ES2308492T3 - Derivados de indazol e indolona y su uso como productos farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: A se selecciona de N o C=O X se selecciona de H, metilo, etilo, OH, OCH3, OCH2CH3, halógeno, SCH3, CN o CF3 ----- (el enlace discontinuo de la fórmula (I)) representa un enlace simple cuando A es N, y está ausente cuando A es C=O R 1 se selecciona entre: (Ver fórmula) en las que: Z representa O o CH2; R 2 representa H o alquilo(C1-C6); en la que alquilo(C1-C6) puede estar sustituido opcionalmente con alquilo (C1-C6), OR 8 , fenilo, o heteroarilo; R 3 representa H o alquilo(C1-C6); en la que alquilo(C1-C6) puede estar sustituido opcionalmente con OR 6 ; R 4 representa H o alquilo(C1-C6); R 8 representa H, alquilo(C1-C6), fenilo, o (CH2)fenilo; en la que heteroarilo significa un anillo aromático de 5 a 7 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos, y dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N; dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-C6), halógeno y OR 8 , y cada sustituyente puede ser igual o diferente; y en la que el fenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-C6), halógeno y OR 8 , y cada sustituyente puede ser igual o diferente; o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que: Z es O cuando A es C=O.

Description

Derivados de indazol e indolona y su uso como productos farmacéuticos.

La presente invención se refiere a una clase de agonistas de dopamina, más en particular a una clase de agonistas que son selectivos para D3 respecto de D2. Estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de la disfunción sexual, por ejemplo la disfunción sexual femenina (DSF), en particular el trastorno de excitación sexual femenino (TESF), el trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH; falta de interés por el sexo), el trastorno orgásmico femenino (TOF; incapacidad de alcanzar un orgasmo); y la disfunción sexual masculina, en particular la disfunción eréctil masculina (DSM). La disfunción sexual masculina, como se menciona en esta memoria, pretende incluir los trastornos de la eyaculación tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapacidad de alcanzar un orgasmo) o trastornos del deseo tales como el trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH; carencia de interés por el sexo). Estos compuestos son útiles también en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos y de trastornos neurodegenerativos.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I),

1

en la que:

A se selecciona de N o C=O

X se selecciona de H, metilo, etilo, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, halógeno, SCH_{3}, CN o CF_{3}

- - - - - (el enlace discontinuo de la fórmula (I)) representa un enlace simple cuando A es N, y está ausente cuando A es C=O

R^{1} se selecciona entre:

2

en la que:

Z representa O o CH_{2};

R^{2} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6}); en la que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}), OR^{8}, fenilo, o heteroarilo;

R^{3} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6}); en la que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con OR^{8};

R^{4} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{5} representa H, metilo, etilo, metoxi, o etoxi;

R^{6} representa alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{7} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6}); en la que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de OR^{8}, fenilo o fenilo sustituido;

R^{8} representa H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, o (CH_{2})fenilo;

en la que heteroarilo significa un anillo aromático de 5 a 7 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos, y dichos heteroátomos se seleccionan independientemente entre sí de O, S y N; dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y OR^{8}, y cada sustituyente puede ser igual o diferente; y

en la que fenilo sustituido significa fenilo sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y OR^{8}, y cada sustituyente puede ser igual o diferente;

y las sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a condición de que:

Z es O cuando A es C=O; y

cuando A es C=O, X es H y R^{1} es (IV), R^{5} no puede ser H.

\vskip1.000000\baselineskip

A menos que se indique de otro modo, alquilo(C_{1}-C_{6}) puede ser de cadena lineal o ramificada.

Los grupos heteroarilo adecuados incluyen piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo.

A menos que se indique de otro modo, el término halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.

A no ser que se indique de otro modo, el término sustituido significa sustituido con uno o varios grupos definidos. En caso de que los grupos se puedan seleccionar de varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido de los mismos.

Se puede preparar fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando disoluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitar de la solución y recuperarse por filtración o puede recogerse por evaporación del disolvente.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, hemisulfato y hemicalcio.

Para una revisión de las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I se pueden preparar por medio de uno o varios de tres métodos:

(i)

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido deseado;

(ii)

eliminando un grupo protector lábil para ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, mediante el uso del ácido deseado; o

(iii)

convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I en otra mediante reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

\vskip1.000000\baselineskip

Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.

Los compuestos de la invención pueden existir en una diversidad de estados sólidos que van de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de rango largo en el nivel molecular y, según la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, tales materiales no presentan patrones distintivos de difracción de rayos X y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras calentar, se produce un cambio de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular en el nivel molecular y da un patrón de difracción por rayos X distintivo con picos definidos. Estos materiales, cuando se calientan de modo suficiente, también exhiben las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").

Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos.

Un sistema de clasificación actualmente aceptado para los hidratos orgánicos es uno que define los hidratos como de lugar aislado, de canal, o coordinados con iones metálicos - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de lugar aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí mediante las moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua están en una red de canales donde están cerca de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ión metálico.

Cuando el disolvente o el agua está unido mediante un enlace fuerte, el complejo tiene una estequiometría bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están unidos mediante un enlace débil, como en los compuestos higroscópicos y con solvatos en canal, el contenido agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la norma será la no-estequiometría.

En adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen referencias a las sales y solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define más adelante en este documento y compuestos de fórmula I marcados isotópicamente.

Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición de ácidos y de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o las mezclas racémicas, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.

Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o varios átomos de carbono asimétricos y por tanto existe en una o en varias formas estereoisómeras. Además, el experto entenderá que el resto (II) abarca todas las formas estereoisoméricas y diastereoisoméricas, en particular:

3

La separación de los diastereoisómeros se puede llevar a cabo mediante técnicas convencionales, p. ej. mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también se puede preparar a partir de un compuesto intermedio correspondiente, ópticamente puro o por resolución, tal como HPLC del racemato correspondiente empleando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccional de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o una base adecuada, ópticamente activa.

La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables donde uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{36}Cl, flúor, tal como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}l y ^{125}l, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre, tal como ^{35}S.

Ciertos compuestos de fórmula I marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos en tejido y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este fin en vista de que se incorporan fácilmente y de que se dispone de medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de un receptor por un sustrato.

Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que se acompañan usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse por un isótopo, por ejemplo,D_{2}O, d_{6}-acetona o d_{6}-DMSO.

Se prefieren particularmente las siguientes realizaciones de la invención:

Preferiblemente, X se selecciona de H, metilo, OH, OCH_{3}, F, Cl, CN o CF_{3}

Más preferiblemente, X se selecciona de H, OH, F, o CN

Lo más preferiblemente, X es H

Preferiblemente, heteroarilo se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo; cada uno sustituido opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y OR^{8}, y cada sustituyente puede ser igual o diferente.

Más preferiblemente, heteroarilo se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno sustituido opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y OR^{8}, y cada sustituyente puede ser igual o
diferente.

Lo más preferiblemente, heteroarilo se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de metilo, fluoro, cloro y metoxi, y cada sustituyente puede ser igual o
diferente.

Cuando R^{1} se representa mediante un resto (II):

Se prefieren los restos (IIa) y (IIb).

Se prefiere particularmente el resto (IIa).

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, Z representa O.

Preferiblemente, R^{2} representa alquilo(C_{1}-C_{6}).

\vskip1.000000\baselineskip

Lo más preferiblemente, R^{2} representa metilo, etilo o propilo.

Lo más preferiblemente, R^{2} representa n-propilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{3} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6}).

Lo más preferiblemente, R^{3} representa H, metilo, etilo o propilo.

Lo más preferiblemente, R^{3} representa H, metilo o etilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{4} representa H o alquilo(C_{1}-C_{4}).

Más preferiblemente, R^{4} representa H, metilo o etilo.

Lo más preferiblemente, R^{4} representa H.

\newpage

Cuando R^{1} se representa mediante un resto (III):

Preferiblemente, A es N.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{2} representa alquilo(C_{1}-C_{4}), sustituido opcionalmente con fenilo o heteroarilo.

Más preferiblemente, R^{2} representa etilo, propilo o butilo, cada uno sustituido opcionalmente con fenilo.

Lo más preferiblemente, R^{2} representa etilo o propilo, cada uno sustituido opcionalmente con fenilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Cuando R^{1} se representa mediante un resto (IV):

Preferiblemente, A es N.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{5} se selecciona de H, metilo y metoxi.

Más preferiblemente, R^{5} se selecciona de H y metoxi.

Lo más preferiblemente, R^{5} es H.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{6} se selecciona de alquilo(C_{1}-C_{4}).

Más preferiblemente, R^{6} se selecciona de metilo, etilo y n-propilo.

Lo más preferiblemente, R^{6} es n-propilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{7} se selecciona de H y alquilo(C_{1}-C_{3}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{3}) puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos OR^{8} o fenilo.

Más preferiblemente, R^{7} se selecciona de H y metilo.

Lo más preferiblemente, R^{7} es H.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{1} se selecciona de los restos (II) y (IV)

Más preferiblemente, R^{1} se selecciona de los restos (IIa), (IIb), y (IV)

Lo más preferiblemente, R^{1} se selecciona de los restos (IIa) y (IV).

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{8} representa H, alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, o (CH_{2})fenilo

Más preferiblemente, R^{8} representa H, metilo, o (CH_{2})fenilo

Lo más preferiblemente, R^{8} representa H o (CH_{2})fenilo

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren particularmente los compuestos (y las sales de los mismos) de la presente invención ejemplificados aquí; los más preferidos son:

4-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol	(Ejemplo 1)
4-[1-(2-etil)azetidin-3-il]-1H-indazol	(Ejemplo 7)
4-[1-(3-fenilpropil)azetidin-3-il]-1H-indazol	(Ejemplo 10)
4-(1-propilazetidin-3-il)-1H-indazol	(Ejemplo 13)
4-[(2R)-4-propilmorfolin-2-il]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona	(Ejemplo 14)

4-[(2R,5S)-5-metil-4-propil-morfolin-2-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona	(Ejemplo 17)
N-[2-(1H-indazol-4-il)etil]-N-propilamina	(Ejemplo 18)
4-[(2R,5S)-5-metil-4-etilmorfolin-2-il]-1H-indazol y
4-[(2S,5S)-5-metil-4-etilmorfolin-2-il]-1H-indazol	(Ejemplos 19 y 20)

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida, de varias formas. Las siguientes rutas ilustran los métodos de síntesis de los compuestos de fórmula (I).

A lo largo de las transformaciones de los siguientes esquemas, se puede usar cualquier grupo protector adecuado de nitrógeno (como se describe en "Protecting Groups en Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene y P.G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Un grupo protector (PG) de nitrógeno habitual adecuado para el uso de esta memoria es tert-butoxi carbonilo, que se elimina fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Un grupo protector de nitrógeno particularmente adecuado para el uso con los indazoles descritos en esta memoria es trifenilmetilo (tritilo), que se elimina fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Un grupo protector de nitrógeno particularmente adecuado para el uso con los indoles descritos en esta memoria es triisopropilsililo (TIPS), que se elimina fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido sulfúrico en un disolvente orgánico tal como diclorometano.

El técnico experto apreciará que, además de proteger los grupos de nitrógeno, como se discutió anteriormente, en diversos momentos durante la síntesis de los compuestos de fórmula I, puede ser necesario proteger otros grupos, tal como, por ejemplo, grupos hidroxilo con un grupo protector adecuado, y después eliminar el grupo protector. Los métodos para la desprotección de cualquier grupo particular dependerán del grupo protector. Para ejemplos de la metodología de protección/desprotección, véase "Protective groups in Organic synthesis", TW Greene y PGM Wutz. Por ejemplo, cuando un grupo hidroxilo está protegido en forma de un éter de metilo, las condiciones de desprotección comprenden someter a reflujo en HBr acuoso al 48% durante 1-24 horas, o agitar con tribromuro de borano en diclorometano durante 1-24 horas. De forma alternativa, cuando un grupo hidroxilo está protegido en forma de un éter de bencilo, las condiciones de desprotección comprenden la hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} y X son como se definieron anteriormente, y A y R^{1} son como se describen en esta memoria, se pueden preparar según el esquema de reacción 1.

Esquema 1

4

Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (II) con i) Ac_{2}O en presencia de KOAc, seguido de tratamiento con ii) nitrito de isoamilo. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de la anilina (II) con 3 equivalentes de Ac_{2}O y 1-1,5 equivalentes de KOAc mediante el uso de tolueno como disolvente a 60ºC durante 30 minutos, seguido de tratamiento con nitrito de isoamilo (1,5 equivalentes). Los compuestos de fórmula (II) están disponibles comercialmente.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (III) con iii) en un ácido adecuado. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del acilindazol (III) en forma de una disolución en HCl acuoso 5 M que se trata con ácido clorhídrico concentrado en exceso a una temperatura de 50ºC durante 15 minutos, seguido de agitación a 60ºC durante 15 minutos.

Los compuestos de fórmula (V), en los que, por ejemplo, PG es tritilo, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) con iv) clorotrifenilmetano o bromotrifenilmetano en presencia de una base. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del indazol (IV) con 1 equivalente de clorotrifenilmetano y 1-3 equivalentes de trietilamina mediante el uso de diclorometano como disolvente a temperatura ambiente durante 18 horas.

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VI) con v) el par Zn/Cu con sonicación, seguido de la adición de los compuestos de fórmula (V) y un catalizador de paladio y ligando adecuados, y calentando a 70ºC durante 18 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de la azetidina (VI) con el par Zn/Cu al 40% en peso en DMF con sonicación a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido de la adición de 1,05 equivalentes del indazol (V), 0,05 equivalentes de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 0,1 equivalentes de tri-o-furilfosfina y calentamiento a 70ºC durante 18 horas. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar como se describe en Synlett, 4, 1998, 379.

Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VII) con vi) un ácido adecuado, tal como HCl o TFA en un disolvente adecuado tal como diclorometano o éter dietílico a temperatura ambiente o superior, preferiblemente en presencia de un agente secuestrante de cationes tal como Et_{3}SiH. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de la indazolazetidina (VII) con ácido trifluoroacético en exceso y 1,5 equivalentes de Et_{3}SiH en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 90 minutos.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VIII) con vii) 1-5 equivalentes del aldehído necesario en un disolvente adecuado a temperatura ambiente en presencia de 1-5 equivalentes de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, con la adición opcional de ácido acético. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de la indazolazetidina (VIII) con 3,1 equivalentes del aldehído y 3,1 equivalentes de triacetoxiborohidruro sódico en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente y A, R^{1} y Z son como se describe en esta memoria, se pueden preparar según el esquema de reacción 2.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema 2

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IX) con viii) amino alcoholes de fórmula (X) en presencia de una base tal como trietilamina o 4-metilmorfolina. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del aminoalcohol (X) con 1-3 equivalentes de trietilamina y 1 equivalente de un compuesto de fórmula (IX) mediante el uso de tolueno como disolvente a temperatura ambiente o superior. Los compuestos de fórmula (IX) están disponibles comercialmente.

Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con ix) un reactivo organometálico formado a partir del bromuro (o yoduro similar) de fórmula (V). Los reactivos organometálicos adecuados incluyen los reactivos de Grignard (organomagnesio) o de organolitio, que se pueden preparar a partir del bromuro mediante intercambio halógeno-metal. Las condiciones típicas comprenden la adición de t-butil-litio (1,7 M en pentano) al bromuro (V) en un disolvente etéreo anhidro tal como tetrahidrofurano a una temperatura por debajo de -70ºC (para llevar a cabo la reacción de intercambio halógeno-metal), seguido de la adición de la morfolinona (XI).

Se puede reducir el morfolinol (XII) al diol (XIII) mediante x) reacción con un agente reductor de hidruro, tal como borohidruro sódico en un disolvente alcohólico tal como metanol. Las condiciones típicas comprenden la adición de 4 equivalentes del agente reductor al morfolinol (XII) en etanol acuoso a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir del diol (XIII) mediante xi), la desprotección y la ciclación en presencia de un ácido adecuado. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalentes de compuesto (XIII) y exceso de H_{2}SO_{4} concentrado en diclorometano a temperatura ambiente o superior.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente y A, Z y R^{1} son como se describe en esta memoria, se pueden preparar según el esquema de reacción 3.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 3

6

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula (XIV), en la que, por ejemplo, PG es TIPS, se pueden preparar a partir de 4-bromoindol mediante reacción con un haluro de triisopropilsililo en presencia de una base adecuada. Las condiciones típicas comprenden la adición de la base a 4-bromoindol en THF como disolvente, a temperatura reducida, seguido de la adición de cloruro de triisopropilsililo y después calentamiento a reflujo. 4-bromoindol está disponible comercialmente.

Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con ix) un reactivo organometálico formado a partir del bromuro de fórmula (XIV). Los reactivos organometálicos adecuados incluyen los reactivos de Grignard (organomagnesio) o de organolitio, que se pueden preparar a partir del bromuro mediante intercambio halógeno-metal. Las condiciones típicas comprenden la adición de t-butil-litio (1,7 M en pentano) al bromuro (XIV) en un disolvente etéreo anhídrido tal como tetrahidrofurano a una temperatura inferior a -70ºC (para llevar a cabo la reacción de intercambio halógeno-metal), seguido de la adición de la morfolinona (XI).

Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar mediante la reducción del morfolinol (XV) mediante x) reacción con un agente reductor de hidruro, tal como borohidruro sódico en un disolvente alcohólico tal como metanol. Las condiciones típicas comprenden la adición de 4 equivalentes del agente reductor al morfolinol (XV) en etanol acuoso a temperatura ambiente.

Los indoles de fórmula (XVII) se pueden preparar a partir del diol (XVI) mediante xi) la desprotección y la ciclación en presencia de un ácido adecuado. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalentes de compuesto (XVI) y exceso de H_{2}SO_{4} concentrado en diclorometano a temperatura ambiente o superior.

Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar a partir de los indoles de fórmula (XVII) mediante xii) la adición de tribromuro de piridinio en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas comprenden añadir 3 equivalentes de tribromuro de piridinio al indol de fórmula (XVII) en t-butanol a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVIII) mediante xiii) la adición de zinc en polvo en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas comprenden añadir 10 equivalentes de zinc en polvo al compuesto de fórmula (XVIII) en ácido acético glacial a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente y A, Z y R^{1} son como se describe en esta memoria, se pueden preparar según el esquema de reacción 4.

Esquema 4

7

Los compuestos de fórmula (IXX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V) mediante xiv) reacción con 3-piridilboranos (o ácido borónico similar) en presencia de una base adecuada y de un catalizador de paladio adecuado. Las condiciones típicas comprenden la adición del 3-piridil-borano a un compuesto de fórmula (V) en tolueno/etanol como disolvente, en presencia de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) y carbonato sódico, seguido de calentamiento a reflujo. Los ejemplos de 3-piridil-boranos (o ácidos borónicos similares) están disponibles comercialmente.

Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IXX) mediante xv) la adición de un yoduro de alquilo. Las condiciones típicas comprenden la adición del yoduro de alquilo a un compuesto de fórmula (IXX), en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, y después calentamiento a reflujo.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XX) mediante xvi) hidrogenación. Las condiciones típicas comprenden la hidrogenación de un compuesto de fórmula (XX), a presión elevada, en un disolvente adecuado tal como etanol, en presencia de un catalizador adecuado tal como PtO_{2}.

Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales de partida nuevos que se usan en los métodos precedentes son convencionales, y los reactivos apropiados y las condiciones de reacción para su realización o preparación, así como los procedimientos para el aislamiento de los productos deseados, serán conocidos para los expertos en la técnica con referencia a los precedentes bibliográficos y a los Ejemplos y Preparaciones de esta memoria.

Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como agonistas selectivos de D3 en el tratamiento de estados patológicos. Existen varios compuestos con actividad de agonistas tanto de D2 como de D3; sin embargo, el uso de tales compuestos está asociado a un gran número de efectos secundarios que incluyen náusea, emesis, síncope, hipotensión y bradicardia, algunos de los cuales provocan preocupaciones serias.

Anteriormente se mantuvo que la eficacia de los compuestos de la técnica anterior procedía de su capacidad de actuar como agonistas de D2; sin embargo, el agonismo de D2 está implicado como causa de los efectos secundarios detallados anteriormente.

La presente invención proporciona una clase de agonistas selectivos de D3. Afortunadamente, se ha descubierto que éstos son eficaces, a la vez que se reducen los efectos secundarios asociados a los compuestos no selectivos de la técnica anterior.

Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para el uso como medicamento.

Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, la disfunción sexual femenina, que incluye el trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de deseo sexual femenino, trastorno orgásmico femenino y trastorno de dolor sexual, disfunción eréctil masculina, hipertensión, neurodegeneración, depresión y trastornos psiquiátricos.

Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la disfunción sexual masculina, en particular la disfunción eréctil masculina. La disfunción eréctil masculina (DEM), conocida de otra manera como trastorno eréctil masculino, se define como:

\vskip1.000000\baselineskip

"la incapacidad de alcanzar y/o mantener una erección del pene para una actividad sexual satisfactoria" (NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993)

\vskip1.000000\baselineskip

Se ha estimado que la prevalencia de la disfunción eréctil (DE) de todos los grados (impotencia mínima, moderada y completa) es del 52% en hombres de 40 a 70 años de edad, con tasas más elevadas en los mayores de 70 (Melman et al 1999, J. Urology, 161, págs. 5-11). El trastorno tiene un impacto negativo significativo sobre la calidad de vida del individuo y su pareja, y a menudo da como resultado una ansiedad y tensión incrementadas, lo que conduce a depresión y baja autoestima. Aunque hace dos décadas se consideraba que DEM era principalmente un trastorno psicológico (Benet et al 1994 Comp. Ther., 20: 669-673), actualmente se sabe que en la mayoría de individuos existe una causa orgánica subyacente. Como resultado, se ha progresado mucho en la identificación del mecanismo de la erección normal del pene y en la patofisiología de DEM.

La erección del pene es un suceso hemodinámico que depende del equilibrio de contracción y relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso y de los vasos sanguíneos del pene (Lerner et al 1993, J. Urology, 149, 1256-1255). El músculo liso del cuerpo cavernoso también se denomina en esta memoria músculo liso corporal, o en el sentido plural cuerpos cavernosos. La relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso conduce a un flujo sanguíneo incrementado en los espacios trabeculares de los cuerpos cavernosos, lo que provoca que se expandan contra la túnica circundante y compriman las venas de drenaje. Esto produce una gran elevación de la presión sanguínea que da como resultado una erección (Naylor, 1998, Br. J. Urology, 81, 424-431).

Los cambios que se dan durante el proceso eréctil son complejos y requieren un grado elevado de control coordinado que implica a los sistemas nerviosos periférico y central, y al sistema endocrino (Naylor, 1998, Br. J. Urology, 81, 424-431). La contracción del músculo liso corporal se modula mediante la inervación simpática noradrenérgica a través de la activación de adrenoceptores \alpha_{1} postsinápticos. La DEM puede estar asociada a un incremento del tono del músculo liso endógeno del cuerpo cavernoso. Sin embargo, el proceso de relajación del músculo liso corporal está mediado en parte por la neurotransmisión no adrenérgica, no colinérgica (NANC). Existe cierto número de otros neurotransmisores NANC en el pene, distintos de NO, tales como el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP). El factor relajante principal responsable en la mediación de esta relajación es el óxido nítrico (NO), que se sintetiza a partir de L-arginina mediante la óxido nítrico sintasa (NOS) (Taub et al 1993 Urology, 42, 698-704). Se cree que la reducción del tono del músculo liso corporal puede ayudar a que NO induzca la relajación del cuerpo cavernoso. Durante la excitación sexual masculina, se libera NO de las neuronas y el endotelio y se une y activa a la guanilato ciclasa soluble (sGC) localizada en las células del músculo liso y el endotelio, lo que conduce a una elevación de las concentraciones intracelulares de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Esta elevación de cGMP conduce a la relajación del cuerpo cavernoso debida a la reducción de la concentración de calcio intracelular ([Ca^{2+}]_{i}), por medio de mecanismos desconocidos que se cree que implican la activación de la proteína quinasa G (posiblemente debido a la activación de bombas de Ca^{2+} y de canales de K^{+} activados por Ca^{2+}).

Se han identificado varios sitios potenciales en el sistema nervioso central para la modulación del comportamiento sexual. Se cree que los neurotransmisores claves son serotonina, norepinefrina, oxitocina, óxido nítrico y dopamina. La función sexual se puede ajustar imitando las acciones de uno de estos neurotransmisores claves. Los receptores D3 de dopamina se expresan casi de forma exclusiva en el área límbica del cerebro, las regiones implicadas en los procesos de recompensa, emocionales y cognitivos.

Sin ceñirse a ninguna teoría, parece que "debido a su papel en el control de la actividad locomotora, la integridad de la ruta dopaminérgica nigroestriatal también es esencial para la manifestación del comportamiento copulatorio. De algún modo, más específico para la función sexual, es probable que la dopamina pueda desencadenar la erección del pene actuando sobre las neuronas oxitocinérgicas localizadas en el núcleo paraventricular del hipotálamo, y quizás sobre el núcleo parasimpático sacro pro-eréctil en la médula espinal". Parece ahora que el sitio significativo es D3 y no D2, como se pensó previamente.

En esencia, D3 es un iniciador del comportamiento sexual.

Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la disfunción eréctil.

Los pacientes con DEM leve a moderada deberían beneficiarse del tratamiento con los compuestos según la presente invención, y los pacientes con DEM grave también pueden responder. Sin embargo, las investigaciones iniciales sugieren que la tasa de respuesta de los pacientes con DEM leve, moderada y grave puede ser mayor con una combinación de agonista selectivo de D3/inhibidor de PDE5. La DEM leve, moderada y grave serán expresiones conocidas para el experto en la técnica, pero se puede hallar información en The Journal of Urology, vol. 151, 54-61 (enero de 1994).

Las investigaciones iniciales sugieren que los grupos de pacientes de DEM mencionados más adelante deberían beneficiarse del tratamiento con un agonista selectivo de D3 y un PDE5i (u otra combinación expuesta más adelante). Estos grupos de pacientes, que se describen con más detalle en Clinical Andrology vol. 23, nº 4, págs. 773-782 y en el capítulo 3 del libro de I. Eardley y K. Sethia "Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management", publicado por Mosby-Wolfe, son los siguientes: disfunción sexual psicogénica, orgánica, vascular, endocrinológica, neurogénica, arteriogénica, inducida por fármacos (lactogénica) y disfunción sexual relacionada con factores cavernosos, en particular causas venogénicas.

Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento en combinación con un inhibidor de PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Los inhibidores adecuados de PDE5 se describen en esta memoria.

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual femenina (DSF), en particular el trastorno de excitación sexual femenino (TESF), el trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH; falta de interés por el sexo), TESF con TDSH concomitante, y el trastorno orgásmico femenino (TOF; incapacidad de alcanzar un orgasmo).

De acuerdo con la invención, la DSF se puede definir como la dificultad o la incapacidad de una mujer para hallar satisfacción en la expresión sexual. DSF es un término colectivo para diversos trastornos sexuales femeninos (Leiblum, S.R. (1998) - Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999) - Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391.). La mujer puede tener falta de deseo, dificultad con la excitación o el orgasmo, dolor con el coito o una combinación de estos problemas. Varios tipos de enfermedades, medicaciones, lesiones o problemas psicológicos pueden provocar DSF. Los tratamientos en desarrollo se dirigen a tratar subtipos específicos de DSF, principalmente trastornos del deseo y la excitación.

Las categorías de DSF se definen mejor contrastándolas con las fases de respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S.R. (1998) - Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). El deseo o la libido es el impulso de la expresión sexual. Sus manifestaciones incluyen a menudo pensamientos sexuales en compañía de una pareja interesada o en la exposición a otros estímulos eróticos. La excitación es la respuesta vascular a la estimulación sexual, de la cual es un componente importante el aumento de volumen genital, e incluye una lubricación vaginal incrementada, la elongación de la vagina y una sensación/sensibilidad genital incrementada. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que ha culminado durante la excitación.

Por lo tanto, DFS se da cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o insatisfactoria en cualquiera de estas fases, habitualmente deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de DSF incluyen el trastorno de deseo sexual hipoactivo, el trastorno de excitación sexual, los trastornos orgásmicos y los trastornos de dolor sexual. Aunque los compuestos de la invención mejorarán la respuesta genital a la estimulación sexual (como en el trastorno de excitación sexual femenino), al hacerlo puede mejorar también el dolor asociado, las molestias y la incomodidad asociadas al coito, y tratar así otros trastornos sexuales femeninos.

El trastorno de deseo sexual hipoactivo está presente si una mujer no tiene o tiene poco deseo sexual, y no tiene o tiene pocos pensamientos o fantasías sexuales. Este tipo de DSF puede estar causado por niveles bajos de testosterona, debido a una menopausia natural o a una menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicaciones, fatiga, depresión y ansiedad.

El trastorno de excitación sexual femenino (TESF) se caracteriza por una respuesta genital inadecuada a la estimulación sexual. Los genitales no experimentan el aumento de volumen que caracteriza a la excitación sexual normal. Las paredes vaginales están escasamente lubricadas, de forma que el coito es doloroso. Los orgasmos pueden dificultarse. El trastorno de excitación puede estar provocado por el estrógeno reducido en la menopausia o tras el parto y durante la lactancia, así como por enfermedades, con componentes vasculares tales como diabetes y ateroesclerosis. Otras causas son el resultado del tratamiento con diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos, p. ej., inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRSs) o agentes antihipertensivos.

Los trastornos de dolor sexual (que incluyen dispareunia y vaginismo) se caracterizan por dolor resultante de la penetración y pueden estar provocados por medicaciones que reducen la lubricación, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria intestinal o problemas del tracto urinario.

Como se discutió previamente, se cree que D3 es un iniciador del comportamiento sexual. Se considera que el clítoris es un homólogo del pene (Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69); el mismo mecanismo que proporciona una respuesta eréctil en el hombre produce un incremento del flujo sanguíneo genital en la mujer con un efecto asociado en la DSF. Además, hay cambios en la proceptividad y la receptividad.

Así, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la disfunción sexual femenina, más en particular el trastorno de deseo sexual hipoactivo, el trastorno de excitación sexual femenino, el trastorno orgásmico femenino y el trastorno de dolor sexual.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento o en la profilaxis del trastorno de excitación sexual femenino (TESF), TESF con trastorno de deseo sexual hipoactivo concomitante, trastorno orgásmico, y trastorno de deseo sexual hipoactivo, y lo más preferiblemente en el tratamiento o en la profilaxis del trastorno de excitación sexual femenino.

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de un sujeto con un trastorno de excitación sexual femenino y un trastorno de deseo sexual hipoactivo concomitante.

El manual diagnóstico y estadístico (DSM) IV de la American Psychiatric Association define el Trastorno de Excitación Sexual Femenino (TESF) como:

\vskip1.000000\baselineskip

"... una incapacidad persistente o recurrente para alcanzar o mantener hasta la finalización de la actividad sexual una respuesta adecuada de lubricación-hinchamiento de la excitación sexual. El trastorno debe provocar una incomodidad notable o dificultades interpersonales...".

\vskip1.000000\baselineskip

La respuesta de excitación consiste en la vasocongestión de la pelvis, la lubricación y expansión vaginal y el hinchamiento de los genitales externos. El trastorno provoca molestias notables y/o dificultades interpersonales.

TESF es un trastorno sexual sumamente prevalente que afecta a mujeres pre-, peri y post-menopáusicas (\pm terapia de sustitución hormonal (HRT)). Está asociado a trastornos concomitantes tales como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos urogenitales (UG).

Las consecuencias principales de TESF son la carencia de aumento de volumen/hinchamiento, la carencia de lubricación y la carencia de sensación genital agradable. Las consecuencias secundarias de TESF son el deseo sexual reducido, el dolor durante el coito y la dificultad para conseguir un orgasmo.

Recientemente se ha planteado la hipótesis de que existe una base vascular para al menos una parte de los pacientes con síntomas de TESF (Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998) con datos de animales que apoyan esta visión (Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997).

R.J. Levin enseña que debido a que "... los genitales masculinos y femeninos se desarrollan embrionariamente a partir de tejido común primordial, se sostiene que las estructuras genitales masculinas y femeninas son homólogas entre sí. Así, el clítoris es el homólogo del pene y los labios son homólogos del saco escrotal..." (Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69).

Los fármacos candidatos para el tratamiento de TESF, cuya eficacia está siendo investigada, son principalmente terapias de la disfunción eréctil que favorecen la circulación en los genitales masculinos.

Los compuestos de la presente invención son ventajosos al proporcionar un medio para restablecer una respuesta de excitación sexual normal, en concreto el flujo sanguíneo genital incrementado que conduce al aumento de volumen vaginal, clitorídeo y labial. Esto dará como resultado una lubricación vaginal incrementada a través de la trasudación del plasma, una distensibilidad vaginal incrementada y una sensibilidad genital incrementada. Por lo tanto, la presente invención proporciona un medio para restablecer, o potenciar, la respuesta de excitación sexual normal.

Así, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del trastorno de excitación sexual femenino y del trastorno de excitación sexual femenino con trastorno de deseo sexual hipoactivo concomitante.

Por genitales femeninos se quiere decir, en esta memoria: "Los órganos genitales consisten en un grupo interno y externo. Los órganos internos están situados dentro de la pelvis y consisten en los ovarios, las trompas uterinas, el útero y la vagina. Los órganos externos están en posición superficial respecto del diafragma urogenital y por debajo del arco pélvico. Comprenden el monte de Venus, los labios mayores y menores vulvares, el clítoris, el vestíbulo, el bulbo del vestíbulo, y las glándulas vestibulares mayores" (Gray's Anatomy, C.D. Clemente, 13ª edición americana).

Los compuestos de la invención hallan aplicación en las siguientes sub-poblaciones de pacientes con DSF: las mujeres jóvenes, ancianas, pre-menopáusicas, peri-menopáusicas, y post-menopáusicas con o sin terapia de sustitución hormonal.

Los compuestos de la invención hallan aplicación en pacientes con DSF que surge de:

i)

Etiologías vasculogénicas, p. ej., enfermedades cardiovasculares o ateroescleróticas, hipercolesterolemia, tabaquismo, diabetes, hipertensión, radiación y traumatismo perineal, lesión traumática en el sistema vascular pudendo iliohipogástrico.

ii)

Etiologías neurogénicas tales como lesiones de la médula espinal o enfermedades del sistema nervioso central que incluyen esclerosis múltiple, diabetes, parkinsonismo, accidentes cerebrovasculares, neuropatías periféricas, traumatismo o cirugía pélvica radical.

iii)

Etiologías hormonales/endocrinas tales como disfunción del eje hipotalámico/hipofisario/gonadal, o disfunción de los ovarios, disfunción del páncreas, castración quirúrgica o médica, deficiencia de andrógenos, niveles circulantes elevados de prolactina, p. ej., hiperprolactinemia, menopausia natural, insuficiencia ovárica prematura, e hiper e hipotiroidismo.

iv)

Etiologías psicogénicas tales como depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad, depresión postnatal/depresión puerperal, problemas emocionales y relacionales, ansiedad de actuación, discordia marital, actitudes disfuncionales, fobias sexuales, inhibición religiosa o experiencias pasadas traumáticas.

v)

Disfunción sexual inducida por fármacos resultante de la terapia con inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRSs) y otras terapias con antidepresivos (tricíclicos y neurolépticos), terapias con agentes anti-hipertensivos, fármacos simpatolíticos, terapia crónica con píldora anticonceptiva oral.

Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de la depresión.

Los receptores D3 de dopamina se expresan casi exclusivamente en el área límbica del cerebro, las regiones implicadas en los procesos de recompensa, emocionales y cognitivos. Se sabe que el tratamiento crónico con varias clases de antidepresivos incrementa la expresión de D3 en el área límbica, y los efectos antidepresivos de desipramina se pueden bloquear mediante sulprida (antagonista de D2/D3) cuando se inyecta en el núcleo accumbens (área rica en D3) pero no en el núcleo caudado-putamen (área rica en receptores D2 de dopamina). Además, se observaron efectos antidepresivos en modelos preclínicos de depresión y en pacientes tratados con pramipexol, un agonista de D2/D3 con preferencia por D3. La información disponible sugiere que los receptores D3 actúan de mediadores en la actividad anti-depresiva, y que los agonistas selectivos del receptor D3 representan una clase nueva de fármacos antidepresivos. Ya que se sabe que los antidepresivos son eficaces en otros trastornos psiquiátricos, los agonistas de D3 tendrían capacidad para tratar enfermedades psiquiátricas.

Las enfermedades adecuadas incluyen depresión (p. ej., depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión mayor, depresión inducida por abuso de menores, depresión puerperal y síndrome del viejo cascarrabias), trastornos depresivos mayores en un único episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta, trastorno de conducta disruptiva, tricotilomanía, cleptomanía, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA); trastornos de comportamiento asociados a retraso mental, trastorno autista; trastorno de personalidad límite; trastorno de personalidad por evitación; trastornos de ansiedad tales como trastorno de angustia con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de angustia, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, angustia social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno por estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de angustia generalizada; inestabilidad emocional, llanto patológico; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, breves trastornos psicóticos, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos de humor psicóticos tal como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos de humor asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos de humor asociados con esquizofrenia; trastornos alimentarios (p. ej., anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias de, o adiciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina, o fenobarbitol) y adicciones conductuales tales como una ludopatía; trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica; trastorno del sueño (cataplexia) y choque.

En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión o de trastornos psiquiátricos.

Las enfermedades depresivas y los trastornos psiquiátricos adecuados se describen anteriormente.

En una realización adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

Los compuestos de la presente invención también tienen utilidad en el tratamiento de la neurodegeneración; las fuentes de neurodegeneración incluyen el envenenamiento con neurotoxinas; pérdida de visión provocada por la neurodegeneración de la ruta visual, tal como por una apoplejía en la ruta visual, p. ej., en la retina, el nervio óptico y/o el lóbulo occipital; convulsiones epilépticas; y de la deficiencia en el aporte de glucosa y/o oxígeno al cerebro.

Las enfermedades relacionadas con la neurodegeneración incluyen el síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, apoplejía, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, delirio, demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad (DCRE), y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutora, demencia vascular, demencias de origen mixto vascular y degenerativo, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, demencia asociada a parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a degeneración basal cortical, demencia multi-infarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada a tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia relacionada con VIH o SIDA, enfermedad de Alzheimer del tipo de cuerpos de Lewy difusos, demencias frontotemporales con parkinsonismo (DFTP), traumatismo cerebral, lesión de la médula espinal, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, discinesia asociada a terapia con agonista de dopamina, retraso mental, trastornos del aprendizaje, que incluyen el trastorno de lectura, trastorno de matemáticas, o un trastorno de la expresión escrita; deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastornos amnésicos, parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesias tardías y trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos.

Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración.

Las enfermedades neurodegenerativas adecuadas se describen anteriormente.

Además de su papel en el tratamiento de la disfunción sexual, la depresión, la neurodegeneración y los trastornos psiquiátricos, es probable que los compuestos de la presente invención sean eficaces en varias indicaciones adicionales.

Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, eyaculación precoz, obesidad, cefalea en brotes, migraña, dolor, trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmo (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y la secreción), síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, tricotilomanía y hemicránea paroxística crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares).

Se debe apreciar que todas las referencias al tratamiento en esta memoria incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

Ensayo de agonista DE D3/D2

La actividad en el receptor D3 de dopamina se puede determinar mediante el uso de los métodos descritos en el documento WO 2004/052372. Mediante el uso de este ensayo, todos los compuestos de la presente invención exhiben una potencia funcional en el receptor D3 expresada en forma de una CE50, menor de 1000 nM y una selectividad de 10 veces para D3 respecto de D2. La selectividad se calcula como el valor de CE50 de D2 dividido por el valor de DE50 de D3. Cuando el valor de CE50 de D2 fue >10000, se usó una cifra de 10000 en el cálculo.

El compuesto del ejemplo 13 tiene una potencia funcional en el receptor D3, expresada en forma de CE50, de 38 nM, con una Emax (valor de respuesta máxima) del 74% (respecto del efecto máximo del agente convencional pramipexol). Frente al receptor D2, este compuesto dio solamente una respuesta del 28% (respecto del efecto máximo de pramipexol) a 10000 nM.

Los agentes activos auxiliares adecuados para el uso en las combinaciones de la presente invención incluyen:

1)

Prostaglandinas naturales o sintéticas o los ésteres de las mismas. Las prostaglandinas adecuadas para el uso en esta memoria incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{0}, 13,14-dihidroprostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, eprostinol, prostaglandinas naturales, sintéticas y semi-sintéticas y los derivados de las mismas que incluyen los descritos en el documento WO-00033825 y/o en el documento US 6.037.346 expedido el 14 de marzo de 2000, ambos incorporados en esta memoria como referencia, PGE_{0}, PGE_{1}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1} \alpha, 19-hidroxi PGA_{1}, 19-hidroxi - PGB_{1}, PGE_{2}, PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2}, 19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3}\alpha, carboprost trometamina dinoprost, trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostuna, tiaprost y moxisilato;

2)

Compuestos antagonistas de receptores \alpha - adrenérgicos también conocidos como \alpha-adrenoceptores o \alpha-receptores o \alpha-bloqueantes. Los compuestos adecuados para el uso en esta memoria incluyen: los bloqueantes de receptores \alpha-adrenérgicos descritos en la solicitud PCT WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998, cuya descripción referente a los receptores \alpha-adrenérgicos se incorpora en esta memoria como referencia e incluye bloqueantes selectivos de \alpha_{1}-adrenoceptores o \alpha_{2}-adrenoceptores y bloqueantes no selectivos de adrenoceptores, los bloqueantes de \alpha_{1}-adrenoceptores adecuados incluyen: fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidil, tamsulosin, dapiprazol, fenoxibenzamina, idazoxan, efaraxan, yohimbina, alcaloides de rauwolfia, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, doxazosin, terazosin, abanoquil y prazosin; los bloqueantes de tipo \alpha_{2}-bloqueante del documento US 6.037.346 [14 de marzo de 2000] dibenarnina, tolazolina, trimazosin y dibenarnina; los receptores \alpha-adrenérgicos descritos en las patentes de EE.UU.: 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y 2.599.000, cada uno de los cuales se incorpora en esta memoria como referencia; Los bloqueantes de \alpha_{2}-adrenoceptores incluyen: clonidina, papaverina, hidrocloruro de papaverina, opcionalmente en presencia de un agente cariotónico tal como pirxamina;

3)

Compuestos donantes de NO (agonistas de NO). Los compuestos donantes de NO adecuados para el uso en esta memoria incluyen los nitratos orgánicos, tales como los mono- di- o tri-nitratos o los ésteres de nitratos orgánicos que incluyen trinitrato de glicerilo (también conocido como nitroglicerina), 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo, nitroprusiato sódico (SNP), 3-morfolinosidnonimina molsidomina, S-nitroso-N-acetil-peniciliamina (SNAP) S-nitroso-N-glutatión (SNO-GLU), N-hidroxi-L-arginina, nitrato de amilo, linsidomina, clorhidrato de linsidomina, (SIN-1) S-nitroso-N-cisteína, diolatos de diazenio, (NONOatos), dinitrato de 1,5-pentano, L-argineno, ginseng, fruto de la azufaifa, molsidomina, Re - 2047, derivados nitrosilados de maxisilito tales como NMI-678-11 y NMI-937 como se describió en la solicitud PCT publicada WO 0012075;

4)

Abridores o moduladores de canales de potasio. Los abridores/moduladores de canales de potasio adecuados para el uso en esta memoria incluyen nicorandil, cromakalim, levcromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazoxida, minoxidil, caribdotoxina, gliburida, 4-aminopiridina, BaCl_{2};

5)

Agentes vasodilatadores. Los agentes vasosdilatadores adecuados para el uso en esta memoria incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, Rec 15/2739 y trazodona;

6)

Agonistas de tromboxano A2;

7)

Agentes activos en el SNC;

8)

Alcaloides de cornezuelo; los alcaloides de cornezuelo adecuados se describen en la patente de EE.UU. 6.037.346 expedida el 14 de marzo de 2000 e incluyen acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotrilo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergi-da, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida;

9)

Compuestos que modulan la acción de factores natriuréticos, en particular el factor natriurético auricular (también conocido como péptido natriurético auricular), factores natriuréticos de tipo B y de tipo C tales como inhibidores de endopeptidasa neutra;

10)

Compuestos que inhiben la enzima conversora de angiotensina tales como enapril, e inhibidores combinados de la enzima conversora de angiotensina y endopeptidasa neutra tales como omapatrilat.

11)

Antagonistas de receptor de angiotensina tales como losartan;

12)

Sustratos para la NO-sintasa, tales como L-arginina;

13)

Bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina;

14)

Antagonistas de receptores de endotelina e inhibidores de la enzima conversora de endotelina;

15)

Agentes reductores del nivel de colesterol tales como estatinas (p. ej., atorvastatina/Lipitor, marca comercial) y fibratos;

16)

Agentes antiplaquetarios y antitrombóticos, p. ej. tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de trombina, heparina, inhibidores del factor activador de tromboplastina;

17)

Agentes sensibilizadores de insulina tales como rezulin y agentes hipoglucémicos tales como glipizida;

18)

Inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donezipil;

19)

Agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos;

20)

Moduladores de los receptores de estrógeno y/o agonistas de estrógeno y/o antagonistas de estrógeno, preferiblemente raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuya preparación se detalla en el documento WO 96/21656;

21)

Un inhibidor de PDE, más en particular un inhibidor de PDE 2, 3, 4, 5, 7 o 8, preferiblemente un inhibidor de PDE2 o PDE5 y lo más preferiblemente un inhibidor de PDE5 (véase más adelante), y dichos inhibidores tienen preferiblemente una CI50 hacia la enzima respectiva menor de 100 nM (con la condición de que los inhibidores de PDE 3 y 4 se administren solamente de manera tópica o mediante inyección en el pene);

22)

Péptido intestinal vasoactivo (VIP), molécula mimética de VIP, análogo de VIP, más en particular mediado por uno o más de los subtipos de receptores de VIP VPAC1, VPAC o PACAP (péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria), uno o más de un agonista del receptor de VIP o un análogo de VIP (p. ej. Ro-125-1553) o un fragmento de VIP, uno o más de un antagonista de \alpha-adrenoceptores con una combinación de VIP (p. ej. Invicorp, Aviptadil);

23)

Un agonista o modulador del receptor de melanocortina (en particular del subtipo MC3 o MC4) o potenciador de melanocortina, tal como melanotan II, PT-14, PT-141 o los compuestos reivindicados en los documentos WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358;

24)

Un agonista, antagonista o modulador del receptor de serotonina, más en particular agonistas, antagonistas o moduladores de los receptores 5HT1A (que incluyen VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y/o 5HT6, que incluyen los descritos en los documentos WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993;

25)

Un agente de sustitución de testosterona (lo que incluye deshidroandrostendiona), testosternona (Tostrelle), dihidrotestosterona o un implante de testosterona;

26)

Estrógeno, estrógeno y medroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (MPA) (es decir, en forma de una combinación), o agente de terapia de sustitución hormonal de estrógeno y metiltestosterona (p. ej. HRT, especialmente Premarin, Cenestin, Estrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolona);

27)

Un modulador de los transportadores de noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropion, GW-320659;

28)

Un agonista y/o modulador de receptores purinérgicos,

\newpage

29)

Un antagonista del receptor de neuroquinina (NK), que incluye los descritos en el documento WO-09964008;

30)

Un agonista, antagonista o modulador de receptores opioides, preferiblemente agonistas del receptor ORL-1,

31)

Un agonista, antagonista o modulador de los receptores de oxitocina, preferiblemente un agonista o modulador selectivo de oxitocina;

32)

Moduladores de los receptores cannabinoides;

33)

Un inhibidor de SEP (SEPi), por ejemplo un SEPi que tiene una CI_{50} menor de 100 nanomolar, más preferiblemente, menor de 50 nanomolar.

\quad

Preferiblemente, los inhibidores de SEP según la presente invención tienen una selectividad de más de 30 veces, más preferiblemente más de 50 veces para SEP respecto de la endopeptidasa neutra NEP EC 3.4.24.11 y la enzima conversora de angiotensina (ACE). Preferiblemente, el SEPi tiene también una selectividad mayor de 100 veces respecto de la enzima conversora de endotelina (ECE).

34)

Un antagonista o modulador del receptor de NPY (en particular de los subtipos Y1 y Y5).

35)

Un antagonista o modulador de la globulina de unión a hormonas sexuales que inhibe la unión de los estrógenos y/o andrógenos.

36)

Un inhibidor de arginasa II.

37)

Un agonista, antagonista o modulador de los receptores de vasopresina, preferiblemente selectivo para el receptor V1a

38)

Un inhibidor de PDE5. Los inhibidores adecuados de PDE5 incluyen:

\quad

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), en particular citrato de sildenafil; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil); 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida (TA-1790); 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida (DA 8159) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

39)

Un agonista selectivo del receptor D4 de dopamina tal como 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]-1H-benzimidazol (ABT724).

\vskip1.000000\baselineskip

Mediante la referencia en esta memoria a los compuestos contenidos en las patentes y en las solicitudes de patente que se pueden usar de acuerdo con la invención, se quiere decir los compuestos terapéuticamente activos como se definen en las reivindicaciones (en particular en la reivindicación 1) y en los ejemplos específicos (todo lo cual se incorpora como referencia en esta memoria).

Si se administra una combinación de agentes activos, se pueden administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente.

Se deberían determinar las propiedades biofarmacéuticas de los compuestos de fórmula I, tales como la solubilidad y la estabilidad en disolución (en función del pH), la permeabilidad, etc., para seleccionar la forma farmacéutica y la vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta.

Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como bloques sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se puede usar para este propósito el secado por microondas o por radiofrecuencia.

Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos distintos de la invención o combinados con uno o más fármacos distintos (o en cualquiera de sus combinaciones). En general, se pueden administrar como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración específico, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de compuestos de la presente invención u métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y los métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal y/o la administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.

Formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos, tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos o polvos; pastillas (incluyendo las rellenas de líquido); chicles; geles; formas de dosificación que se dispersan rápidamente; películas; óvulos; pulverizadores; y parches bucales/muco-adhesivos.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por disolución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en formas farmacéuticas de disolución rápida, de disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, por Liang y Chen (2001).

Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde 1% en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de sustancias disgregradoras incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregador comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma farmacéutica.

Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a la formulación de comprimido. Aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden constituir de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos generalmente también contienen Iubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes constituyen generalmente de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido.

Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor.

Los comprimidos a título de ejemplo contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 90% en peso de aglutinante, desde aproximadamente 0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de disgregador y desde aproximadamente 0,25% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o por medio de un rodillo para formarlos. Las mezclas o porciones de mezclas de comprimidos pueden ser alternativamente granuladas en húmedo, seco, o por fusión, congeladas por fusión o extruídas incluso antes de la compresión. La formulación final pueden comprender una o más capas y puede estar recubierta o sin recubrir; incluso puede estar encapsulada.

La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario típicamente son formas de dosificación en película fina hinchable en agua o soluble en agua típicamente flexibles que pueden disolverse rápidamente o que son mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula I, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente para modificar la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.

El compuesto de fórmula I puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente de 1% en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de perlas con múltiples partículas.

El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso.

Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes de refrigeración, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para proporcionar volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor.

Las películas de acuerdo con la invención por regla general se preparan secando por evaporación películas acuosas finas aplicadas como un recubrimiento sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, típicamente una recubridora-secadora combinada o por medio de liofilización o al vacío.

Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de los EE.UU. nº 6.106.864. En Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al (2001) se encuentran detalles de otras técnicas de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas. El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como: sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un valor de pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa, estéril o como una forma seca que debe usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas normalizadas muy conocidas para los especialistas en la técnica.

La solubilidad de los compuestos de fórmula I usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar usando técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.

Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Así, los compuestos de la invención se pueden formular como una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administrar como un depósito implantado que provee una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents revestidos con fármacos y semisólidos, y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica, de forma (intra)dérmica o transdérmica, a la piel o la mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvo fino, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los portadores típicos incluyen: alcohol, agua, aceite de parafina, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse poten-
ciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de 1999).

Otros medios de administración tópica incluyen administración mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).

Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención se pueden administrar también de forma intranasal o mediante inhalación, en general en forma de un polvo seco (solos, en forma de una mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) con un inhalador de polvo seco, en forma de un pulverizador de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2- tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosana o ciclodextrina.

El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de el/los compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta alcanzar un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier método de trituración apropiado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma del monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y
trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula I, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden utilizarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica a las formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación/intranasal.

Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen en general para administrar una dosis medida o "inhalación" que contiene de ... a ... \mug de compuesto de fórmula I. La dosis diaria total estará en general en el intervalo de ... a ... mg que se pueden administrar en una dosis única o, más habitualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero pueden utilizarse diferentes alternativas, según proceda.

Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en los ojos o en el oído, por regla general en forma de gotas de suspensión o disolución micronizada en disolución salina esterilizada, de pH ajustado e isotónica. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y óptica incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables (p. ej., esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (p. ej., silicona), sellos, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelán, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar por iontoforesis.

Las formulaciones para administración ocular/óptica pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada.

Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.

Por ejemplo, se observa que los complejos de fármaco-ciclodextrina en general son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como complejos de otro tipo. Como alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede utilizar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizante. Los más comúnmente usados para estos fines son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden hallar en las solicitudes de patentes internacionales Nºs WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

En la medida en que puede ser conveniente administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o estado particular, está dentro del alcance de la presente invención, que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, una de las cuales al menos contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.

Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, y medios para mantener separadas dichas composiciones, tales como un envase, frasco dividido, o paquete de lámina dividida. Un ejemplo de tal kit es el blíster conocido usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio.

La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:

\alpha_{D}

rotación óptica a 587 nm.

Ac_{2}O

anhídrido acético

APCI

ionización química a presión atmosférica

Arbacel®

agente filtrante

a

ancho

Boc

terc-butoxicarbonilo

Bu

butilo

Celite

agente filtrante

CDCl_{3}

cloroformo-d1

CD_{3}OD

metanol-d4

\delta

desplazamiento químico

d

doblete

dd

doblete doble

DCM

diclorometano

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

equiv.

equivalentes (molares)

ESI

ionización por electronebulización

Et

etilo

EtOAc

acetato de etilo

h/hr

horas

HCl

cloruro de hidrógeno

HPLC

cromatografía líquida de alta resolución

HR M/S

espectro de masas de alta resolución

IPA

alcohol isopropílico

KOAc

acetato potásico

m

multiplete

Me

metilo

MeCN

acetonitrilo

M/S

espectro de masas

min

minutos

RMN

resonancia magnética nuclear

c

cuadruplete

t.a.

temperatura ambiente

s

singlete

sat

saturado/a

t

triplete

td

triplete de dobletes

Tf

trifluorometanosulfonilo

TFA

ácido trifluoroacético

THF

tetrahidrofurano

TIPS

triisopropilsililo

TLC/t.l.c.

cromatografía en capa fina

\vskip1.000000\baselineskip

Los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (RMN) fueron consistentes en todos los casos con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (\delta) característicos se proporcionan en partes por millón _{H} a campo menor respecto de tetrametilsilano mediante el uso de las abreviaturas convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Las siguientes abreviaturas se han utilizado para disolventes comunes: CDCl_{3}, cloroformo deuterado; DMSO, dimetilsulfóxido. La abreviatura Atm significa atmósferas y LRMS significa espectrometría de masas de baja resolución. Cuando se ha usado cromatografía en capa fina (TLC), se refiere a TLC con gel de sílice mediante el uso de placas de gel de sílice 60 F_{254}, R_{f} es la distancia recorrida por un compuesto dividido por la distancia recorrida por el frente del disolvente en una placa de TLC.

\newpage

Ejemplos 1 y 2

4-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol

y

4-[(2S,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol

Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (9 mL) a (2S)-2-[[2-hidroxi-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)etil](propil)amino]propan-1-ol (660 mg, 1,3 mmol; preparación 7) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se basificó después hasta pH 8 mediante la adición cuidadosa de NH_{3} 0,880, se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y CH_{2}Cl_{2} (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente. Este material se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con una elución en gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta 98/2/0,5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 para proporcionar 230 mg de una mezcla de diastereoisómeros en forma de un aceite marrón.

Una muestra de esta mezcla (150 mg) se separó mediante HPLC en una columna chiralpak AD-H, a un caudal de 15 mL/minuto con una fase móvil de 50% de MeOH/EtOH para proporcionar:

\vskip1.000000\baselineskip

Diastereoisómero 1

4-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

38 mg, tiempo de retención 4,8 min, aceite claro.

M/S (ESI+) 260 (MH+).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} : 0,9 (t, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,4-1,7 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,75-2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Diastereoisómero 2

4-[(2S,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

50 mg, tiempo de retención 6,6 min, sólido blanco.

M/S (ESI+) 260 (MH+), 282 (MNa+).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} : 0,9 (t, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplos 3 y 4

4-[(2R)-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol

y

4-[(2S)-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol

10

Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (25 mL) a 2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-1-(2-tritil-2H-indazol-4-il)etanol (1,10 g, 2,17 mmol; preparación 9) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a t.a. y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se basificó hasta pH 8 mediante la adición cuidadosa de NaOH acuoso 2,5 N, y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente. Este material se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} mediante elución con 95/5/0,5
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 para proporcionar 300 mg (48%) de la mezcla racémica en forma de un vidrio amarillo.

El racemato se resolvió en una columna Chiralpack AD mediante el uso de 80:20 de hexano: IPA con un 0,1% de modificador de dietilamina como fase móvil para proporcionar:

\vskip1.000000\baselineskip

Enantiómero 1

Tiempo de retención 7,3 min

^{1}H RMN (400MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 0,85 (t, 3H), 1,35-1,55 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,0-13,1 (s a, 1H).

Análisis Elemental:

C_{14}H_{19}N_{3}O.0,5.MeOH requiere C 66,64%, H 8,10%, N 16,1%.

Hallado: C 66,95%, H 8,4%, N 15,7%.

M/S (APCI+) 246 (MH+).

HR M/S 246,1598.

\vskip1.000000\baselineskip

Enantiómero 2

Tiempo de retención 13,0 min

^{1}H RMN (400MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 0,85 (t, 3H), 1,35-1,55 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,0-13,1 (s a, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Hidrocloruro de 4-azetidin-3-il-1H-indazol

11

3-(2-tritil-2H-indazol-4-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 0,9 mmol; preparación 10) se trató con una disolución de HCl 1 M en Et_{2}O y se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente se evaporó, y el sólido resultante se trituró con Et_{2}O (3 x 50 mL), y el sólido resultante se secó al vacío para proporcionar un sólido naranja pálido del compuesto del título (180 mg, 88%).

M/S (ESI+) 174 (MH+).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 4,4-4,6 (m, 4H), 4,7-4,8 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,35 (s, 1H).

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 4-[1-(2-feniletil)azetidin-3-il]-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

12

Se combinó una porción de la mezcla bruta de trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol de la preparación 11 (1 g, que contenía aprox. 230 mg de la azetidina deseada, 1,3 mmol, 1 equiv.) con fenilacetaldehído (470 \muL, 4,0 mmol, 3,1 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (850 mg, 4 mmol, 3 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 95/5/0,5 para proporcionar 150 mg (41%) del compuesto del título en forma de un aceite claro.

M/S (APCI+) 278 (MH+), 300 (MNa+).

M/S (APCI-) 276 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 2,7-2,9 (m, 4H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,1-4,25 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,45 (m, 7H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 4-(1-etilazetidin-3-il)-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

13

Se combinó una porción de la mezcla bruta de trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol de la preparación 11 (1 g, que contenía aprox. 230 mg de la azetidina deseada, 1,3 mmol, 1 equiv.) con acetaldehído (230 \muL, 4,0 mmol, 3,1 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (850 mg, 4 mmol, 3,1 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (10 mL), y se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 97/3/0,5 hasta 95/5/0,5 para proporcionar 100 mg del compuesto del título parcialmente purificado en forma de un aceite marrón claro. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC en un sistema de HPLC automatizado:

Columna Phenomenex Luna C18(2) de 150x15 mm (tamaño de partículas de 10 micras, porosidad de 100 \ring{A}), mediante el uso de un eluyente de 2 disolventes de acetonitrilo : agua: ácido trifluoroacético (5 : 95 : 0,1) [disolvente A] y acetonitrilo [disolvente B]. Se hace fluir un gradiente de disolventes a un caudal de 20 mL/min como se indica en la siguiente tabla.

14

Esto proporcionó 90 mg de un aceite claro del compuesto del título parcialmente purificado, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 90/10/1 para proporcionar 40 mg (15%) del compuesto del título en forma de un aceite claro.

M/S (APCI+) 202 (MH+).

M/S (APCI-) 200 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,05 (t, 3H), 2,65 (c, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 4-(1-isobutilazetidin-3-il)-1H-indazol

16

Se combinó una porción de la mezcla bruta de trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol de la preparación 11 (800 mg, que contenía aprox. 180 mg de la azetidina deseada, 1,0 mmol, 1 equiv.) con isobutiraldehído (290 \muL, 3,1 mmol, 3,1 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (660 mg, 3,1 mmol, 3,1 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (8 mL), y se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 96/4/0,5 para proporcionar 100 mg de material parcialmente purificado en forma de un aceite marrón.

Este se purificó adicionalmente mediante el uso del mismo sistema automatizado de HPLC del Ejemplo 7. El material resultante se purificó adicionalmente por medio de un relleno de SiO_{2} con un eluyente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 90/10/1 para proporcionar 50 mg (21%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

M/S (ESI+) 230 (MH+).

M/S (ESI-) 228 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 0,9 (d, 6H), 1,7-1,8 (m, 1H), 2,45 (d, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3-7,55 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 4-(1-butilazetidin-3-il)-1H-indazol

17

Se combinó una porción de la mezcla bruta de trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol de la preparación 11 (1 g, que contenía aprox. 230 mg de la azetidina deseada, 1,3 mmol, 1 equiv.) con butiraldehído (360 \muL, 4,0 mmol, 3,1 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (850 mg, 4 mmol, 3,1 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 98/2/0,5 hasta 96/4/0,5 para proporcionar 100 mg de material parcialmente purificado en forma de un aceite marrón claro. Este se purificó adicionalmente mediante el uso del mismo sistema de HPLC automatizado del Ejemplo 7. La purificación adicional en una columna de SiO_{2} con un eluyente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 90/10/1 proporcionó 60 mg (20%) del compuesto del título en forma de un aceite claro.

M/S (ESI+) 230 (MH+).

M/S (ESI-) 228 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 0,9 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3-7,55 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 4-[1-(3-fenilpropil)azetidin-3-il]-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

Se combinó una porción de la mezcla bruta de trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol de la preparación 11 (700 mg, que contenía aprox. 161 mg de la azetidina deseada, 0,9 mmol, 1 equiv.) combinada con 3-fenilpropionaldehído (370 \muL, 2,8 mmol, 3 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (600 mg, 2,8 mmol, 3 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 97/3/0,5 para proporcionar 100 mg (37%) del compuesto del título en forma de un aceite marrón claro.

M/S (ESI+) 292 (MH+).

M/S (ESI-) 290 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,65-1,8 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 11 y 12

4-{1-[(1S)-1-metilpropil]azetidin-3-il}-1H-indazol

y

4-{1-[(1R)-1-metilpropil]azetidin-3-il}-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

Se combinó una porción de la mezcla bruta de trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol de la preparación 11 (900 mg, que contenía aprox. 210 mg de la azetidina deseada, 1,2 mmol, 1 equiv.) con 2-butanona (330 \muL, 3,6 mmol, 3 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (760 mg, 3,6 mmol, 3 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 97/3/0,5 para proporcionar 130 mg de la mezcla racémica en forma de un aceite marrón claro.

Este material se separó mediante HPLC en una columna Chiralpack AD-H (250 x 21,2 mm) con una fase móvil de MeOH:EtOH 50:50 a un caudal de 10 mL/min para proporcionar:

\vskip1.000000\baselineskip

Enantiómero 1

25 mg de aceite claro.

Tiempo de retención = 5,1 min.

M/S (ESI+) 230 (MH+).

M/S (ESI-) 228 (M-1).

^{1}H RMN (400 MHz. CD_{3}OD) \delta_{H} 0,9 (t, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

\newpage

Enantiómero 2

36 mg de aceite claro.

Tiempo de retención = 5,8 min.

M/S (ESI+) 230 (MH+).

M/S (ESI-) 228 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 0,9 (t, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13 4-(1-propilazetidin-3-il)-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

20

3-(2-tritil-2H-indazol-4-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (3,45 g, 6,6 mmol; preparación 10), TFA (15 mL) y CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se agitaron a t.a. durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite marrón oscuro. Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trató con propionaldehído (974 \muL, 13,4 mmol, 2 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (2,84 g, 13,4 mmol, 2 equiv.) y se dejó con agitación a t.a. durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el material se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente de 97/3/0,5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880 para proporcionar 900 mg de material con el grupo protector de tritilo aún unido. Este material (900 mg, 1,9 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 mL), se trató con TFA (4 mL) y Et_{3}SiH (470 \muL, 2,9 mmol) y se agitó a t.a. durante 2 h. El disolvente se evaporó y el material se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con un eluyente de 96/4/0,5 de EtOAc/MeOH/NH_{3} 0,880 para proporcionar 180 mg (13%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

M/S (ESI+) 216 (MH+).

M/S (ESI-) 214 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 0,95 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,1-4,25 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 14 y 15

4-[(2R)-4-propilmorfolin-2-il]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

y

4-[(2S)-4-propilmorfolin-2-il]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

21

A una disolución del producto de la preparación 16 (880 mg, 2,1 mmol) en ácido acético glacial (20 mL) se le añadió zinc en polvo (1,37 g; 21,1 mmol, 10 equiv.) por partes. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a t.a. durante 1 h, y después se eliminó el ácido acético al vacío y el residuo bruto se repartió entre EtOAc (100 mL) y solución sat. de NaHCO_{3} (50 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta proporcionar un aceite marrón. El material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en SiO_{2} dos veces eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} 0,880 97/3/0,3, lo que proporcionó 135 mg de material racémico en forma de un sólido beige (25% en 2 etapas a partir del material de la preparación 15).

M/S (APCI^{+}) = 261 (MH^{+}), (APCI^{-}) = 259 (M^{-1}).

RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 0,91 (t, 3H), 1,48-1,57 (m, 2H), 2,09 (t, 1H), 2,22 (td, 1H), 2,34 (t, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,82 (td, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 8,07 (s a, 1H).

El racemato se separó en sus distintos enantiómeros mediante el uso de una columna Chiralpak AS-H con un caudal de 20 mL/min y mediante elución con metanol/etanol 50/50.

\vskip1.000000\baselineskip

Enantiómero 1

Tiempo de retención = 4,6 min, \sim100% de e.e.

M/S (APCI^{+}) = 261 (MH^{+}), (APCI^{-}) = 259 (M^{-1}).

RMN (400MHz, CDCl_{3}) - como anteriormente.

Análisis Elemental:

C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}.0,2H_{2}O requiere C 68,3%, H 7,8%, N 10,6%. Hallado: C 68,2%, H 7,6%, N 10,6%.

\vskip1.000000\baselineskip

Enantiómero 2

Tiempo de retención = 6,5 min, \sim100% de e.e.

M/S (APCI^{+}) = 261 (MH^{+}), (APCI^{-}) = 259 (M^{-1}).

RMN (400MHz, CDCl_{3}) - como anteriormente.

Análisis Elemental:

C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}.0,5H_{2}O requiere C 66,9%, H 7,9%, N 10,4%. Hallado: C 66,7%, H 7,7%. N 10,3%:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 16 4-(1-propilpiperidin-3-il)-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

Se hidrogenó una disolución del producto de la preparación 19 (1,17 g, 3,21 mmol), en MeOH (20 mL) con PtO_{2} (150 mg) a t.a. y 4 Atm durante 16 h. El catalizador se filtró cuidadosamente a través de un tapón de arbocel® en atmósfera de nitrógeno. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita con el uso de DCM/MeOH 95/5 como eluyente. Esto produjo 550 mg (71%) del compuesto del título en forma de una espuma beige.

M/S (APCI^{+}) = 244 (MH^{+}); (APCI^{-}) = 242 (M-1).

RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta _{H}: 0,97 (t, 3H), 1,91-2,02 (m, 3H); 2,11 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H); 2,75-2,85 (m, 2H); 2,90-3,00 (m, 2H); 3,73-3,83 (m, 2H); 4,16-4,27 (m, 1H); 6,97 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,66 (s a, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 17 4-[(2R,5S)-5-Metil-4-propil-morfolin-2-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona

23

A una disolución de 4-{1-hidroxi-2-[((1S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-propil-amino]-etil}-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,1 g, 3,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (9 ml) separada en 3 matraces se le añadió H_{2}SO_{4} conc. (2 ml por matraz). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, y después se enfrió a 0ºC. Cada reacción se paró después con NH_{4}OH (ac.) y los contenidos se combinaron y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (4x75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía con sílice mediante elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 95/5/0,5 a 90/10/1. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo siguió estando impuro, y se volvió a someter a cromatografía en sílice mediante elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 96/4/0.25. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar una goma beige (748 mg). Este material se separó mediante HPLC en una columna Chiralpak AS-H, con elución isocrática con EtOH/MeOH (50:50) a un caudal de 18 ml/min para proporcionar el diastereoisómero deseado (187 mg, 36%, tiempo de retención 7,75 min) en forma de un sólido beige.

TLC (por sus siglas en inglés): CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 90/10/1 :R_{f}=0,46.

M/S: APCI+ 275 (MH+).

^{1}H RMN:(400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,89 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H), 4,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 8,18 (s a, 1H).

Análisis Elemental: +0,10 H_{2}O, PM Total=276,2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18 N-[2-(1H-indazol-4-il)etil]-N-propilamina

24

Se disolvió éster de tert-butilo de ácido [2-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-etil]-propil-carbámico (2,5 g, 7,23 mmol) en HCl (ac.) 6 N (25 ml) y se añadió HCl conc. (25 ml) gota a gota a 60ºC. La reacción se agitó a 60ºC durante 1 h. Se añadió dioxano (50 ml), seguido de la adición cuidadosa de hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano (200 ml). La capa acuosa se basificó mediante la adición cuidadosa de NH_{3} 0,880 (ac.) (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2x200 ml) y después con EtOAc (3x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar 1,4 g de un aceite marrón. El residuo se disolvió en 91:9:1 de EtOAc/MeOH/NH_{4}OH y se sometió a cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} mediante elución con 91:9:1 de EtOAc/MeOH/NH_{4}OH para proporcionar un aceite amarillo pálido (800 mg). Este material se purificó adicionalmente mediante HPLC en una columna Phenomenex Gemini con una fase móvil de DEA al 0,05% en CH_{3}CN para proporcionar el producto en forma de un aceite claro (540 mg).

Tiempo de ret. 4,032 min.

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 8,15 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,47-1,57 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).

M/S APCI+ 204 (MH+).

M/S APCI- 202 (M-1).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 19 y 20

4-[(2R,5S)-5-metil-4-etilmorfolin-2-il]-1H-indazol

y

4-[(2S,5S)-5-metil-4-etilmorfolin-2-il]-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

25

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (15 ml) a (2S)-2-{[2-hidroxi-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)-etil]-etilamino}propan-1-ol (3,1 g, 6,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se basificó hasta pH 9 mediante la adición cuidadosa de NH_{3} 0,880, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. Este material se sometió a cromatografía en un sistema de autocromatografía Combiflash Companion de Isco (columna de 120 g de SiO_{2}) mediante elución con un gradiente de un 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta 60/40/4 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH para proporcionar 1,0 g de una mezcla de diastereoisómeros en forma de aceite claro.

Esta mezcla se separó mediante HPLC en una columna chiralpak AD-H (250 x 21,5), a un caudal de 18 ml/minuto con una fase móvil de 70:30 de hexano:IPA para proporcionar:

\vskip1.000000\baselineskip

Diastereoisómero 1

190 mg, tiempo de retención 5,859 min, sólido blanco,

LRMS (APCI+) 246 (MH+).

LRMS (APCI-) 244 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm): 1,02-1,13 (m, 6H), 2,36-2,48 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,94-3,11 (m, 2H), 3,49 (t, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,19 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Diastereoisómero 2

360 mg, tiempo de retención 14,519 min, sólido blanco

LRMS (APCI+) 246 (MH+).

LRMS (APCI-) 244 (M-1).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,14 (t, 3H), 1,23 (d, 3H), 2,48-2,62 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 2H), 3,88-3,95 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de ciertos intermedios usados en la preparación de los ejemplos precedentes:

Preparación 1

2-acetil-4-bromo-2H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

26

\vskip1.000000\baselineskip

A 3-bromo-2-metilanilina (15,0 g, 81 mmol) en tolueno (300 mL) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió Ac_{2}O (23 mL, 240 mmol, 3 equiv.) y KOAc (7,5 g, 8,32 mmol, 1,02 equiv.). La suspensión espesa resultante se calentó a 60ºC durante 30 minutos. Después se añadió nitrito de isoamilo (16,4 mL, 121 mmol, 1,5 equiv.) gota a gota a esta disolución a 60ºC y la reacción se agitó a esta temperatura durante 72 h. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua (400 mL), se extrajo con EtOAc (500 mL). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar 18,8 g del compuesto del título en forma de un sólido naranja (98%).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} : 2,8 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,4 (d, 1H).

TLC con EtOAc al 10% en pentano, Rf = 0,95.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 2

4-bromo-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

A 2-acetil-4-bromo-2H-indazol (18,8 g, 79 mmol; preparación 1) en HCl acuoso 5 M (100 mL) a 50ºC se le añadió ácido clorhídrico concentrado (50 mL) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 15 minutos. La mezcla reacción se dejó enfriar y se extrajo con tolueno (300 mL). El sólido blanco que precipitó se combinó con la capa acuosa, se basificó hasta pH 10 y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío. El material bruto se disolvió en tolueno y se filtró a través de un relleno de SiO_{2} mediante elución con EtOAc, y el disolvente se evaporó del filtrado para proporcionar 13,6 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido.

M/S (ESI+) 197 (MH+).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} : 7,25 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,45-10,6 (s a, 1H). TLC con EtOAc al 25% en pentano, Rf = 0,35.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 3 4-bromo-2-tritil-2H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

A 4-bromoindazol (1,3 g, 6,6 mmol; preparación 2) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a t.a. se le añadió trietilamina (1,84 mL, 13,2 mmol, 2 equiv.) y clorotrifenilmetano (1,84 g, 6,6 mmol, 1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y se secó con MgSO_{4}. La disolución se filtró, se pre-absorbió en SiO_{2} y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} mediante elución con un gradiente EtOAc en pentano (2,5% a 10%) para proporcionar 2 g (69%) de un sólido blanco.

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,1-7,4 (m, 17H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (s, 1H).

^{1}H RMN indica que se obtuvo un único regioisómero. La regioquímica se asignó provisionalmente como se mostró anteriormente, y con el grupo tritilo descrito siempre en esta posición.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 4 Hidrocloruro de (2S)-2-(propilamino)propan-1-ol

29

A (2S)-(+)-2-aminopropan-1-ol (19,6 g, 0,26 mol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (500 mL) se le añadió propionaldehído (20,9 mL, 0,28 mol) seguido de tamices moleculares 4 \ring{A} en polvo presecados (40 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de un relleno de celite® (agente filtrante), el relleno se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y el disolvente se evaporó del filtrado para proporcionar un aceite claro. Este aceite se disolvió en metanol (200 mL) y se añadió NaBH_{4} por partes a lo largo de 15 minutos. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, después se paró mediante la adición cuidadosa de HCl acuoso 2 M (200 mL), se basificó mediante la adición de NaOH acuoso 2 M (200 mL) y el metanol se eliminó mediante evaporación. Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (115 g, 0,52 mol) al residuo, seguido de 1,4-dioxano (200 mL), y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. Se eliminó el 1,4-dioxano mediante evaporación y el residuo se diluyó con agua (750 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 750 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite claro. A este aceite se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (200 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. El disolvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24 g).

^{1}H RMN (DMSO, 400MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,5 (m a, 1H), 3,6 (m, 1H). 5,4 (a, 1H). 8,6-8,9 (d a, 2H).

M/S (APCI^{+}), 118 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 5 (5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-ona

30

El material de la preparación 4 (4 g, 26 mmol) se disolvió en benceno (80 mL), seguido de la adición de N-etildiisopropilamina (9,07 mL, 52 mmol) y bromoacetato de metilo (2,4 mL, 26 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con la eliminación azeotrópica del agua durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó mediante evaporación, el material bruto se disolvió en metanol, se preabsorbió en SiO_{2} y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en SiO_{2} mediante elución con EtOAc al 40% en pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite claro (1,78 g).

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400MHz) \delta_{H} 0,9 (t, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H).

TLC. Rf=0,18 (EtOAc al 50% en pentano, visualización UV).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 6 (5S)-5-metil-4-propil-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)morfolin-2-ol

31

Se añadió t-butil-litio (1,7 M en pentano, 6,7 mL, 11,4 mmol, 2 equiv.) gota a gota a una disolución agitada de 4-bromo-2-tritil-2H-indazol (2,53 g, 5,7 mmol, 1 equiv.; preparación 3) en THF (20 mL) manteniendo una temperatura menor de -70ºC. Se añadió (5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-ona (900 mg, 5,7 mmol, 1 equiv.; preparación 5) inmediatamente en forma de una disolución en THF (20 mL), y la reacción se dejó desarrollar durante 30 min. La reacción se paró mediante la adición de NH_{4}Cl (60 ml, 10% p/v acuoso), se dejó calentar a temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc (60 mL). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, se evaporaron, y se purificaron mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} mediante elución con EtOAc al 50% en pentano, lo que produjo 1,38 g (47%) del compuesto del título en forma de un sólido pálido.

M/S (ESI+) 518 (MH+), 540 (MNa+).

M/S (ESI-) 516 (M-1).

TLC con EtOAc, Rf=0,65.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 7 (2S)-2-[[2-hidroxi-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)etil](propil)amino]propan-1-ol

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió NaBH_{4} (400 mg, 10,6 mmol, 4 equiv.) a una disolución agitada de (5S)-5-metil-4-propil-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)morfolin-2-ol (1,38 g, 2,6 mmol, 1 equiv.; preparación 6) en EtOH (8 mL) y agua (6 mL) a r.t, y la reacción se dejó con agitación durante 18 h. La reacción se paró mediante la adición de NH_{4}Cl (10% p/v acuoso) (50 mL), se diluyó con salmuera (50 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL). Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4}, se evaporaron, y se purificaron mediante cromatografía por desorción súbita con SiO_{2} mediante elución con EtOAc al 60% en pentano, lo que proporcionó 660 mg (48%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

M/S (ESI+) 520 (MH+), 542 (MNa+).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 0,8 (m, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 2H), 2,35-3,1 (m, 5H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 16H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 8 4-propil-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)morfolin-2-ol

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió t-butil-litio (1,7 M en pentano, 8,0 mL, 13,6 mmol, 2 equiv.) gota a gota a una disolución agitada de 4-bromo-2-tritil-2H-indazol (3,0 g, 6,8 mmol, 1 equiv.; preparación 3) en THF (45 mL) a la vez que se mantenía una temperatura menor de -70ºC. Se añadió 4-propilmorfolin-2-ona (1,0 g, 7,0 mmol, 1,03 equiv.; preparación 17) en THF (5 mL) inmediatamente y la reacción se dejó desarrollar durante 30 min. La reacción se paró mediante la adición de salmuera (60 mL), se dejó calentar a temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, se evaporaron, y se purificaron mediante cromatografía por desorción súbita en SiO_{2} mediante elución con un gradiente de 98/2/0,2 hasta 97/3/0,3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,880, lo que proporcionó 1,70 g (49%) del compuesto del título.

M/S (APCI+) 504^{-}(MH+).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} (el compuesto existe en forma de una mezcla de formas de hidroxicetona de anillo abierto y lactol de anillo cerrado) : 0,8 (m, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 1,5H), 3,4-3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (m, 0,5H), 6,2 (m, 0,5H), 6,8 (m, 0,25H), 7-7,6 (m, 17H), 7,95 (m, 0,25H), 8,1 (s, 0,75H), 8,45 (s, 0,25H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 9 2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-1-(2-tritil-2H-indazol-4-il)etanol

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió NaBH_{4} (90 mg, 2,4 mmol, 4 equiv.) a una disolución agitada de 4-propil-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)morfolin-2-ol (300 mg, 5,96 mmol, 1 equiv.; preparación 8) en EtOH (6 ml) y agua (4 ml) a t.a., y la reacción se dejó con agitación durante 3 h. La reacción se paró mediante la adición de salmuera (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 305 mg (100%) del compuesto del título.

M/S (APCI+) 506 (MH+).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} : 0,8-1,0 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 5H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,1-5,2 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 15H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 10 3-(2-Tritil-2H-indazol-4-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió 3-yodoazetidin-1-carboxilato de tert-Butilo (1 g, 3,5 mmol, 1 equiv.; preparado según Synlett, 4, 1998, 379) en DMF seco (12 mL), se añadió par Zn/Cu recién preparado (400 mg) y la mezcla se sometió a sonicación a t.a. durante 4 h. Se añadió 4-bromo-2-tritil-2H-indazol (1,63 g, 3,7 mmol, 1,05 equiv.; preparación 3), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (160 mg, 0,17 mmol, 0,05 equiv.) y tri-o-furilfosfina (85 mg, 0,35 mmol, 0,1 equiv.), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 18 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El material bruto se preabsorbió en SiO_{2} y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} con una elución en gradiente de 7,5%-60% de EtOAc en pentano para proporcionar 600 mg (33%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

M/S (ESI+) 516 (MH+), 538 (MNa+).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,45 (s, 9H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,2-4,35 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 16H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 11 Trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol

\vskip1.000000\baselineskip

36

Se combinó 3-(2-tritil-2H-indazol-4-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (4,4 g, 8,5 mmol, 1 equiv.; preparación 10), Et_{3}SiH (2,0 ml, 12,5 mmol, 1,5 equiv.), ácido trifluoroacético (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml), y se agitaron a t.a. durante 90 min. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar una mezcla de producto y trifenilmetano en forma de una goma marrón, que contenía aproximadamente un 23% en peso de trifluoroacetato de 4-azetidin-3-il-1H-indazol. Este material se utilizó posteriormente en bruto en las aminaciones reductoras de los ejemplos 6 a 12.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 12 4-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-indol

\vskip1.000000\baselineskip

37

A una suspensión agitada de NaH (3,35 g, dispersión del 60% en aceite, 84 mmol) en THF seco (100 ml) a 0ºC se le añadió 4-bromoindol (10 ml, 80 mmol) lentamente. La reacción se agitó durante 20 min y después se añadió TIPSCI (17,8 ml, 84 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se repartió entre H_{2}O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2x100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituró con pentano y después se secó con una bomba de alto vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido beige (24,7 g, 88%).

TLC (por sus siglas en inglés): EtOAc/Pentano 1:4 R_{f}=0,91.

M/S: APCI+ 354 (MH+).

^{1}H RMN:(400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 7,46 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 1,70 (m, 3H), 1,15 (d, 18H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 13 4-propil-2-[1-(triisopropilsilil)-1H-indol-4-il]morfolin-2-ol

\vskip1.000000\baselineskip

38

Se vació un matraz de 500 mL de fondo redondo de tres bocas equipado con tapones de caucho, varilla agitadora magnética y entrada y salida de nitrógeno, se volvió a llenar con nitrógeno varias veces, y se cargó con una disolución del compuesto de la preparación 12 (6,6 g, 18,73 mmol) en THF seco (100 mL). La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota t-BuLi (1,7 M en pentano, 22 ml, 37,5 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 5 minutos antes de la adición de una disolución de 4-propilmorfolin-2-ona (2,68 g, 18,73 mmol, 1,0 equiv.; preparación 17) en THF (15 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos y después se paró con 20 mL de solución sat. de NH_{4}Cl, y se dejó calentar a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 mL) y agua (50 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía por desorción súbita con SiO_{2} mediante el uso de un eluyente en gradiente de pentano/EtOAc 4/1 a 2/1 a 1/1 a 0/100, y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (4,3 g, rendimiento del 68%).

TLC con pentano/EtOAc 4:1 Rf = 0,2.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 14 2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-1-[1-(triisopropilsilil)-1H-indol-4-il]etanol

\vskip1.000000\baselineskip

39

A una disolución del producto de la preparación 13 (4,3 g, 10,32 mmol) en una mezcla de EtOH (25 mL) y agua (15 mL) se le añadió NaBH_{4} (1,56 g, 41,3 mmol, 4,0 equiv.) por partes a lo largo de 5 minutos. Después de 20 minutos la reacción se consideró finalizada mediante TLC. La mezcla de reacción se paró con 30 mL de solución sat. de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para proporcionar 3,8 g de un aceite amarillo. Este se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 15 4-(4-propilmorfolin-2-il)-1H-indol

\vskip1.000000\baselineskip

40

A una disolución del producto de la preparación 14 (3,8 g) en DCM seco (25 mL) a 3ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadieron 2 mL de H_{2}SO_{4} concentrado gota a gota. La mezcla de reacción en 2 fases se agitó vigorosamente y se dejó calentar a t.a. a lo largo de 1 h. Después se añadieron otros 10 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h hasta que se consideró finalizada mediante TLC. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo y se basificó con una disolución de NH_{3} 0,880 (100 mL). La mezcla se extrajo después con EtOAc (3 x 150 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía con SiO_{2} una vez mediante el uso de DCM/MeOH/NH_{3} 0,880 99/1/0,1 como eluyente, y después de nuevo con DCM/MeOH/NH_{3} 0,880 100/0/0 hasta 99/1/0,1, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite beige (630 mg, 28% en 2 etapas).

M/S (APCI^{+}) = 245 (MH^{+}).

RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 0,91 (t, 3H), 1,49-1,59 (m, 2H), 2,22-2,37 (m, 4H), 2,86 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,94 (td, 1H), 4,10 (dd, 1H), 5,00 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 8,21 (s a, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 16 3,3-dibromo-4-(4-propilmorfolin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

41

A una disolución del producto de la preparación 15 (515 mg, 2,11 mmol) en t-BuOH (20 mL) a t.a. en atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de piridinio (2,02 g, 6,32 mmol, 3,0 equiv.) por partes a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a t.a. La mezcla se repartió entre EtOAc (100 mL) y una disolución sat. de NaHCO_{3} (50 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta proporcionar un sólido marrón. Este se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 17 4-propilmorfolin-2-ona

42

Se añadió 2-bromoacetato de metilo (50 mL, 0,54 mol, 1 equiv.) lentamente a N-propilaminoetanol (62,4 ml, 0,54 mol, 1 equiv.) y Et_{3}N (75 ml, 0,54 mol, 1 equiv.) en tolueno a 0ºC y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (1 L), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Se añadió salmuera (500 mL) a la capa acuosa, que se volvió a extraer con EtOAc (2 x 500 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar 62,7 g (81%) del compuesto del título en forma de un aceite claro.

TLC con EtOAc, Rf =0,5.

M/S (APCI+) 144 (MH+).

^{1}H RMN (400Mhz, CD_{3}OD) \delta_{H} 0,9 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,3 (s, 2H), 4,4 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 18 4-piridin-3-il-2-tritil-2H-indazol

43

A una disolución del producto de la preparación 3 (4,39 g, 10,0 mmol) en tolueno (80 mL) y etanol (50 mL) se le añadió dietil-(3-piridil)-borano (disponible comercialmente, 1,47 g, 10,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (577 mg, 0,50 mmol) y carbonato sódico (1,59 g, 15,0 mmol en forma de 2 mL de una disolución en agua). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h, después se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta proporcionar un aceite amarillo. Este se resuspendió en pentano/EtOAc 1:1 (20 mL), lo que indujo la cristalización. El disolvente se evaporó y el sólido se trituró con etanol caliente, y el sólido se recogió en un filtro, lo que proporcionó el compuesto del título (2,32 g, 53%) en forma de una crema sólida.

MS (APCI^{+}) = 438 (MH^{+}).

RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 7,12-7,40 (m, 7H); 7,27-7,39 (m, 11H); 7,79 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 19 Yoduro de 3-(1H-indazol-4-il)-1-propilpiridinio

44

A una disolución del producto de la preparación 18 (2,32 g, 5,30 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se le añadió yoduro de propilo (2,6 mL, 26,5 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el material bruto se trituró con DCM/MeOH 95/5. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó bien con DCM/MeOH 95/5. Este sólido se disolvió en MeOH y se filtró para eliminar una impureza insoluble oscura. El filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (1,17 g, 61%).

RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,08 (t, 3H), 2,10-2,20 (m, 2H); 4,76 (t, 3H), 7,52 (d, 1H); 7,60 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 9,42 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 20 (5S)-5-Metil-4-propil-2-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-morfolin-2-ol

45

A una disolución de 4-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (6,0 g, 17 mmol) en THF seco (85 ml) a -78ºC se le añadió tert-butil-litio (20 ml, 1,7 M en hexanos, 34 mmol) gota a gota, y la disolución resultante se agitó durante 10 min. A ésta se le añadió una disolución de 5-metil-4-propil-morfolin-2-ona (2,68 g, 17 mmol) en THF seco (15 ml). Después la reacción se agitó a -78ºC durante 1 hr a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre H_{2}O (50 ml) y EtOAc (50 ml) y se extrajo la fase orgánica. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía con sílice mediante elución con EtOAc/Pentano (1:3 a 1:1 a 1:0) para proporcionar el producto deseado (4,36 g, 59%).

TLC (por sus siglas en inglés): EtOAc/Pentano 1:1 R_{f}=0,32.

M/S: APCI+ 431 (MH+).

^{1}H RMN:(400MHz, CDCl_{3}). El producto es una mezcla de cetona de anillo abierto y lactol de anillo cerrado, y el espectro de RMN es imposible de asignar sin llevar a cabo experimentos de RMN adicionales.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 21 (2S)-2-{[(2-Hidroxi-2-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-etil]-propil-amino}-propan-1-ol

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

A una disolución de (5S)-5-metil-4-propil-2-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-morfolin-2-ol (4,35 g, 10,1 mmol) en EtOH (25 ml) y H_{2}O (15 ml) se le añadió NaBH_{4} (1,53 g, 40,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con NH_{4}Cl saturado (ac.) (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros (4,16 g, 95%).

TLC (por sus siglas en inglés): CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 93/7/1 : R_{f}=0,91.

M/S: APCI+ 433 (MH+).

^{1}H RMN:(400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 7,44 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 2,98-3,13 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,40-2,68 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,48-1,65 (m, 1H), 1,29-1,48 (m, 1H), 1,13 (d, 18H), 0,96 (t, 1,5H), 0,92 (d, 1,5H), 0,85 (d, 1,5H), 0,79 (t, 1,5H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 22 (2S)-2-{[2-(3-Cloro-1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-2-hidroxi-etil]-propil-amino}-propan-1-ol

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

A una disolución agitada de (2S)-2-{[(2-hidroxi-2-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-etil]-propil-amino}-propan-1-ol (3,72 g, 8,60 mmol) en AcOH (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió N-clorosuccinimida (1,38 g, 10,3 mmol) en 3 porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 75 min antes de pararla con NaOH 2 N (ac.), y se extrajo con EtOAc (4x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía con sílice mediante elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 97/3/0,25 hasta 9317/1, para proporcionar el compuesto deseado como una mezcla de diastereoisómeros en forma de un aceite marrón (3,24 g, 80%).

TLC (por sus siglas en inglés): CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 93/7/1 : R_{r}=0,40.

M/S: APCI+ 467 (MH+).

^{1}H RMN:(400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (t, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,13 (d, 18H), 1,52 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,94 (dd, ½H), 3,17 (dd, ½H), 3,48 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,43 (d, ½H), 7,48 (d, ½H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 23 4-{1-Hidroxi-2-[((1S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-propil-amino]-etil}-1,3-dihidro-indol-2-ona

48

Se agitó (2S)-2-{[2-(3-cloro-1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-2-hidroxi-etil]-propil-amino}-propan-1-ol (148
mg, 0,31 mmol) en HCl 2 N (ac.) (10 ml) durante 2 hr. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 2 N (ac.) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía con sílice mediante elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 96/4/0,5, para proporcionar el compuesto deseado en forma de aceite rojizo. (44 mg, 48%).

TLC (por sus siglas en inglés): CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}: 90/10/1 :R_{f}=0,38.

M/S: APCI+ 293 (MH+).

^{1}H RMN:(400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,89 (t, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,45-2,64 (m, 3½H), 2,84 (dd, ½H). 3,07 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 8,11 (s a, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 24 Metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo

49

A (2-metil-3-nitrofenil)metanol (1 g, 5,9 mmol) y Et_{3}N (1,7 ml, 11,9 mmol, 2 equiv.) en diclorometano (5 ml) a -10ºC se le añadió MeSO_{2}Cl (560 \mul, 7,1 mmol, 1,2 equiv.) en diclorometano (5 ml) gota a gota a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 18 h. La reacción se paró mediante la adición cuidadosa de agua (100 ml), se extrajo con diclorometano (100 ml), se separaron las capas orgánicas, se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto en forma de un aceite naranja (1 g, 68%). El material se usó posteriormente sin purificación adicional.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 25 (2-metil-3-nitrofenil)acetonitrilo

50

A metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo (1 g, 4 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió KCN (265 mg, 4 mmol, 1 equiv.) y se agitó a t.a. durante 72 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre NaOH 2 N (100 ml) y Et_{2}O (100 ml). La capa orgánica separó, se secó con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío. El material bruto se disolvió en tolueno y se sometió a cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2}, mediante elución con un 15% de EtOAc/Pentano para proporcionar 530 mg (73%) de un sólido blanco.

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm) : 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 26 Ácido (2-metil-3-nitrofenil)acético

\vskip1.000000\baselineskip

51

A (2-metil-3-nitrofenil)acetonitrilo (500 mg 2,8 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió un 20% p/v de KOH (ac.) (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml), la capa acuosa se separó, se acidificó hasta pH 2 con HCl 2 N (ac.) y se extrajo con EtOAc (50 ml) y diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido marrón claro (470 mg, 86%).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 7,66 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 27 2-(2-metil-3-nitrofenil)-N-propilacetamida

\vskip1.000000\baselineskip

52

Se combinaron ácido (2-metil-3-nitrofenil)acético (450 mg, 2,3 mmol), propilamina (230 \muL, 2,7 mmol, 1,2 equiv.), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (530 mg, 2,7 mmol, 1,2 equiv.) 1-hidroxibenzotriazol (375 mg, 2,7 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (640 \muL, 4,6 mmol, 2 equiv.) en DMF (10 ml), y se agitaron a t.a. durante 18 h. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido naranja pálido (430 mg, 79%).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

M/S (APCI+) 237 (MH+).

M/S (APCI-) 235 (M-1).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 28 N-[2-(2-metil-3-nitrofenil)etil]-N-propilamina

\vskip1.000000\baselineskip

53

Se añadió BH_{3}.THF (5,5 ml, 5,5 mmol, 1,0 M en THF, 3 equiv.) a t.a. a 2-(2-metil-3-nitrofenil)-N-propilacetamida (430 mg, 1,8 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se paró con MeOH y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió HCl 6 M (ac.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (50 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se basificó mediante la adición cuidadosa de NH_{3} 0,880 (ac.) hasta pH 10 y se extrajo con EtOAc (50 mL) y diclorometano (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite marrón claro (180 mg, 45%).

^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm) : 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,80-2,95 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,48-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

M/S (APCI+) 223 MH+.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 29 Ester de tert-butilo de ácido [2-(2-metil-3-nitrofenil)-etil]-propilcarbámico

54

Se combinaron N-[2-(2-metil-3-nitrofenil)etil]-N-propilamina (180 mg, 0,8 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (180 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (10 ml) y se agitó a t.a. durante 4 h. Se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2x50 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se sometió a cromatografía por desorción súbita en una columna de SiO_{2} mediante elución con 7% de EtOAc/Pentano para proporcionar el producto en forma de un aceite claro (160 mg, 61%).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm): 7,60 (d, 1H), 7,35-7,48 (m a, 1H), 7,30 (t, 3H), 3,35-3,48 (m a, 2H), 3,07-3,22 (m a, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25-1,62 (m a, 11H), 0,87 (t a, 3H).

M/S (APCI+) 223 (M-Boc H+).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 30 Ester de tert-butilo de [2-(3-amino-2-metilfenil)-etil]-propilcarbámico

55

Se combinó éster de tert-butilo de ácido [2-(2-metil-3-nitrofenil)-etil]-propilcarbámico (160 mg, 0,5 mmol), hierro en polvo (70 mg, 1,24 mmol, 2,5 equiv.) y NH_{4}Cl (30 mg, 0,52 mmol, 1,05 equiv.) en agua (1 ml) y EtOH (3 ml), y se calentó a 80ºC durante 18 h. Se filtró a través de relleno de Celite, se lavó con EtOH (50 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% p/v (ac.) (50 ml). Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite marrón claro (125 mg, 87%).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm): 6,86 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,50-6,59 (m a, 1H), 3,28-3,37 (m a, 2H), 3,0-3,15 (m a, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,37-1,40 (m, 11H), 0,81-0,88 (m a, 3H) M/S APCI+ 193 (M-Boc H+).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 31 Ester de tert-butilo de ácido [2-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-etil]-propil-carbámico

56

Se añadió KOAc (40 mg, 0,45 mmol, 1,05 equiv.) y anhídrido acético (120 \muL, 1,3 mmol, 3 equiv.) a éster de tert-butilo de ácido [2-(3-amino-2-metilfenil)-etil]-propilcarbámico (125 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) en tolueno (5 ml), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 30 min. Se añadió nitrito de isoamilo (90 \muL, 0,64 mmol, 1,5 equiv.) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se diluyó con NaOH 2 N (ac.) y agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas se separaron, y las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4} y se evaporó el disolvente al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite naranja (130 mg, 88%). Este material se usó posteriormente para la desprotección sin purificación adicional.

M/S APCI- 302 (M-acetato-1).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 32 (S)-2-etilamino-propan-1-ol

\vskip1.000000\baselineskip

57

\vskip1.000000\baselineskip

A (S)-(+)-2-amino-1-propanol (5 g, 66,5 mmol) disuelto en diclorometano (100 ml) se le añadió acetaldehído (4,2 ml, 73,2 mmol) seguido de tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo presecados (10 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de relleno de celite, el relleno se lavó con diclorometano, y el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite claro. Este aceite se disolvió en etanol (60 ml) y se hidrogenó sobre un catalizador de Pt_{2}O (600 mg) a una presión de 2 Atm de H_{2} durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Arbocel, y el disolvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar un aceite marrón claro (6,2 g).

^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,02 (d, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,56-2,62 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H).

LRMS (APCI+), 104 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 33 (5S)-5-metil-4-etilmorfolin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

58

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió (S)-2-etilamino-propan-1-ol (5,7 g, 55,2 mmol) en tolueno (60 ml), seguido de la adición de N-etildiisopropilamina (9,6 ml, 55,2 mmol) y bromoacetato de metilo (5,0 ml, 55,2 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar un aceite marrón claro (4,9 g). Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se sometió a cromatografía en un sistema de autocromatografía Combiflash Companion de Isco (columna de 120 g de SiO_{2}) con una elución en gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 90:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH. El disolvente que contenía las fracciones se evaporó para proporcionar un aceite marrón dorado (2,9 g).

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,00-1,10 (m, 6H), 2,33-2,42 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,15-3,60 (m, 2H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,23-4,31 (m, 1H).

LRMS (APCI+), 144 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 34 (5S)-5-Metil-4-etil-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)-morfolin-2-ol

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió t-butil-litio (1,7 M en pentano, 22,8 ml, 38,7 mmol, 2 equiv.) gota a gota a una disolución agitada de 4-bromo-2-tritil-2H-indazol (8,5 g, 19,3 mmol, 1 equiv.; preparación 3) en THF (65 ml) manteniendo una temperatura de <-70ºC. Se añadió inmediatamente (5S)-5-metil-4-etilmorfolin-2-ona (2,8 g, 19,3 mmol, 1 equiv.) en THF (20 ml) y la reacción se dejó desarrollar durante 30 min. La reacción se paró mediante la adición de agua (200 ml), se dejó calentar a temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc (2x200 ml). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, se evaporaron, y se sometieron a cromatografía por desorción súbita en SiO_{2} mediante elución con un gradiente de 50% de EtOAc/Pentano hasta 100% de EtOAc, lo que proporcionó 4,0 g de un sólido amarillo pálido en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.

M/S (APCI-) 260 (M-1)

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 35 (2S)-2-{[2-hidroxi-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)-etil]-etil-amino}propan-1-ol

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió NaBH_{4} (1,2 g, 31,8 mmol, 4 equiv.) a una disolución agitada de (5S)-5-metil-4-etil-2-(2-tritil-2H-indazol-4-il)-morfolin-2-ol (4,0 g, 7,9 mmol, 1 equiv.) en EtOH (80 ml) y agua (20 ml) a temperatura ambiente, y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se paró mediante la adición de NH_{4}Cl (10% p/v ac.) (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x200 ml). Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, se evaporaron, y se sometieron a cromatografía en un sistema de autocromatografía Combiflash Companion de Isco (columna de 120 g de SiO_{2}) mediante elución con un gradiente de 100% de EtOAc hasta 5% de MeOH/EtOAc, lo que proporcionó 3,5 g de un sólido blanco en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.

M/S (APCI+) 507 (MH+).

^{1}H RMN (400MHz, CD_{3}OD) \delta: (ppm) : 0,8 (d, 1,5H), 0,83-0,93 (m, 3,0H), 1,01 (t, 1,5H), 2,46-2,99 (m, 5H), 3,18 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 4,77-4,83 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10-7,19 (m, 6H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 9H), 7,50 (d, 1H), 8,19 (m, 1H).

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I)

61

en la que:

A se selecciona de N o C=O

X se selecciona de H, metilo, etilo, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, halógeno, SCH_{3}, CN o CF_{3}

- - - - - (el enlace discontinuo de la fórmula (I)) representa un enlace simple cuando A es N, y está ausente cuando A es C=O

R^{1} se selecciona entre:

62

en las que:

Z representa O o CH_{2};

R^{2} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6}); en la que alquilo(C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}), OR^{8}, fenilo, o heteroarilo;

R^{3} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6}); en la que alquilo(C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con OR^{6};

R^{4} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{8} representa H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, o (CH_{2})fenilo;

en la que heteroarilo significa un anillo aromático de 5 a 7 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos, y dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N; dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y OR^{8}, y cada sustituyente puede ser igual o diferente; y

en la que el fenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y OR^{8}, y cada sustituyente puede ser igual o diferente; o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que: Z es O cuando A es C=O.

2. Un compuesto de fórmula (I)

63

en la que:

A se selecciona de N o C=O

X es H

- - - - - (el enlace discontinuo de la formula (I)) representa un enlace simple cuando A es N, y está ausente cuando A es C=O

R^{1} es:

64

en la que:

R^{5} representa H, metilo, etilo, metoxi, o etoxi;

R^{6} representa alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{7} representa H o alquilo(C_{1}-C_{6}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de OR^{8}, fenilo o fenilo sustituido;

R^{8} es como se definió en la reivindicación 1;

en la que fenilo es como se definió en la reivindicación 1;

o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que:

cuando A es C=O, R^{5} no puede ser H.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X se selecciona de H, OH, F o CN.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 3, en el que R^{1} es el resto (II).

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que Z es O; R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}); R^{3} se selecciona de H o alquilo(C_{1}-C_{6}); y R^{4} es H.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 3, en el que R^{1} es el resto (III).

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{4}), sustituido opcionalmente con fenilo o heteroarilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{5} se selecciona de H y metoxi; y R^{7} se selecciona de H y metilo.

9. Un compuesto seleccionado de:

4-[(2R-5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]-1H-indazol;

4-[1-(2-etil)azetidin-3-il]-1H-indazol;

4-[1-(3-fenilpropil)azetidin-3-il])-1H-indazol;

4-(1-propilazetidin-3-il)-1H-indazol;

4-[(2R)4-propilmorfolin-2-il]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,

4-[(5S)-5-metil-4-propil-morfolin-2-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona;

N-[2-(1H-indazol-4-il)etil]-N-propilamina; y

4-[(5S)-4-etil-5-metilmorfolin-2-il]-1H-indazol.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso como producto farmacéutico.

11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que la disfunción sexual es la disfunción eréctil masculina o la disfunción sexual femenina.

13. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión o de trastornos psiquiátricos.

14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.