ES2307182T3 - Piridin-4-il-etinil-imidazoles y pirazoles como antagonistas receptores de mglur5. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (Ver fórmula) en la que uno de A y E es N y el otro es C; R 1 es halógeno o ciano; R 2 es alquilo C1-C6; R 3 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por: uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, NR''R'''' o por 1-morfolinilo, o por 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por (CH2)0,1OR, o por piperidinilo, opcionalmente sustituido por (CH2)0,1OR, o por 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o por piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior o (CH2)0,1-cicloalquilo; en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o mas heteroátomos elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R es hidrógeno, alquilo C1-C6 o (CH2)0,1-cicloalquilo; R'', R'''' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C6, (CH2)0,1-cicloalquilo o (CH2)nOR; n es 1 ó 2; R 4 es CHF2, CF3, o C(O)H, CH2R 5 en la que R 5 es hidrógeno, OH, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C12; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Piridin-4-il-etinil-imidazoles
y pirazoles como antagonistas receptores de mGluR5.
La presente invención se refiere a derivados de
diazol de la fórmula general
en la
que
uno de A y E es N y el otro es
C;
- R^{1}
- es halógeno o ciano;
- R^{2}
- es alquilo inferior;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por:
- \quad
- uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, ciano, NR'R'' o por
- \quad
- 1-morfolinilo, o por
- \quad
- 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{0,1}OR, o por
- \quad
- piperidinilo, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{0,1}OR, o por
- \quad
- 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o por
- \quad
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior o (CH_{2})_{0,1}-cicloalquilo;
- R
- es hidrógeno, alquilo inferior o (CH_{2})_{0,1}-cicloalquilo;
R', R'' con independencia entre sí
son hidrógeno, alquilo inferior,
(CH_{2})_{0,1}-cicloalquilo o
(CH_{2})_{n}OR;
- n
- es 1 ó 2;
- R^{4}
- es CHF_{2}, CF_{3}, o C(O)H, CH_{2}R^{5} en el que R^{5} es hidrógeno, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{12};
así como a las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de
receptores metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de la fórmula
I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden
utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por
el receptor mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC), la
transmisión de estímulos se realiza por interacción de un
neurotransmisor, emitido por una neurona, con un
neurorreceptor.
El glutamato es el principal neurotransmisor
excitador del cerebro y desempeña un papel único en una gran
variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los
receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en
dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber los
receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por
ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR)
pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la
familia de los receptores fijados sobre proteína G.
Actualmente se conocen ocho miembros diferentes
de estos mGluR y además existen algunos subtipos de estos. Con
arreglo a su homología de secuencia, mecanismos de transducción de
señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden
subdividirse en tres subgrupos:
el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el
mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6,
el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores metabotrópicos de
glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, por ejemplo la psicosis, epilepsia, esquizofrenia,
enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de
memoria, así como el dolor agudo y crónico.
Otras indicaciones que pueden tratarse al
respecto son la función cerebral restringida, provocada por
operaciones de "bypass" o trasplantes, riego sanguíneo pobre
del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales,
hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras
indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, la
esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia provocada por el
SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo
idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como
los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de
glutamato, p.ej. espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incon-
tinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones.
tinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por
el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos,
traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de
Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica
y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por
ejemplo la esquizofrenia y la angustia, la depresión, el dolor y la
dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002),
12, (12)).
Los antagonistas selectivos del mGluR5 son
especialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y el
dolor.
La WO 02/46166 describe
fenil-etinil-imidazoles y pirazoles
como antagonistas de mGluR5. Los
fenil-etinil-imidazoles de
conformidad con el presente invento difieren de los compeustos de WO
02/46166 a través de la fracción de
piridina-4-ilo y el significado de
R3. De modo análogo los
fenil-etinil-pirazones difiereen de
los compuestos de WO 02/46166 a través de la fracción de
pirididna-4-ilo y los sustituyentes
de pirazol.
La WO 01/16121 se refiere a moduladores de GluR
de la fórmula B-L-A, en donde B es
entre otros piridilo sustituido; L es alinilino y A incluye
imidazolilo y pirazolilo.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a los
compuestos ya mencionados antes como sustancias farmacéuticamente
activas y a su obtención.
La invención se refiere a un proceso para la
obtención de un compuesto de la fórmula general I con arreglo a los
procedimientos generales descritos anteriormente para los compuestos
de la fórmula I.
La invención se refiere además a medicamentos
que contienen uno o varios compuestos de la presente invención y
excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y
prevención de los trastornos mediados por el receptor mGluR5, como
son los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular
la ansiedad y el dolor crónico o agudo, para la protección contra
la lesión o el fallo hepáticos inducidos por drogas o por
enfermedad.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto según la presente invención así como de su sal
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por
el receptor mGluR5, ya mencionados anteriormente.
Las siguientes definiciones de términos
generales empleados en la presente descripción se aplican con
independencia de si los términos en cuestión aparecen o en
combinación.
El término "alquilo inferior" empleado en
la presente descripción denota restos hidrocarburo saturado de
cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo y similares.
El término "alcoxi inferior" denota un
resto alquilo inferior en el sentido de la definición anterior,
unido mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de restos
"alcoxi inferior" incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y
similares.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo e yodo.
"Haloalcoxi inferior" denota un grupo
alcoxi inferior ya definido que está sustituido por uno o varios
halógenos. Los ejemplos de haloalcoxi inferior incluyen, pero no se
limitan a: metoxi o etoxi, sustituidos por uno o varios átomos de
Cl, F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en
los ejemplos descritos posteriormente. Los restos haloalcoxi
inferior preferidos son el difluor- o
trifluor-metoxi o -etoxi.
"Haloalquilo inferior" denota un resto
alquilo inferior ya definido, que está sustituido por uno o varios
halógenos. Los ejemplos de haloalquilo inferior incluyen, pero no se
limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo o
n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl,
F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en
los ejemplos descritos posteriormente. Los restos haloalquilo
inferior preferidos son el difluor- o
trifluor-metilo o -etilo.
"Arilo" significa un resto carbocíclico
aromático que contiene un anillo individual, o uno o varios anillos
fusionados, de dichos anillos por lo menos uno es de naturaleza
aromática. El resto arilo preferido es el fenilo.
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El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o varios
heteroátomos, elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los
restos heteroarilo preferidos se eligen entre los que contienen
nitrógeno. Son ejemplos de tales restos heteroarilo el piridinilo,
pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
El término "cicloalquilo" denota un resto
carbocíclico saturado, que contiene 3-12 átomos de
carbono, con preferencia 3-6 átomos de carbono.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal derivada de un ácido o base,
inorgánicos u orgánicos. Dichas sales incluyen: las sales de
adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, tales como el
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico; o las formadas con ácidos orgánicos, por
ejemplo el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico,
ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido
fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico o ácido trimetilacético.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos compuestos de las fórmulas Ia y Ib:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente.
En los compuestos de las fórmulas I, Ia o Ib,
según la invención, el R^{1} preferido es halógeno y con
preferencia cloro o ciano.
El R^{2} preferido es metilo o
i-propilo.
El R^{3} preferido se elige entre fenilo,
piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo que pueden
estar sustituidos por uno o varios cloro, flúor, alquilo inferior,
alcoxi inferior, ciano, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior o
cicloalquilo.
El R^{4} preferido es alquilo inferior,
CHF_{2} o CH_{2}OH y con preferencia metilo.
Son compuestos preferidos los de las fórmulas Ia
y Ib en las que:
- R^{1}
- es halógeno y con preferencia cloro o ciano;
- R^{2}
- es metilo o i-propilo;
- R^{3}
- se elige entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo que pueden estar sustituidos por uno o varios cloro, flúor, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior o cicloalquilo; y
- R^{4}
- es CHF_{2}, CH_{2}R^{5} en los que R^{5} es hidrógeno, OH o alquilo C_{1}-C_{6} y R^{4} es con preferencia metilo;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de la fórmula Ia,
en la que R^{3} es heteroarilo sin sustituir o sustituido, en el
que el sustituyente se elige entre cloro, flúor, CF_{3} y alquilo
inferior, por ejemplo los compuestos siguientes:
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-5-metil-piridina;
2-cloro-5-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-piridina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-6-metil-4-trifluormetil-piridina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-pirazina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-6-metil-piridina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-6-(trifluormetil)-piridina;
y
3-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-5-fluor-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula Ia, en la que R^{3} es arilo, sustituido por uno o
varios cloro, flúor, CF_{3} y alquilo inferior, alcoxi inferior,
CF_{3}O, 1-morfolinilo, por ejemplo los
compuestos siguientes:
2-cloro-4-[1-(4-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-fluor-3-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-(2,5-dimetil-1-p-tolil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-4-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-4-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(2-metil-4-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[5-difluormetil-1-(4-fluor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol;
2-cloro-4-[1-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3,5-difluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-metoxi-3-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-4-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
4-{3-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-imidazol-1-il]-5-fluor-fenil}-morfolina;
2-cloro-4-[1-(4-fluor-2-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(2-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(4-metil-3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-5-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3,5-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-fluor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
y
2-cloro-4-[1-(3-fluor-5-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos son además los
compuestos de la fórmula Ib, en la que R^{3} es arilo, sustituido
por uno o varios átomos de flúor, en especial el compuesto
siguiente:
2-cloro-4-[5-(4-fluor-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-iletinil]-piridina.
Los compuestos de la fórmula Ia de la invención
pueden obtenerse con arreglo a diversos procesos.
En una forma de ejecución, el proceso de la
invención consiste en los pasos siguientes: la reacción de un
compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula
Ia;
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente y
X es halógeno y, si se desea, la conversión de los compuestos
obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Este proceso se describe con mayor detalle en el esquema 1 y en el
procedimiento general
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución se pueden obtener los
compuestos de la fórmula Ia con arreglo al siguiente proceso de la
invención que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de
la fórmula IV
con un compuesto de la fórmula
V
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula
Ia;
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente y
X es halógeno y, si se desea, en la conversión de los compuestos
obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables. Este proceso se describe con mayor detalle en el esquema
2 y en el procedimiento general
2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución más se pueden obtener
los compuestos de la fórmula Ia con arreglo al siguiente proceso de
la invención que consiste en el paso de la reacción de un compuesto
de la fórmula Ic
con un compuesto de la fórmula
VI
(VI)R^{4}-X
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula
Ia;
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente y
X es halógeno y, si se desea, en la conversión de los compuestos
obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables. Este proceso se describe con mayor detalle en el esquema
3 y en el procedimiento general
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula Ib pueden obtenerse
con arreglo al siguiente proceso de la invención que consiste en el
paso de la reacción de un compuesto de la fórmula XXVI
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
XXVII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el fin obtener un compuesto de
la fórmula
XXVIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y convertir el compuesto de la
fórmula XXVIII en el compuesto de la fórmula
Ib;
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente y,
si se desea, en la conversión de los compuestos obtenidos en sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Este proceso se
describe con mayor detalle en el esquema 4 y en el procedimiento
general
4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los diversos procesos de la invención se
describen con más detalle en los siguientes esquemas que
corresponden a los procedimientos generales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Procedimiento general
1
En el esquema 1, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
El compuesto de la fórmula X, cuya obtención se
describe en la sección de síntesis de productos intermedios (ver
ejemplo A) y el compuesto IX se hacen reaccionar a temperatura
ambiente en un disolvente apropiado (p.ej. ácido acético). Se aísla
el producto en bruto y se purifica por métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se disuelve el compuesto de la fórmula XI en un
disolvente apropiado (p.ej. THF seco) y se enfría. Se añade un
agente reductor apropiado (p.ej. hidruro de litio y aluminio).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se disuelve el compuesto de la fórmula XII en un
disolvente apropiado (p.ej. diclorometano) y se añade un agente
oxidante apropiado (p.ej. óxido de manganeso (IV)).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Se hace reaccionar el compuesto XIII con el
(1-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato
de dimetilo. Se aísla el producto en bruto y se purifica por
métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula II
con el compuesto de la fórmula III en presencia de un catalizador
apropiado (p.ej. trifenilfosfina, cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) e yoduro de cobre
(I)). Se aísla el producto en bruto y se purifica por métodos
convencionales.
El esquema 1 y el procedimiento general 1 se
ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
Procedimiento general
2
En el esquema 2, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos anteriormente.
Paso 1
Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula
XIV con un compuesto de la fórmula XV (Z es con preferencia
B(OH)_{2}) con un catalizador apropiado (p.ej.
[Cu(OH)TMEDA]_{2}Cl_{2} (1,13 g, 2
mmoles)).
Paso 2
Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula
XVI con un halógeno apropiado X (p.ej. yodo en ácido yódico, ácido
acético y ácido sulfúrico concentrado en agua con tetracloruro de
carbono) y se agita durante una noche. Se aísla el producto en
bruto y se purifica por métodos convencionales.
Paso 3
Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula
XVII con el compuesto de la fórmula VI en la que X es halógeno
(p.ej. yodometano). Se purifica el producto en bruto por métodos
convencionales.
Paso 4
Solución 1: se mezclan en atmósfera de gas
inerte (p.ej. argón) el compuesto de la fórmula IV, cuya obtención
se describe en la sección de síntesis de productos intermedios
(véase ejemplo C) y el compuesto de la fórmula V.
Solución 2: en atmósfera de gas inerte se
prepara la mezcla de catalizador apropiada (p.ej. trifenilfosfina,
cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II),
yoduro de cobre (I)y trietil-amina en
THF).
Se mezclan las soluciones 1 y 2 con
calentamiento (p.ej. 40ºC) y se agitan. Se purifica el producto en
bruto por métodos convencionales.
El esquema 2 y el procedimiento general 2 se
ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Procedimiento general
3
En el esquema 3, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos anteriormente.
Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula Ic
con el compuesto de la fórmula VI en la que X es halógeno (p.ej.
yodometano). Se purifica el producto en bruto por métodos
convencionales.
El esquema 3 y el procedimiento general 3 se
ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Procedimiento general
4
En el esquema 4, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
Se hace reaccionar una solución del compuesto de
la fórmula XVIII y del compuesto de la fórmula XIX en presencia de
un catalizador apropiado (p.ej.
1-etoxiviniltributil-estaño y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 130 ml de
tolueno). El producto en bruto se utiliza directamente en el paso
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se vierte una solución del compuesto de la
fórmula XX (p.ej. en piridina) sobre cloruro de tricloroacetilo. Se
obtiene el producto de la fórmula XXI mediante una purificación
convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se vierte una solución del compuesto de la
fórmula XXI (p.ej. en etanol) sobre una solución del compuesto de
la fórmula XII. Se obtiene el compuesto de la fórmula XXIII mediante
una purificación convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
A una solución bien agitada del compuesto de la
fórmula XXIII (p.ej. en acetonitrilo) se le añaden yodo y nitrato
de cerio y amonio. Se obtiene el compuesto de la fórmula XXIV
mediante purificación convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
A una solución del compuesto de la fórmula XXIV
(p.ej. en THF seco) se le añade una solución de
n-butil-litio en THF. A
continuación se añade el compuesto de la fórmula VI (X es halógeno).
Se obtiene el producto de la fórmula XXV por purificación
convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
A una suspensión de éster etílico de la
N,O-dimetilhidroxilamina (p.ej. en cloruro de
metileno seco) se le añade una solución de
trimetil-aluminio (p.ej. en heptano). Después se
añade una solución del compuesto de la fórmula XXV (p.ej. en
cloruro de metileno seco). Se obtiene el producto de la fórmula XXVI
mediante purificación convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
Se añade una solución de
sodio-bis(trimetilsilil)amida (p.ej.
en THF) al compuesto de la fórmula XXVII (p.ej. en THF seco). A
continuación se añade una solución del compuesto de la fórmula XXVI
(p.ej. en THF seco). Se obtiene el producto de la fórmula XXVIII
por purificación convencional.
\newpage
Paso 8
Al cloruro de metileno seco se le añade el
cloruro de clorometileno-dimetilimidio. Seguidamente
se añade una solución del compuesto de la fórmula XXVIII (p.ej. en
cloruro de metileno seco). Se obtiene el producto de la fórmula
XXVIII por purificación convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 9
Al tert-butilato potásico (p.ej.
en THF y agua) se le añade una solución del compuesto de la fórmula
XXIX (p.ej. en THF). Se obtiene el producto deseado de la fórmula
Ib por purificación convencional.
El esquema 4 y el procedimiento general 4 se
ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los
ejemplos.
Esquema
5
Procedimiento general
5
En el esquema 5, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos anteriormente.
Paso 1
Se hacen reaccionar el compuesto de la fórmula
XXX, cuya obtención se describe en la sección de síntesis de
productos intermedios (véase ejemplo C) y el compuesto IX a
temperatura ambiente o una temperatura más elevada, en un
disolvente apropiado (p.ej. tolueno). Se concentra el producto en
bruto y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XXXI en
atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio para obtener un
compuesto de la fórmula XI que se aísla y purifica por métodos
convencionales.
Paso 2
Se añade una solución de
sodio-bis(trimetilsilil)amida (p.ej.
en THF) al compuesto de la fórmula XXVII (p.ej. en THF seco).
Seguidamente se añade una solución del compuesto de la fórmula XI
(p.ej. en THF seco). Se obtiene el producto de la fórmula XXXII por
purificación convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Al cloruro de metileno seco se le añade el
cloruro de clorometileno-dimetilimidio. Seguidamente
se añade una solución de compuesto de la fórmula XXXII (p.ej. en
cloruro de metileno seco). Se obtiene el producto de la fórmula
XXXIII mediante purificación convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Al tert-butilato potásico (p.ej.
en THF y agua) se le añade una solución del compuesto de la fórmula
XXXIII (p.ej. en THF). Se obtiene el producto deseado de la fórmula
Ib por purificación convencional.
El esquema 5 y el procedimiento general 5 se
ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los
ejemplos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de las fórmulas I, Ia y Ib pueden obtenerse fácilmente
con arreglo a métodos de por sí conocidos y tomando en consideración
la naturaleza del compuesto que se quiere convertir en una sal. Los
ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y
similares son idóneos para la formación de sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos básicos de la fórmula I. Los
compuestos que contienen metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o
similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son idóneos para la
formación de las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos ácidos.
Tal como se ha mencionados anteriormente, los
compuestos de las fórmulas I, Ia y Ib y sus sales farmacéuticamente
aceptables son antagonistas de receptores metabotrópicos de
glutamato y pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de
trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo los
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, los trastornos
cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y
crónico. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo la
epilepsia, esquizofrenia, ansiedad (angustia), procesos
degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso,
tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la corea
de Huntington, el ALS, la esclerosis múltiple, la demencia provocada
por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el
parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por
medicamentos así como los estados patológicos que conducen a
funciones deficitarias de glutamato, p.ej. los espasmos musculares,
las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción
al etanol, la adicción a la nicotina, las psicosis, la adicción a
productos opiáceos, la ansiedad, vómitos, la discinesia y la
depresión. Otras indicaciones tratables son la función cerebral
restringida provocada por operaciones de "bypass" o
transplantes, riego sanguíneo pobre al cerebro, lesiones de la
columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia debida al embarazo,
paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la
protección contra la lesión o el fallo hepáticos inducidos por los
fármacos o por enfermedad, la incontinencia urinaria, la obesidad,
la X frágil o el autismo.
Se ha propuesto además que los antagonistas del
receptor mGlu5 protegen contra la lesión / fallo hepáticos,
inducidos por los fármacos o por enfermedad.
Storto, Marianna; Battaglia, Giuseppe; Gradini,
Roberto; Bruno, Valeria; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia.
Los hepatocitos de ratón que carecen de receptores metabotrópicos
mGlu5 de glutamato son menos sensibles a las lesiones hipóxicas.
European Journal of Pharmacology (2004), 497(1),
25-27.
Storto, Marianna; Ngomba, Richard Teke;
Battaglia, Giuseppe; Freitas, Isabel; Griffini, Patrizia; Richelmi,
Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. El bloqueo
selectivo de receptores metabotrópicos mGlu5 de glutamato protege
contra hepatotoxicidad por acetaminofeno en ratones. Journal of
Hepatology (2003), 38(2), 179-187.
Storto, Marianna; De Grazia, Ugo; Knopfel,
Thomas; Canonico, Pier Luigi; Copani, Agata; Richelmi, Plinio;
Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. El bloqueo selectivo de
los receptores metabotrópicos mGlu5 de glutamato protege los
hepatocitos de la rata contra el daño hipóxico. Hepatology
(Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655.
Los compuestos de la fórmula I, Ia y Ib y sus
sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como
analgésicos. Los tipos de dolor tratables incluyen el dolor
inflamatorio, por ejemplo la artritis y la enfermedad reumatoide,
la vasculitis, el dolor neuropático, por ejemplo la neuralgia de
trigémino o de herpes, el dolor de la neuropatía diabética, la
causalgia, la hiperalgesia, el dolor crónico grave, el dolor
post-operativo y el dolor asociado con varios
estados patológicos, por ejemplo el cáncer, la angina de pecho, el
cólico renal o biliar, la menstruación, la migraña y la gota.
La actividad farmacológica de los compuestos se
ensaya mediante el método siguiente.
Para los ensayos de fijación se transfecta de
modo transitorio el cDNA que codifica el receptor mGlu 5a humano a
células EBNA aplicando el procedimiento descrito por Schlaeger y
Christensen [Cytotechnology 15, 1-13 (1998)].
Se almacenan los homogeneizados de membrana celular a -80ºC hasta
el día del ensayo, en el que se descongelan, se resuspenden y se
politronizan en tampón de fijación 15 mM Tris-HCl,
120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl_{2}, 25 mM MgCl_{2} de pH
7,4 hasta una concentración final de ensayo de 20 \mug de
proteína/hoyo.
Se determinan las isotermas de saturación por
adición de dos concentraciones de MPEP[H^{3}]
(0,04-100 nM) a estas membranas (en un volumen
total de 200 \mul) a 4ºC durante 1 h. Se realizan ensayos de
competencia con una concentración fija de MPEP[H^{3}] (2
nM) y se determinan los valores de IC_{50} de los compuestos
ensayados empleando 11 concentraciones (0,3-10.000
nM). Las incubaciones se llevan a cabo a 4ºC durante 1 h.
Al término de la incubación se filtran las
membranas en un unifiltro (microplaca blanca de 96 hoyos con filtro
GF/C fijado, preincubado durante 1 h en tampón de lavado de 0,1%
PEI, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo
Filtermate 96 (Packard BioScience) y se lavan 3 veces con un tampón
frío 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Se mide la fijación
inespecífica en presencia de 10 \muM de MPEP. Se recuenta la
radiactividad del filtro (3 min) mediante un contador de centelleo
para microplacas del tipo Packard Top-count con
corrección de atenuación después de la adición de 45 \mul de
Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitando
durante 20 min.
Para los ensayos funcionales se realizan
mediciones de [Ca^{2+}]i del modo descrito previamente por
Porter y col. [Br. J. Pharmacol. 128, 13-20
(1999)] en receptores recombinantes humanos mGlu 5a en células
HEK-293. Las células se cargan con colorante
empleando el Fluo 4-AM (suministrado por FLUKA,
concentración final: 0,2 \muM). Las mediciones de
[Ca^{2+}]i se realizan mediante un lector de placas
fluorimétrico por la imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporación,
La Jolla, CA, USA). La evaluación de antagonistas se realiza después
de 5 min de preincubación con los compuestos de ensayo, por adición
de una cantidad submáxima de agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) se
ajustan con arreglo a una ecuación lógica de cuatro parámetros, que
da la IC_{50} y el coeficiente de Hill empleando un programa
informático (Xcel fit) de ajuste de curvas iterativo no lineal.
De los ensayos de fijación se dan los valores Ki
de los compuestos ensayados. El valor Ki se define mediante la
fórmula siguiente:
K_{i} =
IC_{50} / [1 + L /
K_{d}]
en la que los valores IC50 son
aquellas concentraciones de los compuestos ensayados que provocan
una inhibición del 50% del radioligando competidor
(MPEP[H^{3}]). L es la concentración de radioligando
empleada en el ensayo de fijación y el valor K_{d} de
radioligando se determina empíricamente para cada lote de membranas
que se
prepara.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de receptor mGluR 5a. Las actividades de los compuestos
de la fórmula I se determinan en el ensayo recién descrito y se
sitúan en un intervalo de K_{i} < 250 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de las fórmulas I, Ia y Ib y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse
como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los
preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej.
en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin
embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal,
p.ej. en forma de supositorios o por vía parenteral, p.ej. en forma
de soluciones inyectables.
Los compuestos de las fórmulas I, Ia y Ib y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse
junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente
inertes, para la fabricación de preparados farmacéuticos. Como
excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de
gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o
sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares.
Para las cápsulas de gelatina blanda son excipientes idóneos, por
ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles
semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza del
principio activo es posible habitualmente prescindir del uso de
excipientes en las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes
idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la
glucosa y similares. Para las soluciones inyectables acuosas de las
sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I pueden
utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina,
aceites vegetales y similares, pero por lo general no son
necesarios. Los excipientes necesarios para supositorios son, por
ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las
grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otros
principios activos terapéuticamente valiosos.
Tal como se ha mencionado antes, los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente
terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención,
así como un proceso de fabricación de tales medicamentos que
consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, uno
o varios principios activos terapéuticamente valiosos adicionales a
una forma de dosificación galénica junto con uno o varios
excipientes terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y, obviamente, se adaptará a las peculiaridades individuales de
cada caso particular. En general, una dosis efectiva para la
administración oral o parenteral se sitúa entre 0,01 y 20
mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1-10
mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria
para un adulto humano de 70 kg de peso se situará por tanto entre
0,7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por
día.
Los siguientes ejemplos se facilitan para
ilustrar la invención con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
(Obtenido con arreglo al
procedimiento general
3)
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento general 1 o al procedimiento general 3. La
obtención del compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento
general 3 se describe seguidamente en el ejemplo 1 y la obtención
del compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento general 1 se
describe en el ejemplo 3.
Este compuesto se obtiene con arreglo al
procedimiento general 3 descrito anteriormente.
Se disuelve la
2-cloro-4-[1-(4-fluor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina
(200 mg, 0,607 mmoles) en 10 ml de THF y se enfría a -75ºC. Se
añade la diisopropilamida de litio (0,45 ml, 0,91 mmoles) y se agita
la mezcla durante 15 min a -75ºC. Se añade yodometano (0,05 ml,
0,85 mmoles) y se continúa la agitación a -75ºC durante 2 h. Se
interrumpe la reacción con una solución sat. de NaHCO_{3} y se
extrae con agua y acetato de etilo. Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de
gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 90:10 ->
20:80) y por recristalización en acetato de etilo. Se obtiene el
compuesto deseado en forma de sólido blanco (40 mg, 19%), EM: m/e =
326,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto con arreglo al
procedimiento general 1 descrito anteriormente.
\newpage
Paso 1
Se agitan a temperatura ambiente el
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo (5,5 g, 26 mmoles) (ejemplo A) y la
2,4-difluoranilina (3,3 g, 26 mmoles) en ácido
acético (45 ml) durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante
por evaporación con vacío a 40ºC para obtener 10,3 g de un sólido de
color marrón oscuro
[(Z)-2-acetilamino-3-(2,
4-difluor-fenilamino)-but-2-enoato
de etilo] [EM: m/e = 299,2 (M+H+)], que se mantiene en reflujo
durante una noche a 145ºC con sulfato amónico finamente pulverizado
(0,17 g, 1 mmoles) en hexametildisilazano (64 ml, 306 mmoles). Se
enfría lentamente la mezcla reaccionante a 0-5ºC. Se
filtra el sólido precipitado y se lava con
n-hexano, obteniéndose el compuesto deseado en forma
de sólido cristalino de color marrón claro (1,76 g, 25%), EM: m/e =
281,1 (M+H+).
Paso 2
Se disuelve el
1-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo (0,5 g, 2 mmoles) en 15 ml de THF seco y se enfría a 0ºC.
Se añade por goteo el hidruro de litio y aluminio (2,0 ml, 1M en
THF, 2 mmoles) y se agita durante 45 min a 0ºC. Se interrumpe la
reacción con 76 \mul de agua, 76 \mul de hidróxido sódico del
15% y 230 \mul de agua. Se añade sulfato sódico, se agita durante
10 min, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el
compuesto deseado en forma de sólido blanco (0,39 g, 92%), EM: m/e =
239,2 (M+H+).
Paso 3
Se disuelve el
[1-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il]-metanol
(0,38 g, 1,6 mmoles) en 35 ml de diclorometano. Se añade el óxido
de manganeso (IV) (1,38 g, 16 mmoles) y se agita la mezcla
reaccionante a reflujo durante 2 h. Se filtra la suspensión a
través de un lecho de Dicalite Speed Plus y se lava con
diclorometano. Se evaporan los disolventes y se obtiene el
compuesto deseado en forma de aceite amarillo (0,325 g, 86%), EM:
m/e = 237,1 (M+H+).
Paso 4
Se disuelve el
(1-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato
de dimetilo (0,37 g, 2 mmoles) en 20 ml de metanol. Se le añade
carbonato potásico (0,38 g, 3 mmoles). Se añade por goteo una
solución de
1-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-carbaldehído
(0,32 g, 1 mmol) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente. Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en 15 ml de
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (15 ml cada vez).
Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano / acetato de
etilo, gradiente de 90:10 \rightarrow 50:50) y se obtiene el
compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (0,165 g,
52%), EM: m/e = 233,1 (M+).
Paso 5
Se disuelve la
2-cloro-4-yodo-piridina
(0,21 g, 1 mmoles) en 10 ml de THF seco y 0,29 ml de
trietil-amina. Se somete la mezcla al vacío y se
llena de nuevo con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la
solución. Se añaden la trifenilfosfina (5 mg, 0,03 eq.) y el
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (24
mg, 0,05 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 10 min. Se añaden el
1-(2,4-difluor-fenil)-4-etinil-2,5-dimetil-1H-imidazol
(0,16 g, 1 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (3 mg, 0,02 eq.). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en 10 ml de
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (10 ml cada vez).
Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico,
se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo 1:1) y se recristaliza
en éter de dietilo. Se obtiene el producto deseado en forma de
sólido blanco (0,1 g, 42%), EM: m/e = 344,0 (M+).
(Obtenido con arreglo al
procedimiento general
1)
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
326,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la 4-fluoranilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
344,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la 3,5-difluoranilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
340,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
4-fluor-2-metilanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
340,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
4-fluor-3-metilanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto con arreglo al
procedimiento general 3 ya descrito anteriormente. Se disuelve la
2-cloro-4-(2-metil-1-p-tolil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
(220 mg, 0,71 mmoles) en 5 ml de THF y se enfría a -75ºC. Se añade
la diisopropilamida de litio (0,61 ml, 1,22 mmoles) y se agita la
mezcla durante 15 min a -75ºC. Se añade yodometano (0,08 ml, 1,14
mmoles) y se continúa la agitación a -75ºC durante 2 h. Se
interrumpe la reacción con una solución sat. de NaHCO_{3} y se
extrae con agua y acetato de etilo. Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través
de gel de sílice (heptano / acetato de etilo, gradiente de 90:10
-> 0:100) y por recristalización en diclorometano y éter de
diisopropilo.
Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (30 mg, 13%), EM: m/e = 322,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (30 mg, 13%), EM: m/e = 322,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
356,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
3-cloro-4-metilanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
356,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
2-fluor-p-anisidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
338,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la p-anisidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
392,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la 4-(trifluormetoxi)anilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
392,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la 3-(trifluormetoxi)anilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto con arreglo al
procedimiento general 2 ya descrito anteriormente.
Paso 1
Se disuelve el 2-metilimidazol
(1,0 g, 12 mmoles) en 35 ml de THF. Se le añaden el ácido
4-(trifluormetil)fenilborónico (2,66 g, 14 mmoles) y el
[Cu(OH)TMEDA]_{2}Cl_{2} (1,13 g, 2 mmoles).
Se hace burbujear oxígeno a través de la mezcla reaccionante
durante 30 minutos y se continúa la agitación a temperatura ambiente
durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un
lecho de Dicalite Speed Plus, se lava con 80 ml de THF y se
concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
a través de gel de sílice con acetato de etilo. Se obtiene el
compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (1,6 g,
58%), EM: m/e = 227,2 (M+H+).
Paso 2
Se agita durante una noche a 80ºC una mezcla de
2-metil-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol
(1,6 g, 7,1 mmoles), yodo (2,15 g, 8,5 mmoles), ácido yódico (0,75
g, 4,2 mmoles), 25 ml de ácido acético, 2,5 ml de ácido sulfúrico
al 30% en agua y 4 ml de tetracloruro de carbono. Se enfría la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se decolora con una
solución de NaHSO_{3}al 5% y se basifica hasta pH 9 con hidróxido
sódico. Se añade agua y se extrae dos veces con 50 ml de acetato de
etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con
sulfato sódico y se concentran. Se recristaliza el producto en bruto
en un poco de acetato de etilo y ciclohexano. Se obtiene el
producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (1,05 g,
31%). EM: m/e = 479,0 (M+).
Paso 3
Se disuelve el
4,5-diyodo-2-metil-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol
(1,0 g, 2,1 mmoles) en 15 ml de THF y se enfría a -75ºC. Se añade
el n-butil-litio (1,6M en hexano)
(1,60 ml, 2,5 mmoles) y se agita la mezcla durante 60 min a -75ºC.
Se añade yodometano (0,19 ml, 3,0 mmoles) y se continúa la agitación
a -75ºC durante 30 min. y después durante 1h sin baño de hielo
seco. Se interrumpe la reacción con una solución sat. de NaHCO_{3}
y se extrae con agua y acetato de etilo. Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de
gel de sílice (heptano / acetato de etilo, gradiente de 100:0 ->
60:40) y por recristalización en un poco de acetato de etilo y
ciclohexano. Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido
blanco (197 mg, 26%), EM: m/e = 367,0 (M+H^{+}).
Paso 4
Solución 1: se disuelven la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
(144 mg, 0,69 mmoles) (ejemplo B) y el
4-yodo-2,5-dimetil-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol
(180 mg, 0,49 mmoles) en 3 ml de THF seco. Se somete la mezcla al
vacío y se llena de nuevo con argón varias veces para eliminar el
oxígeno de la solución.
Solución 2: se disuelven la trifenilfosfina (4
mg, < 0,1 mmoles), el cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (21
mg, < 0,1 mmoles), el yoduro de cobre (I) (3 mg, < 0,1 mmoles)
y la trietil-amina (0,1 ml, 0,71 mmoles) en 4 ml de
THF seco. Se somete esta mezcla a vacío y se llena de nuevo con
argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución.
Se calienta la solución 2 a 40ºC y se le añade
por goteo la solución 1. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC
y se le añade por goteo una solución de fluoruro de tetrabutilamonio
(1M en THF, 0,7 ml, 0,7 mmoles). Seguidamente se agita la mezcla
reaccionante a 60ºC durante 2 h. Se recoge el residuo en 15 ml de
agua y se extrae dos veces con acetato de etilo (15 ml cada vez).
Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico,
se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo
1:1) y se recristaliza en un poco acetato de etilo y ciclohexano. Se
obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco (95 mg, 51%),
EM: m/e = 376,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
406,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 13
(procedimiento 2) a partir del 2-metilimidazol y del
ácido
3-metil-4-(trifluormetoxi)fenilborónico
(obtenido a partir del
4-bromo-2-metil-1-trifluormetoxi-benceno).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
Se disuelven el 2-metilimidazol
(2,0 g, 24 mmoles) y la
2-fluor-5-metilpiridina
(5,41 g, 49 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida. Se añade
carbonato de cesio (23,8 g, 73 mmoles) y se agita la mezcla
reaccionante a 100ºC durante una noche. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre 100 ml de agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo (150 ml cada vez). Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran.
Se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite marrón (4,0 g,
95%), EM: m/e = 174,1 (M+H+).
Paso 2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
323,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 13, pasos
2, 3 y 4 (procedimiento 2) a partir de la
5-metil-2-(2-metil-imidazol-1-il)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
344,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
5-amino-2-cloropiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
391,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 a partir
del 2-metilimidazol y de la
2-cloro-6-metil-4-(trifluormetil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
310,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15, paso 1
y ejemplo 12, paso 4, a partir del
5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol
(véase la síntesis de los productos intermedios, ejemplo C) y de la
2-cloropirazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
342,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 13
(procedimiento 2) a partir del 2-metilimidazol y del
ácido 4-clorofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
360,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
3-cloro-2-fluoranilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
376,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 13
(procedimiento 2) a partir del 2-metilimidazol y del
ácido 3-(trifluormetil)fenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
360,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
3-cloro-4-fluoranilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
323,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 a partir
del 2-metilimidazol y de la
2-cloro-6-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
377,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 a partir
del 2-metilimidazol y de la
2-cloro-6-trifluormetilpiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
2-metil-4-(trifluormetoxi)anilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del procedimiento general 4 y esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
Se mantiene en reflujo durante una noche en
atmósfera de argón una solución de 10,0 g del
4-fluor-yodobenceno, 21,1 g del
1-etoxiviniltributil-estaño y 2,6 g
del tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 130 ml de
tolueno. Se filtra la solución de color marrón oscuro a través de
un filtro auxiliar y se concentra con vacío. Se utiliza el aceite
en bruto, de color marrón oscuro (7,49 g) directamente en el paso
siguiente.
\newpage
Paso 2
Se vierte una solución de 7,49 g de
1-(1-etoxi-vinil)-4-fluorbenceno
en 3,6 ml de piridina a 0ºC sobre 8,19 g de cloruro de
tricloroacetilo. Se diluye la suspensión con 15 ml de cloruro de
metileno seco y se agita a temperatura ambiente durante una noche.
Se concentra con vacío la suspensión resultante de color marrón
oscuro, se filtra a través de una columna de gel de sílice empleando
como eluyente una mezcla 9:1 de heptano y acetato de etilo. Después
de concentrar la mezcla se obtienen 28 g de un aceite marrón rojizo
que se purifica de nuevo por cromatografía a través de gel de
sílice empleando como eluyente una mezcla 19:1 de heptano y acetato
de etilo. Se utiliza el aceite marrón obtenido (10,15 g)
directamente en el paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se añade por goteo una solución de 10,15 g de
[1,1,1-tricloro-4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-but-3-en-2-ona
en 50 ml de etanol a una solución de 2,1 ml de metilhidrazina y 4,7
ml de HCl 9N/EtOH en 250 ml de etanol. Se agita la mezcla
reaccionante a reflujo durante 2 hrs. Se deja enfriar la solución
amarilla y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en 200 ml
de cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica sucesivamente con
una solución 1N de HCl y con agua. Después de secar con sulfato
magnésico y concentrar se purifica el producto en bruto (8,56 g)
por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente
una mezcla 2:1 de heptano y acetato de etilo. Se evaporan los
disolventes y se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite
amarillo (2,79 g, 35%), que solidifica en repodo, EM: m/e = 249,1
([M+1]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
A una solución bien agitada de 2,79 g de
5-(4-fluor-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en 100 ml de acetonitrilo se le añaden 1,71 g de yodo y
3,70 g de nitrato de cerio y amonio. Se agita la mezcla durante 3 h
a 50ºC. Después se deja enfriar la solución roja y se concentra con
vacío. Se recoge el residuo en 200 ml de acetato de etilo. Se lava
la fase orgánica sucesivamente con una solución de bisulfito sódico
al 5% y con salmuera. Se seca con sulfato magnésico y se concentra,
obteniéndose 4,06 g de un sólido beige (96%) que es suficientemente
puro y se emplea directamente en el paso siguiente. EM: m/e = 375,3
([M+1]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
A una solución enfriada a -78ºC de 4,06 g de
5-(4-fluor-fenil)-4-yodo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en 80 ml de THF seco se le añaden por goteo 8,13 ml de una
solución 1,6 M de n-butil-litio en
THF manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Se agita la
solución durante 15 min a -75ºC y se le añaden 1,4 ml de yoduro de
metilo. Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min a -75ºC y se
deja calentar a temperatura ambiente. Se extrae la mezcla con
acetato de etilo y salmuera. Se reúnen los extractos orgánicos, se
secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se
purifica el producto en bruto (3,15 g) por cromatografía a través
de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 2:1). Se obtiene el
producto deseado en forma de aceite amarillo (1,00 g, 35%), que
solidifica en reposo. EM: m/e = 263,1 ([M+1]+).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
A una suspensión enfriada a 0ºC de 0,54 g de
éster de etilo de la N,O-dimetilhidroxilamina en 10
ml de cloruro de metileno seco se le añaden por goteo 2,8 ml de una
solución 2M de trimetilaluminio en heptano. Se agita la solución a
temperatura ambiente durante 30 min y después se enfría a 0ºC. A
continuación se añade por goteo a 0ºC una solución de 0,65 g de
5-(4-fluor-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en 4 ml de cloruro de metileno seco. Se deja calentar la
solución a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se enfría
la mezcla reaccionante a 0ºC y se le añaden por goteo 20 ml de agua.
Se ajusta el pH de la fase acuosa a 7-8 con una
solución 1N de hidróxido sódico. Se extrae la mezcla con cloruro de
metileno y agua. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con
sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 7:3). Se obtiene el producto deseado en
forma de aceite incoloro (0,52 g, 68%), EM: m/e = 278,0
([M+1]+).
\newpage
Paso 7
A 10 ml de THF seco, enfriado a -65ºC, se le
añaden 1,35 ml de una solución 2M de
bis(trimetilsilil)amida sódica en THF. Seguidamente
se añade por goteo una solución de 0,32 g de la
2-cloro-4-metilo
piridina en 1 ml de THF seco manteniendo la temperatura en -70ºC
durante 30 min. A continuación se añade por goteo una solución de
0,50 g de metoximetil-amida del ácido
5-(4-fluor-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 5 ml de THF seco durante un período de 10 min manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC. Se agita la solución a -60ºC
durante 2h y después se deja calentar a 0ºC y se agita durante 20
min a esta temperatura. Se añaden por goteo 0,31 ml de ácido
acético a -50ºC y se deja calentar la solución a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla con
vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución saturada de bicarbonato y salmuera, se
seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se purifica
el producto en bruto (0,67 g, aceite amarillo) por cromatografía a
través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 4:1). Se obtiene
el producto deseado en forma de sólido blanco (0,27 g, 70%), EM:
m/e = 344,0 ([M+1]+).
Paso 8
A 15 ml de cloruro de metileno seco, enfriado a
0ºC, se les añaden 0,34 ml de cloruro de
clorometileno-dimetilimidio. A continuación se
añade una solución de 0,35 g de
2-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[5-(4-fluor-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il]-etanona
en 6 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC durante un período de 5
min. Se agita la suspensión amarilla durante 2,5 h a 0ºC y después
se diluye con 20 ml de cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica
con una solución saturada de bicarbonato y agua, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se utiliza el producto
en bruto (0,42 g, sólido ligeramente amarillo) directamente en el
paso siguiente. EM: m/e = 389,1 (M+).
Paso 9
A 11 ml de THF enfriado a 0ºC se le añaden 0,26
g de tert-butilato potásico y 20 \mul de agua.
Después se añade a 0ºC una solución de 0,40 g
del
3-cloro-2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il]-propenal
en 7 ml de THF. Se agita a 5ºC durante 1 h, se añaden 10 ml de una
solución de bicarbonato al 5% y se extrae la fase acuosa dos veces
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran. Se purifica el producto en bruto (0,28 g, aceite
amarillo) por cromatografía a través de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 4:1). Se obtiene el producto deseado en
forma de sólido blanco (0,275 g, 82%), EM: m/e = 326,0 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto con arreglo al
procedimiento general 3 descrito anteriormente.
Paso 1
Se disuelve la
2-cloro-4-[1-(4-fluor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina
(2,0 g, 6,42 mmoles) en 50 ml de THF y se enfría a -70ºC. Se añade
la diisopropilamida de litio 2M/THF (4,8 ml, 9,6 mmoles) y se agita
la mezcla durante 15 min a -70ºC. Se añade la dimetilformamida (0,69
ml, 9,0 mmoles) y se continúa la agitación a -70ºC durante 3 h. Se
interrumpe la reacción con una solución sat. de NaHCO_{3} y se
extrae la mezcla reaccionante con agua y acetato de etilo. Se
reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de
etilo 1:2). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido
amarillo (220 mg, 10%), EM: m/e = 340,0 (M+H^{+}).
Paso 2
A una solución de 100 mg (0,29 mmoles) del
5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído
en 3 ml de cloruro de metileno seco se le añaden 125 mg (0,775
mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST). Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 d. Se interrumpe la reacción
con una solución sat. de NaHCO_{3} y se extrae con agua y cloruro
de metileno. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 1:1). Se obtiene el compuesto deseado en
forma de sólido ligeramente amarillo (47 mg, 44%), EM: m/e = 362,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100 mg (0,29 mmoles) del
5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído
(ejemplo 26) en 5 ml de metanol se le añaden a 0ºC 11 mg (0,29
mmoles) de borhidruro sódico y se agita la mezcla a 0ºC durante 1
h. Se interrumpe la reacción con una solución sat. de NaHCO_{3} y
se concentra. Se extrae el residuo con agua y acetato de etilo. Se
reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de
etilo 1:1). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido
blanco (40 mg, 40%), EM: m/e = 342,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto con arreglo al
procedimiento general 5 descrito anteriormente.
Paso 1
Se agitan a 75ºC el
2-hidroxiimino-3-oxobutanoato
de etilo (1,67 g, 10,5 mmoles) (ejemplo C), la
3-trifluormetil-4-metoxianilina
(2,0 g, 10,5 mmoles) y el p-toluenosulfonato de
piridinio (0,13 g, 0,52 mmoles) en tolueno (15 ml) durante 4 h. Se
concentra la mezcla reaccionante por evaporación con vacío a 40ºC.
Se disuelve el residuo en ortoacetato de trietilo (14,3 ml, 78
mmoles) y se añaden el ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (0,1 g, 0,52 mmoles) y paladio sobre carbón (0,6 g).
Se agita la mezcla reaccionante durante 4 h en atmósfera de
hidrógeno. Se filtra la suspensión oscura y se concentra a
sequedad. Se recristaliza el producto en bruto a 0ºC en TBME y
n-heptano. Se obtiene el producto deseado en forma
de sólido ligeramente marrón (1,28 g, 36%), EM: m/e = 343,1
(M+H+).
Paso 2
Se disuelven el
1-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo (0,8 g, 2,3 mmoles) y la
2-cloro-4-metilpiridina
(0,36 g, 2,8 mmoles) en 10 ml de tolueno. Se vierte esta solución
por goteo sobre una mezcla enfriada (0ºC) de
bis(trimetilsilil)amida potásica (1,17 g, 5,84 mmoles)
en 15 ml de tolueno. Se agita la mezcla reaccionante durante 90
min. a 0ºC. Se añaden 0,4 ml de ácido acético y se extrae la mezcla
con agua, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se lava
la fase acuosa con tolueno (100 ml). Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se evapora el
disolvente y se utiliza el producto en bruto [(0,8 g, 81%), [EM: m/e
= 424,5 (M+H+)] sin más purificación en el paso siguiente.
Paso 3
Se vierte por goteo una solución de
2-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[1-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il]-etanona
(0,8 g, 1,9 mmoles) en 8 ml de diclorometano sobre una suspensión
enfriada (0ºC) de cloruro de clorometilenodimetiliminio (0,6 g, 4,7
mmoles) en 4 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a
0ºC durante 1 h. Se diluye la mezcla reaccionante con 10 ml de agua
y se basifica con una solución saturada de NaHCO_{3} hasta pH 8.
Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 100 ml de
diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con agua, se reúnen y
se secan con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente y se
utiliza el producto en bruto [(0,9 g, 100%), EM: m/e = 470,3
(M+H+)] sin más purificación para el paso siguiente.
Paso 4
Se vierte por goteo una solución de
3-cloro-2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-[1-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il]-propenal
(0,9 g, 1,9 mmoles) en 8 ml de THF sobre una suspensión enfriada
(0ºC) de tert-butóxido potásico (0,47 g, 4,2
mmoles) en 4 ml de THF y agua (0,04 ml, 2,1 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante ligeramente marrón a 0ºC durante 1 h. Se extrae
la mezcla reaccionante dos veces con acetato de etilo, una solución
saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel
de sílice (n-heptano/acetato de etilo 90:10 ->
0:100), obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco
(0,15 g, 19%), EM: m/e = 406,2 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado [EM: m/e =
373,9 (M+H+)], con arreglo al método general del ejemplo 29
(procedimiento general 5) a partir del
2-hidroxiimino-3-oxobutanoato
de etilo (ejemplo C) y de la
3,5-difluor-4-metoxianilina
(ejemplo D).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado [EM: m/e =
421,9 (M+H+)], con arreglo al método general del ejemplo 29
(procedimiento general 5) a partir del
2-hidroxiimino-3-oxobutanoato
de etilo (ejemplo C) y de la
4-metoxi-3-trifluormetoxianilina
(ejemplo E).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado [EM: m/e =
421,9 (M+H+)] con arreglo al método general del ejemplo 29
(procedimiento general 5) a partir del
2-hidroxiimino-3-oxobutanoato
de etilo (ejemplo C) y de la
3-metoxi-4-trifluormetoxianilina
(ejemplo F).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
327,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 a partir
del 2-metilimidazol y de la
3,5-difluorpiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 100ºC durante 60 h una mezcla de
2-cloro-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-2,5-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina
(0,08 g, 0,23 mmoles) (ejemplo 4), morfolina (0,041 g, 0,46 mmoles)
y carbonato potásico (0,13 g, 0,92 mmoles) en 1 ml de DMSO. Se
enfría la mezcla reaccionante y se extrae dos veces con acetato de
etilo y agua. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen
y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se
purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de
sílice (n-heptano/acetato de etilo, de 90:10 ->
30:70) y se recristaliza en éter de diisopropilo, obteniéndose el
producto deseado en forma de sólido blanco (8,0 mg, 8%), EM: m/e =
411,2 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
410,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
4-fluor-2-trifluormetoxianilina
(ejemplo G).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
410,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 2
(procedimiento 1) a partir del
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y de la
2-fluor-4-trifluormetoxianilina
(ejemplo H).
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden obtenerse también los siguientes
compuestos con arreglo al procedimiento general 1 o procedimiento
general 5:
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(4-metil-3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-5-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3,5-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-fluor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
y
2-cloro-4-[1-(3-fluor-5-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.
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En este ejemplo de compuesto de la fórmula X,
R^{2} y R^{4} son, ambos, metilo. Sin embargo, es obvio que
cualquier experto en la materia sería capaz de obtener otros
compuestos de la fórmula X, en la que R^{2} y R^{4} sean
diferentes de metilo aplicando el método del ejemplo siguiente:
Paso 1
Se mezclan la N-acetilglicina
(10,0 g, 85,4 mmoles) y el oxicloruro de fósforo (19,6 ml, 213,5
mmoles) y se enfrían a 5ºC. Se les añade lentamente por goteo la
N',N-dimetilacetamida (19,7 ml, 213,5 mmoles)
durante 30 min a 5-10ºC (¡reacción exotérmica!). Se
agita la mezcla reaccionante a 45ºC durante 2 h y después se enfría
a temperatura ambiente. Se añade diclorometano (35 ml) y se vierte
la mezcla sobre 200 ml de agua-hielo. Se ajusta el
pH a 8 con hidróxido amónico y se extrae la mezcla dos veces con 50
ml de diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos con 30 ml de
agua, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través
de gel de sílice (acetato de etilo) y se obtiene el compuesto
deseado en forma de sólido ligeramente marrón (7,40 g, 51%), EM: m/e
= 169,2 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se disuelve la
4-[1-dimetilamino-et-(Z)-ilideno]-2-metil-4H-oxazol-5-ona
(7,4 g, 44,0 mmoles) en etanol (50 ml) y se le añade a temperatura
ambiente el hidruro sódico (0,10 g, 4,4 mmoles). Se mantiene la
solución oscura en reflujo durante 1 h. Se evapora el disolvente y
se utiliza el producto en bruto [EM: m/e = 215,5 (M+H+)] sin más
purificación para el paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo de compuesto XIX, R^{2} es
metilo, R^{4} es metilo y X es cloro. Sin embargo es obvio que
cualquier experto en la materia sería capaz de obtener otros
compuestos de la fórmula XIX, en la que R^{2} y R^{4} sean
distintos de metilo y X sea diferente de cloro, aplicando el método
que se describe en el siguiente ejemplo:
Se suspende el
2,4-dimetilimidazol (5,0 g, 52 mmoles) en 100 ml de
acetonitrilo y se le añade N-yodosuccinimida (14,0
g, 62,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante
16 horas, después se concentra y se decolora con una solución sat.
de NaHSO_{3}. Se añade agua y se extrae dos veces con 100 ml de
acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se
secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol 9:1). Se obtiene el producto deseado en
forma de sólido ligeramente marrón (5,10 g, 44%), EM: m/e = 223,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
acetoacetato de etilo con arreglo al método descrito en la
referencia bibliográfica de Robinson, Stanislawski & Mulholland,
The Journal of Organic Chemistry, volumen 66, número 12,
4148-4152 (2001).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
2,6-difluorfenol con arreglo al método descrito en
la referencia bibliográfica de Qiu, Stevenson, O'Beirne y
Silverman, J. Med. Chem. 1999, 42, 329-332.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede obtener el compuesto epigrafiado con
arreglo a la patente WO 2004007444.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede obtener el compuesto epigrafiado con
arreglo a la patente WO 9613492.
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado con
arreglo a la patente EP 318704.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede obtener el compuesto epigrafiado con
arreglo a la patente EP 318704.
\newpage
Se fabrican comprimidos de la composición
siguiente por un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden producir comprimidos de la siguiente
composición por un método convencional:
\newpage
Se pueden fabricar cápsulas de la composición
siguiente:
Se mezclan de modo homogéneo entre sí el
ingrediente activo que tenga un tamaño de partícula adecuado, la
lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y
después se les añade el talco y el estearato magnésico. Se envasa
la mezcla final en cápsulas de gelatina dura del tamaño
apropiado.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula general
en la
que
uno de A y E es N y el otro es
C;
- R^{1}
- es halógeno o ciano;
- R^{2}
- es alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por:
- \quad
- uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, NR'R'' o por
- \quad
- 1-morfolinilo, o por
- \quad
- 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{0,1}OR, o por
- \quad
- piperidinilo, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{0,1}OR, o por
- \quad
- 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o por
- \quad
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior o (CH_{2})_{0,1}-cicloalquilo;
en donde el heteroarilo es un
anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o mas
heteroátomos elegido entre nitrógeno, oxígeno o
azufre;
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{0,1}-cicloalquilo;
R', R'' con independencia entre sí
son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
(CH_{2})_{0,1}-cicloalquilo o
(CH_{2})_{n}OR;
- n
- es 1 ó 2;
- R^{4}
- es CHF_{2}, CF_{3}, o C(O)H, CH_{2}R^{5} en la que R^{5} es hidrógeno, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{12};
así como las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
el compuesto tiene la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1
así como las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
el compuesto tiene la fórmula Ib:
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1
así como las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 3, en el que
- R^{1}
- es halógeno;
- R^{2}
- es metilo o i-propilo;
- R^{3}
- se elige entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo que pueden estar sustituidos por uno o varios cloro, flúor, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo; y
- R^{4}
- es CHF_{2}; CH_{2}R^{5} en el que R^{5} es hidrógeno, OH o C_{1}-C_{6}-alquilo;
así como las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 2, en la que R^{3} es heteroarilo sin sustituir o
sustituido y en la que los sustituyentes se eligen entre cloro,
flúor, CF_{3} y alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 5, que se elige entre el grupo formado por:
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-5-metil-piridina;
2-cloro-5-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-piridina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-6-metil-4-trifluormetil-piridina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-pirazina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-6-metil-piridina;
2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-6-(trifluormetil)-piridina;
y
3-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]-5-fluor-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 2, en la que R^{3} es arilo, sustituido por uno o
varios cloro, flúor, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}O o
1-morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 7, que se elige entre el grupo formado por:
2-cloro-4-[1-(4-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-fluor-3-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-(2,5-dimetil-1-p-tolil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-4-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-4-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(2-metil-4-trifluormetoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[5-difluormetil-1-(4-fluor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol;
2-cloro-4-[1-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3,5-difluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(4-metoxi-3-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-4-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
4-{3-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-imidazol-1-il]-5-fluor-fenil}-morfolina;
2-cloro-4-[1-(4-fluor-2-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(2-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(4-metil-3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[2,5-dimetil-1-(3-metil-5-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3,5-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-fluor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
2-cloro-4-[1-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina;
y
2-cloro-4-[1-(3-fluor-5-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la fórmula Ib según la
reivindicación 3, en la que en la que R^{3} es arilo sustituido
por uno o varios flúor.
10. Un compuesto de la fórmula Ib según la
reivindicación 9, dicho compuesto es la
2-cloro-4-[5-(4-fluor-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-iletinil]-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula Ia según la reivindicación 2, dicho proceso consiste
en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula
Ia;
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y
X es halógeno y, si se desea, en convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula Ia ya definido en la reivindicación 2, dicho proceso
consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula
Ia;
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y
X es halógeno y, si se desea, en convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
13. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula Ia ya definido en la reivindicación 2, dicho proceso
consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Ic
con un compuesto de la fórmula
VI
(VI)R^{4}-X
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula
Ia;
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y
X es halógeno y, si se desea, en convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
14. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula Ib ya definido en la reivindicación 3, dicho proceso
consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXVI
con un compuesto de la fórmula
XXVII
con el fin de obtener un compuesto
de la fórmula
XXVIII
en convertir el compuesto de la
fórmula XXVIII en el compuesto de la fórmula
Ib;
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1
y, si se desea, en convertir los compuestos obtenidos en sales de
adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
15. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 10 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor
mGluR5.
16. Un medicamento según la reivindicación 15
para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos
y/o crónicos, en particular la ansiedad, o para el tratamiento del
dolor agudo y crónico, la protección contra la lesión o el fallo
hepáticos inducidos por fármacos o por enfermedad, la incontinencia
urinaria, la obesidad, la X frágil o el autismo.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 10 así como su sal farmacéuticamente
aceptable para el uso en el tratamiento o prevención de
enfermedades.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 10 así como su sal farmacéuticamente
aceptable para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y
prevención de trastornos neurológicos crónicos y agudos, trastornos
cognitivos, deficits de memoria, dolor agudo y crónico, epilepsia,
esquizofrenia, ansiedad, procesos degenerativos agudos, traumáticos
o crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de
Alzheimer, la demencia senil, la corea de Huntington, la esclerosis
lateral amiotrófico, la esclerosis múltiple, la demencia provocada
por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo
idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos, los
espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia
urinaria, la adicción al etanol, la adicción a la nicotina, las
psicosis, la adicción a productos opiáceos, la ansiedad, vómitos,
la discinesia y la depresión, la función cerebral restringida
provocada por operaciones de "bypass", riego sanguíneo pobre
al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales,
hipoxia debida al embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia, daño
hepático, fallos inducidos por fármacos o por enfermedad, la
obesidad, la X frágil o el autismo y la incontinencia urinaria.
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