ES2307633T3 - Nuevos remedios conra el cancer. - Google Patents
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Abstract
Utilización de amrubicina o de amrubicinol o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de un medicamento destinado a su utilización en la terapia de combinación, con un anticuerpo anti-HER2 para el tratamiento del cáncer que responde a un anticuerpo anti-HER
Description
Nuevos remedios contra el cáncer.
La presente invención se refiere a la
utilización de amrubicina o de amrubicinol o de una sal aceptable
farmacéuticamente de los mismos para la preparación de un
medicamento para utilizarlo en terapia combinada para el tratamiento
del cáncer.
La amrubicina
((+)-(7S,9S)-9-acetil-9-amino-7-[(2-deoxi-\beta-D-eritro-pentopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,11-dihidroxi-5,12-naftacenodiona),
que es un compuesto de la antraciclina, se conoce como un agente
anticancerígeno que muestra menos efectos secundarios en
comparación con los compuestos conocidos de antraciclina tales como
la doxorrubicina y la daunorrubina (publicación de patente
examinada japonesa JP-B 3-5397).
La amrubicina se caracteriza por una actividad
anticancerígena más fuerte de su metabolito (amrubicinol: producto
hidroxilado en la posición 13 del esqueleto de antraciclina)
obtenido fácilmente por reducción in vivo, que el de la
amrubicina en sí misma. Al contrario, la doxorrubicina y la
daunorrubicina no poseen tales características (Cancer Chemother.
Pharmacol., 30, 51-57 (1992)). Además, la
cardiotoxicidad de amrubicina fue mucho menor que la de la
doxorrubicina en un modelo experimental crónico de conejo (Invest.
New Drug, 15, 219-225 (1997)).
Aunque los agentes anticancerígenos de
antraciclina poseen estructuras similares, las enfermedades que son
susceptibles de tratamiento, modos de acción y similares se sabe que
varían según se describe a continuación.
La daunorrubicina y la idarrubicina son eficaces
contra la leucemia, sin embargo, no son eficaces contra el cáncer
sólido. La doxorrubicina, epirrubicina, pirarrubicina y
aclarrubicina poseen eficacias hacia el cáncer sólido (Nihon
Iyakuhinshuu 23ª ed., 2000, Yakugyou Jiho Co., Ltd.). La
daunorrubicina y la doxorrubicina inhiben la síntesis del ADN y la
síntesis de ARN en la misma extensión, sin embargo, la aclarrubicina
y la marceromicina inhiben la síntesis de ARN en mayor medida que
la síntesis de ADN, con mecanismos que ejercen efectos
anticancerígenos que son completamente diferentes uno de otro
(JJSHP 27, 1087-1110 (1991)). Aunque la acción
inhibidora para la proliferación celular de la daunorrubicina y la
doxorrubicina se atenúa tras la reducción de la cetona en la
posición 13, la idarrubicina y su forma reducida muestran la acción
hasta una extensión similar (Cancer Chemother. Pharmacol. 30,
51-57 (1992)). Al contrario, respecto a la
amrubicina, su forma reducida muestra una acción que es más fuerte
que la de la amrubicina (Jpn. J. Cancer Res. 89,
1067-1073 (1998)). La selectividad de tumor no se
puede conseguir mediante inyección intravenosa de doxorrubicina, sin
embargo, se descubrió que la inyección intravenosa de amrubicina
puede resultar en la consecución de la selectividad tumoral en
experimentos de ratón (Jpn. J. Cancer Res. 89,
1061-1066 (1998)). Una actividad de intercalación de
doxorrubicina es aproximadamente diez veces más fuerte que la de
amrubicina y amrubicinol (Jpn. J. Cancer Res. 89,
1229-1238 (1998)). Aunque la doxorrubicina y la
daunorrubicina se distribuyen ampliamente en los núcleos celulares,
la amrubicina y la idarrubicina se distribuyen mayoritariamente en
los citoplasmas (Ann. Haematol. 69, S13-S17 (1994);
Jpn. J. Cancer Res. 89, 1229-1238 (1998); y Urol.
Res. 25, 125-130 (1997)). La amrubicina y el
amrubicinol estabilizan de forma suficiente el complejo que se
escinde vía topoisomerasa II a una concentración que lleva al 50%
de inhibición de la proliferación celular, sin embargo, la
doxorrubicina no estabiliza el complejo escindible a una
concentración que lleva al 50% de la inhibición de la proliferación
celular (Jpn. J. Cancer Res. 89, 1229-1238
(1998)).
De este modo los miembros de los compuestos de
antraciclina varían en términos de sus modos de acción y la
indicación por lo tanto varía también. Entre ellos, la
doxorrubicina, la amrubicina y el amrubicinol se relacionan
estrechamente de forma extremada respecto a las estructuras
químicas, sin embargo, los mecanismos de la acción anticancerígena
son muy diferentes.
Recientemente, se publicó la acción
anticancerígena mediante el uso combinado de doxorrubicina que es un
compuesto de antraciclina con Herceptin^{TM}, encontrándose que
la combinación de doxorrubicina con Herceptin^{TM} mostró efectos
aditivos en un experimento in vitro (M. Pegram et al.,
Oncogene, 18, 2241-2251 (1999)). Sin embargo,
cuando la doxorrubicina y el Herceptin^{TM} se utilizaron en
combinación, se publicó asimismo que la cardiotoxicidad se
desarrolla a una frecuencia elevada en la utilización clínica
(Physicians' Desk Reference, 54ª ed. págs.
1115-1117 (2000) y New England J. Medicine 2001,
vol. 344, págs. 783-792). Por lo tanto, no siempre
se reconoció que tal terapia de combinación era efectiva. El
Herceptin^{TM} es uno de los anticuerpos dirigidos contra una
proteína del receptor 2 del factor de crecimiento celular epidérmico
humano (en adelante denominado HER2), que se ha utilizado como un
remedio para el cáncer de mama.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un remedio para el cáncer utilizando amrubicina o una
sal aceptable farmacéuticamente de la misma en combinación con un
anticuerpo anti-HER2 (por ejemplo,
Herceptin^{TM}).
Aspirando a la mejora de la acción
anticancerígena de la amrubicina, en el contexto de la presente
invención se ha llevado a cabo una investigación de los efectos de
combinación con diversas medicinas, y se podrían conseguir los
efectos deseados utilizando la combinación con Herceptin^{TM}. En
otras palabras, la presente invención se llevó a cabo a través del
descubrimiento que se pueden conseguir los efectos sinérgicos en una
cepa de célula cancerígena, acompañados de influencias pequeñas en
la cardiotoxicidad utilizando amrubicina en combinación con
Herceptin^{TM}. Cuando la presente invención se comparó con una
terapia combinada de doxorrubicina con Herceptin^{TM}, se han
descubierto efectos aditivos simplemente para la doxorrubicina
según se ha descrito anteriormente, y al contrario, se han
encontrado los efectos sinérgicos según la presente invención.
Además, la doxorrubicina resulta en la cardiotoxicidad a una
frecuencia elevada mediante la utilización de la combinación con
Herceptin^{TM} y de este modo la aplicación en un campo clínico es
difícil. Sin embargo, según la presente invención, se ejercen
pequeñas influencias sobre la cardiotoxicidad, llevando a
expectativas como un nuevo remedio para el cáncer. La diferencia de
estos efectos entre la presente invención y la doxorrubicina se
cree que es responsable de la diferencia de los modos de acción de
la amrubicina y la doxorrubicina.
El sumario de la presente invención se describe
a continuación.
(1) Utilización de amrubicina o amrubicinol o de
una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos para la
preparación de un medicamento para utilizarlo en la terapia de
combinación con un anticuerpo anti-HER2, para el
tratamiento de cáncer que responde a un anticuerpo
anti-HER2.
(2) Utilización según (1) descrita anteriormente
en la que dicho cáncer es un cáncer de mama, cáncer gástrico,
cáncer renal, cáncer de glándula salivar, cáncer de ovario, cáncer
de cuerpo uterino o cáncer de pulmón.
(3) Utilización según (1) ó (2) descritas
anteriormente en la que dicho cáncer es un cáncer en el que se
expresa de forma elevada HER2.
(4) Utilización según cualquiera de (1) a (3)
descritas anteriormente en la que dicho medicamento se adapta a la
administración de amrubicina o de una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma a 0,5 - 3,0 mg/kg/día cuando un
anticuerpo anti-HER2 se administra a 0,1 - 4,5
mg/kg/día.
(5) Utilización según (4) descrita anteriormente
en la que dicho medicamento se adapta a la administración de
amrubicina o de una sal aceptable farmacéuticamente de la misma en
tres días sucesivos cada tres semanas y en la que la terapia de
combinación implica la administración de un anticuerpo
anti-HER2 cada semana.
(6) Utilización según cualquiera de (1) a (3)
descritas anteriormente en la que dicho medicamento se adapta a la
administración de amrubicina o de una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma a 1,5 - 9,0 mg/kg/día cuando un
anticuerpo anti-HER2 se administra a 0,1 - 4,5
mg/kg/día.
(7) Utilización según (6) descrita anteriormente
en la que dicho medicamento se adapta a la administración de
amrubicina o de una sal aceptable farmacéuticamente de la misma cada
tres semanas y en la que la terapia de combinación implica
administrar un anticuerpo anti-HER2 cada semana.
(8) Utilización según cualquiera de (1) a (7) en
la que la terapia de combinación implica una proporción de
dosificación de amrubicina o de una sal aceptable farmacéuticamente
de la misma y de un anticuerpo anti-HER2 de 2 : 1 -
8 : 1 a una semana después de haber iniciado la administración de
ambos agentes.
(9) Kit para el tratamiento del cáncer que
responde a anticuerpo anti-HER2 que comprende una
primera composición que incluye amrubicina o amrubicinol o una sal
aceptable farmacéuticamente de los mismos y una segunda composición
que incluye un anticuerpo anti-HER2.
(10) Producto que contiene amrubicina o
amrubicinol o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos y
un anticuerpo anti-HER2 para utilizar de forma
combinada simultánea, separada o secuencialmente en el tratamiento
del cáncer que responde a un anticuerpo
anti-HER2.
(11) Utilización, kit, producto según cualquiera
de (1) a (10) descritas anteriormente en la que Herceptin^{TM} se
utiliza como dicho anticuerpo anti-HER2.
El medicamento para el tratamiento del cáncer de
la presente invención comprende una cantidad eficaz de amrubicina,
amrubicinol o de una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos
como un ingrediente activo y es para utilizar en combinación con
una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-HER2.
El medicamento para el tratamiento del cáncer de
la presente invención comprende una cantidad eficaz de amrubicina,
amrubicinol o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos como
un ingrediente activo que puede aumentar los efectos terapéuticos
en el cáncer de un anticuerpo anti-HER2 utilizándolo
en combinación con un anticuerpo anti-HER2.
La sal aceptable farmacéuticamente
ejemplificativa de amrubicina o de amrubicinol puede incluir sales
de adición ácidas y sales de adición básicas. Las sales de adición
ácidas incluyen por ejemplo, sales ácidas inorgánicas tales como
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidroyoduro, nitrato, fosfato y
similares; sales ácidas orgánicas tales como citrato, oxalato,
acetato, formiato, propionato, benzoato, trifluoroacetato, fumarato,
maleato, tartrato, aspartato, glutamato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, sulfonato de alcanfor y similares. Las sales de
adición básicas incluyen sales de bases inorgánicas tales como sal
de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de
amonio y similares; sales básicas orgánicas tales como sal de
trietilamonio, sal de trietanolamonio, sal de piridinio, sal de
diisopropilamonio y similares.
El anticuerpo anti-HER2
significa un anticuerpo contra HER2 (proteína de receptor 2 del
factor de crecimiento celular epidérmico humano) que posee una
función de inhibición de la proliferación de células de cáncer que
expresan de forma elevada HER2. El anticuerpo puede incluir un
anticuerpo policlonal, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo
quimérico, un anticuerpo humanizado y similares, que se puede
producir según un procedimiento conocido. Por ejemplo, un
anticuerpo monoclonal anti-HER2 se puede producir
según un procedimiento descrito en el documento WO89/06692. Además,
un anticuerpo humanizado anti-HER2 se puede producir
según un procedimiento descrito en el documento WO94/04679. Los
ejemplos preferidos del anticuerpo anti-HER2
incluyen un anticuerpo humanizado y específicamente se incluye
Trastuzumab (Herceptin^{TM}, Genentech, Ltd.)
El cáncer que puede ser un objetivo terapéutico
de la presente invención no está particularmente limitado, sin
embargo, se prefiere el cáncer en el que se expresa de forma elevada
HER2. Por ejemplo, se incluyen cáncer de mama, cáncer gástrico,
cáncer renal, cáncer de glándula salivar, cáncer de ovario, cáncer
de cuerpo uterino, cáncer de pulmón y similares y en particular, el
cáncer de mama es un objetivo terapéutico preferente.
Se puede administrar a un paciente de cáncer la
amrubicina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma con
antelación, se puede administrar un anticuerpo
anti-HER2 con antelación, o se pueden administrar
ambos agentes simultáneamente. Cuando no se administran ambos de
forma simultánea se puede determinar un intervalo entre las
administraciones de ambos a voluntad.
Según la presente invención, ya que se observa
un efecto sinérgico utilizando amrubicina en combinación con un
anticuerpo anti-HER2, se puede conseguir un efecto
terapéutico en el cáncer a una dosificación inferior que las
dosificaciones habituales de amrubicina o una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma y un anticuerpo
anti-HER2. Por lo tanto, según la presente
invención, se pueden minimizar los efectos secundarios que resultan
de dosificaciones incrementadas de amrubicina o de una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma y un anticuerpo
anti-HER2.
La amrubicina o una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma según la presente invención se pueden
administrar por lo general parenteralmente (por ejemplo, inyección
vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, o intravesicalmente,
tópicamente, transrectalmente, transdérmicamente o transnasalmente).
Se puede ejemplificar preferentemente la inyección intravenosa.
Además, se puede utilizar asimismo para la administración oral, y
las formas para la administración oral pueden incluir por ejemplo,
pastilla, cápsula, píldora, gránulo, polvo, líquido, jarabe,
suspensión y similares.
La dosificación y la frecuencia de
administración de la amrubicina o de una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma según la presente invención varían
dependiendo de los síntomas, edad, peso corporal del paciente, modo
de administración, y dosificación y frecuencia de administración del
anti-HER2 que se utiliza en la combinación. Cuando
se administra como un agente inyectable, se puede administrar por lo
general a un adulto en el intervalo de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 30 mg a
aproximadamente 500 mg por día, en una vez o en dosis divididas
durante varias veces. Cuando se administra de forma oral se puede
administrar por lo general a un adulto en el intervalo de
aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3000 mg, preferentemente
de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg por día, una vez
o en dosis divididas durante varias veces. Además, la
administración se puede repetir proporcionando intervalos de
aproximadamente un día a aproximadamente 30 días.
El anticuerpo anti-HER2 según la
presente invención se administra por lo general a un sitio de célula
cancerígena objetivo si es posible, o de forma alternativa, se
administra de forma parenteral mediante administración intravenosa.
En casos de administración intravenosa, se infusiona preferentemente
de forma intravenosa durante aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 90 minutos. Para la administración parenteral, un
anticuerpo anti-HER2 se formula en una forma de
dosificación inyectable (solución, suspensión o emulsión) junto con
un excipiente aceptable farmacéuticamente para utilización
parenteral. Tal excipiente es no tóxico esencialmente y no
terapéutico. Ejemplos de tal excipiente incluyen agua, salino,
solución de Ringer, solución de dextrosa y de albúmina de suero
humano al 5%. Se pueden utilizar asimismo los excipientes no acuosos
tales como aceite no volátil, oleato de etilo y similares. El
excipiente puede contener una sustancia para aumentar la
isotonicidad y la estabilidad química, por ejemplo agentes de
regulación y estabilizadores.
La dosificación y la frecuencia de
administración del anticuerpo anti-HER2 según la
presente invención depende de los síntomas, edad, peso corporal del
paciente, modo de administración y dosificación y frecuencia de
administración de la amrubicina que se utiliza en combinación, sin
embargo, se puede administrar por lo general a un adulto en el
intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg,
preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg
por día, una vez o en dosis divididas en varias veces. Además, la
administración se puede repetir proporcionando intervalos de
aproximadamente 5 días a aproximadamente 10 días.
Las formas de realización preferidas para
mostrar los efectos supresores en el cáncer según la presente
invención se explican a continuación. Por ejemplo, la proporción de
dosificación del hidrocloruro de amrubicina y de Herceptin^{TM}
utilizado en combinación está preferentemente en el intervalo de 2 :
1 - 8 : 1. Ya que la amrubicina se convierte fácilmente en su
metabolito activo amrubicinol in vivo según se ha demostrado
en el Ejemplo 1, se cree que la proporción de la concentración 2 : 1
- 8 : 1, que demostró efectos sinérgicos cuando la amrubicina y
Herceptin^{TM} se utilizaron en combinación, refleja la proporción
de dosificación del hidrocloruro de amrubicina y
Herceptin^{TM}.
Asimismo en el caso del tratamiento de un
paciente de cáncer, la proporción de dosificación en el intervalo
de
2 : 1 - 8 : 1 se prefiere igualmente como una proporción de dosificación para una semana en el inicio de la administración de hidrocloruro de amrubicina y Herceptin^{TM}.
2 : 1 - 8 : 1 se prefiere igualmente como una proporción de dosificación para una semana en el inicio de la administración de hidrocloruro de amrubicina y Herceptin^{TM}.
El hidrocloruro de amrubicina se administra a
una dosificación de aproximadamente 1,5 a aproximadamente
9,0 mg/kg para una administración única, o a una dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 mg/kg en tres días sucesivos repitiendo las administraciones cada tres semanas. Una ruta de administración es una administración intravenosa preferentemente. El Herceptin^{TM} se administra intravenosamente en el intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4,5 mg/kg, que se administra cada semana.
9,0 mg/kg para una administración única, o a una dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 mg/kg en tres días sucesivos repitiendo las administraciones cada tres semanas. Una ruta de administración es una administración intravenosa preferentemente. El Herceptin^{TM} se administra intravenosamente en el intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4,5 mg/kg, que se administra cada semana.
La administración del hidrocloruro de amrubicina
y de Herceptin^{TM} sigue un ciclo de tres semanas. El inicio de
la administración en cada ciclo se lleva a cabo preferentemente en
el mismo día. Más específicamente, en casos en que el hidrocloruro
de amrubicina se administra es tres días sucesivos, se prefiere que
el hidrocloruro de amrubicina se administre en el primero, segundo
y tercer días de cada ciclo, mientras que Herceptin^{TM} se
administra en el primero, octavo y quinceavo días del ciclo.
La presente invención implica asimismo un kit
para utilizar en la terapia de combinación del cáncer que comprende
(a) una primera composición que incluye amrubicina o una sal
aceptable farmacéuticamente de la misma como un ingrediente activo,
y (b) una segunda composición que incluye un anticuerpo
anti-HER2 como un ingrediente activo.
El hecho de que pequeñas influencias sobre la
cardiotoxicidad se ejerzan en una utilización combinada de
hidrocloruro de amrubicina con Herceptin^{TM} se puede verificar
mediante un ensayo en el que se utiliza un mono que responde a
Herceptin^{TM}. Más específicamente, se puede verificar mediante
la observación que la cardiotoxicidad se presenta claramente en un
mono Rhesus cuando el hidrocloruro de doxorrubicina y
Herceptin^{TM} se administran intravenosamente, aunque la
cardiotoxicidad no se presenta incluso cuando al mono Rhesus se le
administra el hidrocloruro de amrubicina a una dosificación de dos
veces bajo la misma condición. La administración de hidrocloruro de
amrubicina a una dosificación de dos veces el hidrocloruro de
doxorrubicina se lleva a cabo sobre la base de dosificaciones
terapéuticas de ambos agentes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describe a continuación
con mayor detalle mediante los ejemplos no limitativos de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinaron los efectos de la combinación del
hidrocloruro de amrubicina, hidrocloruro de amrubicinol e
hidrocloruro de doxorrubicina con Herceptin^{TM} in vitro
utilizando células cancerígenas de mama humano. Los efectos de la
utilización combinada se evaluaron calculando un Índice de
Combinación (CI) siguiendo un procedimiento de Pegram et al.
(M. Pegram et al., Oncogene, 18, 2241-2251
(1999)).
Debido a que el amrubicinol es un metabolito
activo de la amrubicina, se añadió al agente de ensayo. El
amrubicinol se puede producir mediante un procedimiento descrito en
la literatura (Ishizumi et al., J. Org. Chem., 52,
4477-4485 (1987)).
Se obtuvo de ATCC (American Type Culture
Collection) la línea celular de cáncer de mama humano
BT-474 (una línea celular en la que HER2 se expresa
de forma elevada). Se subcultivó la línea celular de cáncer de mama
humano BT-474 en un medio que comprende cantidades
iguales del medio D-MEM (medio Eagle modificado de
Dulbecco) y del medio F-12 (mezcla de nutriente
F-12) que contiene adicionalmente
L-glutamina 2,5 mM, 10% de suero fetal bovino (FCS)
y 2,5 \mug/ml de anfotericina B. El cultivo se llevó a cabo en una
incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC. Este medio se utilizó
asimismo en los experimentos siguientes.
Se prepararon los agentes de ensayo tal como se
describe a continuación.
El Herceptin^{TM} se disolvió en una solución
de disolución unida al mismo para preparar una solución madre
de
21 mg/ml. A continuación, se utilizó la solución después de 2 veces de diluciones en serie con el medio.
21 mg/ml. A continuación, se utilizó la solución después de 2 veces de diluciones en serie con el medio.
Se disolvieron el hidrocloruro de amrubicina y
el hidrocloruro de amrubicinol en agua destilada para proporcionar
1 mg/ml en uso, que se utilizó después de la esterilización mediante
filtración seguida de 2 veces de diluciones en serie con el
medio.
Se obtuvo el hidrocloruro de doxorrubicina de
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Se preparó una solución de 2 mg/ml
añadiendo 5 ml de agua estéril a un vial de 10 mg y se utilizó la
solución.
Se sometió la línea celular de cáncer de mama
humano BT-474 del subcultivo a un tratamiento de
tripsina, suspendida en el medio, y se sembró en una placa de 96
celdas. La densidad de siembra se fijó en 1 x 10^{4} células/0,1
ml/celda. Después de la siembra, se cultivaron las células durante
toda la noche en una incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC (día
0).
Se añadieron al grupo para evaluar un agente
único 0,05 ml/celda de una solución diluida de un agente de ensayo
y 0,05 ml/celda del medio; y se añadieron al grupo para evaluar el
efecto de la combinación 0,05 ml/celda de una solución diluida de
un agente de ensayo y 0,05 ml/celda de la solución diluida de
Herceptin^{TM} (día 1). La concentración final de cada agente
fue: 0,0625 - 16 \mug/ml para el hidrocloruro de amrubicina;
0,00625 - 1,6 \mug/ml para el hidrocloruro de amrubicinol; 0,00625
- 1,6 \mug/ml para el hidrocloruro de doxorrubicina; 0,000781 -
0,4 \mug/ml para Herceptin^{TM}. Se llevaron a cabo experimentos
con n=3 para el grupo tratado por el agente y con n=6 para el grupo
no tratado (control).
Hasta el día 4, se llevó a cabo el cultivo en
una incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC.
En el día 4, se añadieron a cada una de las
celdas 0,02 ml de solución WST (una solución que contiene 1,3 mg/ml
de WST-1 (sal sódica de
2-(4-yodofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfofenil)-2H-tetrazolio))
y 0,14 mg/ml de PMS 1-metoxi (sulfato de
1-metoxi-5-metilfenazinio
y metilo) en un regulador de fosfato (PBS)). A continuación, se
llevó a cabo un cultivo en una incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC
durante 2-4 horas. La absorbancia del cultivo se
midió a continuación con una lectora de microplaca modelo
3550-UV (BioRad) y se midió el número de células
vivas.
La concentración D de hidrocloruro de
amrubicina, hidrocloruro de amrubicinol, hidrocloruro de
doxorrubicina y Herceptin^{TM} requerida para conseguir una
velocidad de inhibición de proliferación particular (fa) se
determinó mediante la fórmula siguiente (1). La concentración para
el agente único se definió como Df_{1} y Df_{2}, mientras que
la concentración cuando se utilizó en la combinación se definió como
D_{1} y D_{2} y de este modo se calculó un Índice de
Combinación (CI) por la fórmula (2) (M. Pegram et al.,
Oncogene, 18, 2241-2251) (1999)).
Para una referencia, f, D_{m} y m se
calcularon como sigue.
f = (valor medio de absorbancia a cada una de
las concentraciones de agente)/(valor medio de absorbancia a la
concentración de agente de 0 mg/ml).
absorbancia:
A_{420} -
A_{630}
Se representó mediante una gráfica el logaritmo
común de (1/f) - 1 contra el logaritmo de la concentración de
agente y a continuación se dibujó una línea de regresión según un
procedimiento de mínimos cuadrados para encontrar la pendiente y la
intercepción con X. El valor de la intercepción con X representa un
logaritmo común de un valor IC_{50} (concentración del agente
requerido para una inhibición del 50% de la proliferación celular).
(Según se ha descrito anteriormente, el valor IC_{50} se
representó como D_{m} y el hidrocloruro de amrubicina, el
hidrocloruro de amrubicinol o el hidrocloruro de doxorrubicina se
representan con el subíndice 1 mientras Herceptin^{TM} se
representa con el subíndice 2).
El CI y la velocidad de inhibición de
proliferación fa se calcularon según se ha descrito anteriormente.
Se obtiene un valor de CI cuando el valor de fa es 0,9. La
evaluación se realiza como un efecto aditivo a CI = 1, como un
efecto sinérgico a CI < 1 y como un efecto antagónico a CI >
1.
Ejemplo
1
Utilizando un procedimiento para la evaluación
de los efectos de la combinación según se ha descrito anteriormente,
los efectos de combinación se midieron cuando una proporción de
dosificación de hidrocloruro de amrubicinol y Herceptin^{TM} es 2
: 1 y cuando una proporción de dosificación de hidrocloruro de
doxorrubicina y Herceptin^{TM} es
2 : 1. El valor de CI se obtuvo cuando el valor de fa es 0,9 lo que se muestra en la Tabla 1 a continuación.
2 : 1. El valor de CI se obtuvo cuando el valor de fa es 0,9 lo que se muestra en la Tabla 1 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados descritos anteriormente revelaron
que el efecto de la combinación con Herceptin^{TM} fue un efecto
sinérgico en el caso del hidrocloruro de amrubicinol de la presente
invención porque el valor de CI indicó un valor considerablemente
inferior a 1,0. Sin embargo, en el caso del hidrocloruro de
doxorrubicina, se sugirió un efecto aditivo porque el valor de CI
indicó aproximadamente 1,0, lo cual no sugirió un efecto sinérgico.
De este modo, se demostró que los efectos mediante la utilización
combinada con Herceptin^{TM} difieren en gran medida entre el
hidrocloruro de amrubicinol y el hidrocloruro de doxorrubicina.
Ejemplo
2
Utilizando un procedimiento para la evaluación
de la utilización combinada según se ha descrito anteriormente, se
produjo una variación de la proporción de dosificación del
hidrocloruro de amrubicinol y Herceptin^{TM} y se llevó a cabo el
ensayo mediante la utilización combinada en el intervalo de 2 : 1 -
8 : 1. Se obtuvo un valor de CI cuando el valor de fa es 0,9 lo
cual se muestra en la tabla 2 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la Tabla 2 anterior, se
reveló que la combinación del hidrocloruro de amrubicinol con
Herceptin^{TM} mostró un efecto sinérgico, porque el valor de CI
mostró valores inferiores a 1,0 en cualquier caso en el intervalo
de 2 : 1 - 8 : 1 de la proporción de dosificación.
Ejemplo
3
Utilizando un procedimiento para la evaluación
de la combinación según se ha descrito anteriormente, se evaluó el
efecto de la combinación de hidrocloruro de amrubicina y
Herceptin^{TM}. El ensayo para el efecto de la combinación se
llevó a cabo a una proporción de dosificación de 40 : 1 de
hidrocloruro de amrubicina y Herceptin^{TM}. Se obtuvo un valor
de CI cuando el valor de fa es 0,9, lo que se muestra en la Tabla 3
a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la Tabla 3 anterior, se
reveló que en el caso de la combinación del hidrocloruro de
amrubicina con Herceptin^{TM}, se mostró un efecto sinérgico
porque el valor de CI mostró un valor inferior a 1,0.
Tal como se ha descrito anteriormente en la
presente memoria, se llevó a cabo la evaluación del efecto de la
combinación por medio de una índice de combinación (CI) con un
procedimiento para la evaluación de la combinación mediante el
procedimiento Pegram y de este modo se encontraron marcados efectos
sinérgicos en la combinación del hidrocloruro de amrubicina con
Herceptin^{TM} y en el hidrocloruro de amrubicinol con
Herceptin^{TM}.
Ejemplo
4
La presencia de influencias en la
cardiotoxicidad se evalúa en un experimento utilizando un mono
Rhesus en el caso de la combinación del hidrocloruro de amrubicina
con Herceptin^{TM}. Más específicamente, el hidrocloruro de
amrubicina y Herceptin^{TM} se inyectan intravenosamente y a
continuación se determina la presencia de cardiotoxicidad en un
mono Rhesus administrado con dos veces la dosis del hidrocloruro de
amrubicina en lugar de hidrocloruro de doxorrubicina bajo las
condiciones siguientes en las que la cardiotoxicidad se presenta
claramente.
Se administra doxorrubicina en la vena de un
mono Rhesus a una dosis de 2,92 mg/kg (35 mg/m^{2}), 7 - 8 veces
con tres intervalos semanales. A los 140 - 150 días después del
inicio de la administración, se encuentra vacuolación de las
células del miocardio tras la observación histopatológica del
corazón (E. J. Gralla et al., Toxicology, 13,
263-273, 1979). Además la administración de
Herceptin^{TM} a un humano se lleva a cabo utilizando un esquema
de administración a 4 mg/kg seguido de 2 mg/kg cada semana.
En consecuencia, los grupos con agente
administrado se establecen como sigue:
- 1)
- grupo sin administrar agente
- 2)
- hidrocloruro de doxorrubicina 2 - 4 mg/kg, iv, 8q3W
- 3)
- hidrocloruro de doxorrubicina 2 - 4 mg/kg, iv, 8q3W
- Herceptin^{TM} 4 mg/kg, seguido de 2 mg/kg cada semana, iv, administrado 24 veces
- 4)
- hidrocloruro de amrubicina 4 - 8 mg/kg, iv, 8q3W
- 5)
- hidrocloruro de amrubicina 4 - 8 mg/kg, iv, 8q3W
- Herceptin^{TM} 4 mg/kg, seguido de 2 mg/kg cada semana, iv, administrado 24 veces.
En los días 140 - 150 después del inicio de la
administración, se diseca el animal y se lleva a cabo el diagnóstico
histopatológico del corazón. Se evalúa la cardiotoxicidad juzgando
a partir de la comparación del deterioro de las células del
miocardio.
Según la presente invención, se proporciona un
medicamento para la terapia de combinación para el cáncer que
resulta útil en el tratamiento de un paciente de cáncer. Más
específicamente, mediante la utilización de la combinación del
hidrocloruro de amrubicina con Herceptin^{TM}, se pueden conseguir
los efectos anticáncer sinérgicos. Por lo tanto, los efectos
anti-cáncer del hidrocloruro de amrubicina se pueden
mejorar utilizando Herceptin^{TM} en la combinación. Además, los
efectos han venido a ejercerse también en una clase de células
cancerígenas en las que los efectos del hidrocloruro de amrubicina
son difíciles de ejercer, utilizando Herceptin^{TM} en la
combinación. Además, llega a ser posible suprimir la dosis del
hidrocloruro de amrubicina en nombre de los efectos sinérgicos
mediante la combinación, posibilitando de este modo una terapia de
cáncer con efectos secundarios mejorados en mayor medida.
Claims (13)
1. Utilización de amrubicina o de amrubicinol o
de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la
preparación de un medicamento destinado a su utilización en la
terapia de combinación, con un anticuerpo anti-HER2
para el tratamiento del cáncer que responde a un anticuerpo
anti-HER2.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el cáncer es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer renal,
cáncer de glándula salivar, cáncer de ovario, cáncer de cuerpo
uterino o cáncer de pulmón.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el cáncer es un cáncer en el que se expresa de forma elevada
HER2.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho medicamento se adapta a la
administración de amrubicina o de una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma a un ritmo de 0,5 a 3,0 mg/kg/día, y en la
que la terapia de combinación implica la administración de un
anticuerpo anti-HER2 a un ritmo de 0,1 a
4,5 mg/kg/día.
4,5 mg/kg/día.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que dicho medicamento se adapta a la administración de amrubicina o
de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en tres días
sucesivos cada tres semanas y en la que la terapia de combinación
implica la administración de un anticuerpo anti-HER2
cada semana.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho medicamento se adapta a la
administración de amrubicina o de una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma a una velocidad de 1,5 a 9,0 mg/kg/día y en
la que la terapia de combinación implica la administración de un
anticuerpo anti-HER2 a un ritmo de 0,1 a
4,5 mg/kg/día.
4,5 mg/kg/día.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que dicho medicamento se adapta a la administración de la
amrubicina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cada
tres semanas y en la que la terapia de combinación implica la
administración de un anticuerpo anti-HER2 cada
semana.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la terapia de combinación implica
una proporción de dosificación de amrubicina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma a un anticuerpo
anti-HER2 de 2:1 a 8:1 a una semana después del
inicio de la administración de ambos agentes.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho anticuerpo
anti-HER2 es el Trastuzumab.
10. Kit para el tratamiento del cáncer que
responde a un anticuerpo anti-HER2 que comprende una
primera composición que incluye amrubicina o amrubicinol, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos y una segunda composición
que incluye un anticuerpo anti-HER2.
11. Kit según la reivindicación 10, en el que
dicho anticuerpo anti-HER2 es el Trastuzumab.
12. Producto que contiene amrubicina o
amrubicinol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
un anticuerpo anti-HER2 para la utilización
combinada simultánea, separada o secuencial en el tratamiento del
cáncer que responde a un anticuerpo anti-HER2.
13. Producto según la reivindicación 12, en el
que dicho anticuerpo anti-HER2 es el
Trastuzumab.
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