológico: análisis del flujo de calcio [Ca ^{2+}]_{i}
Eosinófilos humanos
Eosinófilos humanos se aislaron a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA tal como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron (5x10^{6} ml^{-1}) y se cargaron con 5 \muM de FLUO-3/AM + Pluronic F127 2,2 \mul/ml (Molecular Probes) en solución con bajo contenido en potasio (LKS; NaCl 118 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, Na_{2}CO_{3} 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4) durante una hora a la temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 g durante 5 min y se resuspendieron en LKS a razón de 2,5x10^{6} ml^{-1}. Luego, las células se transfirieron a placas FLIPr de 96 pocillos (placas de poli-D-lisina de Becton Dickinson pre-incubadas con 5 \muM de fibronectina durante dos horas) a razón de 25 \mul/pocillo. La placa se centrifugó a 200 g durante 5 min y las células se lavaron dos veces con LKS (200 \mul; temperatura ambiente).
Un compuesto de los Ejemplos se pre-disolvió en DMSO y se añadió hasta una concentración final de 0,1%(v/v) de DMSO. Los análisis se iniciaron mediante la adición de una concentración A_{50} de eotaxina y el aumento transitorio en la fluorescencia fluo-3 (I_{Ex} = 490 nm e I_{Em} = 520 nm) se vigiló utilizando un FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader - lector de placas por formación de imágenes fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
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Ejemplo 25
Quimiotaxis de eosinófilos humanos
Eosinófilos humanos se aislaron a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA tal como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron a razón de 10x10^{6} ml^{-1} en RPMI que contenía 200 UI/ml de penicilina, 200 \mug/ml de sulfato de estreptomicina y se suplementaron con HIFCS al 10%, a la temperatura ambiente.
Eosinófilos (700 \mul) se pre-incubaron durante 15 min a 37ºC con 7 \mul de vehículo o compuesto (concentración final requerida 100x en DMSO al 10%). La placa de quimiotaxis (ChemoTx, poros de 3 \mum, Neuroprobe) se cargó añadiendo 28 \mul de una concentración de eotaxina (0,1 a 100 nM) que contenía una concentración de un compuesto de acuerdo con los Ejemplos o disolvente a los pocillos inferiores de la placa de quimiotaxis. El filtro se colocó luego sobre los pocillos y se añadieron 25 \mul de suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtro. La placa se incubó durante 1 h a 37ºC en una incubadora humidificada con una atmósfera de 95% de aire/5% de CO_{2} para permitir la quimiotaxis.
El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente desde arriba del filtro y se desechó. El filtro se lavó una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía EDTA 5 mM para separar cualesquiera células adherentes. Las células que habían migrado a través del filtro se sedimentaron mediante centrifugación (300xg durante 5 min a la temperatura ambiente) y el filtro se separó y el sobrenadante se transfirió a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos (Costar). Las células sedimentadas se lisaron mediante la adición de 28 \mul de PBS que contenía 0,5% de Triton x100, seguido de dos ciclos de congelación/descongelación. Después, el lisado de las células se añadió al sobrenadante. El número de eosinófilos que migraban se cuantificó de acuerdo con el método de Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 midiendo la actividad de la eosinófilo-peroxidasa en el sobrenadante.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilos humanos mediada por eotaxina.
19
Ejemplo 26
Tráquea aislada de cobaya
(Véase, por ejemplo, Harrison, R. W. S., Carswell, H. y Young, J. M. (1984) European J. Pharmacol., 106,405-409.)
Cobayas Dunkin-Hartley machos albino (250 g) fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se retiró la tráquea completa. Después de dejar al descubierto el tejido conjuntivo adherente, la tráquea se cortó en seis segmentos anulares, cada uno de tres bandas de cartílago de anchura, y luego se suspendieron en 20 ml de baños de órganos que contenían solución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (mM): NaCl 117,6, NaH_{2}PO_{4} 0,9, NaHCO_{3} 25,0, MgSO_{4} 1,2, KCl 5,4, CaCl_{2} 2,6 y glucosa 11,1. El tampón se mantuvo a 37ºC y se gasificó con 5% de CO_{2} en oxígeno. A la solución de Krebs se añadió indometacina (2,8 \muM) para prevenir el desarrollo del tono muscular liso debido a la síntesis de productos de ciclooxigenasa. Los anillos de tráquea se suspendieron entre dos ganchos de wolframio paralelos, uno fijado a un transductor de la fuerza isométrica por haz de Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se registraron en registradores de flujo en lecho plano Sekonic de 2 canales. Protocolos experimentales.
Al comienzo de cada experimento se aplicó una fuerza de lg a los tejidos, y ésta se reestableció a lo largo de un periodo de equilibrio de 60 minutos hasta alcanzar un tono de reposo estacionario. Subsiguientemente, se construyó una curva de efecto de concentración de histamina acumulativa (E/[A]), a incrementos de unidades de 0,5 log_{10}, en cada tejido. Luego se lavaron los tejidos, y aproximadamente 30 minutos más tarde, se añadió el compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 20%). Tras un periodo de incubación de 60 minutos se realizó una segunda curva E/[A] para la histamina.
Las respuestas de contracción se registraron como un porcentaje del máximo de la primera curva. Análisis de los datos.
Los datos experimentales de la curva E/[A] se analizaron en cuanto a los fines de estimar las potencias (valores p[A_{50}]) de histamina en ausencia y presencia del compuesto de ensayo. Los valores de afinidad (pA_{2}) de los compuestos de ensayo se calcularon subsiguientemente utilizando la siguiente ecuación:
log(r - 1) = log[B] + pA_{2}
en que r = [A]_{50} en presencia de compuesto de ensayo/[A]_{50} en ausencia de antagonista y [B] es la concentración de compuesto de ensayo. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de H1.
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Ejemplo 27
La actividad de unión al receptor H1 de la histamina de compuestos de la invención se confirmó mediante desplazamiento competitivo de 1 nM de [3H]-pirilamina (Amersham, Bucks, código del producto TRK 608, actividad específica 30 Ci/mmol) a 2 \mug de membranas preparados a partir de células CHO-K1 recombinantes que expresan el receptor H1 humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código del producto ES-390-M) en tampón de análisis (Tris 50 mM pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 2 mM, sacarosa 250 mM y NaCl 100 mM) durante 1 hora a la temperatura ambiente. Los siguientes compuestos de la invención dieron una inhibición de la unión de [3H]-pirilimina:
20

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
21
en el que:
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{2} es fenilo mono-sustituido con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-4} (por sí mismo opcionalmente sustituido con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}fenilo), alcoxi C_{1-4}, S(O)_{p}R^{4} (en donde p es 0, 1 ó 2), C(O)NH_{2}, NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; y R^{4} es alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{1-4});
o
\quad
R^{2} es fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} (por sí mismo opcionalmente sustituido con hidroxi), alcoxi C_{1-6} o fenilo), naftilenilo (opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}) o heterociclilo; en donde heterociclilo es tienilo, furanilo, benzofuranilo o benzo[b]tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o bencilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. o un solvato del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R^{24} es hidrógeno.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
i. acoplar un compuesto de fórmula (II):
22
con un compuesto de fórmula (III):
23
en donde L es un grupo lábil adecuado, en un disolvente adecuado; o
ii. aminación reductiva de un compuesto (II) con un compuesto de éster de fórmula (IIIa):
24
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, opcionalmente seguido de la separación del grupo éster; o
iii. un acoplamiento de tres componentes de un compuesto de fórmula (II) con compuestos de fórmulas (IIIb) y (IIIc):
25
4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.
6. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
7. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en asma o rinitis.
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