ES2306646T3 - Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un fármaco básico, un fármaco dipolar o una sal de cualquiera, mezclados con hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS); en la que: (a) dicho fármaco tiene una solubilidad acuosa a pH 1-2 que es al menos 3 veces su solubilidad a pH 5-7; (b) dicha mezcla de dicho fármaco y dicho HPMCAS es una mezcla física simple preparable combinando y agitando conjuntamente los componentes secos, y opcionalmente mediante granulación en húmedo o seco, y no es una dispersión de dicho fármaco en dicho HPMCAS preparable disolviendo los dos componentes en un disolvente seguido por secado del disolvente, por comolienda o por extrusión con calentamiento; y (c) la relación de fármaco a HPMCAS es tal que se satisface el siguiente ensayo: (i) se disuelven entre 1 y 5 mg de fármaco en 5-40 ml de agua destilada desionizada a la que se ha añadido suficiente ácido clorhídrico para mantener el pH a 1 a 2; (ii) se agita la mezcla durante varias horas y se divide después en dos porciones iguales, una muestra de ensayo y una muestra de control; (iii) se añade HPMCAS a la muestra de ensayo de tal modo que la relación de masas de fármaco a HPM- CAS en la muestra de ensayo sea la misma que en la composición pretendida; (iv) se ajusta el pH de las muestras de ensayo y control a un valor entre 5 y 7 mediante la adición de hidróxido de sodio o potasio acuoso durante un periodo de 15 minutos; y (v) se determina la concentración del fármaco disuelto en las muestras en uno o más puntos temporales a lo largo de 2 horas después de la titulación; en la que: (vi) el ensayo se considera satisfecho si la concentración del fármaco en la muestra de ensayo es al menos 1,5 veces la concentración en la muestra de control en cualquiera de los puntos temporales; en la que dicho fármaco básico se selecciona de: 4-amino-5-(4-fluorofenil)-6,7-dimetoxi-2-[4-(morfolinocarbonil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]quinolina, 2-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]butanol, 4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)piridina, 4-[3-{4-(2-metilimidazol-1-il)feniltio}]fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina, sertralina y ziprasidona; y en la que dicho fármaco dipolar se selecciona de: ácido (4-{2-[2-hidroxi-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)etilamino]propil}fenoxi)acético, y ácido 7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3carboxílico; a condición de que cuando el fármaco es ziprasidona, entonces la relación de ziprasidona:HPMCAS no sea 1:5.
Description
Composiciones de fármacos básicos con
biodisponibilidad incrementada.
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Esta invención se refiere a composiciones de
fármacos básicos, fármacos dipolares o sales de cualquiera que
tengan una solubilidad mejorada, y por tanto biodisponibilidad, en
el intestino delgado, a procesos para ensayar dichas composiciones
y a métodos de uso de dichas composiciones. En particular, se
refiere a composiciones que comprenden un fármaco básico o dipolar
e hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS). La
invención se refiere adicionalmente a un método para aumentar la
biodisponibilidad de un fármaco básico o dipolar que comprende
coadministrar el fármaco básico o dipolar con HPMCAS.
Es conocido en la técnica farmacéutica que los
fármacos de baja solubilidad muestran a menudo una mala
biodisponibilidad o absorción irregular, estando afectado el grado
de irregularidad por factores tales como el nivel de dosis, el
estado de alimentación del paciente y la forma del fármaco. Un
fármaco que forma un ión dipolar puede exhibir también una mala
solubilidad, dependiendo de sus pK_{a} y del pH de su entorno de
uso acuoso.
Muchos fármacos básicos son bastante
biodisponibles, aunque la biodisponibilidad puede ser dependiente de
la dosis. En el entorno de bajo pH del estómago (pH
1-2, habitualmente aproximadamente 1,2), un fármaco
básico puede ser soluble. Cuando la disolución de fármaco pasa al
entorno de mayor pH del intestino delgado donde el pH es de 5 a 7,
habitualmente de aproximadamente 6,5, el fármaco puede estar por
encima de su solubilidad en equilibrio a ese pH. Sin embargo, si la
dosis es relativamente baja y si el fármaco tiene la capacidad de
supersaturar temporalmente, el fármaco puede mantener la
supersaturación en el intestino delgado durante un tiempo,
permitiendo así la absorción del fármaco disuelto a través de la
pared intestinal. En general, el tiempo de residencia en el
intestino delgado de seres humanos es de aproximadamente 4 horas.
Por tanto, un fármaco que pueda mantener la supersaturación a pH
intestinal será, en general, mejor absorbido que uno que no lo
haga.
Los fármacos dipolares pueden estar afectados
por las mismas consideraciones. Es decir, aunque un fármaco forme
iones en entornos de uso acuosos que tengan pH ácidos y/o básicos, y
exhiba por tanto una buena solubilidad en dichos entornos de uso,
el mismo fármaco puede ser mal soluble en un entorno de uso acuoso
que tenga un pH al que el fármaco asuma su forma neutra y la forma
neutra exhiba intrínsecamente mala solubilidad acuosa a ese pH.
Algunos fármacos básicos y dipolares exhiben una
"exposición limitada a la dosis/solubilidad". A medida que
aumenta la dosis, aumenta la exposición del fármaco sistémico hasta
alcanzar una dosis limitante, por encima de dicha dosis el aumento
de la exposición sistémica al aumentar la dosis es menor que el
observado a dosis menores que esa dosis. Puesto que los fármacos
básicos y dipolares son generalmente solubles a pH gástrico, este
efecto puede ser debido a la precipitación del fármaco en el
intestino delgado por encima de la dosis limitante.
Algunos fármacos básicos exhiben poca o ninguna
capacidad de estar supersaturados a pH neutro; dichos fármacos
precipitan rápidamente en el intestino delgado aunque sean
razonablemente solubles en el estómago, y están mal
biodisponibles.
Generalmente, no es posible predecir la
tendencia de un fármaco básico a supersaturar la luz del intestino
delgado.
Miyajima et al., Patente de EE.UU. Nº
4.983.593 se refiere a la destrucción de la cristalinidad del
fármaco al secar una disolución de fármaco y polímero. Miyajima da
a conocer, entre otros, la formulación de HPMCAS con un fármaco
designado como NZ-105. La patente daba a conocer que
se forma "...una composición que tiene una biodisponibilidad
notablemente potenciada y se prepara fácilmente en comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos y similares..." La patente enseña que
las formulaciones pueden prepararse disolviendo
NZ-105 y HPMCAS en un disolvente orgánico y
retirando el disolvente mediante secado a vacío, secado por
pulverización, liofilización o similares, o mediante recubrimiento
de una carga tal como una sal inorgánica (por ejemplo,
hidrogenofosfato de calcio) o un azúcar (por ejemplo, lactosa,
sacarosa y demás) y similares mediante un método de granulación en
lecho fluidizado, un método de recubrimiento centrífugo o un método
de recubrimiento en bombo para producir gránulos.
Nakamichi et al., Patente de EE.UU. Nº
5.456.923, dan a conocer, entre otros, un proceso para producir
dispersiones sólidas pasando una mezcla de un fármaco y un portador
polimérico a través de una extrusora de mezclado de doble husillo.
Se da a conocer una gran lista de polímeros que pueden usarse.
Miyamoto, documento PCT/JP96/02246, da a conocer
hidroxipropilmetilcellulosa (HPMC), HPMCAS y poli(acetato de
vinilo) (PVA) como parte de una extensa lista de estabilizantes
amorfos. Miyamoto da a conocer dispersiones amorfas de fármaco más
agente inductor del amorfismo más estabilizante del amorfismo,
formadas calentando, moliendo o precipitando de un disolvente.
La Patente de EE.UU. Nº 5.456.923 de Shogo et
al. da a conocer un método de extrusión para preparar
dispersiones sólidas. Se incluye HPMCAS en una lista de materiales
poliméricos, incluyendo materiales tales como almidón o gelatina,
que pueden usarse como materiales de matriz.
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Takeichi et al., Chem. Pharm. Bull., 38
(9), 2547-2551 (1990) se refiere a la destrucción de
la cristalinidad del fármaco mediante comolienda con otros agentes.
Takeichi intentó usar una dispersión sólida de HPMCAS y uracilo
preparada moliendo en un molino de bolas para potenciar la absorción
rectal, pero concluyó que la absorción de uracilo era menor que
para materiales de matriz de bajo peso molecular tales como caprato
de sodio. No se recomendaba el uso de HPMCAS.
Baba et al., Chem. Pharm. Bull, 38 (9),
2542-2546 (1990) se refiere a la destrucción de la
cristalinidad del fármaco mediante comolienda con otros agentes.
Baba preparó mezclas molidas de uracilo y HPMCAS junto con otros 50
materiales de matriz. Aunque se observó cierta potenciación
(aproximadamente un factor de 2) de la disolución de uracilo en el
material comolido con HPMCAS respecto a una mezcla simple de fármaco
cristalino y HPMCAS, la potenciación se redujo a medida que
aumentaba la relación de polímero a fármaco. Esto condujo a los
investigadores a concluir que el HPMCAS se adsorbía sobre la
superficie del uracilo, obstaculizando así la disolución del
uracilo. No se recomendaba su uso.
T. Yamaguchi et al., Yakuzaigaku, 53 (4),
221-228 (1993) se refieren a la destrucción de la
cristalinidad del fármaco mediante secado por pulverización de
fármaco y polímero formando una dispersión. Yamaguchi preparó
dispersiones amorfas sólidas de
4''-O-(4-metoxifenil)acetiltilosina
(MAT) en HPMCAS así como carboximetiletilcelulosa (CMEC). Los
ensayos de disolución a pH 4,0 mostraron concentraciones
supersaturadas de MAT 9 veces mayores que de MAT cristalina con
dispersiones de HPMCAS. Esta concentración era comparable con la
obtenida con la disolución del fármaco amorfo solo. Sin embargo, la
presencia de HPMCAS mantenía la supersaturación más tiempo que el
fármaco amorfo solo. Sin embargo, los autores reseñan que se
obtuvieron resultados aún mejores con las dispersiones de CMEC,
causando que los autores concluyeran que la CMEC es la matriz de
dispersión preferida.
Hilton et al., J. Pharm. Sci. 82,
737-743, (1993), discuten el comportamiento de
disolución de mezclas de amoxicilina y HPMCAS a diversas
relaciones.
La Solicitud de Patente Europea
EP-A-0901786 discute dispersiones
secadas por pulverización. Se incluye una mezcla de ziprasidona y
HPMCAS a una relación de 1:5 como ejemplo comparativo. El documento
EP-A-0901786 es sólo relevante
según el Art. 54(3) CEP.
En un primer aspecto, esta invención proporciona
una composición que comprende un fármaco básico, un fármaco dipolar
o una sal de cualquiera, mezclados con hidroxipropilmetilcelulosa
acetato succinato (HPMCAS); en la que:
- (a)
- dicho fármaco tiene una solubilidad acuosa a pH 1-2 que es al menos 3 veces su solubilidad a pH 5-7;
- (b)
- dicha mezcla de dicho fármaco y dicho HPMCAS es una mezcla física simple preparable combinando y agitando conjuntamente los componentes secos, y opcionalmente mediante granulación en húmedo o seco, y no es una dispersión de dicho fármaco en dicho HPMCAS preparable disolviendo los dos componentes en un disolvente seguido por secado del disolvente, por comolienda o por extrusión con calentamiento; y
- (c)
- la relación de fármaco a HPMCAS es tal que se satisface el siguiente ensayo:
- (i)
- se disuelven entre 1 y 5 mg de fármaco en 5-40 ml de agua destilada desionizada a la que se ha añadido suficiente ácido clorhídrico para mantener el pH a 1 a 2;
- (ii)
- se agita la mezcla durante varias horas y se divide después en dos porciones iguales, una muestra de ensayo y una muestra de control;
- (iii)
- se añade HPMCAS a la muestra de ensayo de tal modo que la relación de masas de fármaco a HPMCAS en la muestra de ensayo sea la misma que en la composición pretendida;
- (iv)
- se ajusta el pH de las muestras de ensayo y control a un valor entre 5 y 7 mediante la adición de hidróxido de sodio o potasio acuoso durante un periodo de 15 minutos; y
- (v)
- se determina la concentración del fármaco disuelto en las muestras en uno o más puntos temporales a lo largo de 2 horas después de la titulación; en la que:
- (vi)
- el ensayo se considera satisfecho si la concentración del fármaco en la muestra de ensayo es al menos 1,5 veces la concentración en la muestra de control en cualquiera de los puntos temporales;
en la que dicho fármaco básico se selecciona
de:
4-amino-5-(4-fluorofenil)-6,7-dimetoxi-2-[4-(morfolinocarbonil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]quinolina,
2-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]butanol,
4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)piridina,
4-[3-{4-(2-metilimidazol-1-il)feniltio}]fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida,
[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina,
sertralina y
ziprasidona;
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que dicho fármaco dipolar se selecciona
de:
ácido
(4-{2-[2-hidroxi-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)etilamino]propil}fenoxi)acético,
y
ácido
7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-
carboxílico;
carboxílico;
a condición de que cuando el fármaco es
ziprasidona, entonces la relación de ziprasidona:HPMCAS no sea
1:5.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "polímero" como se usa en la
presente memoria se usa como notación abreviada para designar
hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS).
Aunque sin desear ligarse a una teoría o
mecanismo, se cree que, sorprendentemente, una mezcla física simple,
incluyendo una granulación en húmedo o en seco, de un fármaco
básico, un fármaco dipolar o una sal de cualquiera, con uno o más
de los polímeros mencionados anteriormente, puede retrasar o
retardar la precipitación del fármaco básico o dipolar cuando el pH
de un entorno de uso que contiene dicho fármaco se eleva del pH
gástrico al pH intestinal.
Por motivos de conveniencia, la referencia en
adelante en la presente memoria a un "fármaco básico" se
entenderá que incluye también fármacos dipolares y sales de
cualquier entidad.
Un fármaco básico no tiene que ser
necesariamente escasamente soluble a pH casi neutro (pH
5-7) para beneficiarse de esta invención, aunque
los fármacos básicos escasamente solubles representan una clase
preferida para uso con la invención. Incluso un fármaco básico que
exhiba sin embargo una solubilidad apreciable a pH casi neutro
puede beneficiarse de la solubilidad/biodisponibilidad aumentada
posibilitada por esta invención si la adición de un polímero
aumenta adicionalmente su solubilidad y/o biodisponibilidad, puesto
que aumentar la biodisponibildiad puede reducir el tamaño de la
dosis necesaria para eficacia terapéutica.
Debe observarse que el polímero anteriormente
mencionado no tiene la capacidad de solubilizar apreciablemente
fármacos básicos o dipolares a pH intestinal. Como se discute
anteriormente, y aunque no se desea ligarse a una teoría ni
mecanismo, se cree que el polímero está actuando retrasando la
velocidad de precipitación de dicho fármaco cuando el fármaco se
solubiliza inicialmente (por ejemplo, en el estómago a un pH de 1,0
a 2,0) y después el fármaco presolubilizado experimenta un aumento
de pH hasta pH intestinal (por ejemplo, como viajando desde el
estómago hasta el intestino delgado).
Los fármacos básicos adecuados para uso en esta
invención pueden ser cristalinos o amorfos.
El término "fármaco" en esta memoria
descriptiva y las reivindicaciones adjuntas es convencional,
designando un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o
terapéuticas beneficiosas cuando se administra a un animal,
especialmente un ser humano.
El término "sal" significa generalmente
sales farmacéuticamente aceptables.
El término "mezclado con" designa el hecho
de que las composiciones de fármaco y polímero son mezclas físicas
simples del tipo conseguido combinando y agitando físicamente los
componentes secos conjuntamente. Dichas mezclas físicas incluyen
mezclas granuladas en húmedo y en seco. Como es conocido en la
técnica, la granulación es un proceso usado para mejorar las
propiedades de manejo y fabricación de una formulación, por ejemplo,
aumentando el tamaño de partícula para mejorar el flujo. La
granulación no cambia sustancialmente la forma física del fármaco
tal como su carácter cristalino o amorfo. No se pretende que la
granulación cree una dispersión de fármaco amorfo/polímero.
Las composiciones que comprenden dispersiones,
particularmente dispersiones moleculares, de fármaco y HPMCAS como
se dan a conocer en la técnica discutida anteriormente, no forman
parte de esta invención. Por tanto, las composiciones preparadas
disolviendo un fármaco más excipientes en un disolvente seguido de
secado del disolvente, o comolienda o extrusión con calentamiento o
mediante otros métodos no forman parte de esta invención.
El término "concentración de dicho fármaco
básico, fármaco dipolar o sal de cualquiera disuelto" se entiende
típicamente que designa aquel material que pasa por un filtro de
jeringuilla de 0,45 \mum o, como alternativa, el material que
permanece en el sobrenadante después de la centrifugación de una
muestra. La filtración puede realizarse usando un filtro de
jeringuilla de poli(difluoruro de vinilideno) de 13 mm y 0,45
\mum comercializado por Scientific Resources con el nombre
comercial TITAN®. La centrifugación puede llevarse a cabo
típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno
centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Se reconoce que esta
definición de "fármaco disuelto" abarca no sólo las moléculas
de fármaco solvatadas monoméricas, sino también un amplio intervalo
de especies que tienen dimensiones submicrométricas tales como
agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco,
micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales,
complejos de polímero/fármaco y otras especies que contienen dicho
fármaco que están presentes en el filtrado o en el sobrenadante del
ensayo de disolución especificado.
Un "fármaco básico escasamente soluble"
como se emplea en la presente memoria se aplica a fármacos que son
esencialmente totalmente insolubles en agua o mal solubles en agua a
cualquier pH en el intervalo de pH 5,0 a pH 7,0. Más
específicamente, el término se aplica a cualquier agente terapéutico
beneficioso que tenga una relación de dosis (mg) a solubilidad
acuosa (mg/ml) mayor de 100 ml, en el que la solubilidad del fármaco
es la de la forma o mezcla de formas presentes en el intervalo de
pH de 5,0 a 7,0. Esta definición incluye, pero sin limitación,
fármacos básicos que esencialmente no tienen solubilidad acuosa
(menos de 1,0 \mug/ml), puesto que la invención puede tener
beneficio para dichos fármacos.
Un "entorno de uso" como se emplea en la
presente memoria significa generalmente el tracto gastrointestinal
in vivo y medio de ensayo acuoso in vitro. Más
específicamente, "entorno de uso" significa (1) si el entorno
de uso es in vivo y tiene un pH en el intervalo de 1,0 a 2,0,
el estómago; (2) si el entorno de uso es in vivo y tiene un
pH en el intervalo de 5,0 a 7,0, el intestino delgado; (3) si el
entorno de uso es in vitro y tiene un pH en cualquiera de
los intervalos recién mencionados, fluido de ensayo acuoso que está
inicialmente a un pH de 1,0 a 2,0 y que se ajusta después al
intervalo de 5,0 a 7,0, como se describe adicionalmente a
continuación. Una composición según la invención puede ensayarse
in vivo o, más convenientemente, ensayarse in vitro
como se da a conocer adicionalmente y se discute a continuación
para estimar si está dentro del alcance de la invención.
De forma similar, la referencia a un fármaco que
tiene "solubilidad en un primer entorno de uso acuoso que tiene
un pH de 1,0 a 2,0 que es al menos 3 veces la solubilidad de dicho
fármaco en un segundo entorno de uso que tiene un pH en el
intervalo de 5,0 a 7,0" significa que la solubilidad en
equilibrio del fármaco en uno cualquiera o más puntos particulares
del intervalo de 1,0 a 2,0 es 3 veces la solubilidad en equilibrio
del fármaco en uno cualquiera o más puntos del intervalo de pH de
5,0 a 7,0. Adicionalmente, la frase citada designa un fármaco que
se disuelve en primer lugar en el primer entorno de uso
(concretamente, de pH 1,0 a 2,0) y se introduce después en el
segundo entorno de uso (concretamente pH 5,0 a 7,0). Por tanto, si
el primer entorno de uso es el estómago y el segundo entorno de uso
es el intestino delgado, la frase citada se entiende que significa
la transferencia natural de una composición que comprende fármaco y
polímero desde el estómago al intestino delgado. Si el primer y
segundo entornos de uso son fluidos acuosos in vitro, la
frase anteriormente citada se entiende que significa un medio de
ensayo acuoso (por ejemplo, tal como agua destilada desionizada)
que tiene un pH de 1,0 a 2,0 en el que se añaden fármaco y polímero,
elevándose entonces el pH de dicho medio, habitualmente lentamente,
al intervalo de 5,0 a 7,0.
"Coadministración" como se usa en la
presente memoria significa que un fármaco básico puede administrarse
separadamente, pero dentro del mismo marco temporal general, que el
polímero. Por tanto, un fármaco básico puede administrarse, por
ejemplo, en su propia forma de dosificación que se toma al mismo
tiempo que el polímero que está en una forma de dosificación
separada. Si se administran separadamente, se prefiere generalmente
administrar tanto el fármaco básico como el polímero a 15 minutos
entre sí, en cualquier orden, de modo que ambos entren en el
intestino delgado en, o aproximadamente en, el mismo momento. Para
administración separada, lo más preferido es que el fármaco básico
y el polímero se administren esencialmente en el mismo momento.
El fármaco básico y el polímero pueden
administrarse también después de haberse mezclado conjuntamente en
forma de una composición seca, por ejemplo, como parte de la misma
forma de dosificación, y se prefiere la administración en forma de
una composición. La composición puede ser una combinación física
simple, homogénea o no homogénea. Se prefieren las composiciones
homogéneas y, a menudo, serán necesariamente el resultado del
proceso de fabricación mismo, por ejemplo, cuando han de fabricarse
múltiples unidades de dosificación a partir de un solo lote de
producción y en consecuencia debe asegurarse la homogeneidad. El
fármaco y polímero pueden mezclarse físicamente, como agitando los
componentes secos conjuntamente para formulación, junto con otros
componentes y excipientes como es conocido en la técnica. El fármaco
y polímero pueden mezclarse físicamente también granulando como es
conocido en la técnica, con o sin otros excipientes, utilizando
granulación en seco, por ejemplo, precompresión de comprimidos o
compactación en rodillo, o mediante granulación en húmedo como es
conocido en la técnica.
Tanto en forma de una mezcla física como de una
mezcla granulada, puede usarse una composición seca, junto con
otros componentes y excipientes conocidos en la técnica, para
fabricar comprimidos, cápsulas, polvos para suspensión oral y
paquetes de dosis unitaria mediante métodos bien conocidos en la
técnica. Los métodos para preparar diversas composiciones
farmacéuticas orales con una cierta cantidad de ingrediente activo
son conocidos o serán obvios, a la vista de esta divulgación, para
los expertos en esta técnica. Para ejemplos de métodos de
preparación de composiciones farmacéuticas, véase "Remington's
Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa.,
18ª Edición (1990).
Un fármaco puede ensayarse in vitro para
determinar si exhibe una solubilidad en equilibrio en un entorno de
uso de pH 1,0 a 2,0 que sea al menos 3 veces su solubilidad en
equilibrio en un entorno de pH 5,0 a 7,0. Se disuelve un fármaco de
ensayo en un entorno de pH 1-2, típicamente agua
destilada desionizada acuosa ajustada a un pH diana dentro del
intervalo anteriormente citado de pH 1-2 añadiendo
una cantidad apropiada de ácido clorhídrico. La cantidad de fármaco
añadida es una cantidad suficiente para saturar el medio de ensayo
acuoso. El medio de ensayo puede agitarse, típicamente con
suavidad, mediante una barra de agitación, agitador de varilla o
similar. Típicamente, se deja asentar el medio de ensayo (mientras
se agita) durante varias horas, típicamente durante una noche.
Puede filtrarse después la muestra o centrifugarse como se describe
anteriormente, y pueden medirse después la solubilidad del filtrado
o sobrenadante determinando la concentración con cualquier medio de
detección adecuado apropiado para el fármaco. Igualmente, se
determina también la solubilidad a pH 5 a 7. Si la solubilidad a pH
1-2 del fármaco es 3 veces o más su solubilidad a pH
5-7, entonces el fármaco se beneficiará de esta
invención.
También puede ensayarse una composición in
vitro para determinar si está dentro del alcance de la
invención. Puede describirse un ensayo típico como sigue para una
forma de dosificación planeada. Se disuelve una cantidad de fármaco
básico, fármaco dipolar o sal de cualquiera, habitualmente del orden
de 1-5 mg, en un entorno de uso acuoso que tiene un
pH de 1,0-2,0 como medio de ensayo, habitualmente
5-40 ml. Generalmente, se elige un solo pH dentro
del intervalo, por ejemplo un pH de 1,2, para consistencia de los
resultados y para facilitar la comparación. La composición de
fármaco puede disolverse o no completamente. El entorno acuoso es,
como se da a conocer anteriormente, típicamente agua destilada
desionizada con suficiente ácido clorhídrico acuoso añadido para
ajustar el pH a 1,0-2,0. Habitualmente es suficiente
ácido que tiene una normalidad de 1 a 4 para ajustar el pH a entre
1,0 a 2,0, aunque puede usarse una concentración mayor si se desea.
Está presente suficiente ácido en el medio de ensayo de modo que al
menos una porción del fármaco se disuelva mientras que se sigue
manteniendo el pH del medio de ensayo en un intervalo de
1,0-2,0. Es deseable agitar el medio de ensayo,
como usando una barra de agitación o un agitador de varilla, y se
deja agitar el medio hasta varias horas o más, si se desea. Debe
prepararse una muestra de control que contiene fármaco idéntica de
la misma manera o, como alternativa, el medio de ensayo de muestra
que contiene fármaco ya preparado puede dividirse, antes de la
adición de ningún polímero, en dos porciones iguales, estando una
reservada como control, y la otra como muestra de ensayo. En este
punto, debe añadirse una cantidad de polímero de ensayo a la muestra
de ensayo en proporción a su presencia pretendida en la composición
final. Se omite el polímero en la muestra de control, aunque pueden
añadirse otros excipientes (no poliméricos).
Pueden entonces ajustarse control y ensayo, como
mediante titulación lenta, a un pH estándar entre 5,0 y 7,0,
eligiéndose habitualmente un pH diana estándar, por ejemplo, pH 6,5.
La titulación con base acuosa (u otro método de ajuste del pH) debe
efectuarse durante un intervalo de tiempo con suficiente lentitud, y
con una concentración de base diluida suficiente para minimizar la
precipitación local del fármaco de la disolución, y también para
imitar aproximadamente la fisiología del vaciado gástrico en el
intestino delgado. Habitualmente, se efectúa la titulación usando
hidróxido de sodio (o potasio) 0,1 a 1 N para un ajuste grueso o
rápido junto con hidróxido de sodio (o potasio) 0,01 a 0,1 N para
un ajuste fino del pH durante un intervalo de tiempo de al menos 5
minutos, más preferiblemente durante 10 o incluso 15 minutos. La
muestra y el control pueden filtrarse después (o centrifugarse) y
analizarse el filtrado (o sobrenadante) mediante cualquier técnica
conveniente adecuada para el fármaco que se está ensayando, tal
como HPLC, CG y demás, usando una detección apropiada. Si la
concentración detectada a pH 5,0 a 7,0 en presencia de polímero es
al menos 1,5 veces la concentración del control en cualquier
momento durante las 2 horas después de la titulación a pH 5 a 7, la
composición o forma de dosificación está dentro del alcance de la
invención.
El ensayo anterior puede realizarse también para
una dosificación preformada o prefabricada (por ejemplo, un
comprimido o cápsula) que ya contiene polímero. El ensayo es como se
describe anteriormente, con unas pocas modificaciones. En primer
lugar, puede ser necesario pulverizar la forma de dosificación si es
un comprimido. Si la forma de dosificación es una cápsula o un
polvo para suspensión oral, entonces el relleno de cápsula o polvo
puede ensayarse directamente. Puesto que una muestra de ensayo
preformada contiene polímero de ensayo, no será posible dividir la
muestra inicial en una porción de ensayo y una porción de control.
En consecuencia, puede ser necesario preparar una composición
similar menos el polímero para funcionar como control. Como
alternativa, si ninguno de los excipientes influye en la
solubilidad, el control puede consistir en fármaco solo,
concretamente, sin otros excipientes. Generalmente, deben
prepararse disoluciones de medio de ensayo acuosas idénticas
iniciales que tengan un pH de 1,0 a 2,0, o dividirse en alícuotas
de una disolución madre común y apartarse. Pueden añadirse
cantidades idénticas de composiciones de ensayo y control a cada una
y tratarse después en paralelo, como se describe anteriormente.
Por tanto, una composición que está dentro del
alcance de este ensayo es aquella que comprende un fármaco básico,
un fármaco dipolar, o una sal de cualquiera, mezclados con
hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS) en la que,
cuando dicha composición se disuelve en un medio de ensayo in
vitro acuoso que tiene un pH de 1,0 a 2,0, y dicho medio de
ensayo se ajusta después a un pH entre 5,0 y 7,0, la concentración
de dicho fármaco en dicho medio de ensayo acuoso a pH
5-7, en cualquier momento durante las primeras 2
horas después de dicho ajuste de pH, es al menos 1,5 veces la
concentración de dicho fármaco en un medio de ensayo acuoso de
control que no contiene polímero.
La síntesis de HPMCAS puede realizarse tratando
O-(hidroxipropil)-O-metilcelulosa
con anhídrido acético y anhídrido succínico, como se expone en
Tezuka et al., Carbohydrate Research 222 (1991),
255-259 y en Onda et al., Patente de EE.UU.
Nº 4.385.078. Aunque se considera a menudo en la bibliografía que
dichos derivados de celulosa simplemente tienen cantidades medias
variables de los cuatro sustituyentes unidos a los tres grupos
hidroxilo en cada una de las unidades repetidas de glucosa de la
celulosa, la investigación con RMN-^{13}C sugiere
que la mayoría de los grupos hidroxilo presentes inicialmente en los
grupos 2-hidroxipropilo están sustituidos con
metilo, acetilo, succinilo o un segundo grupo
2-hidroxipropilo, véase el documento US 4.385.078.
Aunque puede usarse esencialmente cualquier grado de sustitución de
los diversos grupos siempre que el polímero resultante sea soluble
al pH del intestino delgado, por ejemplo pH 5 a 7, las cantidades de
los sustituyentes metoxi, hidroxipropoxi, acetilo y succinilo están
generalmente en el intervalo de 10 a 35% en peso, 3 a 15% en peso,
3 a 20% en peso y 2 a 30% en peso, respectivamente. Preferiblemente,
las cantidades de los sustituyentes son 15 a 30% en peso, 4 a 11%
en peso, 4 a 15% en peso y 3 a 20% en peso, respectivamente.
Como alternativa, el HPMCAS y todos los demás
polímeros anteriormente mencionados pueden adquirirse fácilmente a
una serie de purezas en una serie de suministradores comerciales
tales como Eastman Chemical Co., Kingsport, TN; y Shin Etsu, Tokio,
Japón. Por ejemplo, el HPMCAS está disponible en Shin Etsu con al
menos seis purezas diferentes (LF, MF, HF, LG, MG, HG).
La cantidad de polímero incorporada a una
composición según la invención es de 1 mg a 10 g por dosis para un
ser humano adulto, preferiblemente de 10 mg a 2 g, más
preferiblemente de 20 mg a 1 g. Es deseable conseguir una
concentración tan alta de polímero en el intestino delgado como sea
posible, dentro de los límites prácticos de tamaño para una forma
de dosificación oral. Por ejemplo, si se supone una disponibilidad
de aproximadamente 100 ml de fluido en el intestino delgado,
entonces 200 mg de polímero formarán una disolución 2 mg/ml. El
ensayo in vitro puede usarse para aproximarse a la cantidad
apropiada de polímero para inhibir la precipitación de un fármaco
particular.
Aunque los ingredientes clave presentes en las
composiciones de la presente invención pueden ser simplemente el
fármaco básico a suministrar y el polímero, la inclusión de otros
excipientes en la composición puede ser útil e incluso preferible.
Por ejemplo, pueden incluirse excipientes que ayudan a la
disgregación de la forma de dosificación o a la humectación y
disolución del fármaco o a la formulación de flujo eficaz o a la
formación de comprimidos eficaz.
Otro tipo de excipiente útil como componente de
las composiciones de la presente memoria es un agente tensioactivo
tal como un ácido graso y sulfonato de alquilo; tensioactivos
comerciales tales como aquellos comercializados con nombres
comerciales tales como cloruro de bencetonio (Hyamine® 1622,
disponible en Lonza, Inc., Fairlawn, NJ), docusato de sodio
(disponible en Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO), ésteres de
ácido graso de polioxietilensorbitán (Tween®, disponibles en ICI
Americas Inc, Wilmington, DE), Liposorb- P-20
(disponible en Lipochem Inc, Patterson, NJ), Capmul®
POE-0 (disponible en Abitec Corp., Janesville, Wl) y
tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico,
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina,
lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Dichos
materiales pueden emplearse ventajosamente para aumentar la
velocidad de disolución facilitando la humectación, aumentando así
la concentración máxima de fármaco y el grado de supersaturación
alcanzado, y también para inhibir la cristalización o precipitación
del fármaco interaccionando con el fármaco disuelto mediante
mecanismos tales como complejación, formación de complejos de
inclusión, formación de micelas o adsorción en la superficie de
fármaco sólido, cristalino o amorfo. Estos agentes tensioactivos
pueden comprender típicamente hasta un 25% de la composición.
Además de mezclas de fármaco y polímero (y otros
excipientes como se discuten inmediatamente antes), pueden
emplearse otros excipientes de formulación convencionales en las
composiciones de esta invención, incluyendo aquellos excipientes
bien conocidos en la técnica. Generalmente, los excipientes tales
como cargas, agentes disgregantes, pigmentos, aglutinantes,
lubricantes, aromatizantes, etc. se pueden usar para los propósitos
habituales y en las cantidades típicas sin afectar adversamente las
propiedades de las composiciones. Estos excipientes pueden
mezclarse o granularse con fármaco y polímero, o pueden añadirse
después de mezclarse o granularse fármaco y polímero, para formular
la composición en comprimidos cápsulas, suspensiones, polvos para
suspensión y similares.
Las composiciones pueden ensayarse también in
vivo en perros como sigue:
Se administra a perros Beagle (típicamente n =
4-6) que han ayunado el día antes la composición de
ensayo o control en estado de ayuno o alimentado (estado de ayuno:
no se permite alimento hasta después de una muestra de sangre a las
8 h; estado alimentado: una comida de 14 g de alimento para perros
seco y 8 g de aceite de oliva (esta comida imita el "desayuno de
la FDA" rico en grasas) inmediatamente antes de dosificar la
composición de ensayo o control, y raciones regulares después de la
muestra de 8 h).
Se administran las composiciones de ensayo y
control por vía oral mediante sonda nasogástrica en agua o
polisorbato 80 acuoso al 0,2% para ayudar a humectar, mediante un
conducto de PE205 unido a una jeringuilla. Se devuelven los perros
a jaulas metabólicas con acceso normal al agua. Como alternativa, la
dosificación puede ser mediante cápsulas o comprimidos. Las
formulaciones de ensayo y control pueden ser idénticas excepto por
la presencia o ausencia de polímero. Como alternativa, la
formulación de control puede consistir en solo fármaco.
Se toman muestras de sangre de la vena yugular
usando una jeringuilla desechable de 10 ml con una aguja de calibre
20 a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 (y ocasionalmente 12 h) después
de la dosis. Pueden usarse otros tiempos de muestreo con las
condiciones de que el T_{máx} esté comprendido en los intervalos
de muestreo y que pueda calcularse un AUC exacto. Se transfieren
inmediatamente las muestras a tubos de cultivo de vidrio limpios
que contienen heparina. Se centrifugan las muestras a temperatura
ambiente a 3.000 rpm durante 5 minutos. Se transfiere el plasma a
viales de vidrio limpios de 3,75 ml usando una pipeta Pasteur de 13
cm. Se congelan las muestras de plasma en hielo seco y se almacenan
en un congelador de laboratorio hasta el ensayo por HPLC.
Se calculan a partir de las concentraciones de
fármaco en plasma o suero los parámetros farmacocinéticos típicos
tales como C_{máx}, T_{máx} y AUC para cada perro, y se
promedian después para la población de ensayo.
Las composiciones de ensayo o controles pueden
ensayarse in vivo en seres humanos como sigue. En un diseño
cruzado, se dosifican 4 o más sujetos humanos sanos con una
suspensión de fármaco cristalino (o fármaco amorfo si el fármaco no
cristaliza) o una suspensión de la composición de fármaco/polímero.
Se toman muestras de sangre antes de dosificar y en una variedad de
momentos después de dosificar, con el número y la distribución
temporal de los tiempos de muestreo elegidos para comprender el
T_{máx} y permitir una medida exacta del AUC. Se mide la
concentración de fármaco en plasma o suero mediante un ensayo
apropiado y se determinan C_{máx}, T_{máx} y AUC.
Las composiciones de la invención pueden usarse
en una amplia variedad de formas para la administración de fármacos
por vía oral, habitualmente junto con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable. Son formas de dosificación
ilustrativas polvos o gránulos que pueden tomarse por vía oral en
forma seca o reconstituida por la adición de agua para formar una
pasta, suspensión espesa, suspensión o disolución; comprimidos,
cápsulas o píldoras. Pueden mezclarse diversos aditivos, o
granularse con las composiciones de esta invención para formar un
material adecuado para las formas de dosificación anteriores. Los
aditivos potencialmente beneficiosos entran generalmente dentro de
las siguientes clases: otros materiales de matriz o diluyentes,
agentes tensioactivos, agentes complejantes de fármaco o
solubilizantes; cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes y
modificadores del pH (por ejemplo, ácidos, bases o tampones).
Los ejemplos de otros materiales de matriz,
cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa
microcristalina, difosfato de calcio y almidón.
Los ejemplos de agentes tensioactivos incluyen
laurilsulfato sódico y polisorbato 80.
Los ejemplos de agentes de complejación de
fármacos o solubilizantes incluyen polietilenglicoles, cafeína,
xantano, ácido gentísico y ciclodextrinas.
Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato
de almidón sódico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de sodio.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen
metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas, tales como
goma guar y tragacanto.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato
de magnesio y estearato de calcio.
Los ejemplos de modificadores del pH incluyen
ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico,
ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y
similares; y tampones que comprenden generalmente mezclas de ácidos
y las sales de dichos ácidos.
Además de los aditivos o excipientes anteriores,
puede ser útil el uso de cualquier material y procedimiento
convencional para la formulación y preparación de las formas de
administración oral que usan las composiciones de esta invención
conocidos por el experto en la técnica.
La dosis exacta de composición administrada
variará, por supuesto, dependiendo del fármaco básico específico de
interés, del sujeto que se esté tratando, de la gravedad de la
afección que se esté tratando, de la vía de administración y del
criterio del médico que prescribe.
Como se menciona anteriormente, para
administración oral una composición farmacéutica adecuada para uso
en esta invención puede tomar diversas formas, incluyendo
disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos
y similares. Los comprimidos pueden contener diversos excipientes
tales como materiales de matriz, cargas, diluyentes, agentes
tensioactivos, agentes complejantes de fármaco, solubilizantes,
disgregantes, aglutinantes, lubricantes y modificadores del pH
ilustrados anteriormente. Las formulaciones de cápsulas de gelatina
dura comprenden generalmente fármaco, polímero y excipientes como se
describen anteriormente para comprimidos. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para administración bucal, los
compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes
edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes
emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como con diluyentes
tales como: agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones similares de los mismos.
Otros rasgos y realizaciones de la invención
resultarán evidentes por los siguientes Ejemplos que se dan para
ilustración de la invención.
\newpage
Ejemplo
1
Este Ejemplo da a conocer un ensayo de
disolución in vitro. En este método, la concentración de
compuesto de ensayo en disolución se determina en función del
tiempo. La mezcla de ensayo reside en un vaso de precipitados de
vidrio del que se toman muestras y se expulsan a través de un filtro
en puntos temporales predeterminados. Entre muestras, se agitan los
contenidos del vaso de precipitados a temperatura ambiente. Se
calibró el aparato Mettler DL21 Titrator para lecturas de pH de pH
1 a pH 7 como se describe en el manual del equipo.
Se añadieron 10 ml de agua desionizada a un vaso
de precipitados de vidrio "pequeño" (nº de cat. 23516, Mettler
-
Toledo, para volúmenes de muestra de 10-20 ml), y se ajustó el pH a entre pH 1 y 2 con HCl 10 M. Se preparó una disolución de compuesto disolviendo 1 mg de la sal clorhidrato de 2-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]butan-1-ol (compuesto 1) en agua a pH 1-2. Se agitó la disolución de compuesto usando el agitador de varilla (aparato Mettler DL21, posición 2) durante 5 min. Durante este tiempo, el pH permaneció en el intervalo de 1-2. (concentración final: 0,1 mg/ml).
Toledo, para volúmenes de muestra de 10-20 ml), y se ajustó el pH a entre pH 1 y 2 con HCl 10 M. Se preparó una disolución de compuesto disolviendo 1 mg de la sal clorhidrato de 2-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]butan-1-ol (compuesto 1) en agua a pH 1-2. Se agitó la disolución de compuesto usando el agitador de varilla (aparato Mettler DL21, posición 2) durante 5 min. Durante este tiempo, el pH permaneció en el intervalo de 1-2. (concentración final: 0,1 mg/ml).
Se dividió después igualmente la mezcla en dos
vasos de precipitados de vidrio pequeños que contenían cada uno una
barra de agitación magnética. Agitando continuamente (agitador de
varilla, posición 2, Mettler Titrator), se aumentó el pH de la
mezcla de "control" a pH 6,5 con NaOH 0,1 M y 0,01 M (tiempo=0,
0,1 mg/ml de concentración de compuesto). Se cubrió después el vaso
de precipitados que contenía la mezcla de control con papel Parafilm
y se trasladó a una placa de agitación, donde se agitó
continuamente durante 2 h a temperatura ambiente (posición 1,5, VWR
Scientific modelo 220 de Mini-Hot Plate/Stirrer). Se
transfirieron los contenidos de cada vaso de precipitados a un vial
de vidrio con tapa a rosca de 7,5 ml y se agitaron durante
2-24 h a temperatura ambiente usando un Labquake
(nº de cat. C415-110).
Se examinaron los siguientes polímeros en
experimentos separados: hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato
(HPMCAS), poli(alcohol vinílico) (PVA),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polivinilpirrolidona (PVP). Se
preparó la mezcla "polimérica" añadiendo 1,0 mg de uno de los
polímeros anteriores al vaso de precipitados restante y se agitó
durante 5 min (agitador de varilla, posición 2) (concentración
teórica de polímero: 0,1 mg/ml). Se aumentó después de forma
similar el pH de la mezcla polimérica a pH 6,5 (tiempo=0, 0,1 mg/ml
de concentración de compuesto). Se cubrió después de forma similar
el vaso de precipitados que contenía la mezcla polimérica con papel
Parafilm y se trasladó a la placa de agitación, donde se agitó
continuamente durante 2 h a temperatura ambiente (posición 1,5).
Después de transferir a viales de vidrio con tapa a rosca de 7,5
ml, se agitaron el ensayo y el control durante 2-24
h a temperatura ambiente usando un Labquake.
Durante 5 min antes del tiempo de muestreo
especificado, se agitó la mezcla mediante agitación con varilla, y
se midieron el pH del control y las mezclas poliméricas. Se tomaron
muestras (\approx 1 ml) a las 1, 2 y 24 h usando una pipeta
Pasteur de vidrio. Se transfirió cada muestra a una jeringuilla de
plástico de 1,0 ml con un filtro de jeringuilla Gelman Acrodisc de
1,2 \mum unido. Se expulsó la muestra a través del filtro a un
vial de inyección de vidrio de HPLC, se tapó, se ensayó por HPLC
usando una columna ZORBAX® (marca registrada de la compañía DuPont)
R_{x}C-18 (15 cm) a temperatura ambiente, 1 ml/min
de caudal (bomba CONSTAMETRIC® 4100), con una fase móvil isocrática
consistente en 46% de acetonitrilo, 10% de isopropanol y 44% de agua
en ácido acético 50 mM y que contiene 0,1% de trietilamina, y se
calculó la concentración de compuesto.
Se encontró que la concentración de compuesto en
el filtrado de control en función del tiempo transcurrido (tiempo=
0 cuando el pH se elevó por primera vez a 6,5) era de 0,016 mg/ml al
cabo a 1 h., 0,019 mg/ml a las 2 h y 0,014 mg/ml a las 24 h. (véase
la Tabla 1-1). Se encontró que la concentración de
compuesto en los filtrados de HPMCAS en función del tiempo
transcurrido era de 0,066 mg/ml a 1 h, 0,063 mg/ml a las 2 h y 0,049
mg/ml a las 24 h. (véase la Tabla 1-1). HPMCAS,
HPMC y PVA efectuaron aumentos útiles en la concentración de
fármaco, siendo HPMCAS el más eficaz de los tres. Los otros tres
polímeros ensayados en este ejemplo no dieron como resultado
concentraciones de compuesto casi tan altas como aquellas en la
mezcla de HPMCAS. Este resultado mostró que se prefería HPMCAS
entre los polímeros ensayados.
Ejemplo
2
Este Ejemplo sigue el mismo procedimiento que el
Ejemplo 1, excepto porque las concentraciones de compuesto y
polímero eran diferentes.
Se añadieron 10 ml de agua desionizada a un vaso
de precipitados de vidrio "pequeño" (nº de cat. 23516, Mettler
-
Toledo, para volúmenes de muestra de 10-20 ml), y se ajustó el pH a entre pH 1 y 2 con HCl 10 M. Se preparó una disolución de compuesto disolviendo 10 mg de compuesto 1 en agua a pH 1-2. Se agitó la disolución de compuesto usando el agitador de varilla (aparato Mettler DL21, posición 2) durante 5 min. Durante este tiempo, el pH permaneció en el intervalo de 1-2. (concentración final: 1,0 mg/ml).
Toledo, para volúmenes de muestra de 10-20 ml), y se ajustó el pH a entre pH 1 y 2 con HCl 10 M. Se preparó una disolución de compuesto disolviendo 10 mg de compuesto 1 en agua a pH 1-2. Se agitó la disolución de compuesto usando el agitador de varilla (aparato Mettler DL21, posición 2) durante 5 min. Durante este tiempo, el pH permaneció en el intervalo de 1-2. (concentración final: 1,0 mg/ml).
Se dividió después igualmente la mezcla en dos
vasos de precipitados de vidrio pequeños que contenían cada uno una
barra de agitación magnética. Agitando continuamente (agitador de
varilla, posición 2), se aumentó el pH de la mezcla de
"control" a pH 6,5 con NaOH 0,1 M y 0,01 M (tiempo = 0, 1,0
mg/ml de concentración de compuesto). Se cubrió después el vaso de
precipitados que contenía la mezcla de control con papel Parafilm y
se trasladó a una placa de agitación, donde se agitó continuamente
durante 2 h a temperatura ambiente (posición 1,5, VWR Scientific
modelo 220 de Mini-Hot Plate/Stirrer). Durante
2-24 h, se agitaron las muestras a temperatura
ambiente en viales de vidrio con tapa a rosca de 7,5 ml usando un
Labquake (nº de cat. C415-110).
Se examinó sólo HPMCAS en este ejemplo. Se
preparó la mezcla "polimérica" añadiendo 10 mg de polímero al
vaso de precipitados restante y se agitó durante 5 min (agitador de
varilla, posición 2) (concentración teórica de polímero: 2 mg/ml).
Se aumentó después de forma similar el pH de la mezcla polimérica a
pH 6,5 (tiempo=0, 1,0 mg/ml de concentración de compuesto). Se
cubrió después de forma similar el vaso de precipitados que contenía
la mezcla polimérica con papel Parafilm y se trasladó a la placa de
agitación, donde se agitó continuamente durante 2 h a temperatura
ambiente (posición 1,5). Durante 2-24 h, se agitaron
las muestras a temperatura ambiente en viales de vidrio con tapa a
rosca de 7,5 ml usando el Labquake.
Durante 5 min antes del tiempo de muestreo
especificado, se agitó la mezcla mediante agitación con varilla, y
se midieron el pH del control y las mezclas poliméricas. Se tomaron
muestras (\approx 1 ml) a las 1, 2 y 24 h usando una pipeta
Pasteur de vidrio. Se transfirió cada muestra a una jeringuilla de
plástico de 1,0 ml con un filtro de jeringuilla Gelman Acrodisc de
1,2 \mum unido. Se expulsó después la muestra a través del filtro
a un vial de inyección de vidrio de HPLC, se tapó, se ensayó por
HPLC y se calculó la concentración de compuesto.
Se encontró que la concentración de compuesto en
el filtrado de control en función del tiempo transcurrido (tiempo=
0 cuando el pH se elevó por primera vez a 6,5) era de 0,008 mg/ml a
1 h., 0,005 mg/ml a las 2 h y 0,003 mg/ml a las 24 h. (véase la
Tabla 2-1). Se encontró que la concentración de
compuesto en los filtrados de HPMCAS en función del tiempo
transcurrido era de 0,585 mg/ml a 1 h, 0,473 mg/ml a las 2 h y 0,231
mg/ml a las 24 h. (véase la Tabla 2-1). Este
resultado mostró que HPMCAS mantenía la concentración de compuesto
a niveles aún mayores.
Ejemplo
3
Se prepararon cápsulas (tamaño 2) que contenían
10 mgA de clorhidrato de ziprasidona (Z) en forma de una mezcla
física de compuesto Z/HPMCAS 1:5 (p/p) (formulación de HPMCAS) o sin
HPMCAS (control Z). Se presentan en la Tabla 3-1
las composiciones de relleno de cápsula.
Se dosificó a perros después de un ayuno de una
noche, seguido inmediatamente por alimentación oral por sonda
nasogástrica de 50 ml de agua del grifo. Se recogió sangre (3 ml) de
la vena yugular antes de la dosificación y a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4,
6 y 8 horas después de la dosificación.
Se añadieron 10 \mul de una disolución 100
\mug/ml de un patrón interno
5-[2-(4-naftalen-1-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3-dihidroindol-2-ona
(Lowe III, J.A., T.F. Seeger, A.A. Nagel, H.R. Howard, P.A.
Seymour, J.H. Heym, F.E: Ewing, M.E. Newman, A.W. Schmidt, J.S.
Furman, L.A. Vincent, P.R. Maloney, G.L. Robinson, L.S. Reynolds y
F.J. Vinick, "1-Naphthylpiperazine Derivatives
as Potential Atypical Antipsychotic Agents". Journal of Medicinal
Chemistry, 1991. 34(6): P. 1860-66) a 0,5 ml
de una muestra de plasma preparada en metanol/agua, se añadieron 7,0
ml de metil-terc-butiléter, se agitó mecánicamente la
muestra durante 10 min y se centrifugó después durante 10 minutos a
3.000 rpm y a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica y se
evaporó hasta sequedad. Se reconstituyó después la después la
muestra con 200 \mul de fase móvil compuesta por 40% de un tampón
de NaH_{2}PO_{4} 5 mM y 60% de acetonitrilo. Se llevó a cabo
el análisis mediante HPLC usando una columna Chromaega CN&NP (25
cm, tamaño de partícula de 5 micrómetros, ES Industries, West
Berlin, NJ), a temperatura ambiente, a un caudal de 1,5 ml/min
(bomba Spectraphysics ConstaMetric 4100) y se detectó a 315 nm (LDC
Spectromonitor 3200, Acton, MA). Los tiempos de retención de
ziprasidona y patrón interno eran de 10,3 y 14,6 min,
respectivamente. Se efectuó la cuantificación midiendo la relación
de pico de ziprasidona a patrón interno y por referencia a una
curva de calibración. El ensayo era lineal hasta 1000 ng/ml con un
límite de detección fiable de 10 ng/ml. Los valores de exactitud y
precisión entre ensayos eran \approx 10% y \approx 11%,
respectivamente.
Se presentan los datos farmacocinéticos en la
Tabla 3-2. C_{máx} es la concentración plasmática
máxima observada de compuesto Z, promediada para el número de
perros dosificados con cada formulación. AUC_{0-8}
es el área media bajo la curva de concentración plasmática de
compuesto Z frente al tiempo de 0 a 8 horas.
Estos datos demuestran que la mezcla física de
HPMCAS y compuesto Z, cuando se dosifica por vía oral a perros
Beagle, daba una exposición sistémica a compuesto Z mayor que
después de dosificar el compuesto Z solo.
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Ejemplo
4
Este Ejemplo da a conocer un ensayo de
disolución in vitro con otro fármaco. En este método, la
concentración de compuesto de ensayo en disolución se determina en
función del tiempo. La mezcla de ensayo reside en un vaso de
precipitados de vidrio del que se toman muestras y se expulsan a
través de un filtro en puntos temporales predeterminados. Entre
muestras, se agitan los contenidos del vaso de precipitados a
temperatura ambiente. Se calibró el aparato Mettler DL21 Titrator
para lecturas de pH de pH 1 a pH 7 como se describe en el manual
del equipo.
Se añadieron 20 ml de agua desionizada a un vaso
de precipitados de vidrio "pequeño" (nº de cat. 23516, Mettler
-
Toledo, para volúmenes de muestra de 10-20 ml), y se ajustó el pH a entre pH 1 y 2 con HCl 10 M. Se preparó una disolución de compuesto disolviendo 100 mgA (miligramos de fármaco activo en forma no salina) de sal metanosulfonato (mesilato) de 4-[3-{4-(2-metilimidazol-1-il)feniltio}]-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida (compuesto 2) en agua a pH 1-2. Se agitó la disolución de compuesto usando el agitador de varilla (aparato Mettler DL21, posición 2) durante 5 min. Durante este tiempo, el pH permaneció en el intervalo de 1-2. (concentración final: 5 mgA/ml).
Toledo, para volúmenes de muestra de 10-20 ml), y se ajustó el pH a entre pH 1 y 2 con HCl 10 M. Se preparó una disolución de compuesto disolviendo 100 mgA (miligramos de fármaco activo en forma no salina) de sal metanosulfonato (mesilato) de 4-[3-{4-(2-metilimidazol-1-il)feniltio}]-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida (compuesto 2) en agua a pH 1-2. Se agitó la disolución de compuesto usando el agitador de varilla (aparato Mettler DL21, posición 2) durante 5 min. Durante este tiempo, el pH permaneció en el intervalo de 1-2. (concentración final: 5 mgA/ml).
Se dividió después igualmente la mezcla en dos
vasos de precipitados de vidrio pequeños que contenían cada uno una
barra de agitación magnética. Agitando continuamente (agitador de
varilla, posición 2), se aumentó el pH de la mezcla de
"control" a pH 6,8 con NaOH 0,1 M y 0,01 M (tiempo = 0, y 5
mg/ml de concentración de compuesto). Se cubrió después el vaso de
precipitados que contenía la mezcla de control con papel Parafilm y
se trasladó a una placa de agitación, donde se agitó continuamente
durante 4 h a temperatura ambiente (posición 1,5, VWR Scientific
modelo 220 de Mini-Hot Plate/Stirrer). Durante
4-24 h, se agitaron las muestras a temperatura
ambiente en viales de vidrio con tapa a rosca de 7,5 ml usando un
Labquake (nº de cat. C415-110).
Se preparó la mezcla "polimérica" añadiendo
10 mg de HPMCAS-LF al vaso de precipitados de vidrio
restante que contenía 10 ml de disolución de compuesto, y se agitó
durante 5 min (agitador de varilla, posición 2) (concentración
teórica de polímero: 1 mg/ml). Se aumentó después de forma similar
el pH de la mezcla polimérica a pH \sim6,8 (tiempo=0 y 5 mgA/ml
de concentración de compuesto). Se cubrió después de forma similar
el vaso de precipitados que contenía la mezcla polimérica con papel
Parafilm y se trasladó a la placa de agitación, donde se agitó
continuamente durante 4 h a temperatura ambiente (posición 1,5).
Durante 4-24 h, se agitaron las muestras a
temperatura ambiente en viales de vidrio con tapa a rosca de 7,5 ml
usando el Labquake.
Durante 5 min antes del tiempo de muestreo
especificado, se agitó la mezcla mediante agitación con varilla, y
se midieron el pH del control y las mezclas poliméricas. Se tomaron
muestras (\approx 1 ml) a las 1, 2, 3, 4 y 24 h usando una pipeta
Pasteur de vidrio. Se transfirió cada muestra a una jeringuilla de
plástico de 1,0 ml con un filtro de jeringuilla Gelman Acrodisc de
1,2 \mum unido. Se expulsó después la muestra a través del filtro
a un vial de inyección de vidrio de HPLC, se tapó, se ensayó por
HPLC y se calculó la concentración de compuesto.
Condiciones HPLC para el ejemplo in vitro
(dos inyecciones por muestra): Columna: Zorbax C8 en fase inversa,
5 \mum, 4,6 x 150 mm, caudal: 1,0 ml/min, volumen de inyección: 20
\mul, detección: UV a 264 nm, tiempo de retención: \sim16
minutos, fase móvil: 77% de TFA al 0,2%, 18% de ACN, 5% de
2-propanol, temperatura de columna: 30ºC.
Se encontró que la concentración de compuesto 2
en el filtrado de control en función del tiempo transcurrido
(tiempo= 0 cuando se elevó por primera vez el pH a 6,8) era de 0,021
mg/ml a 1 h, 0,007 mg/ml a las 2 h, 0,009 mg/ml a las 3 h, 0,006
mg/ml a las 4 h y 0,004 mg/ml a las 24 h. (véase la Tabla
4-1). Se encontró que la concentración de compuesto
de los filtrados de HPMCAS en función del tiempo transcurrido era de
0,046 mg/ml a 1 h, 0,052 mg/ml a las 2 h, 0,047 mg/ml a las 3 h,
0,051 mg/ml a las 4 h y 0,036 mg/ml a las 24 h. (véase la Tabla
4-1). Este resultado mostró que HPMCAS mantenía la
concentración de compuesto a niveles aún mayores que los
controles.
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Ejemplo
5
Se prepararon suspensiones que contenían 50 mgA
de compuesto 1 en forma de una mezcla física de compuesto 1/HPMCAS
1:10 (p/p) (formulación de HPMCAS) o sin HPMCAS (control). Se
presentan en la Tabla 5-1 las composiciones en
suspensión.
Después de ayunar durante una noche, se
dosificaron los perros con 30 ml de la suspensión mediante un tubo
de sonda nasogástrica directamente al estómago. Se recogió sangre (5
ml) de la vena yugular antes de la dosificación y a 0,25, 0,5, 1,
2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación.
Se analizaron las concentraciones de fármaco en
plasma mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa a un caudal de 1 ml/min usando una columna Zorbax Rx
C-8 (4,6 mm x 150 mm) y un detector de UV
(230 nm).
(230 nm).
Se extrajeron alícuotas consistentes en 1000
\mul de plasma, 100 \mul de patrón interno (200 \mug/ml en
acetonitrilo) y 200 \mul de hidróxido de sodio 1 N en 5 ml de
metil-terc-butiléter (MTBE). Se agitaron con vórtex
posteriormente las muestras durante 30 segundos y se centrifugaron
durante 2 minutos (2000 rpm). Se transfirió la fase orgánica a
tubos de cultivo desechables limpios y se evaporó hasta sequedad en
un evaporador Evapotech. Se reconstituyeron muestras secadas con
200 \mul de fase móvil (46% de acetonitrilo; 10% de isopropanol;
44% de ácido acético 0,5 M; 0,1% de TEA) y se inyectaron en la
columna en alícuotas de 20 \mul. El intervalo dinámico lineal del
ensayo fue de 0,20 \mug/ml (LLQ) a 50 \mug/ml, a menos que se
indique otra cosa.
Se presentan los datos farmacocinéticos en la
Tabla 5-2. C_{máx} es la concentración plasmática
máxima observada de compuesto 1, promediada para el número de
perros dosificados con cada formulación.
AUC_{0-24} es el área media bajo la curva de
concentración plasmática de compuesto 1 frente al tiempo de 0 a 24
horas.
Estos datos demuestran que la mezcla física de
HPMCAS y compuesto 1, cuando se dosifica por vía oral a perros
Beagle, daba una exposición sistémica a compuesto 1 mayor que
después de dosificar el compuesto 1 solo. Los datos muestran
también que la invención reducía el coeficiente de variación (CV),
concretamente la desviación estándar dividida entre la media, de
los parámetros farmacocinéticos.
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Ejemplo
6
El fármaco clorhidrato de
Z-4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
monohidratado tiene una solubilidad de 3 mg/ml a pH 2, y una
solubilidad de 0,012 mg/ml a pH 6,8. Se midió la realización de la
disolución a 37ºC usando un método de microcentrífuga. Para estos
ensayos, se añadieron 2,7 mg de fármaco en 0,9 ml de 25% de
disolución gástrica/75% de agua HPLC a cada uno de los 6 tubos de
microcentrífuga. A tiempo 0, se añadieron 0,9 ml de 2xPBS sin
polímero a los tubos 1 y 2, y 0,0 ml de 2xPBS que contenía 3,6 mg
de HPMCAS-MF o celulosa acetato trimelitato (CAT) a
los tubos 3 y 4, ó 5 y 6. Se tomaron muestras después de 4, 10, 20,
40, 90 y 180 minutos, se analizaron por HPLC y se calcularon las
concentraciones de compuesto. La disolución gástrica es HCl 84 mM,
NaCl 34 mM, pH 1,2. PBS es disolución salina tamponada con fosfato
fosfato de sodio 20 mM, fosfato de potasio 4,7 mM, NaCl 8,2 mM, KCl
0,2 mM, pH 6,5. "2xPBS" es una disolución en la que los
componentes de PBS están presentes a una concentración 2 veces
mayor. Se resumen los datos en la Tabla 6-1.
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Estos datos demuestran que HPMCAS y CAT tienen
la capacidad de potenciar la solubilidad del fármaco estudiado. Por
ejemplo, a los 180 minutos, la potenciación es mayor de 1,5 veces
para HPMCAS y para CAT.
La composición que comprende CAT no forma parte
de la invención.
Claims (5)
1. Una composición que comprende un fármaco
básico, un fármaco dipolar o una sal de cualquiera, mezclados con
hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS);
en la que:
- (a)
- dicho fármaco tiene una solubilidad acuosa a pH 1-2 que es al menos 3 veces su solubilidad a pH 5-7;
- (b)
- dicha mezcla de dicho fármaco y dicho HPMCAS es una mezcla física simple preparable combinando y agitando conjuntamente los componentes secos, y opcionalmente mediante granulación en húmedo o seco, y no es una dispersión de dicho fármaco en dicho HPMCAS preparable disolviendo los dos componentes en un disolvente seguido por secado del disolvente, por comolienda o por extrusión con calentamiento; y
- (c)
- la relación de fármaco a HPMCAS es tal que se satisface el siguiente ensayo:
- (i)
- se disuelven entre 1 y 5 mg de fármaco en 5-40 ml de agua destilada desionizada a la que se ha añadido suficiente ácido clorhídrico para mantener el pH a 1 a 2;
- (ii)
- se agita la mezcla durante varias horas y se divide después en dos porciones iguales, una muestra de ensayo y una muestra de control;
- (iii)
- se añade HPMCAS a la muestra de ensayo de tal modo que la relación de masas de fármaco a HPMCAS en la muestra de ensayo sea la misma que en la composición pretendida;
- (iv)
- se ajusta el pH de las muestras de ensayo y control a un valor entre 5 y 7 mediante la adición de hidróxido de sodio o potasio acuoso durante un periodo de 15 minutos; y
- (v)
- se determina la concentración del fármaco disuelto en las muestras en uno o más puntos temporales a lo largo de 2 horas después de la titulación; en la que:
- (vi)
- el ensayo se considera satisfecho si la concentración del fármaco en la muestra de ensayo es al menos 1,5 veces la concentración en la muestra de control en cualquiera de los puntos temporales;
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en la que dicho fármaco básico se selecciona
de:
4-amino-5-(4-fluorofenil)-6,7-dimetoxi-2-[4-(morfolinocarbonil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]quinolina,
2-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]butanol,
4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)piridina,
4-[3-{4-(2-metilimidazol-1-il)feniltio}]fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida,
[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina,
sertralina y
ziprasidona;
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que dicho fármaco dipolar se selecciona
de:
ácido
(4-{2-[2-hidroxi-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)etilamino]propil}fenoxi)acético,
y
ácido
7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-
carboxílico;
carboxílico;
a condición de que cuando el fármaco es
ziprasidona, entonces la relación de ziprasidona:HPMCAS no sea
1:5.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que el ensayo se considera satisfecho si la concentración del
fármaco en la muestra de ensayo es al menos 5 veces la concentración
en la muestra de control en cualquiera de los puntos
temporales.
3. La composición según la reivindicación 1, en
la que dicho fármaco básico, fármaco dipolar o sal de cualquiera
tiene una relación de dosis a solubilidad acuosa mayor de 100 a pH
5,0 a 7,0.
\newpage
4. La composición según la reivindicación 1, en
la que dicho fármaco básico, fármaco dipolar o sal de cualquiera es
cristalino.
5. La composición según la reivindicación 1, en
la que dicho fármaco básico, fármaco dipolar o sal de cualquiera es
amorfo.
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