ES2568475T3 - Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos - Google Patents
Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2568475T3 ES2568475T3 ES06731279.3T ES06731279T ES2568475T3 ES 2568475 T3 ES2568475 T3 ES 2568475T3 ES 06731279 T ES06731279 T ES 06731279T ES 2568475 T3 ES2568475 T3 ES 2568475T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystal
- dihydroxy
- cyclopropylmethyl
- furyl
- morphinan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para producir un cristal de clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14b-dihidroxi-4,5a-epoxi-6b-[N-metiltrans- 3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que comprende hacer reaccionar 17-ciclopropilmetil-3,14b-dihidroxi-4,5a-epoxi- 6b-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano con ácido clorhídrico en un buen disolvente que se selecciona de la lista que comprende metanol, etanol y n-propanol, seguido de la mezcla de la solución de reacción con un mal disolvente que se selecciona de la lista que comprende 2-propanol, 2-butanol y t-butanol, y agitación de la mezcla.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos Sector tecnico
La presente invencion se refiere a un cristal de clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N- metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano que tiene una accion analgesica, diuretica y antiprurftica, y es util como un principio activo de agentes analgesicos, diureticos y antipruriticos, y a un procedimiento para la produccion del mismo.
Tecnica anterior
El clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano
representado por la formula siguiente (I):
se da a conocer en el documento de patente 1. Se ha demostrado que este compuesto es un compuesto util como principio activo de agentes analgesicos, diureticos y antipruriticos. El documento de patente 1 da a conocer, de manera especifica, el compuesto junto con las propiedades fisicoquimicas del mismo.
[Documento de patente 1]: Patente de Japon No. 2525552 (Ejemplo 68)
Durante estudios en profundidad sobre las propiedades fisicas del compuesto representado por la formula (I) anterior, los presentes inventores han descubierto que mientras que el compuesto (I) producido segun el ejemplo 68 en el documento de patente 1 es amorfo, tal como se muestra en la figura 4, el compuesto (I) presenta polimorfismo cristalino, es decir, esta presente como un cristal de forma A, forma B o forma C, tal como se describe mas adelante, cuando se produce mediante un procedimiento diferente al procedimiento anterior.
En general, un compuesto que presenta polimorfismo cristalino a veces tiene propiedades fisicas diferentes para cada cristal. En particular, en el sector de la medicina, se conoce que hay diferencias con respecto a la solubilidad, la velocidad de disolucion, la estabilidad, la capacidad de absorcion, o similares. De este modo, es posible que incluso la utilizacion del mismo compuesto no proporcione la potencia deseada del mismo o conduzca a una potencia diferente a la predicha debido a una diferencia en la forma cristalina, lo cual provoca circunstancias imprevistas. Por esta razon, existe la necesidad de dar a conocer un compuesto de una calidad consistente que se puede esperar que tenga siempre una potencia constante.
De este modo, cuando un compuesto que presenta polimorfismo cristalino se utiliza como medicamento, es necesario proporcionar de forma estable el compuesto que tiene una forma cristalina uniforme a efectos de asegurar la calidad uniforme y la potencia constante del mismo.
La presencia de un cristal del compuesto representado por la formula (I) anterior era previamente bastante desconocida, y el documento de patente 1 tampoco describe o sugiere la presencia de un cristal o polimorfismo cristalino del mismo.
Por consiguiente, los presentes inventores compararon una forma amorfa del compuesto (I) preparada segun el ejemplo 68 en el documento de patente 1 con un cristal del compuesto (I) producido mediante un procedimiento diferente al procedimiento anterior. Como resultado, se ha descubierto que, mientras que el compuesto amorfo no es consistente en calidad despues de la produccion y presenta una pureza baja, el cristal no presenta dichos problemas y es excelente como principio activo de medicamentos o como una preparacion para el analisis de medicamentos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Descripcion de la invencion
La presente invencion abarca la siguiente invencion.
(1) Un procedimiento para producir un cristal de clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N- metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que comprende hacer reaccionar 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a- epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano con acido clorhidrico en un buen disolvente, seguido de la mezcla de la solucion de reaccion con un mal disolvente y agitacion de la mezcla, en el que el buen disolvente se selecciona de la lista que comprende metanol, etanol y n-propanol y el mal disolvente se selecciona de la lista que comprende 2-propanol, 2-butanol y t-butanol.
(2) El procedimiento descrito en el punto (1) anterior, en el que el buen disolvente es metanol y el mal disolvente es 2-propanol.
(3) Un procedimiento para producir un cristal descrito en el punto (1) anterior, que comprende recristalizar el clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano en metanol/2-propanol.
(4) Un procedimiento para producir un cristal descrito en el punto (1) anterior, que comprende recristalizar, en
metanol/2-propanol, el clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-
furil)acrilamido]morfinano obtenido mediante la reaccion de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N- metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano con acido clorhidrico.
El cristal de la presente invencion es optimo como medicamento que debe tener un valor constante de pH del producto despues de la produccion y una calidad constante. El cristal tambien presenta un contenido extremadamente bajo de isomero cis como impureza principal y es de pureza elevada.
Modo optimo de llevar a cabo la invencion
La presente invencion da a conocer un cristal del compuesto representado por la formula (I) anterior.
El cristal de la presente invencion se puede producir mediante cualquiera de los procedimientos descritos a continuacion.
<Primer procedimiento>
Se hace reaccionar el 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano (en lo sucesivo, en algunos casos, referido como "derivado de morfinano libre") con acido clorhidrico en un buen disolvente, seguido de la mezcla de la solucion de reaccion con un mal disolvente y agitacion de la mezcla.
El buen disolvente se selecciona entre metanol, etanol y n-propanol; de manera preferente, es metanol. El mal disolvente se selecciona entre 2-propanol, 2-butanol, y t-butanol; de manera preferente, es 2-propanol.
La cantidad del buen disolvente utilizado para la reaccion con acido clorhidrico es habitualmente de 2 a 100 ml, de manera preferente, de 8 a 12 ml, en base a 1 g del derivado de morfinano libre.
El acido clorhidrico se utiliza habitualmente a una concentracion de 0,1 a 12 N, de manera preferente, de 1 a 2 N. La cantidad de acido clorhidrico es habitualmente de 0,9 a 1,5 equivalentes, de manera preferente, de 1,0 a 1,1 equivalentes.
La proporcion en volumen del buen disolvente con respecto al mal disolvente es habitualmente de 1 a 3:5, de manera preferente, de 1,5 a 2,5:5.
Despues de mezclarse con el mal disolvente y agitar la mezcla, se anade, de manera preferente, un cristal de siembra. Entre los ejemplos del cristal de siembra utilizado en el presente documento se incluyen un cristal de forma A o un cristal de forma C.
Despues de anadir el cristal de siembra, la mezcla se agita habitualmente durante 1 a 30 dias, de manera preferente, de 1 a 5 dias. La agitacion se lleva a cabo de 0 a 30°C.
El tratamiento se lleva a cabo utilizando metanol como buen disolvente y 2-propanol como mal disolvente en las condiciones anteriores para proporcionar un cristal de forma A del compuesto representado por la formula (I) anterior, es decir, un cristal que tiene picos de difraccion muy intensos en las posiciones de 20 de aproximadamente 12,0°, aproximadamente 18,9° y aproximadamente 19,2° en un patron de difraccion de rayos X en polvo del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<Segundo procedimiento>
El clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano se recristaliza en metanol/2-propanol.
El procedimiento para producir el clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3- furil)acrilamido]morfinano utilizado en el segundo procedimiento no esta limitado de manera particular; entre los ejemplos del mismo se incluyen un procedimiento que implica la reaccion del derivado de morfinano libre con acido clorhidrico.
La proporcion en volumen de metanol con respecto a 2-propanol es habitualmente de 1 a 3:5, de manera preferente, de 1,5 a 2,5:5.
La cantidad del disolvente de recristalizacion es habitualmente de 10 a 100 ml, de manera preferente, de 30 a 40 ml en base a 1 g del clorhidrato.
La utilizacion de metanol/2-propanol como disolvente de recristalizacion proporciona el cristal de forma A anterior.
La utilizacion de etanol como disolvente de recristalizacion proporciona un cristal de forma C del compuesto representado por la formula (I) anterior, es decir, un cristal que tiene picos de difraccion muy intensos en las posiciones de 20 de aproximadamente 7,2°, aproximadamente 17,2° y aproximadamente 21,2° en un patron de difraccion de rayos X en polvo del mismo. El cristal de forma C no pertenece a la presente invencion, pero se puede utilizar como cristal de siembra para la produccion del cristal segun la presente invencion.
Los cristales resultantes se pueden aislar mediante lavado y secado mediante un procedimiento habitual.
El cristal de forma A de la presente invencion y los cristales de forma B y forma C presentan sustancialmente los mismos patrones de difraccion de rayos X en polvo que los mostrados en las figuras 1, 2 y 3, respectivamente, y sustancialmente el mismo espectro de absorcion infrarroja que los representados en las figuras 5, 6 y 7, respectivamente. Los cristales de forma B y forma C no pertenecen a la presente invencion.
Cada dato espectral no debe interpretarse en sentido estricto, ya que puede variar debido a la naturaleza del mismo. A modo de ejemplo, debido a la naturaleza de los datos del espectro de difraccion de rayos X en polvo, el angulo de difraccion 20 y el patron general son importantes a la hora de calificar la identidad de los cristales; la intensidad relativa puede variar algo dependiendo de la direccion de crecimiento del cristal, el tamano de las particulas del cristal y las condiciones de medicion. Ademas, el patron general es importante a la hora de calificar la identidad de los cristales tambien para los datos del espectro de absorcion infrarroja; el patron puede variar algo dependiendo de las condiciones de medicion. De este modo, el cristal de la presente invencion incluye aquel que tiene un patron totalmente similar al de los datos del espectro de difraccion de rayos X en polvo o del espectro de absorcion infrarroja del cristal de la presente invencion.
Descripcion breve de los dibujos
La figura 1 es un patron de difraccion de rayos X en polvo de un cristal de forma A del clorhidrato de 17- ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano;
la figura 2 es un patron de difraccion de rayos X en polvo de un cristal de forma B del clorhidrato de 17- ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano;
la figura 3 es un patron de difraccion de rayos X en polvo de un cristal de forma C del clorhidrato de 17- ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano;
la figura 4 es un patron de difraccion de rayos X en polvo del polvo amorfo del clorhidrato de 17-ciclopropilmetil- 3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano dado a conocer en el documento de patente 1;
la figura 5 es un espectro de absorcion infrarroja de un cristal de forma A del clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p- dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano;
la figura 6 es un espectro de absorcion infrarroja de un cristal de forma B del clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p- dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano;
la figura 7 es un espectro de absorcion infrarroja de un cristal de forma C del clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p- dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
la figura 8 es un espectro de absorcion infrarroja del polvo amorfo del clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p- dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano dado a conocer en el documento de patente 1.
Ejemplos
La presente invencion se describe de manera mas especifica a continuacion en base a ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no pretende limitarse a estos ejemplos.
Ejemplo de referencia 1
Polvo amorfo del compuesto (I)
Se tomaron 2,02 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 20 ml de etanol, seguido de la adicion de 4,2 ml de acido clorhidrico 1 N antes de la concentracion y secado de la mezcla para proporcionar 2,34 g de un polvo amorfo del compuesto del titulo.
El espectro de absorcion infrarroja del mismo se muestra en la figura 8. El patron de difraccion de rayos X en polvo del mismo se muestra en la figura 4.
Ejemplo de referencia 2
Polvo amorfo del compuesto (I)
Se tomaron 3,00 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 30 ml de etanol, seguido de la adicion de 6,25 ml de acido clorhidrico 1 N antes de la concentracion y secado de la mezcla para proporcionar 3,45 g de un polvo amorfo del compuesto del titulo. Este compuesto tenia un espectro de absorcion infrarroja en concordancia con el del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1.
Ejemplo de referencia 3
Polvo amorfo del compuesto (I)
Se tomaron 2,01 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 20 ml de etanol, seguido de la adicion de 4,2 ml de acido clorhidrico 1 N antes de la concentracion y secado de la mezcla para proporcionar 2,31 g de un polvo amorfo del compuesto del titulo. Este compuesto tenia un espectro de absorcion infrarroja en concordancia con el del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1.
Ejemplo 1
Cristal de forma A del compuesto (I)
Se tomaron 2,00 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 20 ml de metanol, seguido de la adicion de 4,4 ml de acido clorhidrico 1 N antes de la filtracion. El filtrado se anadio a 50 ml de 2-propanol, que se agito a continuacion. El cristal de forma C del ejemplo 7 o el cristal de forma A de los ejemplos 2 o 3 se anadieron como cristal de siembra al mismo, que se agito durante 5 dias y, a continuacion, se filtro, seguido de secado del cristal a temperatura ambiente. Como resultado, se obtuvieron 1,82 g de un cristal de forma A del compuesto del titulo.
El espectro de absorcion infrarroja del mismo se muestra en la figura 5. El patron de difraccion de rayos X en polvo del mismo se muestra en la figura 1.
Ejemplo 2
Cristal de forma A del compuesto (I)
Se tomaron 20,65 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)
acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 200 ml de metanol, seguido de la adicion de 22,6 ml de acido clorhidrico 2 N antes de la filtracion. El filtrado se anadio a 500 ml de 2-propanol, que se agito a continuacion. El cristal de forma C del ejemplo 7 o el cristal de forma A de los ejemplos 1 o 3 se anadieron como cristal de siembra al mismo, que se agito durante la noche y, a continuacion, se filtro, seguido de secado del cristal a temperatura ambiente. Como resultado, se obtuvieron 16,66 g de un cristal de forma A del compuesto del titulo. Este
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
compuesto tenia un patron de difraccion de rayos X en polvo y un espectro de absorcion infrarroja en concordancia con los del compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Ejemplo 3
Cristal de forma A del compuesto (I)
Se tomaron 2,00 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 20 ml de metanol, seguido de la adicion de 4,4 ml de acido clorhidrico 1 N antes de la filtracion. El filtrado se anadio a 50 ml de 2-propanol, que se agito a continuacion. El cristal de forma C del ejemplo 7 o el cristal de forma A de los ejemplos 1 o 2 se anadieron como cristal de siembra al mismo, que se agito durante la noche y, a continuacion, se filtro, seguido de secado del cristal a temperatura ambiente. Como resultado, se obtuvieron 1,21 g de un cristal de forma A del compuesto del titulo. Este compuesto tenia un espectro de absorcion infrarroja en concordancia con el del compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Ejemplo 4 (no pertenece a la presente invencion)
Cristal de forma B del compuesto (I)
Se tomaron 10,01 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido] morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 79 ml de agua, seguido de la adicion de 20,8 ml de acido clorhidrico 1 N. La mezcla se dejo en la oscuridad durante 4 dias; el cristal resultante se filtro y se seco bajo presion reducida a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 40°C. Como resultado, se obtuvieron 6,87 g de un cristal de forma B del compuesto del titulo.
El espectro de absorcion infrarroja del mismo se muestra en la figura 6. El patron de difraccion de rayos X en polvo del mismo se muestra en la figura 2.
Ejemplo 5 (no pertenece a la presente invencion)
Cristal de forma B del compuesto (I)
Se tomaron 2,01 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 14 ml de agua, seguido de la adicion de 4,2 ml de acido clorhidrico 1 N. El cristal de forma B de los ejemplos 4 o 6 se anadio como cristal de siembra al mismo, que, a continuacion, se dejo en la oscuridad durante 3 dias; el cristal resultante se filtro y se seco bajo presion reducida a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 40°C. Como resultado, se obtuvieron 0,61 g de un cristal de forma B del compuesto del titulo. Este compuesto tenia un espectro de absorcion infrarroja en concordancia con el del compuesto obtenido en el ejemplo 4.
Ejemplo 6 (no pertenece a la presente invencion)
Cristal de forma B del compuesto (I)
Se tomaron 2,01 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 5,8 ml de agua, seguido de la adicion de 4,2 ml de acido clorhidrico 1 N. A la solucion resultante se anadieron 10 ml de etanol, que, a continuacion, se concentro bajo presion reducida hasta que el peso de la solucion fue de 6,3 g. El concentrado se dejo en un frigorifico durante 8 dias; a continuacion, el cristal resultante se filtro y se seco bajo presion reducida a temperatura ambiente. Como resultado, se obtuvieron 1,67 g de un cristal de forma B del compuesto del titulo. Este compuesto tenia un patron de difraccion de rayos X en polvo y un espectro de absorcion infrarroja en concordancia con los del compuesto obtenido en el ejemplo 4.
Ejemplo 7 (no pertenece a la presente invencion)
Cristal de forma C del compuesto (I)
Se tomaron 2,02 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 100 ml de etanol, seguido de la adicion de 4,2 ml de acido clorhidrico 1 N. La solucion resultante se concentro bajo presion reducida y se seco para proporcionar un solido. A este se le anadieron 200 ml de etanol, que se disolvio mediante calentamiento de 40 a 50°C, seguido de la concentracion de la solucion bajo presion reducida, de manera que el peso del mismo fue de 17,31 g despues de la concentracion. El concentrado se dejo en la oscuridad durante 12 dias; el cristal resultante se filtro y se seco a temperatura ambiente. Como resultado, se obtuvieron 1,92 g de un cristal de forma C del compuesto del titulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El espectro de absorcion infrarroja del mismo se muestra en la figura 7. El patron de difraccion de rayos X en polvo del mismo se muestra en la figura 3.
Ejemplo 8 (no pertenece a la presente invencion)
Se tomaron 2,00 g de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que, a continuacion, se suspendieron en 100 ml de etanol, seguido de la adicion de 4,2 ml de acido clorhidrico 1 N. La solucion resultante se concentro bajo presion reducida y se seco para proporcionar un solido. A este se le anadieron 200 ml de etanol, que se disolvio mediante calentamiento de 40 a 50°C, seguido de la concentracion de la solucion bajo presion reducida, de manera que el peso del mismo fue de 17,31 g despues de la concentracion. El cristal de forma C del ejemplo 7 se anadio como cristal de siembra al mismo, que, a continuacion, se dejo en la oscuridad durante 4 dias; el cristal resultante se filtro y se seco a temperatura ambiente. Como resultado, se obtuvieron 1,77 g de un cristal de forma C del compuesto del titulo. Este compuesto tenia un espectro de absorcion infrarroja en concordancia con el del compuesto obtenido en el ejemplo 7.
Ejemplo de prueba 1
Se midio la pureza del polvo amorfo obtenido en el ejemplo de referencia 3 y los cristales obtenidos en los ejemplos 2, 5 y 8 utilizando cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC).
Columna: YMC-Pack ODS-AM-303
Fase movil: solucion A: 50 mmol/l, solucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio, solucion B: 50 mmol/l, solucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio/acetonitrilo = 60/40 (v/v)
Composicion de la solucion B en la fase movil: de 0 a 30 min: 0 ^ 50%, de 30 a 75 min: 50 ^ 100%, de 75 a 90 min: 100%, de 90 a 120 min: 0%
Caudal: 1 ml/min.
Temperatura de la columna: 40°C UV: 210 nm
Tal como se muestra en la tabla 1, los cristales de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3- (3-furil)acrilamido]morfinano de la presente invencion tenian una pureza elevada debido a su contenido extremadamente bajo del isomero cis (17-ciclopropilmetil-dihidroxi-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-cis-3-(3- furil)acrilamido]morfinano como el impureza principal contenida en el compuesto.
[Tabla 1]
Contenido de isomero cis contenido en el compuesto
- Compuesto
- Contenido de isomero cis
- Forma libre
- 0,12%
- Clorhidrato (polvo amorfo obtenido en el ejemplo de referencia 3)
- 0,13%
- Clorhidrato (cristal de forma A obtenido en el ejemplo 2)
- 0,05%
- Clorhidrato (cristal de forma B obtenido en el ejemplo 5)
- 0,03%
- Clorhidrato (cristal de forma C obtenido en el ejemplo 8)
- 0,09%
Ejemplo de prueba 2
Se tomaron 100 mg de cada uno de los polvos amorfos obtenidos en los ejemplos de referencia 1 a 3 y de los cristales de forma A obtenidos en los ejemplos 1 a 3, a los que se anadio 10 ml de agua descarbonatada para la disolucion, seguido de la medicion del pH. Los resultados se muestran en la tabla 2.
[Tabla 2]
Reproducibilidad del pH despues de la produccion
- Compuesto
- pH
- Polvo amorfo
- Ejemplo de referencia 1 3,7
- Ejemplo de referencia 2
- 4,7
- Ejemplo de referencia 3
- 3,5
- Cristal de forma A
- Ejemplo 1 5,8
- Ejemplo 2
- 5,4
- Ejemplo 3
- 5,6
Mientras que el polvo amorfo del clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3- furil)acrilamido]morfinano no presentaba reproducibilidad en el pH despues de la produccion, el cristal de forma A de la presente invencion presentaba un valor de pH constante, que es muy util para lograr una calidad consistente.
5 Aplicabilidad Industrial
La presente invencion se utiliza en el sector de la medicina.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para producir un cristal de clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil- trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que comprende hacer reaccionar 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-5 6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano con acido clorhidrico en un buen disolvente que se selecciona de lalista que comprende metanol, etanol y n-propanol, seguido de la mezcla de la solucion de reaccion con un mal disolvente que se selecciona de la lista que comprende 2-propanol, 2-butanol y t-butanol, y agitacion de la mezcla.
- 2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el buen disolvente es metanol y el mal disolvente es 210 propanol.
- 3. Procedimiento para producir un cristal de clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil- trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano, que comprende recristalizar el clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi- 4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano en metanol/2-propanol.15
- 4. Procedimiento, segun la reivindicacion 3, en el que el clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi- 6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano se obtiene mediante la reaccion de 17-ciclopropilmetil-3,14p- dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano con acido clorhidrico.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005110096 | 2005-04-06 | ||
| JP2005110096 | 2005-04-06 | ||
| PCT/JP2006/307331 WO2006109671A1 (ja) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2568475T3 true ES2568475T3 (es) | 2016-04-29 |
Family
ID=37086947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06731279.3T Expired - Lifetime ES2568475T3 (es) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7803942B2 (es) |
| EP (1) | EP1873158B1 (es) |
| JP (1) | JP5076498B2 (es) |
| KR (1) | KR101333620B1 (es) |
| CN (1) | CN101155814B (es) |
| AU (1) | AU2006234257B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0608671B1 (es) |
| CA (1) | CA2602968C (es) |
| DK (1) | DK1873158T3 (es) |
| ES (1) | ES2568475T3 (es) |
| HU (1) | HUE029202T2 (es) |
| NO (1) | NO339927B1 (es) |
| NZ (1) | NZ563133A (es) |
| PL (1) | PL1873158T3 (es) |
| RU (1) | RU2397173C2 (es) |
| WO (1) | WO2006109671A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8946419B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-02-03 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| CN102325776A (zh) * | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
| EP2398806A1 (en) * | 2009-02-23 | 2011-12-28 | Mallinckrodt LLC | (+)-morphinanium n-oxides and processes for their production |
| US8563724B2 (en) * | 2009-02-23 | 2013-10-22 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| US8420819B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| MX2014002630A (es) | 2011-09-08 | 2014-04-14 | Mallinckrodt Llc | Produccion de alcaloides sin el aislamiento de compuestos intermediarios. |
| TWI449704B (zh) * | 2013-04-26 | 2014-08-21 | Everlight Chem Ind Corp | 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物 |
| CN106866688B (zh) * | 2015-12-10 | 2019-05-03 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种纳呋拉啡的精制方法 |
| DK3761982T3 (da) | 2018-03-08 | 2025-01-02 | Victoria Link Ltd | Anvendelse af nalfurafin til behandling af demyeliniserende sygdomme |
| CN115181109B (zh) * | 2021-04-02 | 2024-06-04 | 南京正大天晴制药有限公司 | 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法 |
| CN115960108B (zh) * | 2021-10-09 | 2026-02-03 | 山东新时代药业有限公司 | 一种无定型盐酸纳呋拉啡及其制备方法 |
| CN114736210A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-12 | 伊诺药物研究(南京)有限公司 | 吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4110116C2 (de) * | 1991-03-27 | 1996-06-13 | Thermodach Dachtechnik Gmbh | Energiespeichernde Wärmedämmplatte |
| ES2121988T3 (es) | 1992-01-23 | 1998-12-16 | Toray Industries | Derivado de morfinano y uso medicinal. |
| CN1111900A (zh) | 1993-06-30 | 1995-11-15 | 东丽株式会社 | 止咳药 |
| KR100341950B1 (ko) | 1993-07-19 | 2002-11-29 | 도레이 가부시끼가이샤 | 뇌세포보호제 |
| NZ268969A (en) * | 1993-07-23 | 1997-06-24 | Toray Industries | Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5869669A (en) * | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| DE69732868T2 (de) * | 1996-11-25 | 2006-04-13 | Toray Industries, Inc. | Mittel gegen Juckreiz |
-
2006
- 2006-04-06 WO PCT/JP2006/307331 patent/WO2006109671A1/ja not_active Ceased
- 2006-04-06 CA CA2602968A patent/CA2602968C/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 PL PL06731279.3T patent/PL1873158T3/pl unknown
- 2006-04-06 ES ES06731279.3T patent/ES2568475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 BR BRPI0608671-3A patent/BRPI0608671B1/pt active IP Right Grant
- 2006-04-06 NZ NZ563133A patent/NZ563133A/en unknown
- 2006-04-06 CN CN2006800109718A patent/CN101155814B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 KR KR1020077023780A patent/KR101333620B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 EP EP06731279.3A patent/EP1873158B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 JP JP2006526882A patent/JP5076498B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 DK DK06731279.3T patent/DK1873158T3/en active
- 2006-04-06 RU RU2007140890/04A patent/RU2397173C2/ru active
- 2006-04-06 US US11/887,842 patent/US7803942B2/en active Active
- 2006-04-06 AU AU2006234257A patent/AU2006234257B2/en not_active Expired
- 2006-04-06 HU HUE06731279A patent/HUE029202T2/en unknown
-
2007
- 2007-11-02 NO NO20075557A patent/NO339927B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7803942B2 (en) | 2010-09-28 |
| AU2006234257B2 (en) | 2011-03-10 |
| BRPI0608671B1 (pt) | 2022-07-19 |
| WO2006109671A1 (ja) | 2006-10-19 |
| CA2602968A1 (en) | 2006-10-19 |
| CA2602968C (en) | 2014-09-23 |
| BRPI0608671A2 (pt) | 2010-01-19 |
| CN101155814A (zh) | 2008-04-02 |
| NO20075557L (no) | 2007-11-02 |
| RU2397173C2 (ru) | 2010-08-20 |
| PL1873158T3 (pl) | 2016-09-30 |
| US20090062544A1 (en) | 2009-03-05 |
| CN101155814B (zh) | 2010-06-16 |
| DK1873158T3 (en) | 2016-06-27 |
| NZ563133A (en) | 2010-07-30 |
| EP1873158A4 (en) | 2010-06-02 |
| JP5076498B2 (ja) | 2012-11-21 |
| AU2006234257A1 (en) | 2006-10-19 |
| KR20080004500A (ko) | 2008-01-09 |
| NO339927B1 (no) | 2017-02-13 |
| EP1873158B1 (en) | 2016-04-06 |
| JPWO2006109671A1 (ja) | 2008-11-13 |
| KR101333620B1 (ko) | 2013-11-27 |
| RU2007140890A (ru) | 2009-05-20 |
| EP1873158A1 (en) | 2008-01-02 |
| HUE029202T2 (en) | 2017-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2568475T3 (es) | Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos | |
| ES2563211T5 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo | |
| ES2746207T3 (es) | Derivado cristalino de 6,7-insaturado-7-carbamoilmorfinano y método de producción del mismo | |
| ES2215045T3 (es) | Metodo para la produccion de tiazolidina. | |
| US20100173988A1 (en) | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid | |
| JP3481930B2 (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体の新規製造法および新規結晶形 | |
| NZ538367A (en) | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition | |
| ES2607890T3 (es) | Proceso para la preparación de pemetrexed y de sal de lisina del mismo | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| CN104817526A (zh) | 柚皮素异烟酰胺共晶 | |
| ES2930948T3 (es) | Método para producir calcobutrol | |
| SK17742000A3 (sk) | Komplex platiny s oxidačným číslom ii, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| FI88165C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex | |
| CA2579119A1 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan | |
| JP5744017B2 (ja) | チエノピリミジン誘導体の結晶 | |
| KR20110107237A (ko) | 에피루비신 염산염의 신규한 결정형 | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| ES2306705T3 (es) | Nuevo cristal de derivado de estilbeno y procedimiento para su obtencion. | |
| KR100372964B1 (ko) | 피페리딘유도체결정,이의제조용중간생성물및이의제조방법 | |
| ES2272198B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol. | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| ES2357885T3 (es) | FORMAS POLIMORFAS DE N-(2,3-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAHIDROFURO[2,3-b]QUINOLÍN-4-IL)-2-(2-OXOPIRROLIDÍN-1-IL)ACETAMIDA. | |
| KR920006420B1 (ko) | 광학활성이 있는 류코보린칼슘염의 제조방법 | |
| WO2004016620A1 (es) | Formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen |