ES2311153T3 - Derivados de piperidina para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquina o h1. - Google Patents

Derivados de piperidina para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquina o h1. Download PDF

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Tobias Mochel
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Brian Springthorpe
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en el que: n y m son, independientemente, 0 o 1; A, B, D, E, G representan cada uno, uno de CCO2R 5 , CR 2 , CR 3 , CR 4 y CH o N, Q es hidrógeno o hidroxi; W es CH2, O, NH o N(alquilo C1 - 4); R 1 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo C1 - 4, haloalquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4 o haloalcoxi C1 - 4; R 2 , R 3 y R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR 6 R 7 , alquilo C1 - 6 (sustituido opcionalmente con halógeno), alcoxi C1 - 6 (opcionalmente sustituido con halógeno), S(O)p(alquilo C1 - 6), S(O)qCF3 o S(O)2NR 7 R 8 ; R 5 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o bencilo; p y q son, independientemente, 0, 1 o 2; R 6 , R 7 , R 8 y R 9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1 - 6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3 - 6), CH2(alquenilo C2 - 5), fenilo (sustituido a sí mismo opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo C1 - 4), N(alquilo C1 - 4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R 6 y R 7 posteriormente), S(O)2(alquilo C1 - 4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1 - 4), S(O)2N(alquilo C1 - 4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe en R 6 y R 7 posteriormente), ciano, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1 - 4), C(O)N(alquilo C1 - 4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R 6 y R 7 posteriormente), CO2H, CO2(alquilo C1 - 4), NHC(O)(alquilo C1 - 4), NHS(O)2(alquilo C1 - 4), C(O)(alquilo C1 - 4), CF3 o OCF3) o heterociclilo (opcionalmente sustituido a sí mismo por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo C1 - 4), N(alquilo C1 - 4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R 6 y R 7 posteriormente), S(O)2(alquilo C1 - 4), S(O)2 NH2, S(O)2NH(alquilo C1 - 4), S(O)2N(alquilo C1 - 4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R 6 y R 7 posteriormente), ciano, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1 - 4), C(O)N(alquilo C1 - 4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R 6 y R 7 posteriormente), CO2H, CO2(alquilo C1 - 4), NHC(O)(alquilo C1 - 4), NHS(O)2(alquilo C1 - 4), C(O)(alquilo C1 - 4), CF3 o OCF3); de manera alternativa NR 6 R 7 o NR 8 R 9 pueden formar, independientemente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo C1 - 4 en el nitrógeno distal; o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.

Description

Derivados de piperidina para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquina o H1.
La presente invención tiene que ver con derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar dichos derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y al uso de dichos derivados como agentes terapéuticos activos.
Se describen derivados de piperidina farmacéuticamente activos en los documentos WO99/38514, WO99/04794 y WO00/35877. Los derivados de piperidina que tienen actividad antagonista de quimioquina se describen en los documentos WO 01/77101, WP 02/081449 y WO 02/079194.
La histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y se forma a partir de histidina mediante histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, aunque está presente en altas concentraciones en los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, células inflamatorias tales como mastocitos y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de mastocitos y basófilos y la posterior liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones mediante un efecto sobre receptores acoplados a la proteína G de la histamina específicos, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas H1 de la histamina comprenden la mayor clase de medicaciones utilizadas en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, especialmente rinitis y urticaria. Los antagonistas H1 son útiles para controlar la respuesta alérgica, bloqueando, por ejemplo, la acción de histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado una permeabilidad vascular, exudación y edema disminuidos. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de histamina sobre los receptores H1 sobre fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado un escozor y estornudo reducidos.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que se liberan mediante una amplia diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos asma y enfermedades alérgicas, además de en patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y arteriosclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o \alpha) y Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se distinguen en la base de una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de residuos cisteína y la similitud de la secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos tales como interleuquina-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos tales como proteínas quimiotácticas de monocitos humanas 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (siglas inglesas de reguladas tras la activación, T normales expresadas y secretadas), eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.
Se conocen infecciones víricas que provocan inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en el que:
\quad
n y m son, independientemente, 0 o 1;
\quad
A, B, D, E, G representan cada una, uno de CCO_{2}R^{5}, CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CH o N,
\quad
Q es hidrógeno o hidroxi;
\quad
W es CH_{2}, O, NH o N(alquilo C_{1-4});
\quad
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, C(O)NH_{2}, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o haloalcoxi C_{1-4};
\quad
R^{2}, R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halógeno), alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno), S(O)_{p}(alquilo C_{1-6}), S(O)_{q}CF_{3} o S(O)_{2}NR^{7}R^{8};
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o bencilo;
\quad
p y q son, independientemente, 0, 1 o 2;
\quad
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-6}), CH_{2}(alquenilo C_{2-5}), fenilo (sustituido a sí mismo opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} debajo), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe en R^{6} y R^{7} debajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} debajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (opcionalmente sustituido a sí mismo por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} debajo), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} debajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} debajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
\quad
de manera alternativa NR^{6}R^{7} o NR^{8}R^{9} pueden formar, independientemente, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo C_{1-4} en el nitrógeno distal;
\quad
o un N-óxido del mismo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
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Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales como hidratos), y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.
Grupos y restos alquilo son cadenas lineales ramificadas y comprenden, por ejemplo, 1 a 6 (tal como 1 a 4) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo.
Grupos y restos haloalquilo comprenden una parte alquilo, como se define anteriormente, y uno o más (por ejemplo 1 a 6) de los mismos o diferentes átomos halógeno. Haloalquilo es, por ejemplo, CF_{3}.
Grupos alquenilo comprenden, por ejemplo, 2 a 6 (tal como 2 a 4) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son vinilo o alilo.
En una realización, los grupos cicloalquilo comprenden de 3 a 6 átomos de carbono y son monocíclicos. Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Heterociclilo es un anillo aromático o no aromático, de 5 o 6 miembros, opcionalmente condensado a uno o más anillos, que comprende al menos un heteroátomos seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo), pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, dihidropiridinilo (por ejemplo en un resto 6-oxo-1,6-dihidro-piridinilo), pirimidinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo[b]furilo (también conocido como benzofurilo), benz[b]tienilo (también conocido como benzotienilo o benzotiofenilo), 2,3-dihidrobenz[b]tienilo (por ejemplo en un resto 1-dioxo-2,3-dihidrobenz[b]tienilo), indazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo (por ejemplo en un resto 1H-benzotiazol-2-ona-ilo), 2,3-dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo en un resto 2,3-dihidrobenzotiazol-2-ona-ilo), 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,2a]piridinilo), tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (también conocido como 2,1,3-benzoxadiazolilo), quinoxalinilo, dihidro-1-benzopiriliumilo (por ejemplo en un resto cumarinilo o cromonilo), 3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo (por ejemplo en un resto 2-dioxo-3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo), una pirazolopiridina (por ejemplo 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo), una purina (por ejemplo en un resto 3,7-dihidro-purin-2,6-diona-8-ilo), quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo (por ejemplo en un resto 2H-isoquinolin-1-ona-ilo), un naftiridinilo (por ejemplo [1,6]naftiridinilo o [1,8]naftiridinilo), un dihidro[1,8]naftiridinilo (por ejemplo en un resto 1H-[1,8]naftiridin-4-ona-ilo), un benzotiazinilo, un dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo en un resto 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-ilo), benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-ilo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo); o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo.
Un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, un compuesto 1-oxi-[1,4']bipiperidinil-1'-ilo.
En un aspecto particular, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I).
2
en el que:
\quad
n y m son ambos 1;
\quad
A, B, D, E, G representan cada uno, uno de CCO_{2}R^{5}, CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CH o N,
\quad
Q es hidrógeno o hidroxi;
\quad
W es CH_{2}, O, NH o N(alquilo C_{1-4});
\quad
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o haloalcoxi C_{1-4};
\quad
R^{2}, R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halógeno), alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno), S(O)_{p}(alquilo C_{1-6}), S(O)_{q}CF_{3} o S(O)_{2}NR^{7}R^{8};
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o bencilo;
\quad
p y q son, independientemente, 0, 1 o 2;
\quad
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-6}), CH_{2}(alquenilo C_{2-5}), fenilo (sustituido a sí mismo opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe en R^{6} y R^{7} posteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (opcionalmente sustituido a sí mismo por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
\quad
de manera alternativa NR^{6}R^{7} o NR^{8}R^{9} pueden formar, independientemente, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo C_{1-4} en el nitrógeno distal;
\quad
o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto en el que W es O.
En un aspecto aún adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde n y m son ambos 1.
En otro aspecto, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, independientemente mono o di-sustituido) con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), ciano, alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi).
En aún otro aspecto, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, independientemente mono o di-sustituido) con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi).
En un aspecto adicional, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres iguales o diferentes) con flúor, cloro, ciano, alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi). En un aspecto aún adicional, R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos o tres (por ejemplo, dos o tres) sustituyentes independientemente seleccionados de: flúor, cloro, ciano y metilo. Por ejemplo R^{1} es 3,4-diclorofenilo, 2,4-dicloro-3-metilfenilo, 3,4-dicloro-2-metilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluorofenilo o 3-cloro-4-cianofenilo.
En un aspecto aún adicional de la invención Q es hidrógeno.
En aún otro aspecto de la invención R^{5} es hidrógeno.
En un aspecto adicional de la invención A es CCO_{2}R^{5}, por ejemplo, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (tal como metilo).
En un aspecto aún adicional de la invención, uno de A, B, D, E, G representa cada uno, uno de CCO_{2}R^{5}, CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CH o N; en el que R^{2}, R^{3} y R^{4}, son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} (tal como metilo o etilo), alcoxi C_{1-4} (tal como metoxi o etoxi), CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (tal como S(O)_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}NH_{2}; y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} (tal como metilo, etilo o terc-butilo).
En aún otro aspecto de la invención, uno de B, D, E y G es CH y los otros son CR^{2}, CR^{3} y CR^{4}, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4}, son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-4} (tal como metilo o etilo), alcoxi C_{1-4} (tal como metoxi o etoxi), CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (tal como S(O)_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}NH_{2} {por ejemplo R^{2}, R^{3} y R^{4}, son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} (tal como metoxi o etoxi), o alcoxi C_{1-4} (tal como metoxi o etoxi), CF_{3} o OCF_{3}}. En un aspecto adicional de la invención B, D, E y G son todos CH.
En un aspecto aún adicional de la invención A, B, D, E, G representa cada uno, uno de CCO_{2}R^{5}, CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CH o N; en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno, halógeno (tal como flúor o cloro), alquilo C_{1-4} (tal como metilo), alcoxi C_{1-4} (tal como metoxi), nitro o CF_{3}; y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} (tal como metilo, etilo o terc-butilo).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en el que: Q es hidrógeno; W es O o CH_{2}; A es CCO_{2}R^{5}; B, D, E y G son todos CH; R^{1} es fenilo sustituido con halógeno (por ejemplo por uno o dos átomos de cloro), ciano o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo); y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que n y m son, independientemente, 0 o 1, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno (tal como flúor o cloro), ciano, alquilo C_{1-4} (tal como un metilo) o C(O)NH_{2}; W es O o CH_{2}; Q es H o OH; A, B, D, E, G representan cada uno, uno de CCO_{2}R^{5}, CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CH o N, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno, halógeno (tal como flúor o cloro), alquilo C_{1-4} (tal como metilo), alcoxi C_{1-4} (tal como metoxi), nitro o CF_{3}; y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} (tal como metilo, etilo o terc-butilo).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe posteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por sustitución nucleófila de flúor (II):
3
con un compuesto de fórmula (III):
4
en presencia de un disolvente adecuado (tal como N,N-dimetilformamida), a una temperatura adecuada (por ejemplo en el intervalo de 10-100ºC, tal como 70-90ºC), opcionalmente en presencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio).
Para un compuesto de la fórmula (I):
-
cuando R^{5} es hidrógeno, dicho compuesto puede convertirse en un compuesto de la invención donde R^{5} no es hidrógeno mediante un método estándar de esterificación bien conocido en la técnica; y,
-
cuando R^{5} no es hidrógeno, dicho compuesto puede convertirse en un compuesto de la invención donde R^{5} es hidrógeno mediante un método estándar de hidrólisis de éster bien conocido en la técnica.
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula (IV):
5
por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado (tal como dioxano).
Un compuesto de fórmula (IV), en el que Q es hidrógeno, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
6
con un compuesto de fórmula (VI):
7
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano o diclorometano).
Un compuesto de fórmula (IV), en el que Q es hidroxi, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII):
8
en un disolvente adecuado (tal como un alcohol alifático C_{1-6}, por ejemplo etanol) a temperatura ambiente.
De manera alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante una aminación Buchwald-Hartwig, donde un compuesto de fórmula (VIII):
9
en el que L^{1} es bromo o yodo; se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un compuesto adecuado de paladio (tal como tris-(dibencilidinacetona)dipaladio), un ligando (tal como 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo), una base (tal como carbonato de cesio) y un disolvente (tal como un disolvente que comprende un éter, por ejemplo dioxina) a una temperatura adecuada (tal como en el intervalo de 80-100ºC).
La preparación de diversos compuestos intermedios se puede encontrar en los documentos WO00/66559 y WO01/
77101; alternativamente, se pueden preparar utilizando o adaptando métodos de la bibliografía.
Compuestos adicionales de fórmula (I) se pueden preparar mediante adaptación de: las rutas descritas anteriormente, métodos descritos en la técnica o los Ejemplos recogidos posteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) a (VII) pueden prepararse usando o adaptando métodos descritos en la técnica. La preparación de diversas fenoxi-piperidinas se describe en el documento WO 01/77101.
En los procedimientos anteriores puede ser deseable o necesario proteger un grupo ácido o un hidroxi u otro grupo potencialmente reactivo. Grupos protectores adecuados y detalles de procedimientos para añadir y eliminar dichos grupos, puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) por Greene y Wuts.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina (especialmente CCR3), y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades mediadas inmunológicamente (incluidos el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)).
Ejemplos de estos procesos son:
(1)
(tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmones fibroides, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con procesos inflamatorios de las vías respiratorias o tos iatrogénica inducida;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis incluidas espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
(4)
(tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(rechazo aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica de injerto frente a huésped; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, arteriosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia pupura idiopática o trastornos del ciclo menstrual.
Los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, son también antagonistas H1 (y pueden, por lo tanto, utilizarse en el tratamiento de trastornos alérgicos); y también pueden utilizarse para controlar un indicio y/o síntoma de lo que habitualmente se denomina como resfriado (por ejemplo un indicio y/o síntoma de un enfriamiento común o gripe u otra infección vírica respiratoria asociada).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo modulando la actividad del receptor de quimioquinas (especialmente la actividad del receptor CCR3), antagonizando H1 o tratando un indicio y/o síntoma al que se denomina habitualmente como un resfriado).
La invención proporciona además, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de:
(1)
(tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con procesos inflamatorios de las vías respiratorias o tos iatrogénica inducida;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis que incluyen espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
(4)
(tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(rechazo aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica de injerto frente a huésped; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, arteriosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia pupura idiopática o trastornos del ciclo menstrual;
en un mamífero (por ejemplo el hombre).
Todavía en un aspecto adicional, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del asma.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora).
Con el fin de utilizar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como el hombre, dicho ingrediente se formula normalmente, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0,05 a 99%p (por ciento en peso), tal como de 0,05 a 80%p, por ejemplo de 0,10 a 70%p, tal como de 0,10 a 50%p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de una manera estándar para el estado patológico que se desee tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0,01 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1}, tal como en el intervalo de 0,1 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}, del ingrediente activo administrado, por ejemplo 1 a 4 veces al día.
Mientras que no formen parte de la invención, los compuestos de la invención pueden usarse en terapias de combinación en las que un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) se administra al mismo tiempo o secuencialmente o como un preparado combinado con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas.
Un compuesto de la invención puede usarse combinado con agentes tales como:- - agentes anti-inflamatorios no esteroideos (en adelante NSAIDs) que incluyen inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa (COX)-1/COX-2 si se aplican tópica o sistémicamente (tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina); inhibidores selectivos de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); ciclo-oxigenasa que inhibe donantes de óxido nítrico (CINODs); glucocorticosteroides (si se administran por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular); metotrexato, leflunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otros preparados parenterales o dorados orales; analgésicos; diacerein; terapias intra-articulares tales como derivados de ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tal como glucosamina, para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como (aunque no restringidas a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), soriasis y enfermedad del intestino inflamatorio.
También se describe la combinación de un compuesto de la invención junto con una citoquina o agonista o antagonista de la función citoquina (que incluye agentes que actúan en las vías de señalización de la citoquina tales como moduladores del sistema SOCS) que incluye alfa-, beta- y gamma-interferonas; factor de crecimiento tipo I parecido a la insulina (IGF-1); interleuquinas (IL) que incluyen IL1 a 17, y antagonistas o inhibidores de interleuquina tal como anakinra; inhibidores del factor alfa (TNF-\alpha) de la necrosis tumoral tal como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor TNF que incluye moléculas de inmunoglobulina (tal como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tal como pentoxifilina.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con moduladores de la función receptor de quimioquina tales como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, además de agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, que incluyen agentes tales como doxiciclina.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la síntesis del leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína que activa la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos por piridinilo tal como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886,
y BAY x 1005.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en el fenotiazin-3-1s tal como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tal como las metilxantinas que incluyen teofilina y aminofilina; e inhibidores selectivos de la isoenzima PDE que incluyen inhibidores de PDE4 e inhibidores de la isoforma PDE4D, e inhibidores de PDE5.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor tipo 1 de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina y mizolastina aplicada de forma oral, tópica o parenteral.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de bomba de protones (tal como omeprazol) o antagonista del receptor de histamina gastroprotectora tipo 2.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor tipo 4 de histamina.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista alfa-1/alfa-2 adrenoceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2 y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista beta-adrenoceptor (que incluye los subtipos 1-4 del beta receptor), tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol, que incluye los enantiómeros quirales de los mismos.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con una cromona, que incluye cromoglicato sódico y nedocromilo sódico.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente que modula los receptores hormonales nucleares tales como PPARs.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función Ig tal como anti-IgE (por ejemplo, omalizumab).
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con otros agentes anti-inflamatorios aplicados sistémica o tópicamente que incluyen talidomida y derivados, retinoides, ditranol y calcipotriol.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con las combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tal como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tal como budesonida.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano que incluye derivados de penicilina, tetraciclinas, macrólidos, beta-lactamas, fluoroquinolonas, metronidazol y aminoglicósidos inhalados; y agentes antivirales que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadina; ribavirin; zanamavir y oseltamavir; inhibidores de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos tal como nevirapina, efavirenz.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del beta-adrenoceptor, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas del receptor 2 de angiotensina; agentes reductores de lípidos tales como estatinas, y fibratos; moduladores de la morfología celular de la sangre tal como pentoxifilina; trombolíticos, y anticoagulantes que incluyen inhibidores de la agregación de plaquetas.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el tratamiento del dolor agudo y crónico, que incluye analgésicos que actúan central y periféricamente, tal como análogos opioides y derivados, carbamazepina, fenitoina, valproato sódico, amitriptilina y otros agentes antidepresivos, paracetamol, y agentes anti-inflamatorios no esteroideos.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anestésicos locales aplicados parenteral o tópicamente (que incluye inhalado), tal como lignocaina y análogos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en la combinación con agentes anti-osteoporosis que incluyen agentes hormonales tales como raloxifeno, y bifosfonatos tal como alendronato.
Se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de interleuquinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de la adhesión de moléculas, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de quinasa que incluyen aunque no están limitados a inhibidores de tirosina-quinasas (tales como Btk, Itk, Jak3 MAP, ejemplos de inhibidores incluirían Gefitinib, mesilato de Imatinib), Serina/treonina-quinasas (que incluyen aunque no están limitadas a inhibidores de MAP quinasas tales como p38, JNK, protein-quinasas A, B y C y IKK), y quinasas implicadas en la regulación del ciclo celular (tales como aunque no limitadas a las quinasas dependientes de cilina); (viii) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas de receptores B_{1} y B_{2} de quinina; (x) agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK_{1} y NK_{3} de taquiquinina tales como el grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa tal como el grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) receptor quimioatrayente-molécula homóloga expresada en las células TH2, (tal como antagonistas de CRTH2) (xxiv) inhibidores de P38 (xxv) agentes moduladores de la función de los receptores de tipo Toll (TLR) y (xxvi) agentes moduladores de la actividad de los receptores purinérgicos tal como P2X7; (xxvii) inhibidores de la activación de factores de transcripción tales como NFkB, API
y STATS.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, usados en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecinas);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno); reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, niloutamida y acetato de ciproterona); antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina); progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol); inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD 1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vasculares bevacizumab, compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan con otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3 de integrina y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
propuestas de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 ó BRCA2 aberrantes, propuestas de GDEPT (tratamiento de profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y
(ix)
propuestas de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transinfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de células T, propuestas usando células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquina, propuestas que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citoquinas y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
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La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos en los que, a menos que se afirme otra cosa:
(i)
cuando se dan, se citan los datos de ^{1}H-RMN y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz utilizando perdeuterio DMSO-D6 (CD_{3}SOCD_{3}) o CDCl_{3} como disolvente, a menos que se afirme otra cosa;
(ii)
los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía de electrones de 70 electrón voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó mediante impacto de electrones (IE) o bombardeo con átomos rápidos (FAB); en los casos en los que se dan valores para m/z, generalmente solamente se presentan iones que indican la masa parental y, a menos que se afirme otra cosa, el ión de masa citado es el ión de masa positiva - (M+H)^{+};
(iii)
los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y métodos se nombraron utilizando el programa de nombre de Advanced Chemistry Development Inc; versión 6.0;
(iv)
a menos que se afirme otra cosa, la HPLC de fase inversa se realizó utilizando una columna de sílice de fase inversa Symmetry^{TM}, NovaPak^{TM} o Xerra^{TM}; y
(v)
se utilizan las siguientes abreviaturas:
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10 
\newpage
Intermedio I
Esto ilustra la preparación de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(piperidin-4-ilmetil)-piperidina.
a) 4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (1,27 g) en tetrahidrofurano (20 mL); se añadieron ácido acético (0,5 mL) y 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,43 g) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,53 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en disolución de hidróxido sódico 2M (50 mL) y se extrajo el producto con dietiléter. Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, (eluyendo con 979:20:1 de diclorometano: metanol: amoniaco acuoso) para dar el compuesto del subtítulo (2,15 g).
MS 443/445 [M+H]^{+} (ES+).
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}) 1,06 (2H, ddd), 1,45 (9H, s), 1,61-1,82 (5H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,16-2,27 (4H, m), 2,65-2,73 (4H, m), 4,08 (2H, d), 4,25 (1H, dq), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
b) 4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-(piperidin-4-ilmetil)-piperidina
Se añadió 4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) a una mezcla de TFA al 20% en diclorometano (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente por evaporación y se añadió disolución de hidróxido sódico 2M (25 mL) al residuo. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0,5 g).
MS 343/345 [M+H]^{+} (ES+).
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}) 1,10 (2H, qd), 1,60 (1H, qquintuplete), 1,73-1,83 (4H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,16-2,26 (4H, m), 2,55-2,70 (4H, m), 3,09 (2H, d), 4,24 (1H, dquintuplete), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,27 (1H, d).
Los intermedios siguientes se prepararon de manera análoga a partir de la ariloxipiperidina o arilmetilpiperidina apropiada:
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12 
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Intermedio 12
Esto ilustra la preparación de 2-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo.
Se añadió 4-piperidinol (6,5 g) a una disolución de terc-butóxido de potasio (7,2 g) en N-metil-2-pirrolidinona (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió en una porción 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (10 g). Se dejó alcanzar a la mezcla de reacción la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La LC/MS mostró un pico principal con la masa necesaria de producto. La reacción se apagó por adición de disolución de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se lavó con agua, después salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 2-5%, trietilamina al 0,1% en diclorometano para dar el compuesto del título (6,6 g).
MS (APCI+ve) 236/238.
^{1}H NMR \delta(CD_{3}OD) 2,00-2,29 (4H, m), 3,22-3,47 (4H, m), 4,85-4,92 (1H, m), 7,14 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,76 (1H, d).
\newpage
El intermedio siguiente se preparó de manera análogo a partir de 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo
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Intermedio 14
Esto ilustra la preparación de 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo.
Se enfriaron 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (1g) y TMEDA (1,13 mL) en THF (10 mL) a -78ºC, en nitrógeno. Se añadió sec-butil-litio (1,3 M en ciclohexano, 8,54 mL) durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla se agitó entonces a -78ºC durante 2,5 h. Se añadió yoduro de metilo (0,5 mL) y la mezcla se dejó calentar a 15ºC, durante 35 min. La reacción se apagó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar producto en bruto (1,28 g).
Tiempo de retención 2,12 (estándar).
Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-benzoato de metilo.
Se disolvieron 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(piperidin-4-ilmetil)-piperidina (0,2 g) y 2-fluorobenzoato de metilo (0,08 g) en DMF (1 mL) y a la disolución se añadió carbonato de potasio (0,1 g). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC toda la noche, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo en bruto. Este se purificó por RPHPLC para dar el compuesto del título (0,15 g).
^{1}H NMR \delta(CD_{3}OD) 1,36-1,51 (2H, m), 1,66-1,89 (5H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,33-2,46 (4H, m), 2,70-2,84 (4H, m), 3,26-3,30 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,38-4,48 (1H, m), 6,92 (1H, dd), 7,00 (1H, t), 7,11-7,15 (2H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,64 (1H, dd).
MS (APCI+ve) 476/478.
Los ejemplos 2-21 en la Tabla 1 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1, usando los sustratos de fluoruro de arilo y amina apropiados siguiendo el método general del Ejemplo 1.
Ejemplo 22 2-(4-{[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)nicotinato de metilo
Se combinaron 2-cloronicotinato de metilo (202 mg), 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (230 mg) y carbonato MP (Argonaut Technologies Inc) (412 mg) en dimetilacetamida (4 ml) y se calentaron a 120ºC durante 5 minutos en un horno microondas (CEM discover). La mezcla se filtró y se añadió a agua y acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, agua y salmuera de nuevo, se secaron después, se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con diclorometano : metanol (49:1) para dar el compuesto del título (125 mg).
MS (ES+ve) 478/480 (M+H)+; tiempo de retención 2,79 (estándar).
Ejemplo 23 3-(4-{[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (350 mg), 3-yodobenzoato de etilo (161 mg), tris-(dibencilidina-acetona)dipaladio (4,2 mg), carbonato de cesio (378 mg), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (7 mg) en 2-metilpropan-2-ol (7 ml) y dioxano (7 ml) se calentó a 95ºC durante 1 h. Se añadió 3-yodobenzoato de etilo (138 mg) y el calentamiento se continuó durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar y entonces se vertió en agua; la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo (eluyente 1:1 isohexano : acetato de etilo) dio el compuesto del título (336 mg).
MS (ES+ve) 491/493 (M+H)^{+}.
Los Ejemplos 24-32 en la Tabla 1 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 23, usando sustratos apropiados de bromuro o yoduro de arilo y amina.
Ejemplo 33
Este Ejemplo ilustra la preparación de ácido 2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-benzóico.
Se disolvió 2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-benzoato de metilo (0,11 g) en THF (1 mL) y se trató con trimetilsilanolato de potasio (36 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se eluyó con metanol y se aciduló a pH 5 por adición de algunas gotas de ácido acético. La disolución en bruto se purificó por RPHPLC para dar el compuesto del título (0,080 g).
^{1}H NMR \delta(CD_{3}OD) 1,40-1,56 (2H, m), 1,64-1,76 (2H, m), 1,87-1,99 (3H, m), 2,06 (2H, d), 2,28-2,38 (4H, m), 2,67-2,76 (2H, m), 3,25-3,32 (4H, m), 4,28-4,38 (1H, m), 6,80 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,38-7,44 (1H, m), 7,54-7,64 (2H, m), 8,08 -8,10 (1H, m).
MS (APCI+ve) 460/462.
Los Ejemplos en la Tabla 2 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 33, por hidrólisis del éster correspondiente usando un método estándar. En algunos casos, los ésteres y no se incluyen en la tabla posterior; dichos ésteres se prepararon por métodos análogos a los de la tabla anterior. En el caso del Ejemplo 38 y 94, el nitrilo en el éster de partida además hidrolizado bajo las condiciones de reacción.
TABLA 1
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
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Ejemplo 107 Análisis farmacológico: análisis del flujo de calcio [Ca ^{2+}]_{i} Eosinófilos humanos
Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA tal como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron de nuevo (5x10^{6} ml^{-1}) y se cargaron con FLUO-3/AM 5 \muM + Pluronic F127 2,2 \mul/ml (Molecular Probes) en disolución con bajo contenido en potasio (LKS; NaCl 118 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, Na_{2}CO_{3} 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4) durante una hora a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 g durante 5 min y se suspendieron de nuevo en LKS a razón de 2,5x10^{6} ml^{-1}. Las células se transfirieron después a placas FLIPr de 96 pocillos (placas de poli-D-lisina de Becton Dickinson pre-incubadas con 5 \muM de fibronectina durante dos horas) a razón de 25 \mul/pocillo. La placa se centrifugó a 200 g durante 5 min y las células se lavaron dos veces con LKS (200 \mul; temperatura ambiente).
Un compuesto de los Ejemplos se disolvió previamente en DMSO y se añadió hasta una concentración final de 0,1%(v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron mediante la adición de una concentración A_{50} de eotaxina y el aumento transitorio en la fluorescencia fluo-3 (1_{Ex} = 490 nm y 1_{Em} = 520 nm) se monitorizó utilizando un FLIPR (Lector de Placas por Formación de Imágenes Fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son antagonistas si el aumento de la fluorescencia inducida por eotaxina (un agonista selectivo de CCR3) se inhibía de una manera dependiente de la concentración. La concentración necesaria de antagonista para inhibir la florescencia por 50% puede usarse para determinar el IC_{50} para el antagonista en el receptor CCR3.
Ejemplo 108 Quimiotaxis de eosinófilos humanos
Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA tal como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron de nuevo a 10x10^{6} ml^{-1} en RPMI que contenía 200 UI/ml de penicilina, 200 \mug/ml de sulfato de estreptomicina y se suplementaron con HIFCS al 10%, a la temperatura ambiente.
Los eosinófilos (700 \mul) se pre-incubaron durante 15 min a 37ºC con 7 \mul de o bien vehículo o compuesto ( 100x concentración final requerida en DMSO al 10%). La placa de quimiotaxis (ChemoTx, poro de 3 \mum, Neuroprobe) se cargó añadiendo 28 \mul de una concentración de eotaxina 0,1 a 100 nM (un agonista selectivo de CCR3 sobre este intervalo de concentración), que contenía una concentración de un compuesto de acuerdo con los Ejemplos o disolvente a los pocillos inferiores de la placa de quimiotaxis. El filtro se colocó después sobre los pocillos y se añadieron 25 \mul de suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtro. La placa se incubó durante 1 h a 37ºC en una incubadora humidificada con una atmósfera de 95% de aire/5% de CO_{2} para permitir la quimiotaxis.
El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente de encima del filtro y se desechó. El filtro se lavó una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía EDTA 5 mM para separar cualquier célula adherente. Las células que habían migrado a través del filtro se sedimentaron mediante centrifugación (300xg durante 5 min a temperatura ambiente) y el filtro se separó y el sobrenadante se transfirió a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos (Costar). Las células sedimentadas se lisaron mediante la adición de 28 \mul de PBS que contenía 0,5% de Triton x100, seguido de dos ciclos de congelación/descongelación. Después, el lisado de las células se añadió al sobrenadante. El número de eosinófilos que migraban se cuantificó de acuerdo con el método de Strath
et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, midiendo la actividad de la eosinófilo-peroxidasa en el sobrenadante.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilos humanos mediada por eotaxina si la concentración de respuesta a la eotaxina se movía a la derecha de la curva de control. Medir la concentración de eotaxina necesaria para dar quimiotaxis al 50% en presencia o ausencia de compuestos permite calcular la afinidad aparente de los compuestos al CCR3.
Ejemplo 109 Tráquea aislada de cobaya
(Véase, por ejemplo, Harrison, R.W.S., Carswell, H. y Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409.).
Cobayas Dunkin-Hartley albinas machos (250 g) fueron sacrificadas mediante dislocación cervical y se retiró la tráquea completa. Después de dejar al descubierto el tejido conjuntivo adherente, la tráquea se cortó en seis segmentos anulares, cada uno de tres bandas de cartílago de anchura, y luego se suspendieron en 20 ml de baños de órganos que contenían disolución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (mM): NaCl 117,6, NaH_{2}PO_{4} 0,9, NaHCO_{3} 25,0, MgSO_{4} 1,2, KCl 5,4, CaCl_{2} 2,6 y glucosa 11,1. El tampón se mantuvo a 37ºC y se gasificó con CO_{2} al 5% en oxígeno. A la disolución de Krebs se añadió indometacina (2,8 \muM) para evitar el desarrollo del tono del músculo liso debido a la síntesis de productos de ciclooxigenasa. Los anillos de tráquea se suspendieron entre dos ganchos de wolframio paralelos, uno fijado a un transductor de la fuerza isométrica por haz de Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se grabaron en registradores de flujo en lecho plano Sekonic de 2 canales.
Protocolos experimentales
Al comienzo de cada experimento se aplicó una fuerza de 1 g a los tejidos, y ésta se restableció a lo largo de un periodo de equilibrio de 60 minutos hasta alcanzar un tono de reposo estacionario. Posteriormente, se construyó una curva de efecto acumulativo de concentración de histamina (E/[A]) a incrementos de unidades de 0,5 log_{10}, en cada tejido. Después se lavaron los tejidos y aproximadamente 30 minutos más tarde, se añadió el compuesto de ensayo o vehículo
(DMSO al 20%). Tras un periodo de incubación de 60 minutos, se realizó una segunda curva E/[A] para la histamina.
Las respuestas de contracción se registraron como un porcentaje del máximo de la primera curva. Análisis de datos.
Los datos experimentales de la curva E/[A] se analizaron en cuanto a los fines de estimación de las potencias (valores p[A_{50})) de histamina en ausencia y presencia del compuesto de ensayo. Los valores de afinidad (pA_{2}) de los compuestos de ensayo se calcularon posteriormente utilizando la siguiente ecuación:
log(r-1) = log[B] + pA_{2}
donde r = [A]_{50} en presencia de compuesto de ensayo/[A]_{50} en ausencia de antagonista y [B] es la concentración de compuesto de ensayo. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de H1.
Ejemplo 110
La actividad de unión al receptor H1 de la histamina de compuestos de la invención se confirmó mediante desplazamiento competitivo de [3H]-pirilamina 1nM (Amersham, Bucks, código del producto TRK 608, actividad específica 30 Ci/mmol) a 2 \mug de membranas preparadas a partir de células CHO-K1 recombinantes que expresan el receptor H1 humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código del producto ES-390-M) en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 2 mM, sacarosa 250 mM y NaCl 100 mM) durante 1 hora a la temperatura ambiente.
Los siguientes compuestos de la invención dieron una inhibición de la unión de [3H]-pirilimina:
30

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
32
en el que:
\quad
n y m son, independientemente, 0 o 1;
\quad
A, B, D, E, G representan cada uno, uno de CCO_{2}R^{5}, CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CH o N,
\quad
Q es hidrógeno o hidroxi;
\quad
W es CH_{2}, O, NH o N(alquilo C_{1-4});
\quad
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o haloalcoxi C_{1-4};
\quad
R^{2}, R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halógeno), alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno), S(O)_{p}(alquilo C_{1-6}), S(O)_{q}CF_{3} o S(O)_{2}NR^{7}R^{8};
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o bencilo;
\quad
p y q son, independientemente, 0, 1 o 2;
\quad
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-6}), CH_{2}(alquenilo C_{2-5}), fenilo (sustituido a sí mismo opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe en R^{6} y R^{7} posteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (opcionalmente sustituido a sí mismo por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2} NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R^{6} y R^{7} posteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
\quad
de manera alternativa NR^{6}R^{7} o NR^{8}R^{9} pueden formar, independientemente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo C_{1-4} en el nitrógeno distal;
\quad
o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que W es O.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que n y m son ambos 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3 en el que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Q es hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de A, B, D, E, G representan cada uno, uno de CCO_{2}R^{5}, CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CH o N; en el que R^{2}, R^{3} y R^{4}, son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}NH_{2}; y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
a.
sustitución nucleófila de flúor (II):
33
con un compuesto de fórmula (III):
34
en presencia de un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, opcionalmente en presencia de una base adecuada;
b.
cuando R^{5} es hidrógeno, dicho compuesto puede convertirse en un compuesto de la invención donde R^{5} no es hidrógeno mediante un método estándar de esterificación bien conocido en la técnica;
c.
cuando R^{5} no es hidrógeno, dicho compuesto puede convertirse a un compuesto de la invención donde R^{5} es hidrógeno mediante un método estándar de hidrólisis de éster bien conocido en la técnica; o
d.
una aminación de Buchwald-Hartwig, donde un compuesto de fórmula (VIII):
35
en el que L^{1} es bromo o yodo; se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III):
36
en presencia de un compuesto de paladio, un ligando, una base y un disolvente adecuados, a una temperatura adecuada.
8. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.
10. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
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