ES2306705T3 - Nuevo cristal de derivado de estilbeno y procedimiento para su obtencion. - Google Patents

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ES2306705T3 ES01912367T ES01912367T ES2306705T3 ES 2306705 T3 ES2306705 T3 ES 2306705T3 ES 01912367 T ES01912367 T ES 01912367T ES 01912367 T ES01912367 T ES 01912367T ES 2306705 T3 ES2306705 T3 ES 2306705T3
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Yoko Sugawara
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Abstract

Un cristal de Tipo IV de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 11,1º, 13,4º, 14,2º, 18,7º, 19,4º, 22,5º y 23,4º (2theta).

Description

Nuevo cristal de derivado de estilbeno y procedimiento para su obtención.
El presente invento se refiere a un nuevo cristal de derivado de estilbeno. Más específicamente, el invento se refiere a un cristal de Tipo IV de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, que es útil como un ingrediente eficaz de un agente carcinostático (agente anticanceroso), y a un método para producir el mismo.
Los derivados de estilbeno de una estructura específica tienen una actividad (acción) anticancerosa y son compuestos útiles como ingredientes eficaces de agentes carcinostáticos (véanse la Publicación Kokai de Patente Japonesa JP-A-8-301831, la Publicación Internacional WO 99/51246, y similares).
Teniendo en cuenta que el hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, representado por la siguiente fórmula (1) de estructura (estructural):
1
es particularmente excelente como un componente (ingrediente) eficaz para el desarrollo de un agente farmacéutico entre un gran número de derivados de estilbeno con acción(es) carcinostática(s), los presentes inventores han realizado investigaciones relativas a la cristalización del mismo. Los inventores han hallado que el cristal del compuesto, según es recuperado mediante un método general (en adelante, al tipo de cristal recuperado mediante el método general se hace referencia como "Tipo I", y al cristal de este tipo se hace referencia como "cristal de Tipo I"), adsorbe agua (vapor de agua) de forma más o menos (aproximadamente) proporcional a la presión de vapor de agua (humedad relativa), para adsorber agua dependiendo de la humedad circundante. Además, los inventores han hallado que la cantidad del agua adsorbida es bastante grande. Dicho cristal inestable en presencia de agua no es preferible para la preparación de fármacos. Para la producción de fármacos y formas de dosificación (preparaciones farmacéuticas) de los mismos, es preferible un cristal estable con menos (muy poca) adsorción de agua y menos (muy poca) adsorción de agua (vapor de agua) hasta aproximadamente una humedad relativa de 80%.
K. Ohsumi et al., Anti-Cancer Drud Design, 1999, volumen 14, nº 6, páginas 539-548, describen la cristalización del compuesto de fórmula (1) utilizando un disolvente mixto de etanol y acetato de etilo.
Una finalidad del presente invento es proporcionar un cristal del derivado de estilbeno representado por la fórmula estructural (1), que presente un nivel de adsorción de agua (vapor de agua) tan sumamente bajo como el anteriormente descrito, es decir, un cristal estable frente al agua (humedad), un método para producir el cristal y, además, un uso del mismo.
Con objeto de solventar problemas como los anteriormente descritos y alcanzar la finalidad del presente invento, los presentes inventores han realizado investigaciones sobre cristales de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, representado por la fórmula estructural (1) anteriormente descrita, para hallar un nuevo cristal del mismo, estable frente al agua (humedad) (en adelante, al cristal se hace referencia como "cristal de Tipo IV"), que difiere del tipo de cristal (Tipo I) obtenido mediante el método general. Como se muestra específicamente en el patrón de difracción de rayos X en polvo, el cristal de Tipo IV obtenido de acuerdo con el presente invento es un nuevo cristal, aparentemente diferente del tipo de cristal obtenido mediante el método general. Los presentes inventores han hallado que el nuevo cristal es tan estable frente al agua (humedad) que el cristal adsorbe mucha menos agua (vapor de agua) hasta aproximadamente una humedad relativa del 80% y que un contenido mínimo de agua en un disolvente utilizado para la formación del cristal (cristalización) es un factor que determina dicho tipo de cristal. Basándose en estos diferentes hallazgos, se ha alcanzado el presente invento.
Es decir, el presente invento se refiere al nuevo cristal, más específicamente al cristal de Tipo IV de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, representado por la fórmula estructural (1), que es un nuevo cristal (cristal de Tipo IV) que difiere del cristal recuperado (obtenido) mediante el método general, como se muestra en el patrón de difracción de rayos X en polvo, y que presenta picos al menos a 11,1º, 13,4º, 14,2º, 18,7º, 19,4º, 22,5º y 23,4º (2\theta) en el patrón de difracción de rayos X en polvo. Además, en otros aspectos, el presente invento se refiere a un agente carcinostático que comprende el cristal de Tipo IV, y a un método para producir el cristal.
Más específicamente, el presente invento abarca los contenidos siguientes.
[1]
El anteriormente descrito cristal del presente invento, que, en el patrón de difracción de rayos X en polvo, presenta picos que contienen aquellos a 11,1º, 13,4º, 14,2º, 18,7º, 19,4º, 22,5º y 23,4º (2\theta).
El cristal del presente invento puede adsorber agua (vapor de agua) al nivel de menos de 20 ml/g (preferiblemente, menos de 15 ml/g o así) en una humedad relativa de 80%, sobre una isoterma (línea isotérmica) de adsorción de agua (vapor de agua) obtenida (véase Mitsuiki et al., J. Agric. Food Chem., volumen 46, nº 9, páginas 3528-3534, 1998).
Aquí, el nivel de adsorción de agua (vapor de agua) representa el volumen de vapor de agua que ocupa un gramo de cristal [ml/g] a 0ºC y una presión atmosférica.
Además, preferiblemente, los niveles de adsorción de agua (vapor de agua) en una humedad relativa de 40, 60 y 80% son inferiores a aproximadamente 8 ml/g (más preferiblemente, inferiores a aproximadamente 6 ml/g), inferiores a aproximadamente 16 ml/g (más preferiblemente, inferiores a aproximadamente 9 ml/g) e inferiores a aproximadamente 20 ml/g (más preferiblemente, inferiores a aproximadamente 15 ml/g), respectivamente.
En las Figuras 3 y 4 se muestran isotermas de adsorción de agua (vapor de agua) en procesos tanto de adsorción como de desorción [niveles de adsorción de vapor de agua medidos mediante el método para medir el agua (contenido de humedad) cuando la humedad aumenta y disminuye hasta sequedad]. Preferiblemente, un nivel más pequeño que los dos niveles resultantes satisface el anterior intervalo numérico.
El cristal del presente invento puede ser cristalizado utilizando un disolvente, que puede ser un disolvente mixto, que contiene agua en un 2% en peso como máximo, preferiblemente un disolvente mixto de metanol-acetato de isopropilo que no contiene sustancialmente agua.
[2]
Un agente carcinostático (agente anticanceroso), tal como una forma de dosificación oral o una forma de dosificación parenteral (inyecciones, etc.) que contiene el cristal de Tipo IV anteriormente descrito o que se produce utilizando el cristal de Tipo IV anteriormente descrito [que puede contener un(os) vehículo(s) utilizado(s) en el método para producir una forma de dosificación (una preparación farmacéutica)].
De esta manera, los cristales de Tipo IV pueden ser utilizados como un agente carcinostático en, por ejemplo, el tratamiento terapéutico, la mejora (mejoría), la prevención del progreso, la profilaxis (prevención), etc. del cáncer, que comprende la administración del cristal a un animal, tal como un ser humano, que necesita el efecto carcinostático.
Dicho sea de paso, dependiendo de los síntomas y similares de un paciente o similar, se puede determinar apropiadamente la dosis del cristal en este caso basándose en el método para uso de agentes carcinostáticos rutinarios y en métodos conocidos para uso de los agentes carcinostáticos. El vehículo para uso en la producción de formas de dosificación del mismo puede ser apropiadamente determinado basándose en métodos farmacológicos rutinarios.
[3]
Un método para producir un cristal de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, representado por la fórmula estructural (1) anteriormente descrita, que contiene una operación de cristalización para el mismo, que comprende la operación de cristalización con un disolvente de cristalización que contiene agua en un 2% en peso como máximo (en un 2% en peso o menos) para la cristalización del cristal de Tipo IV del mismo.
En cuanto al contenido de agua del disolvente de cristalización, se puede utilizar un disolvente que contenga, más preferiblemente, agua en aproximadamente 1% en peso como máximo (aproximadamente 1% en peso o menos), y, aún más preferiblemente, aproximadamente 0,5% en peso (aproximadamente 0,5% en peso o menos), y, muy preferiblemente, un disolvente que no contenga sustancialmente agua. En el caso de que se utilice un disolvente de mezcla (disolvente mixto) de múltiples disolventes como disolvente de cristalización, el disolvente de cristalización tiene preferiblemente dicha pequeña cantidad de contenido total de agua, como se describió anteriormente. En consecuencia, en el caso de que, por ejemplo, se utilice una combinación de buen(os) disolvente(s) y mal(os) disolvente(s) para la reprecipitación, el sistema de mezcla completo de el(los) buen(os) disolvente(s) y el(los) mal(os) disolvente(s) que se va a utilizar puede ser ajustado a la pequeña cantidad de contenido de agua anteriormente descrita. Aquí, de acuerdo con el método del presente invento anteriormente descrito, una combinación de el(los) buen(os) disolvente(s) y el(los)
mal(os) disolvente(s) que se va a utilizar para la reprecipitación queda también abarcada dentro del alcance de la expresión "disolvente de mezcla" anteriormente descrita.
El método para producir el cristal (cristal de Tipo IV) anteriormente descrito, en que dicho disolvente que se va a utilizar en la operación de cristalización es una combinación (disolvente de mezcla; disolvente mixto) de buen(os) disolvente(s) y mal(os) disolvente(s) para el compuesto (1).
El método para producir el cristal (cristal de Tipo IV) anteriormente descrito, en que dicho(s) buen(os) disolvente(s)
incluye(n) al menos un compuesto seleccionado entre alcoholes, cloroformo, acetona y acetonitrilo, y dicho(s) mal(os) disolvente(s) incluye(n) al menos un compuesto seleccionado entre ésteres de acetato (ésteres del ácido acético), éteres, hidrocarburos saturados e hidrocarburos saturados cíclicos.
En el método para producir el cristal (cristal de Tipo IV) anteriormente descrito, la operación de cristalización es preferiblemente a través de (por medio de) un método de reprecipitación.
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Breve descripción de los dibujos
Figura 1
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del nuevo cristal de Tipo IV del presente invento, obtenido (recuperado) en el Ejemplo 1.
Figura 2
La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal (cristal de Tipo I) obtenido mediante el método general, que se obtiene en el Ejemplo Comparativo 1.
En las Figuras 1 y 2 anteriormente descritas, el eje horizontal representa 2\theta (grados) y el eje vertical representa intensidad (cps).
Figura 3
La Figura 3 muestra una isoterma (línea isotérmica) de adsorción de agua (vapor de agua) del cristal de Tipo IV del presente invento, obtenido en el Ejemplo 1.
Figura 4
La Figura 4 muestra una isoterma (línea isotérmica) de adsorción de agua (vapor de agua) del cristal (cristal de Tipo I) obtenido mediante el método general, que se obtiene en el Ejemplo Comparativo 1.
En las Figuras 3 y 4, el eje vertical representa el nivel de adsorción de agua (vapor de agua) [ml/g] (el volumen de vapor de agua que ocupa un gramo de cristal a 0ºC y una presión atmosférica) y el eje horizontal representa la humedad relativa (%)/100. Además, el círculo blanco (\medcirc) representa un valor cuando se aumenta la humedad desde la sequedad, y el círculo negro (\medbullet) representa un valor cuando se disminuye la humedad hasta la sequedad.
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Modo de llevar el invento a cabo
A continuación se describe el modo de llevar el presente invento a cabo.
El cristal de Tipo IV de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, representado mediante la fórmula estructural (1) anteriormente descrita de acuerdo con el presente invento, puede ser fácilmente producido en una operación de cristalización (por ejemplo, cristalización, reprecipitación, etc.) usando como disolvente de cristalización un disolvente que contiene agua en más o menos (aproximadamente) 2% en peso como máximo, muy preferiblemente un disolvente que no contiene sustancialmente agua.
El contenido de agua es preferiblemente más o menos (aproximadamente) 2% en peso como máximo, más preferiblemente más o menos 1% en peso como máximo, y aún más preferiblemente más o menos 0,5% en peso como máximo, con respecto al disolvente de cristalización total que se va a utilizar (por ejemplo, la suma total de
buen(os) disolvente(s) y mal(os) disolvente(s) en el caso de una reprecipitación en que se usa una combinación de el(los) buen(os) disolvente(s), en que se disuelve primero el compuesto deseado, y el(los) mal(os) disolvente(s), en que se cristaliza posteriormente el compuesto deseado a partir de ellos, respectivamente). Muy preferiblemente, la operación de cristalización es llevada a cabo utilizando un disolvente que no contiene sustancialmente agua.
Cualquier operación de cristalización puede ser usada sin limitación específica alguna. La operación de cristalización incluye cualquier medio de cristalización capaz de disolver el compuesto deseado en un disolvente para que cristalice el compuesto, tales como cristalización por concentración (cristalización bajo concentración), cristalización por enfriamiento (cristalización bajo enfriamiento), cristalización por neutralización (cristalización bajo neutralización) y cristalización a través de (por medio de) reprecipitación.
Aquí, el método para producir el cristal de acuerdo con el presente invento incluye una operación de cristalización del cristal de Tipo IV en forma de hidrocloruro. El cristal de Tipo I obtenido (recuperado) mediante el método general puede ser simplemente utilizado como material de partida para la operación de cristalización. Sin embargo, el cristal de Tipo I no es necesariamente utilizado como material de partida para aquél, siempre que la cristalización sea llevada a cabo en forma del cristal de Tipo IV en la operación de cristalización. Por lo tanto, el compuesto en la forma que contiene la forma libre o la forma salina, que puede incluir la forma de sal hidrocloruro, tal como la forma libre, las formas salinas distintas de la forma de sal hidrocloruro, las disoluciones de reacción para la síntesis del compuesto deseado, etc., puede ser utilizado como material de partida en la operación de cristalización. Ni que decir tiene que se requiere una operación de formación de sal para convertir la forma libre en la forma de sal hidrocloruro en el caso de la forma libre, o una operación para convertir otra(s) forma(s) salina(s) en la forma de sal hidrocloruro en el caso de dicha(s) forma(s) salina(s) distinta(s).
Como disolvente de cristalización se pueden utilizar disolventes conocidos para uso o utilizables para dichas sales de compuestos orgánicos. Todo disolvente de cristalización apropiado puede ser seleccionado en una sencilla prueba preliminar de solubilidad para el compuesto deseado. El disolvente de cristalización para uso en este caso puede ser un único disolvente o una mezcla de múltiples disolventes (disolvente de mezcla; disolvente mixto). Preferiblemente, se puede utilizar un disolvente de mezcla que se prepara al mezclar conjuntamente un disolvente que disuelve suficientemente el compuesto deseado (buen disolvente) y un disolvente que apenas disuelve el compuesto deseado (mal disolvente), el cual, sin embargo, se puede disolver en el buen disolvente en volúmenes apropiados. Además, se pueden utilizar múltiples disolventes como buenos disolventes, y también se pueden utilizar múltiples disolventes como malos disolventes. En este caso, estos múltiples disolventes son preferiblemente miscibles entre sí.
Para el método de cristalización a través de reprecipitación, es particularmente importante la selección de el(los) buen(os) disolvente(s) y el(los) mal(os) disolvente(s) y sus volúmenes. Basándose apropiadamente en experimentos preliminares de solubilidad en los mismos y similares, se pueden seleccionar fácilmente las condiciones óptimas. Por ejemplo, es particularmente preferible una combinación de metanol y acetato de isopropilo.
El buen disolvente incluye preferiblemente alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol n-propílico y alcohol isopropílico, cloroformo, acetona, acetonitrilo y similares. Ni que decir tiene que se puede utilizar uno o más de los mismos.
El mal disolvente incluye preferiblemente ésteres de acetato tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; éteres tales como éter dietílico; e hidrocarburos tales como hexano y ciclohexano. Ni que decir tiene que se puede utilizar uno o más de los mismos.
El cristal producido de acuerdo con el presente invento (cristal de Tipo IV) difiere claramente del cristal (cristal de Tipo I) obtenido mediante el método general, a la vista del patrón de difracción de rayos X en polvo (véanse las Figuras 1 y 2). En otras palabras, el cristal del invento presenta característicamente picos que contienen al menos aquellos a 13,4º, 18,7º, 19,4º y 22,5º (2\theta), y preferiblemente aquellos a 11,1º, 13,4º, 14,2º, 18,7º, 19,4º, 22,5º y 23,4º (2\theta).
Además, el cristal producido de acuerdo con el presente invento (el producto del invento) es comparado con el cristal producido mediante el método general, basándose en la isoterma de adsorción de agua (vapor de agua) (línea de temperatura constante en la adsorción de agua) (véanse las Figuras 3 y 4). Mientras que el cristal de Tipo I de la técnica relacionada (técnica previa) adsorbe mucha agua (humedad) de forma más o menos (aproximadamente) proporcional a la presión de vapor de agua, el producto del invento (cristal de Tipo IV) adsorbe tan sumamente poca agua (vapor de agua), hasta aproximadamente una humedad relativa de 80%, que el producto del invento es muy estable frente a (en presencia de) el agua (humedad). En consecuencia, el producto del invento es muy útil para la producción de fármacos y formas de dosificación (preparaciones farmacéuticas) en comparación con el cristal producido mediante el método general.
Modo preferido de llevar el invento a cabo
A continuación se describirá con mayor detalle el presente invento en Ejemplos y un Ejemplo Comparativo. Sin embargo, estos son sólo ejemplos típicos. De este modo, el presente invento abarca estos Ejemplos pero no se limita a estos Ejemplos.
Ejemplos y Ejemplo Comparativo
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno al 10% en metanol a una disolución del compuesto en forma libre, preparado de acuerdo con la descripción del Ejemplo 4 de la memoria descriptiva de la Publicación Kokai de Patente Japonesa JP-A-8-301831, en acetonitrilo. Los cristales depositados fueron separados por filtración, recuperados y secados para obtener los cristales (1,2 g) del derivado de estilbeno [sal 1-hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida], según se producen por la conversión de la forma libre de los mismos en la forma de sal hidrocloruro. Los cristales fueron disueltos en disolventes preparados al añadir preliminarmente los volúmenes de agua mostrados en la Tabla 1 a metanol (metanol anhidro; 2 ml) y añadir después acetato de isopropilo (acetato de isopropilo anhidro; 6 ml) a 5ºC para que cristalizara (reprecipitara) el derivado de estilbeno, el cual fue luego dejado en reposo a 5ºC. A los 5 minutos y un día después de la adición del acetato de isopropilo, los cristales de derivado de estilbeno individualmente separados fueron sometidos a una difractometría de rayos X en polvo para obtener sus patrones. Los cristales de los Ejemplos 1 y 2 mostraron patrones de difracción de rayos X en polvo que diferían del patrón del cristal de derivado de estilbeno (cristal recuperado mediante el método general) usado como material de partida en los Ejemplos. Al cristal con el patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal general recuperado mediante el método general se hace referencia como "cristal de Tipo I" (véase la Figura 2). Al cristal con un nuevo patrón de difracción de rayos X en polvo que difiere del patrón del cristal recuperado mediante el método general se hace referencia como "cristal de Tipo IV" (véase la Figura 1). Estos resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
2
Como resulta evidente de los resultados, el cristal recuperado por reprecipitación después de una disolución en 2 ml de metanol con adición de 0,2 ml de agua era un cristal de Tipo I con el mismo patrón de difracción de rayos X en polvo que el patrón del cristal del material de partida utilizado en los Ejemplos, mientras que los cristales recuperados por reprecipitación después de una disolución en metanol sin contenido de agua alguno o con adición de 0,025 ml de agua eran nuevos cristales con un patrón de difracción de rayos X en polvo nunca observado en el cristal recuperado mediante el método general (véase en la Figura 1).
Además, ambos Tipos I y IV tenían un punto de fusión idéntico por medición del punto de fusión (183 a 186ºC).
Aún más, en cuanto al contenido de agua en todo el disolvente de cristalización (metanol y acetato de isopropilo), se confirmó que el cristal de Tipo IV podía ser recuperado con un disolvente con un contenido de agua inferior a 2% en peso.
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Preparación de la isoterma de adsorción de agua (línea de temperatura constante en la adsorción de agua)
Una vez que el cristal de Tipo IV anteriormente recuperado fue secado durante la noche en vacío a 60ºC, se midió el nivel de adsorción de agua del cristal a una temperatura constante de 25ºC mediante un analizador de adsorción de agua totalmente automático (BELSORP-18; Nippon Bell K.K.) (véase Mitsuiki et al., J. Agric. Food Chem., volumen 46, nº 9, páginas 3528-3534, 1998). Los resultados se muestran en la Figura 3.
También se midió el nivel de adsorción de agua del cristal de Tipo I de un modo igual al anterior. Los resultados se muestran en la Figura 4.
Estos resultados indican que el cristal de Tipo IV adsorbía mucha menos agua hasta aproximadamente una humedad relativa de 80%, mientras que el cristal de Tipo I adsorbía agua de un modo más o menos proporcional a la humedad relativa (presión de vapor de agua).
Además, con respecto al cristal de Tipo IV, el patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal de Tipo IV no cambiaba en una humedad relativa de 80% o menos, lo que implicaba que no había cambio en la estructura del cristal, lo cual se ajusta a la propiedad de adsorción de agua (vapor de agua) del cristal de Tipo IV.
Como resulta evidente de los resultados anteriormente mencionados, el nuevo cristal de Tipo IV recuperado de acuerdo con el presente invento presenta una propiedad de adsorción de agua tan excelente que el cristal es muy estable frente al agua y es muy útil para la producción de fármacos y formas de dosificación (preparaciones farmacéuticas).
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Efecto del invento
El cristal de Tipo IV del derivado de estilbeno, como se representa mediante la fórmula estructural (1) anteriormente descrita de acuerdo con el presente invento, es más estable frente a (en presencia de) agua que el cristal (cristal de Tipo I) recuperado mediante el método general, de modo que el cristal de Tipo IV adsorbe mucho menos agua (vapor de agua) hasta más o menos una humedad relativa de 80% y presenta unas propiedades excelentemente buenas para la producción de fármacos y formas de dosificación (preparaciones farmacéuticas).
El cristal de Tipo IV con tan buenas propiedades puede ser fácilmente producido en una operación de cristalización en un disolvente que no contiene sustancialmente agua. De este modo, el presente invento es industrialmente muy útil.

Claims (7)

1. Un cristal de Tipo IV de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida, que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 11,1º, 13,4º, 14,2º, 18,7º, 19,4º, 22,5º y 23,4º (2\theta).
2. Un agente carcinostático que comprende el cristal de acuerdo con la Reivindicación 1 y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un método para producir un derivado de estilbeno de hidrocloruro de (Z)-N-{2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil}-L-serinamida en forma cristalina, que comprende una operación de cristalización en que se utiliza un disolvente de cristalización que contiene agua en 2% en peso como máximo para que cristalice el cristal de Tipo IV del mismo.
4. El método de acuerdo con la Reivindicación 3, en que dicho disolvente utilizado en la operación de cristalización es un disolvente de combinación de buen(os) disolvente(s) y mal(os) disolvente(s) para dicho compuesto.
5. El método de acuerdo con la Reivindicación 4, en que dicho(s) buen(os) disolvente(s) es(son) al menos un compuesto seleccionado entre alcoholes, cloroformo, acetona y acetonitrilo, y dicho(s) mal(os) disolvente(s) es(son) al menos un compuesto seleccionado entre ésteres de acetato, éteres, hidrocarburos saturados e hidrocarburos saturados cíclicos.
6. El método de acuerdo con la Reivindicación 3, en que dicho disolvente es metanol-acetato de isopropilo que no contiene sustancialmente agua.
7. El método de acuerdo con la Reivindicación 3, en que dicha operación de cristalización es a través de reprecipitación.
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