ES2339767T3 - Derivados de morfolina para usar como agonistas de dopamina en el tratamiento de la disfuncion sexual entre otros. - Google Patents
Derivados de morfolina para usar como agonistas de dopamina en el tratamiento de la disfuncion sexual entre otros. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib) **(Ver fórmula)** en las que: A se selecciona de C-X y N, B se selecciona de C-Y y N, R1 se selecciona de H y alquilo (C1-C6), R2 se selecciona de H y alquilo (C1-C6), X se selecciona de H, HO, C(O)NH2, NH2 Y se selecciona de H, HO, NH2, Br, Cl y F Z se selecciona de H, HO, F, CONH2 y CN; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; con la condición de que: para un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), cuando A es C-X y B es C-Y, al menos uno de X, Y y Z debe ser OH; para un compuesto de fórmula (I), cuando A es C-X y B es C-Y, Y es H, Z es H, R1 es H y R2 es H, entonces X no puede ser OH.
Description
Derivados de morfolina para usar como agonistas
de dopamina en el tratamiento de la disfunción sexual entre
otros.
La presente invención se refiere a una clase de
agonistas de dopamina, más en particular a una clase de agonistas
que son selectivos para D3 frente a D2. Estos compuestos son útiles
para el tratamiento y/o la prevención de la disfunción sexual, por
ejemplo la disfunción sexual femenina (DSF), en particular el
trastorno de excitación sexual en la mujer (TESM) y disfunción
sexual masculina, en particular la disfunción eréctil masculina
(DEM). La disfunción sexual masculina como se usa en el presente
documento, se pretende que incluya trastornos de eyaculación tales
como eyaculación precoz, anorgasmia (incapacidad para alcanzar el
orgasmo) o trastornos del deseo tales como trastorno de deseo
sexual hipoactivo (TDSH; falta de interés en el sexo). Estos
compuestos también son útiles para tratar trastornos
neuropsiquiátricos y trastornos neurodegenerativos.
El documento WO 92/18489 describe derivados de
morfolina útiles como antidepresivos.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I), (Ia) y (Ib)
en las
que:
A se selecciona de C-X y N,
B se selecciona de C-Y y N,
R^{1} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{2} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{6}),
X se selecciona de H, HO,
C(O)NH_{2}, NH_{2}
Y se selecciona de H, HO, NH_{2}, Br, Cl y
F
Z se selecciona de H, HO, F, CONH_{2} y
CN;
y sales o solvatos de los mismos
farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que:
para un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib),
cuando A es C-X, B es C-Y, R^{1}
es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{2} es H o
alquilo (C_{1}-C_{6}), al menos uno de X, Y y Z
debe ser OH; para un compuesto de fórmula (I), cuando A es
C-X y B es C-Y, Y es H, Z es H,
R^{1} es H y R^{2} es H, entonces X no puede ser OH.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto excluido por la condición lo
describen Perrone y col., J. Med. Chem. 35(16)
3045-3049, 1992, como inactivo en el receptor D2 de
dopamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y
de adición de base de los mismos.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando
entre sí disoluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o
base deseados, según sea adecuado. La sal puede precipitar de la
disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por
evaporación del disolvente.
Las sales de adición de ácido adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos
sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato,
bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato,
fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato,
sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos sales de sodio,
potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina.
Para una recapitulación de sales adecuadas véase
Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19,
1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos.
También se incluyen en el presente alcance de
los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos.
Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más
átomos de carbono asimétricos y por lo tanto existe en dos o más
formas estereoisómeras.
La separación de los diastereoisómeros se puede
lograr por técnicas convencionales, p. ej., cristalización
fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla de estereoisómeros
de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado del mismo
adecuado. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I)
también se puede preparar a partir de un intermedio ópticamente
puro correspondiente o por resolución, tal como por HPLC, del
racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por
cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas
por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base
ópticamente activo adecuado, según sea adecuado.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son compuestos de fórmula (Ia) y (Ib).
Son particularmente preferidos los compuestos de
fórmula (Ia).
Preferiblemente A es C-X o N y B
es C-Y.
Más preferiblemente A es N y B es
C-Y.
Más preferiblemente A es C-X y B
es C-Y.
Preferiblemente R^{1} se selecciona de H y
alquilo (C_{1}-C_{4}).
Más preferiblemente R^{1} es H, metilo y
etilo
Incluso más preferiblemente R^{1} es H o
metilo.
Lo más preferiblemente R^{1} es H.
Preferiblemente R^{2} se selecciona de H y
alquilo (C_{1}-C_{4}).
Más preferiblemente R^{2} se selecciona de H,
metilo y etilo.
Lo más preferiblemente R^{2} se selecciona de
H y metilo.
En una realización particularmente preferida
R^{2} es H.
En una realización particularmente preferida
adicional R^{2} es metilo.
Preferiblemente X se selecciona de H, OH y
NH_{2}.
Lo más preferiblemente X se selecciona de H y
OH.
En una realización particularmente preferida X
es H.
En una realización particularmente preferida
adicional X es OH.
Preferiblemente Y se selecciona de H, NH_{2},
Cl y F.
Lo más preferiblemente Y se selecciona de H y
NH_{2}.
En una realización particularmente preferida Y
es H.
En una realización particularmente preferida
adicional Y es NH_{2}.
Preferiblemente Z se selecciona de H, HO y
F.
Lo más preferiblemente Z se selecciona de H o
HO.
En una realización particularmente preferida Z
es H.
En una realización particularmente preferida
adicional Z es HO.
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos los compuestos (y
sales de los mismos) de la presente invención ilustrados en el
presente documento; son más preferidos:
R-(-)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 7A)
S-(+)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 7B)
Hidrocloruro de
R-(-)-3-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 8)
R-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol
(Ejemplo 15A)
S-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol
(Ejemplo 15B)
R-(+)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 23A)
S-(-)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 23B)
2-Bromo-4-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 30)
2-Hidroxi-5-(4-propilmorfolin-2-il)benzamida
(Ejemplo 35)
2-Nitro-4-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 36)
2-Amino-4-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 37)
5-(4-Propilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamina
(Ejemplo 44A y 44B)
2-Cloro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 54)
3-[(5S)-5-Metil-4-propilmorfolin-2-il]fenol
(Ejemplo 60)
5-[(2S,5S)-5-Metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina
(Ejemplo 66)
5-[(2R,5S)-5-Metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina
(Ejemplo 67)
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferidos:
R-(-)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 7A)
S-(+)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 7B)
Hidrocloruro de
R-(-)-3-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 8)
R-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol
(Ejemplo 15A)
S-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol
(Ejemplo 15B)
R-(+)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 23A)
S-(-)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 23B)
5-(4-Propilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamina
(Ejemplo 44A y 44B)
2-Cloro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol
(Ejemplo 54)
5-[(2S,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina
(Ejemplo 66)
5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina
(Ejemplo 67)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
preparar, de una forma conocida, de una variedad de maneras. Las
siguientes rutas ilustran procedimientos de síntesis de compuestos
de fórmula (I); el experto en la materia apreciará que los
compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden aislar por técnicas de
resolución adecuadas.
Los compuestos de fórmula general I en la que A
es C-X, B es C-Y, R^{1} es H o
alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{2} es H y en la que
X,
Y y Z son como se describen en el presente documento, se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1.
Y y Z son como se describen en el presente documento, se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar haciendo reaccionar un aldehído de fórmula II con i) una
fuente de cianuro o nitrometano, seguido de ii) reducción con
borano, hidruro de litio y aluminio o hidrogenación. Algunos
compuestos de fórmula II y III también están disponibles en el
comercio.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (III) con
iii) cloruros de ácido en presencia de una base adecuada tal como
trietilamina o 4-metilmorfolina. Las condiciones
de reacción típicas comprenden 1,0 equivalente de amina (III),
1,2-2,0 equivalentes de base (preferiblemente
trietilamina), 1,1-1,3 equivalentes de cloruro de
ácido en diclorometano a 25ºC.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
por reducción de los compuestos de fórmula (IV) con iv) agentes de
reducción tales como borano o hidruro de litio y aluminio. Las
condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente de amida
(IV), 1,2-3,0 equivalentes de borano en THF a
reflujo. Los compuestos de fórmula (V) también se pueden hacer por
aminación reductora de compuestos de fórmula (III) con un aldehído
adecuado en presencia de cianoborohidruro sódico.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula V con v)
cloruro de cloroacetilo o cloruros de cloroacetilo
2-sustituidos (tales como cloruro de
2-cloropropionilo o cloruro de
2-clorobutirilo) en presencia de base tal como
trietilamina, carbonato sódico e hidróxido potásico. Las
condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente de amina IV,
1,0-1,3 equivalentes de cloruro de ácido,
1,2-2,0 equivalentes de trietilamina en
diclorometano a 25ºC, después la mezcla de reacción bruta se
disuelve en IPA con 1,2-3,0 equivalentes de
hidróxido potásico acuoso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VI) con vi) agentes de
reducción tales como borano o hidruro de litio y aluminio. Las
condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente de amida VI,
1,2-3,0 equivalentes de borano en THF a reflujo.
El experto en la materia apreciará que debido a
que uno de X, Y o Z es un grupo hidroxi, será necesario proteger el
o los grupos hidroxi con un grupo protector adecuado, a lo largo de
las transformaciones del esquema 1, y después eliminar el grupo
protector. Los procedimientos de desprotección de un grupo fenol
dependen del grupo protector. Para ejemplos de la metodología de
protección/desprotección véase "Protective groups en Organic
synthesis", T.W. Greene y P.G.M. Wutz. Por ejemplo, cuando el
hidroxi está protegido en forma de éter metílico, las condiciones
de desprotección comprenden calentar a reflujo en HBr acuoso al 48%
durante 1-24 horas, o agitar con tribromuro de boro
en diclorometano durante 1-24 horas.
Alternativamente, cuando el hidroxi está protegido como un éter
bencílico, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación
con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
uno de A o B es N, R^{1} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{2} es H y X, Y, y Z son
como se describen en el presente documento, con la condición de que
uno de X, Y o Z sea NH_{2}, se pueden preparar de acuerdo con el
esquema de reacción 2. En el esquema se ilustra cuando B es
C-Y y cuando Y es NH_{2}; el experto en la materia
entenderá que son igualmente practicables compuestos
alternativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar usando el procedimiento descrito en el documento
JP2001048864.
JP2001048864.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar el epóxido (VII) con vii) propilamina.
Las condiciones de reacción típicas comprenden agitar el
epóxido con amina en exceso solos o en dimetilsulfóxido.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden
preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VIII) con v)
cloruro de cloroacetilo o cloruros de cloroacetilo
2-sustituidos (tales como cloruro de
2-cloropropionilo o cloruro de
2-clorobutirilo) en presencia de una base tal como
trietilamina, carbonato sódico e hidróxido potásico. Las
condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente de amina
(VIII), 1,2-2,0 equivalentes de trietilamina en
diclorometano a 25ºC, después la mezcla de reacción bruta se
disuelve en IPA con 1,2-3,0 equivalentes de
hidróxido potásico acuoso.
Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IX) con agentes de
reducción tales como hidruro de litio y aluminio. Las condiciones
típicas comprenden 1,0 equivalente de amida (X), 1,2
equivalentes de hidruro de litio y aluminio en THF a reflujo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por ix) desprotección. Las condiciones típicas comprenden 1,0
equivalente de compuesto X y 5 equivalentes de hidrocloruro de
hidroxilamina en etanol a reflujo.
Los compuestos de fórmula general I en la que A
es C-X, B es C-Y, R^{1} es H y
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y en la que
X, Y y Z son como se describen en el presente documento, se pueden
preparar de acuerdo con el esquema de reacción 3.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un éster de aminoácido de la fórmula
(XI) con x) cloruros de ácido en presencia de una base adecuada tal
como trietilamina o 4-metilmorfolina. Las
condiciones de reacción típicas comprenden 1,0 equivalente de
éster de aminoácido (XI), 1 equivalente de cloruro de ácido y 3
equivalentes de base en diclorometano a 25ºC. Algunos compuestos de
fórmula (XI) están disponibles en el
comercio.
comercio.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XII) con xi)
complejo de borano-THF, con rotura posterior del
complejo de boro-nitrógeno con ácido y protección
con t-butiloxicarbonilo de la amina formada. Las
condiciones de reacción típicas comprenden 1 equivalente de
la amida (XII) con 3 equivalentes de BH_{3}-THF
en THF a reflujo, enfriamiento, adición con precaución de HCl acuoso
6 M, y calentamiento a reflujo durante otras 6 h. Evaporación
posterior del disolvente, redisolución en una mezcla de metanol:agua
(8:1), y adición de 5 equivalentes de una base tal como hidróxido
potásico y 1,5 equivalentes de dicarbonato de
di-terc-butilo, y agitación de la
mezcla durante 72 horas.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden
preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIII) con xii)
una disolución orgánica de HCl. Las condiciones de reacción
típicas comprenden 1 equivalente del carbamato (XIII) y
1-10 equivalentes de una disolución de HCl 4 M en
dioxano a 25ºC.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden
preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIV) con xiii)
una 2-bromoacetofenona en presencia de una base tal
como trietilamina o 4-metilmorfolina. Las
2-bromoacetofenonas se pueden obtener de fuentes
comerciales o alternativamente se pueden preparar a partir de la
acetofenona de origen por metodología de bromación estándar
conocida para los expertos en la materia. Las condiciones
típicas comprenden 1 equivalente del aminoalcohol (XIV) con
1-3 equivalentes de trietilamina y 1 equivalente de
una 2-bromoacetofenona a 65ºC.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XV) con xiv)
trietilsilano y triflato de trimetilsililo. Las condiciones
típicas comprenden la adición de 5-10
equivalentes de trietilsilano a 1 equivalente del morfolinol (XV)
en diclorometano a -78ºC seguido de la adición de 2 equivalentes de
triflato de trimetilsililo.
El experto en la materia apreciará que debido a
que uno de X, Y o Z es un grupo hidroxi, será necesario proteger el
o los grupos hidroxi con un grupo protector adecuado, a lo largo de
las transformaciones del esquema 3, y después eliminar el grupo
protector. Los procedimientos de desprotección de un grupo fenol
dependen del grupo protector. Para ejemplos de la metodología de
protección/desprotección véase "Protective groups en Organic
synthesis", T.W. Greene y P.G.M. Wutz. Por ejemplo, cuando el
hidroxi está protegido en forma de éter metílico, las condiciones
de reacción comprenden calentar a reflujo en HBr acuoso al 48%
durante 1-24 horas, o agitar con tribromuro de boro
en diclorometano durante 1-24 horas.
Alternativamente, cuando el hidroxi está protegido como un éter
bencílico, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación
con un catalizador de paladio en atmósfera de
hidrógeno.
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) en la que el
estereocentro alfa al nitrógeno de la morfolina se define de forma
absoluta, se pueden preparar partiendo de compuestos homoquirales de
fórmula (XI) que pueden estar disponibles en el comercio o se
pueden obtener por procedimientos fácilmente disponibles para el
experto en la materia en la bibliografía química. Los compuestos
resultantes de fórmula (I) contendrán una mezcla de
diastereoisómeros que se pueden separar en una columna de HPLC. Las
condiciones típicas comprenden eluir a través de una columna
Chiralcel OJ-H con fase móvil de 100% de MeOH.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
uno de A o B es N, R^{1} es H, R^{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6}) y X, Y, y Z son como se describen
en el presente documento, con la condición de que uno de X, Y o Z
sea NH_{2}, se pueden preparar de acuerdo con el esquema de
reacción 4. En el esquema se ilustra cuando B es C-Y
y cuando Y es NH_{2}; el experto en la materia entenderá que son
igualmente practicables compuestos alternativos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVI) con xv)
aminoalcoholes de fórmula (XIV) en presencia de una base tal como
trietilamina o 4-metilmorfolina. Las condiciones
típicas comprenden 1 equivalente del aminoalcohol (XIV) con
1-3 equivalentes de trietilamina y 1 equivalente de
un compuesto de fórmula (XVI) usando tolueno como disolvente a
temperatura ambiente o superior. Los compuestos de fórmula (XVI)
están disponibles en el comercio.
Los compuestos de fórmula (IXX) se pueden
preparar haciendo reaccionar a compuesto de fórmula (XVIII) con
xvi) un reactivo organometálico formado a partir del bromuro de
fórmula (XVII). Los reactivos organometálicos adecuados incluyen
reactivos de Grignard (organomagnésico) u organolíticos, que se
pueden preparar a partir del bromuro por intercambio de
halógeno-metal. Las condiciones típicas
comprenden adición de cloruro de isopropilmagensio al bromuro
(XVII) en un disolvente de tipo éter anhidro tal como
tetrahidrofurano a temperatura ambiente (para realizar la reacción
de intercambio halógeno-metal), seguido de adición
de la morfolinona (XVIII). El bromuro (XVII) se puede preparar
usando el procedimiento descrito en el documento WO9932475.
El morfolinol (IXX) se puede reducir al diol
(XX) por xvii) reacción con un agente de reducción de tipo hidruro
tal como borohidruro sódico en un disolvente de tipo alcohol tal
como metanol.
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden
preparar a partir del diol (XX) por ix) desprotección. Las
condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente de compuesto
(XX) y 5 equivalentes de hidrocloruro de hidroxilamina en etanol a
reflujo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por xviii) ciclación de los compuestos de fórmula (XXI) por
tratamiento con ácido. Las condiciones típicas usan ácido
sulfúrico concentrado y diclorometano como disolvente a temperatura
ambiente o superior.
Todas las reacciones y preparaciones anteriores
de nuevos materiales de partida que se usan en los procedimientos
precedentes son convencionales y los reaccionantes y las condiciones
de reacción adecuadas para su realización o preparación, así como
los procedimientos para aislar los productos deseados serán
conocidos para los expertos en la materia, con referencia a los
precedentes bibliográficos y los ejemplos y preparaciones de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad como agonistas selectivos de D3 en el tratamiento de
estados patológicos. Hay una serie de compuestos con actividad como
agonistas tanto de D2 como de D3; sin embargo, el uso de dichos
compuestos está asociado con un gran número de efectos secundarios
que incluyen náuseas, emesis, síncope, hipotensión y bradicardia,
algunos de los cuales son una causa de preocupación grave.
Previamente se mantuvo que la eficacia de los
compuestos de la técnica anterior derivaba de su capacidad para ser
agonista de D2; sin embargo el agonismo de D2 está implicado como
causa de los efectos secundarios detallados antes.
La presente invención proporciona una clase de
agonistas de D3 selectivos. De forma fortuita se ha encontrado que
estos son eficaces, a la vez que se reducen los efectos secundarios
asociados con los compuestos no selectivos de la técnica
anterior.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, disfunción sexual
femenina, incluyendo trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno
de la excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno sexual por
dolor; disfunción eréctil masculina, hipertensión,
neurodegeneración, trastornos psiquiátricos, depresión (p. ej.,
depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de
Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión
sintomática subsíndrome, depresión en mujeres infértiles, depresión
pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio único, depresión
recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión
posparto y síndrome del viejo gruñón), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (p. ej., agorafobia, fobia social y fobias
simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de la
personalidad elusiva, eyaculación precoz, trastornos alimentarios
(p. ej., anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias de productos químicos (p. ej., adicciones al alcohol,
cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas),
cefalea histamínica, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (p. ej., demencia, trastornos amnésicos,
deterioro cognitivo relacionado con la edad (DCRE)), enfermedades
de Parkinson (p. ej., demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmos
(en particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa,
trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la
motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia de
esfuerzo, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con
hiperactividad (TDAH), hemicrania paroxística crónica, cefalea
(asociada con trastornos vasculares), inestabilidad emocional,
llanto patológico, trastornos del sueño (cataplexia) y choque.
Los compuestos de la presente invención son
particularmente adecuados para tratar la disfunción sexual femenina,
disfunción eréctil masculina, neurodegeneración, depresión y
trastornos psiquiátricos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la disfunción sexual masculina, en particular la
disfunción eréctil masculina. La disfunción eréctil masculina (DEM)
conocida también como trastorno de la erección en el varón, se
define como:
"la incapacidad para obtener y/o mantener una
erección del pene para una actividad sexual satisfactoria" (NIH
Consensus Development Panel on Impotence, 1993)''.
Se ha calculado que la prevalencia de la
disfunción eréctil (DE) de todos los niveles (mínima, moderada e
impotencia completa) es de 52% en los hombres de 40 a 70 años de
edad, con tasas más altas para los mayores de 70 (Melman et
al., 1999, J. Urology, 161, p5-11). La
afección tiene un impacto negativo significativo en la calidad de
vida del individuo y su pareja, dando como resultado a menudo una
mayor ansiedad y tensión que conducen a la depresión y a la baja
autoestima. Mientras que hace 2 décadas la DEM se consideraba que
era principalmente un trastorno psicológico (Benet et al.,
1994 Comp. Ther., 20: 669-673), se sabe que
para la mayoría de los individuos hay una causa orgánica
subyacente. Como resultado, se ha progresado mucho en identificar el
mecanismo de la erección del pene normal y las fisiopatologías de la
DEM.
La erección del pene es un suceso hemodinámico
que depende del equilibrio entre la contracción y la relajación del
músculo liso del cuerpo cavernoso y la vasculatura del pene (Lerner
y col. 1993, J. Urology, 149, 1256-1255). El
músculo liso del cuerpo cavernoso también se denomina en esta
memoria el músculo liso cavernoso o en un sentido plural, cuerpos
cavernosos. La relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso
conduce a un aumento del flujo sanguíneo en los espacios
trabeculares del cuerpo cavernoso, haciendo que se expandan contra
la túnica que los rodea y comprime las venas de drenaje. Esto
produce una gran elevación de la presión sanguínea que da como
resultado una erección (Naylor, 1998, J. Urology, 81,
424-431).
Los cambios que ocurren durante el proceso
eréctil son complejos y requieren un grado alto de control
coordinado que implica los sistemas nerviosos periférico y central
y el sistema endocrino (Naylor, 1998, J. Urology, 81,
424-431). La contracción del músculo liso cavernoso
está modulada por la inervación noradrenérgica simpática a través
de la activación de los adrenorreceptores \alpha postsinápticos.
La DEM puede estar asociada con un aumento del tono del músculo
liso endógeno del cuerpo cavernoso. Sin embargo, el proceso de
relajación del músculo liso cavernoso es mediado parcialmente por
la neurotransmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC). Hay una
serie de otros neurotransmisores NANC que se encuentran en el pene,
distintos del NO, tales como el péptido relacionado con el gen de
calcitonina (CGRP) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP). El
principal factor relajante responsable de mediar esta relajación es
el óxido nítrico (NO), que es sintetizado a partir de
L-arginina por la óxido nítrico sintasa (NOS) (Taub
y col., 1993 Urology, 42, 698-704). Se cree
que la reducción del tono del músculo liso cavernoso puede ayudar
al NO a inducir la relajación del cuerpo cavernoso. Durante la
excitación sexual en el hombre, se libera NO de las neuronas y el
endotelio, y se une y activa la guanilato ciclasa soluble (sGC)
situada en las células musculares lisas y el endotelio, que conduce
a una elevación de los niveles de 3',5'-monofosfato
cíclico de guanosina (cGMP) intracelular. Esta elevación del cGMP
conduce a una relajación del cuerpo cavernoso debido a una reducción
de la concentración de calcio intracelular
([Ca^{2+}]_{i}), por mecanismos desconocidos que se cree
que implican la activación de la proteína quinasa G (posiblemente
debido a la activación de las bombas de Ca^{2+} y canales de
K^{+} activados por Ca^{2+}).
Se han identificados múltiples sitios
potenciales dentro del sistema nervioso central para la modulación
del comportamiento sexual. Se cree que los neurotransmisores clave
son la serotonina, norepinefrina, oxitocina, óxido nítrico y
dopamina. Mediante la imitación de las acciones de uno de estos
neurotransmisores clave, se puede ajustar la función sexual. Los
receptores D3 de dopamina son expresados casi exclusivamente en la
región límbica del cerebro, regiones implicadas en los procesos de
recompensa, emocionales y cognitivos.
Sin querer ligarse a ninguna teoría, parece que
"debido a su función en el control de la actividad locomotora, la
integridad de la ruta dopaminérgica nigroestriatal también es
esencial para presentar el comportamiento de copulación. De algún
modo más específico de la función sexual, es probable que la
dopamina pueda desencadenar la erección del pene actuando en las
neuronas oxitocinérgicas localizadas en el núcleo paraventricular
del hipotálamo, y quizás en el pronúcleo parasimáptico sacro
eréctil en la médula espinal". Ahora parece que el sitio
importante es D3 y no D2 como se pensaba previamente.
En esencia, D3 es un iniciador del
comportamiento sexual.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación
de un medicamento para tratar o prevenir la disfunción eréctil.
Los pacientes con DEM leve a moderada se
beneficiarían del tratamiento con los compuestos de acuerdo con la
presente invención, y los pacientes con DEM grave también pueden
responder. Sin embargo, las investigaciones previas sugieren que la
tasa de respuesta de pacientes con DEM leve, moderada y grave puede
ser mayor con una combinación de agonista de D3 selectivo/inhibidor
de PDE5. La DEM leve, moderada y grave son términos que conoce el
experto en la materia, pero se puede encontrar una guía en The
Journal of Urology, vol. 151, 54-61 (Enero
1994).
Las investigaciones previas sugieren que los
grupos de pacientes con DEM mencionados más adelante, se
beneficiarían del tratamiento con un agonista de D3 selectivo y un
PDE5i (u otra combinación expuesta en lo sucesivo). Estos grupos de
pacientes, que se describen con más detalle en Clinical
Andrology vol. 23, nº 4, págs 773-782 y
capítulo 3 del libro de I. Eardley y K. Sethia "Erectile
Dysfunction-Current Investigation and
Management", publicado por Mosby-Wolfe, son los
siguientes: psicógenos, orgánicos, vasculares, endocrinológicos,
neurógenos, arteriógenos, disfunción sexual inducida por fármacos
(lactógenos) y disfunción sexual relacionada con factores
cavernosos, en particular causas venogénicas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) en la
preparación de un medicamento en combinación con un inhibidor de
PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Se describen inhibidores de PDE5 adecuados en el
presente documento.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento o prevención de la disfunción sexual
femenina (DSF), en particular TESM.
De acuerdo con la invención, la DSF se puede
definir como la dificultad o incapacidad de una mujer para encontrar
satisfacción en la expresión sexual. La DSF es un término colectivo
para varios trastornos sexuales femeninos diversos (Leiblum, S.R.
(1998) - "Definition and classification of female sexual
disorders". Int. J. Impotence Res., 10,
S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein,
I. (1999) - "Female sexual dysfunction: Incidence,
pathophysiology, evaluations and treatment options".
Urology, 54, 385-391). La mujer puede tener
falta de deseo, dificultad con la excitación o el orgasmo, dolor en
el coito o una combinación de estos problemas. Algunos tipos de
enfermedades, medicaciones, lesiones o problemas psicológicos
pueden causar la DSF. Los tratamientos que se están desarrollando se
dirigen al tratamiento de subtipos específicos de la DSF,
predominantemente a trastornos del deseo y la excitación.
Las categorías de la DSF se definen mejor
contrastándolas con las fases de la respuesta sexual normal de la
mujer: deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S.R. (1998) -
"Definition and classification of female sexual disorders".
Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). El
deseo o libido es el impulso para la expresión sexual. Sus
manifestaciones a menudo incluyen pensamientos sexuales cuando está
en compañía de una pareja interesada o cuando se expone a otros
estímulos eróticos. La excitación es la respuesta vascular a la
estimulación sexual, un componente importante de la cual es la
congestión genital e incluye mayor lubricación vaginal, alargamiento
de la vagina y mayor sensación/sensibilidad genital. El orgasmo es
la liberación de la tensión sexual que ha culminado durante la
excitación sexual.
\newpage
Por lo tanto, la DSF ocurre cuando una mujer
tiene una respuesta inadecuada o insatisfactoria en cualquiera de
estas fases, normalmente deseo, excitación u orgasmo. Las categorías
de la DSF incluyen el trastorno de deseo sexual hipoactivo,
trastorno de la excitación sexual, trastornos orgásmicos y
trastornos sexuales por dolor. Aunque los compuestos de la
invención mejorarán la respuesta genital a la estimulación sexual
(como en el trastorno de la excitación sexual en la mujer),
haciendo esto pueden mejorar también el dolor asociado, angustia e
incomodidad asociados con el coito y por lo tanto tratar otros
trastornos sexuales en la mujer.
El trastorno de deseo sexual hipoactivo está
presente si una mujer no tiene o tiene poco deseo de actividad
sexual, y no tiene o tiene pocos pensamientos o fantasías sexuales.
Este tipo de DSF puede ser causada por niveles bajos de
testosterona, debido a la menopausia natural o menopausia
quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicamentos, fatiga,
depresión y ansiedad.
El trastorno de la excitación sexual en la mujer
(TESM) se caracteriza por la respuesta genital inadecuada a la
estimulación sexual. Los órganos genitales no experimentan la
congestión que caracteriza la excitación sexual normal. Las paredes
de la vagina están poco lubricadas, de modo que el coito es
doloroso. Los orgasmos pueden estar impedidos. El trastorno de la
excitación puede estar causado por los estrógenos reducidos en la
menopausia o después del parto y durante la lactancia, así como por
enfermedades con componentes vasculares tales como la diabetes y la
aterosclerosis. Otras causas resultan del tratamiento con
diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos, p. ej., inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o agentes
antihipertensivos.
El trastorno sexual por dolor (incluye
dispareunia y vaginismo) se caracteriza por dolor que resulta de la
penetración y puede estar causado por medicamentos que reducen la
lubricación, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica,
enfermedad inflamatoria del intestino o problemas del tracto
urinario.
Como se ha discutido previamente, se cree que D3
es un iniciador del comportamiento sexual. El clítoris se considera
que es un homólogo del pene (Levin, R.J. (1991), Exp. Clin.
Endocrinol., 98, 61-69); el mismo mecanismo que
proporciona una respuesta eréctil en el hombre produce un aumento
del flujo sanguíneo genital en la mujer con un efecto asociado en
la DSF. Además, hay cambios en la proceptividad y receptividad.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto
preferido de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina, más en particular del
trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación
sexual, trastorno orgásmico y trastorno sexual por dolor.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I)
son útiles en el tratamiento o profilaxis del trastorno de la
excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de deseo sexual
hipoactivo, y lo más preferiblemente en el tratamiento o profilaxis
del trastorno de la excitación sexual.
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) son útiles en el tratamiento de un sujeto
con el trastorno de la excitación sexual en la mujer y trastorno de
deseo sexual hipoactivo concomitantes.
El Manual diagnóstico y estadístico (DSM) IV de
la Asociación Psiquiátrica Americana define el trastorno de la
excitación sexual en la mujer (FSAD) como:
"...una incapacidad, persistente o
recurrente, para obtener o mantener la respuesta de lubricación
propia de la fase de excitación, hasta la terminación de la
actividad sexual. El trastorno provoca malestar acusado o
dificultades en las relaciones interpersonales..."
La respuesta de excitación consiste en la
vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión e
hinchamiento de los órganos genitales exteriores. El trastorno
provoca malestar acusado y/o dificultad interpersonal.
El TESM es un trastorno sexual con prevalencia
alta que afecta a las mujeres pre, peri y postmenopáusicas (\pm
terapia de sustitución hormonal (TSH)). Está asociado con trastornos
simultáneos tales como depresión, enfermedades cardiovasculares,
diabetes y trastornos urigenitales (UG).
Las consecuencias principales del TESM son la
falta de congestión/hinchamiento, falta de lubricación y falta de
sensación genital placentera. Las consecuencias secundarias del TESM
son el reducido deseo sexual, dolor durante el coito y dificultad
para alcanzar un orgasmo.
Recientemente, se ha plantado la hipótesis de
que hay una base vascular para al menos una proporción de pacientes
con síntomas de TESM (Goldstein y col., Int. J. Impot. Res.,
10, S84-S90,1998) con datos de animales que apoyan
este teoría (Park y col., Int. J. impot. Res., 9,
27-37, 1997).
R.J. Levin enseña que debido a que "...los
órganos genitales masculinos y femeninos se desarrollan
embriológicamente a partir del primordio de tejido común, [estas]
las estructuras genitales masculinas y femeninas se argumenta que
son homólogas entre sí. Por lo tanto el clítoris es el homólogo del
pene y los labios homólogos del saco escrotal..." (Levin,
R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98,
61-69).
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Los candidatos a fármacos para tratar el TESM,
cuya eficacia se está investigando, son principalmente terapias para
la disfunción eréctil que promueven la circulación a los órganos
genitales masculinos.
Los compuestos de la presente invención son
ventajosos porque proporcionan un medio para restablecer la
respuesta de la excitación sexual normal, en particular el mayor
flujo de sangre genital que conduce a la congestión vaginal,
clitoral y labial. Esto dará como resultado una mayor lubricación
vaginal por la transducción de plasma, mayor adaptabilidad vaginal
y mayor sensibilidad genital. Por lo tanto, la presente invención
proporciona un medio para restablecer o potenciar la respuesta de
la excitación sexual normal.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto
preferido de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) en la preparación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis del trastorno de la excitación sexual en la
mujer.
Por órganos genitales femeninos en el presente
documento se entiende: "Los órganos genitales constan de un grupo
interno y uno externo. Los órganos internos están situados en la
pelvis y constan de los ovarios, las trompas uterinas, útero y la
vagina. Los órganos externos están en la superficie del diafragma
urogenital y debajo del arco pélvico. Comprenden el monte del
pubis, los labios mayores y labios menores, el clítoris, el
vestíbulo, la vulva del vestíbulo y las glándulas vestibulares
mayores" (Gray's Anatomy, C.D. Clemente, 13ª edición
americana).
Los compuestos de la invención tienen aplicación
en las siguientes subpoblaciones de pacientes con DSF: las mujeres
jóvenes, mayores, premenopáusicas, perimenopáusicas,
postmenopáusicas con o sin terapia de sustitución hormonal.
Los compuestos de la invención tienen aplicación
en pacientes con DSF que proviene de:
i) Etiologías vasculógenas, p. ej. enfermedades
cardiovasculares o ateroscleróticas, hipercolesterolemia, fumar
cigarrillos, diabetes, hipertensión, radiación y traumatismo del
perineo, lesión traumática en el sistema vascular iliohipogástrico
pudendo.
ii) Etiologías neurógenas tales como lesiones de
la médula espinal o enfermedades del sistema nervioso central que
incluyen esclerosis múltiple, diabetes, parkinsonismo, accidentes
cerebrovasculares, neuropatías periféricas, traumatismo o cirugía
pélvica radical.
iii) Etiologías hormonales/endocrinas tales como
disfunción del eje hipotalámico/hipofisario/gonadal, o disfunción de
los ovarios, disfunción del páncreas, castración quirúrgica o
médica, deficiencia de andrógenos, niveles altos en la circulación
de prolactina, p. ej. hiperprolactinemia, menopausia natural,
insuficiencia ovárica prematura, hiper e hipotiroidismo.
iv) Etiologías psicógenas tales como depresión,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de
ansiedad; depresión postparto/depresión puerperal, problemas
emocionales y relacionales, ansiedad por cumplimiento, desacuerdo
conyugal, actitudes disfuncionales, fobias sexuales, inhibición
religiosa o experiencias traumáticas pasadas.
v) Disfunción sexual inducida por fármacos que
resulta de la terapia con inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS) y otras terapias antidepresivas (tricíclicos y
tranquilizantes principales), terapias antihipertensivas, fármacos
simpatolíticos, terapia de la píldora anticonceptiva oral
crónica.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de la depresión.
Los receptores D3 de dopamina se expresan casi
exclusivamente en la región límbica del cerebro, regiones implicadas
en los procesos de recompensa, emocionales y cognitivos. Se sabe
que el tratamiento crónico con varias clases de antidepresivos
aumenta la expresión de D3 en la región límbica, y los efectos
antidepresivos de la desipramina puede bloquearlos la sulprida
(antagonista de D2/D3) cuando se inyecta en el núcleo accumbens
(región rica en D3) pero no en el núcleo caudado (región rica en
receptores D2 de dopamina). Además, se observaron efectos
antidepresivos en modelos preclínicos de depresión y en pacientes
tratados con pramipexol, un agonista de D3 preferido. La
información disponible sugiere que los receptores de D3 median la
actividad antidepresiva y que los agonistas selectivos del receptor
D3 representan una nueva clase de fármacos antidepresivos. Puesto
que se sabe que los antidepresivos son eficaces en otros trastornos
psiquiátricos, los agonistas de D3 tendrían potencial para tratar
enfermedades psiquiátricas.
La presente invención proporciona el uso de un
agonista selectivo de D3 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión y enfermedades psiquiátricas.
Preferiblemente, dicho agonista de D3 presenta
una potencia funcional en el receptor D3 expresada como una CE50
menor de 1000 nM, más preferiblemente menor de 100 nM, todavía más
preferiblemente menor de 50 nM, lo más preferiblemente menor de 10
nM.
Preferiblemente, dicho agonista de D3 tiene una
selectividad por D3 frente a D2, en el que dicho agonista del
receptor de dopamina D3 es al menos aproximadamente 1,5 veces,
preferiblemente al menos aproximadamente 27 veces, más
preferiblemente al menos aproximadamente 30 veces, lo más
preferiblemente al menos aproximadamente 100 veces más selectivo
funcionalmente por un receptor D3 de dopamina comparado con un
receptor D2 de dopamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las afecciones adecuadas incluyen la depresión
(p. ej., depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes
de Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión
sintomática subsíndrome, depresión en mujeres infértiles, depresión
pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio único, depresión
recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión
posparto y síndrome del viejo gruñón), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (p. ej., agorafobia, fobia social y fobias
simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de la
personalidad elusiva, trastornos alimentarios (p. ej., anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias de productos
químicos (p. ej., adicciones al alcohol, cocaína, heroína,
fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), enfermedad de Alzheimer,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (p. ej., demencia, trastornos amnésicos,
deterioro cognitivo relacionado con la edad (DCRE)), enfermedades
de Parkinson (p. ej., demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmos (en
particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, síntomas
negativos de esquizofrenia, incontinencia de esfuerzo, síndrome de
Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, trastorno de déficit de
atención con hiperactividad (TDAH), hemicrania paroxística crónica,
inestabilidad emocional, llanto patológico, trastornos del sueño
(cataplexia) y choque.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) y
(Ib) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
depresión o trastornos psiquiátricos.
Las afecciones depresivas y trastornos
psiquiátricos adecuados se han descrito antes.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de la neurodegeneración; las fuentes
de neurodegeneración incluyen el neurotoxismo; pérdida de visión
causada por neurodegeneración de la ruta visual, tal como por un
accidente cerebrovascular en la ruta visual, p. ej. en la retina,
nervio óptico y/o lóbulo occipital; ataques epilépticos; y de
alteración del suministro de glucosa y/u oxígeno al cerebro.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un agonista selectivo de D3 en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración.
Preferiblemente dicho agonista de D3 presenta
una potencia funcional en el receptor de D3 expresada como una CE50
menor de 1000 nM, más preferiblemente menor de 100 nM, todavía más
preferiblemente menor de 50 nM, lo más preferiblemente menor de 10
nM.
Preferiblemente, dicho agonista de D3 tiene una
selectividad por D3 frente a D2, siendo dicho agonista del receptor
de dopamina D3 al menos aproximadamente 15 veces, preferiblemente al
menos aproximadamente 27 veces, más preferiblemente al menos
aproximadamente 30 veces, lo más preferiblemente al menos
aproximadamente 100 veces más selectivo funcionalmente por un
receptor D3 de dopamina comparado con un receptor D2 de
dopamina.
En una realización preferida, el agonista de D3
es un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib).
Además de su función en el tratamiento de la
disfunción sexual, depresión, neurodegeneración y trastornos
psiquiátricos es probable que los compuestos de la presente
invención sean eficaces en una serie de indicaciones
adicionales.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) en la
preparación de un medicamento para tratar la hipertensión,
eyaculación precoz, obesidad, cefalea histamínica, migraña, dolor,
trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmos (en
particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa,
trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la
motilidad y secreción), síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por esfuerzo, tricotiomanía y hemicrania
paroxística crónica, cefalea (asociada con trastornos
vasculares).
\vskip1.000000\baselineskip
Gonazalez y col. (Eup. J. Pharmacology
272 (1995) R1-R3) describen un ensayo para
determinar la capacidad de unión de un compuesto a los receptores de
dopamina D3 y/o D2 y por lo tanto la selectividad de unión de dichos
compuestos. Por lo tanto, este ensayo se denomina en el presente
documento un ensayo de unión.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo se detalla un ensayo adecuado
para determinar funcionalmente la actividad de un compuesto en los
receptores de dopamina D3 y/o D2.
Los compuestos se evalúan como agonistas o
antagonistas en los receptores de dopamina D2 y D3 mirando los
niveles de cAMP en una línea celular GH4C1 y CHO que expresan los
receptores D2 y D3 humanos, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Inhibición a través de los receptores D3 de
dopamina de la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por
forskolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células hD_{3}CHO (ovario de hámster
chino) que expresan el receptor D3 de dopamina humano, se generaron
localmente. Estas células son deficientes en el gen de la
dihidrofolato reductasa.
Los medios se preparan de nuevo cada semana como
se indica a continuación, y se filtran a través de un filtro de 0,22
\muM antes de usar. Los medios se almacenan a 4ºC y se calientan a
37ºC antes de añadir a las células.
Disolución de disociación celular (CDS):
(Sigma C-5914)
Se usaron 5 ml para recoger las células de un
matraz de 225 cm^{2} (37ºC 5 min para las células hD2LGH4C1 y 10
minutos para las células hD_{3}CHO).
Disolución salina tamponada con fosfato
(PBS): (Gibco. 14040-091)
Azul de tripano: (Sigma T8154)
Forskolina (Calbiochem 344273)
Disuelta a una concentración de 20 mM en agua
destilada. (Esta disolución madre se almacena a +4ºC). La disolución
madre de ensayo 4x de 40 \muM se hace llevando a cabo una dilución
de 500 veces en tampón de PBS. Se añaden 25 \mul de la disolución
madre 40 \muM a un volumen de ensayo final de 100 \mul, dando
una concentración de ensayo final de 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Disueltos en DMSO al 100% para dar una
concentración de disolución madre 10 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Disuelto en DMSO al 100% para dar una
concentración de disolución madre 10 mM.
Ensayo en Flashplate de activación de
ciclasa (NEN SMP004B)
Suministrado por Perkin-Elmer
Life Sciences, Inc
[^{125}I]-Monofosfato
cíclico de adenosina (cAMP) (NEX 130)
Suministrado por Perkin-Elmer
Life Sciences, Inc
\vskip1.000000\baselineskip
Placa de microvaloración agitadora/incubadora
Westbart
Packard Topcount NXT (programa compatible con
ECADA)
Tecan Genesis
Labsystems Multi-drop DW
\global\parskip1.000000\baselineskip
- Se incluye el pramipexol como un patrón de
referencia. Se genera una curva semilogarítmica de 10 puntos cada 4
placas. Los resultados de los compuestos se normalizan respecto a
las respuestas mínimas (pramipexol 0 nM) y máximas (pramipexol 100
nM) generadas por las células. Todos los compuestos de ensayo
también se pueden ensayar por una curva de 10 puntos
(semilogarítmica).
- Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO
al 100% para dar una concentración madre de 10 mM. Estas después se
diluyen en DMSO al 100% hasta 1 mM por una dilución de 10 veces
(1000x la concentración de ensayo final requerida, por ejemplo 1 mM
dará una concentración superior de 1 \muM).
- El pramipexol se disuelve en DMSO al 100% para
dar una concentración de 10 mM. El pramipexol se diluye más hasta
0,1 mM en DMSO al 100% por una dilución de 100 veces.
- Se llevan a cabo diluciones y adiciones
adicionales en DMSO/PBS al 0,4% usando un protocolo de Tecan Genesis
adecuado, capaz de realizar diluciones seriadas de 3,159 veces
(unidad semilogarítmica).
\vskip1.000000\baselineskip
- Se añaden 10 \mul de los compuestos de
ensayo en la columna 1 de una microplaca. Se añaden en esta 240
\mul de DMSO/PBS al 0,4% para dar una dilución de 25 veces (0,04
mM). Se transfieren 20 \mul de la dilución 0,04 mM a los pocillos
de la columna 2 a la que se añaden 180 \mul de DMSO/PBS al 0,4%,
dando una dilución adicional de 10 veces para lograr una
concentración de ensayo superior 4x (0,004 mM).
- Se llevan a cabo diluciones seriadas (3,159
veces) para lograr una serie de dilución semilogarítmica: 4 \muM,
1,27 \muM, 400 nM, 127 nM, 40 nM, 13 nM, 4 nM, 1,27 nM, 0,4 nM,
0,1 nM.
- Se transfieren 25 \mul (por duplicado) de
las diluciones seriadas a las columnas 2-11 de la
Flashplate (véase el apéndice). Puesto que el volumen de ensayo
final es 100 \mul, las concentraciones de ensayo finales serán:
1000 \muM, 317 nM, 100 nM, 32 nM, 10 nM, 3,2 nM, 1 nM, 0,3 nM, 0,1
nM, 0,03 nM.
- Control mínimo (control bajo): se añaden 25
\mul de DMSO/PBS al 0,4% (vehículo) a los siguientes pocillos
(pocillos de la columna 1 E-H y pocillos de la
columna 2 A-D). Después se añaden las células +
forskolina.
- Control máximo (control alto): se diluye
pramipexol 10 mM en PBS por una dilución de 250 veces (10 \mul +
2490 \mul de PBS) para generar pramipexol 40 \muM, El pramipexol
40 \muM se diluye más por una dilución de 100 veces en DMSO/PBS
al 0,4% (100 \mul + 9900 \mul de vehículo) para generar 400 nM
(4x concentración de ensayo del pramipexol patrón). Se añaden 25
\mul de pramipexol 400 nM a los siguientes pocillos de la
Flasplate para dar pramipexol final 100 nM; columna 1 pocillos
A-D y columna 12 pocillos E-H.
Después se añaden las células + forskolina.
\vskip1.000000\baselineskip
- Como se describe en la sección de materiales,
la forskolina se disuelve en agua destilada para lograr una
concentración madre 20 mM. Esta se diluye más a 40 \muM (4x
concentración de ensayo) usando PBS. Se añaden 25 \mul de
disolución madre 40 \muM a todos los pocillos usando un
Multi-drop, dando una concentración final 10
\muM. Después las placas se cierran y se incuban a 37ºC en un
incubador Westbart mientras se recogen las células.
- Las células se recogen de los matraces, que
están entre 70-80% de confluencia. Es esencial que
todos los componentes añadidos a las células se calienten a 37ºC.
Se añaden 5 ml de CDS por matraz T225 y se incuban a 37ºC durante 5
minutos antes de neutralizarlos con 5 ml de PBS. Después, las
células se centrifugan a 160 g (1000 rpm) durante 5 minutos. El
líquido sobrenadante resultante se descarta y las células se vuelven
a suspender en tampón de estimulación (calentado a 37ºC), para
alcanzar 5 x 10^{5} células/ml. Después se dispensan 50 \mul de
la suspensión de células en todos los pocillos de la Flashplate.
- Las placas se incuban inmediatamente a 37ºC en
un incubador con agitación durante 15 minutos. La reacción se
termina con 100 \mul de Mezcla de detección en todos los pocillos
(100 \mul de ^{125}I-cAMP: 11 ml de tampón de
detección por placa).
- Las placas se vuelven a cerrar y se incuban en
la oscuridad durante 3 horas para dejar que se alcance el equilibrio
entre el anticuerpo anti-cAMP (recubrimiento de las
placas), el marcador [^{125}I]-cAMP y el cAMP
celular.
- Se hace el recuento en las placas en un
Packard Topcount NXT usando un protocolo compatible con ECADA
(Protocolo 75).
\vskip1.000000\baselineskip
Sacar las ampollas del nitrógeno líquido y dejar
que se equilibren durante 2 minutos, ya que el gas o líquido
atrapado puede hacer que la ampolla se expanda rápidamente y
explote. También se pueden poner a -20ºC durante 2 minutos antes de
descongelarlas.
Descongelar las ampollas rápida y completamente
a 37ºC en un baño de agua.
Transferir la suspensión celular a un matraz de
75 cm^{2} que contiene 10 ml de medio de crecimiento e incubar
durante 24 h a 37ºC, CO_{2} al 5%. Después el medio de unión de
células (3-6 horas) se retira y se sustituye por
medio de nueva aportación (para eliminar el DMSO). Después de 24 h,
si se están acercando a la confluencia, las células se transfieren a
un matraz de 225 cm^{2}. Si no, las células se mantienen hasta que
estén a 70%-80% de confluencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se dividen un viernes para
proporcionar células para los ensayos el lunes y martes. Las células
necesarias para el resto de la semana se dividen el lunes.
Es esencial no dejar que las células hD_{3}CHO
crezcan más allá de 80% de confluencia, o crear divisiones >
1:20, ya que esto tiene efectos perjudiciales en su respuesta
proliferativa y posteriormente afectará a la capacidad de las
células para el rendimiento en el ensayo.
Las células se hacen crecer en matraces de 225
cm^{2} (Jumbos). Cada componente añadido a las células debe
calentarse a 37ºC antes de usar.
\vskip1.000000\baselineskip
El medio de crecimiento se retira de los
matraces y las células se lavan con PBS caliente (Gibco.
14040-091) y se retira.
- Se añaden 5 ml de tampón de disociación
celular a las células y se ponen en un incubador durante
aproximadamente 5 minutos.
- Se dan pequeños golpes sostenidos a los
matraces para desprender cualquier célula del plástico de cultivo
tisular.
- Se añaden 5 ml de PBS a las células y se usan
para lavar la base y el matraz. Las células se centrifugan durante 5
minutos a 160 g (1000 rpm) para sedimentar las células.
- Se descarta el líquido sobrenadante y se usan
5 ml de tampón de estimulación para volver a suspender las células.
Se lleva a cabo un ensayo de exclusión de azul de tripano para
determinar el número de células viables.
- Las células se diluyen en tampón de
estimulación para dar una concentración de 5 x 10^{5}
células/ml.
- Para el pase de las células se omite la etapa
de centrifugación y la suspensión de células se dispensa en nuevos
matraces T225 que contienen 50 ml de medio.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células hD_{3}CHO se dividen entre 1:5 y
1:10. El cultivo no se puede continuar más allá del pase 30 ya que
se pierden las características de la línea celular con el aumento de
pases.
\vskip1.000000\baselineskip
Es esencial crear un banco de células de sus
propias células para resucitarlas para el uso posterior.
- Las células se recogen como se ha descrito en
la sección previa. Después del ensayo de exclusión de azul de
tripano, las células se diluyen en medio que contiene DMSO al 10%
para alcanzar de 2 a 4 x 10^{6} células/ml.
- Las células se dividen en partes alícuotas de
1 ml y se congelan inmediatamente de forma gradual en un "Mr
Frosty" (que contiene IPA reciente) a -80ºC antes de
transferirlas a un recipiente de almacenamiento con nitrógeno en
fase líquida-gaseosa. (Las células se pueden
almacenar en el "Mr Frosty" durante hasta 2 días).
\newpage
Es aconsejable probar la viabilidad de las
células descongelando una ampolla después de congelarla. Las
viabilidades inferiores a 70% pueden causar problemas en la
recuperación debido al bajo número de células y a la presencia de
residuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se analizan usando ECADA.
El % de normalización (en relación al
pramipexol) se genera para todos los compuestos mediante la
siguiente fórmula:
% de
Normalización =
(X-B0)/(Max-B0)x100
en la
que
x = recuentos netos medio para una concentración
dada del compuesto de ensayo,
B0 = recuentos netos medios del control mínimo
(pramipexol 0 nM) y,
Max = recuentos netos medios del control máximo
(pramipexol 100 nM)
\vskip1.000000\baselineskip
Las curvas se pueden generar mediante
representación del % de normalización (y) frente a la concentración
de agonista en nM (x). Los datos se ajustan usando regresión no
lineal con la pendiente restringida a 1. A partir de esto, se
determinan la CE50 y % de Emax para el compuesto de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
- Columna 1:
- Pocillos A-D = MAX: controles altos (células + forskolina + pramipexol 100 nM)
- \quad
- Pocillos E-H = MIN: controles bajos (células + forskolina + vehículo)
- Columna 12:
- Pocillos A-D = MIN: controles bajos (células + forskolina + vehículo)
- \quad
- Pocillos E-H = MAX: controles altos (células + forskolina + pramipexol 100 nM)
- Columna 2-11:
- diluciones seriadas de 10 puntos (por duplicado) de los compuestos de ensayo. Concentraciones decrecientes de las columnas 2 a 11 (1000 nM a 0,03 nM). El pramipexol sustituye a C1 en la primera placa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células GH4C1/hD_{2L} son células de
pituitaria de rata que expresan el receptor D2_{largo} de dopamina
humano. Los medios se preparan de nuevo cada semana como se indica a
continuación, y se filtran a través de un filtro de 0,22 \muM
antes de usar. Los medios se almacenan a 4ºC y se calientan a 37ºC
para añadir a las células.
Disolución de disociación celular (CDS):
(Sigma C-5914)
Se usaron 5 ml para recoger las células de un
matraz de 225 cm^{2} .
Disolución salina tamponada con fosfato
(PBS): (Gibco. 14040-091)
Azul de tripano: (Sigma T8154)
Forskolina (Calbiochem 344273)
Disuelta a una concentración de 20 mM en agua
destilada. (Esta disolución madre se almacena a +4ºC). La disolución
madre 4x de 20 \muM se hace llevando a cabo una dilución de 1000
veces en tampón de PBS. Se añaden 25 \mul de la disolución madre
20 \muM a un volumen de ensayo final de 100 \mul, dando una
concentración de ensayo final de 5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Disueltos en DMSO al 100% a una concentración de
10 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Disuelto en DMSO al 100% para dar una
concentración madre de 10 mM.
Ensayo en Flashplate de activación de
ciclasa (NEN SMP004B)
Suministrado por Perkin-Elmer
Life Sciences, Inc
[^{125}I]-Monofosfato
cíclico de adenosina (cAMP) (NEX 130)
Suministrado por Perkin-Elmer
Life Sciences, Inc
\vskip1.000000\baselineskip
Placa de microvaloración agitadora/incubadora
Westbart
Packard Topcount NXT (programa compatible con
ECADA)
Tecan Genesis
Labsystems Multi-drop DW
\vskip1.000000\baselineskip
- Se incluye el pramipexol como un patrón de
referencia. Se genera una curva semilogarítmica de 10 puntos cada 4
placas. Los resultados de los compuestos se normalizan respecto a
las respuestas mínimas (pramipexol 0 nM) y máximas (pramipexol 100
nM) generadas por las células. Todos los compuestos de ensayo
también se pueden ensayar por una curva de 10 puntos
(semilogarítmica).
- Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO
al 100% para dar una concentración madre de 10 mM (1000x la
concentración de ensayo final requerida, por ejemplo 10 mM dará una
concentración superior de 10000 nM).
- El pramipexol se disuelve en DMSO al 100% para
dar una concentración de 10 mM. El pramipexol se diluye más hasta 1
mM en DMSO al 100% por una dilución de 10 veces.
- Se llevan a cabo diluciones y adiciones
adicionales en DMSO/PBS al 0,4% usando un protocolo de Tecan Genesis
adecuado, capaz de realizar diluciones seriadas de 3,159 veces
(unidad semilogarítmica).
\vskip1.000000\baselineskip
- Se añaden 10 \mul de los compuestos de
ensayo en la columna 1 de una microplaca. Se añaden en esta 240
\mul de DMSO/PBS al 0,4% para dar una dilución de 25 veces (0,04
mM). Se transfieren 20 \mul de la dilución 0,04 mM a los pocillos
de la columna 2 a la que se añaden 180 \mul de DMSO/PBS al 0,4%,
dando una dilución adicional de 10 veces para lograr una
concentración de ensayo superior 4x (0,04 mM).
- Se llevan a cabo diluciones seriadas (3,159
veces) para lograr una serie de dilución semilogarítmica: 40 \muM,
12,7 \muM, 4 \muM, 1,27 \muM, 400 nM, 130 nM, 40 nM, 13 nM, 4
nM, 1,3 nM.
- Se transfieren 25 \mul (por duplicado) de
las diluciones seriadas a las columnas 2-11 de la
Flashplate (véase el apéndice). Puesto que el volumen de ensayo
final es 100 \mul, las concentraciones finales de ensayo serán:
10.000 \muM, 3170 nM, 1000 nM, 320 nM, 100 nM, 32 nM, 10 nM, 3 nM,
1 nM, 0,3 nM.
- Control mínimo (control bajo): se añaden 25
\mul de DMSO/PBS al 0,4% (vehículo) a los siguientes pocillos
(pocillos de la columna 1 E-H y pocillos de la
columna 2 A-D). Después se añaden las células +
forskolina.
- Control máximo (control alto): se diluye
pramipexol 10 mM en PBS por una dilución de 250 veces (10 \mul +
2490 \mul de PBS) para generar pramipexol 40 \muM. El pramipexol
40 \muM se diluye más por una dilución de 10 veces en DMSO/PBS al
0,4% (100 \mul + 990 \mul de vehículo) para generar 4000 nM (4x
concentración de ensayo del pramipexol patrón). Se añaden 25 \mul
de pramipexol 4000 nM a los siguientes pocillos de la Flasplate
para dar pramipexol final 1000 nM; columna 1 pocillos
A-D y columna 12 pocillos E-H.
Después se añaden las células + forskolina.
\vskip1.000000\baselineskip
- Como se describe en la sección de materiales,
la forskolina se disuelve en agua destilada para lograr una
concentración madre de 20 mM. Esta se diluye más a 20 \muM (4x
concentración de ensayo) usando PBS. Se añaden 25 \mul a todos
los pocillos usando un Multi-drop, dando una
concentración final 5 \muM. Después las placas se cierran y se
incuban a 37ºC en un incubador Westbart mientras se recogen las
células.
- Las células se recogen de los matraces, que
están entre 70%-80% de confluencia. Es esencial que todos los
componentes añadidos a las células se calienten a 37ºC. Se añaden 5
ml de CDS por matraz T225 y se incuban a 37ºC durante 5 minutos
antes de neutralizarlos con 5 ml de PBS. Después, las células se
centrifugan a 160 g (1000 rpm) durante 5 minutos. El líquido
sobrenadante resultante se descarta y las células se vuelven a
suspender en tampón de estimulación (calentado a 37ºC), para
alcanzar 1 x 10^{5} células/ml. Después se dispensan 50 \mul de
la suspensión de células en todos los pocillos de la Flashplate.
- Las placas se incuban inmediatamente a 37ºC en
un incubador con agitación durante 15 minutos. La reacción se
termina con 100 \mul de Mezcla de detección en todos los pocillos
(100 \mul de ^{125}I-cAMP: 11 ml de tampón de
detección por placa).
- Las placas se vuelven a cerrar y se incuban en
la oscuridad durante 3 horas para dejar que se alcance el equilibrio
entre el anticuerpo anti-cAMP (recubrimiento de las
placas), el marcador [^{125}I]-cAMP y el cAMP
celular.
- Se hace el recuento en las placas en un
Packard Topcount NXT usando un protocolo compatible con ECADA
(Protocolo 75).
\vskip1.000000\baselineskip
Sacar las ampollas del nitrógeno líquido y dejar
que se equilibren durante 2 minutos, ya que el gas o líquido
atrapado puede hacer que la ampolla se expanda rápidamente y
explote. También se pueden poner a -20ºC durante 2 minutos antes de
descongelarlas.
Descongelar las ampollas rápida y completamente
a 37ºC en un baño de agua.
Transferir la suspensión celular a un matraz de
75 cm^{2} que contiene 10 ml de medio de crecimiento e incubar
durante 24 h a 37ºC, CO_{2} al 5%. Después el medio de unión de
células (3-6 horas) se retira y se sustituye por
medio de nueva aportación (para eliminar el DMSO). Después de 24 h,
si se están acercando a la confluencia, las células se transfieren a
un matraz de 225 cm^{2}. Si no, las células se mantienen hasta que
estén a 60% de confluencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se dividen un viernes para
proporcionar células para los ensayos el lunes y martes. Las células
necesarias para el resto de la semana se dividen el lunes.
Es esencial no dejar que las células crezcan más
allá de 60% de confluencia, ya que esto tiene efectos perjudiciales
en su respuesta proliferativa y posteriormente afectará a la
capacidad de las células para el rendimiento en el ensayo.
Las células se hacen crecer en matraces de 225
cm^{2} (Jumbos). Cada componente añadido a las células debe
calentarse a 37ºC antes de usar.
\vskip1.000000\baselineskip
El medio de crecimiento se retira de los
matraces y las células se lavan con PBS caliente (Gibco.
14040-091) y se retira.
- Se añaden 5 ml de tampón de disociación
celular a las células y se ponen en un incubador durante
aproximadamente 5 minutos.
- Se dan pequeños golpes sostenidos a los
matraces para desprender cualquier célula del plástico de cultivo
tisular.
- Se añaden 5 ml de PBS a las células y se usan
para lavar la base y el matraz. Las células se centrifugan durante 5
minutos a 160 g (1000 rpm) para sedimentar las células.
- Se descarta el líquido sobrenadante y se usan
5 ml de tampón de estimulación para volver a suspender las células.
Se lleva a cabo un ensayo de exclusión de azul de tripano para
determinar el número de células viables.
- Las células se diluyen en tampón de
estimulación para dar una concentración de 1 x 10^{5
}células/ml.
- Para el pase de las células se omite la etapa
de centrifugación y la suspensión de células se dispensa en nuevos
matraces T225 que contienen 50 ml de medio.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células GH4C1/D2 se dividen entre 1:3 y
1:5.
\vskip1.000000\baselineskip
Es esencial crear un banco de células de sus
propias células para resucitarlas para el uso posterior.
- Las células se recogen como se ha descrito en
la sección previa. Después del ensayo de exclusión de azul de
tripano, las células se diluyen en medio que contiene DMSO al 10%
para alcanzar de 2 a 4 x 10^{6} células/ml.
- Las células se dividen en partes alícuotas de
1 ml y se congelan inmediatamente de forma gradual en un "Mr
Frosty" (que contiene IPA reciente) a -80ºC antes de
transferirlas a un recipiente de almacenamiento con nitrógeno en
fase líquida-gaseosa. (Las células se pueden
almacenar en el "Mr Frosty" durante hasta 2 días).
Es aconsejable probar la viabilidad de las
células descongelando una ampolla después de congelarla. Las
viabilidades inferiores a 70% pueden causar problemas en la
recuperación debido al bajo número de células y a la presencia de
residuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se analizan usando ECADA.
El % de normalización (en relación al
pramipexol) se genera para todos los compuestos mediante la
siguiente fórmula:
% de
Normalización =
(X-B0)/(Max-B0)x100
en la
que
x = recuentos netos medio para una concentración
dada del compuesto de ensayo,
B0 = recuentos netos medios del control mínimo
(pramipexol 0 nM) y,
Max = recuentos netos medios del control máximo
(pramipexol 100 nM).
\vskip1.000000\baselineskip
Las curvas se pueden generar mediante
representación del % de normalización (y) frente a la concentración
de agonista en nM (x). Los datos se ajustan usando regresión no
lineal con la pendiente restringida a 1. A partir de esto, se
determinan la CE50 y % de Emax para el compuesto de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
- Columna 1:
- Pocillos A-D = MAX: controles altos (células + forskolina + pramipexol 100 nM)
- \quad
- Pocillos E-H = MIN: controles bajos (células + forskolina + vehículo)
- Columna 12:
- Pocillos A-D = MIN: controles bajos (células + forskolina + vehículo)
- \quad
- Pocillos E-H = MAX: controles altos (células + forskolina + pramipexol 100 nM)
- Columna 2-11:
- diluciones seriadas de 10 puntos (por duplicado) de los compuestos de ensayo. Concentraciones decrecientes de las columnas 2 a 11 (1000 nM a 0,03 nM). El pramipexol sustituye a C1 en la primera placa.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el ensayo descrito antes, los compuestos
de la presente invención presentan todos una potencia funcional en
el receptor D3, expresada con una CE50 inferior a 1000 nM y una
selectividad de 10 veces para D3 frente a D2.
El compuesto del ejemplo 8 tiene una potencia
funcional en el receptor D3 expresada como una CE50 de 7,6 nM y una
selectividad de 1315,8 veces para D3 frente a D2. La selectividad se
calcula como el valor de CE50 de D2 dividido entre el valor de CE50
de D3. Cuando el valor de CE50 de D2 era >10000, en el cálculo se
usó la cifra 10000.
Hay que apreciar que todas las referencias del
presente documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico.
\newpage
Los agentes activos auxiliares adecuados para
usar en las combinaciones de la presente invención incluyen:
1) prostaglandinas naturales o sintéticas o
ésteres de las mismas. Las prostaglandinas adecuadas para usar en
el presente documento incluyen compuestos tales como alprostadil,
prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{0},
13,14-dihidroprostaglandina E_{1}, prostaglandina
E_{2}, eprostinol, prostaglandinas naturales, sintéticas y
semisintéticas y derivados de las mismas incluyendo las descritas en
los documentos WO-00033825 y/o US 6.037.346
presentados el 14 de marzo de 2000, todos incorporados en el
presente documento por referencia, PGE_{0}, PGE_{1}, PGA_{1},
PGB_{1}, PGF_{1\alpha},
19-hidroxi-PGA_{1},
19-hidroxi-PGB_{1}, PGE_{2},
PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2},
19-hidroxi-PGB_{2},
PGE_{3\alpha}, carboprost trometamina, dinoprost trometamina,
dinoprostona, iloprost, gemeprost, metenoprost, sulprostona,
tiaprost y moxisilita;
2) compuestos antagonistas de receptor
\alpha-adrenérgico también conocidos como
adrenoreceptores \alpha o receptores \alpha o bloqueadores
\alpha. Los compuestos adecuados para usar en el presente
documento incluyen: los bloqueadores del receptor
\alpha-adrenérgico descritos en la solicitud PCT
WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998, cuyas descripciones
relacionadas con los receptores
\alpha-adrenérgicos se incorporan en el presente
documento por referencia, e incluyen bloqueadores selectivos de
\alpha_{1}-adrenorreceptor o
\alpha_{2}-adrenorreceptor y bloqueadores no
selectivos de adrenorreceptores, los bloqueadores de
\alpha_{1}-adrenorreceptor adecuados incluyen:
fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina,
indoramina, naftopidil, tamsulosina, dapiprazol, fenoxibenzamina,
idazoxano, efaroxano, yohimbina, alcaloides de rauwolfia, Recordati
15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89,0591, doxazosina,
terazosina, abanoquilo y prazosina; bloqueadores de \alpha2 del
documento US 6.037.346 [14 de marzo de 2000] dibenamina, tolazolina,
trimazosina y dibenamina; receptores
\alpha-adrenérgicos como se describen en las
patentes de EE.UU.: 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007;
3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y
2.599.000, cada uno de los cuales se incorpora en el presente
documento por referencia; los bloqueadores del adrenorreceptor
\alpha2 incluyen: clonidina, papaverina, hidrocloruro de
papaverina, opcionalmente en presencia de un agente cardiotónico tal
como piroxamina;
3) Compuestos donadores de NO (agonista de NO).
Los compuestos donadores de NO adecuados para usar en el presente
documento incluyen nitratos orgánicos, tales como mono- di o
tri-nitratos o ésteres de nitrato orgánicos que
incluyen trinitrato de glicerilo (también conocidos como
nitroglicerina), 5-mononitrato de isosorbida,
dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol,
tetranitrato de eritritilo, nitroprusiato sódico (SNP),
3-morfolinosidnonimina molsidomina,
S-nitroso-N-acetil-peniciliamina
(SNAP)
S-nitroso-N-glutatión
(SNOGLU),
N-hidroxi-L-arginina,
nitrato de amilo, linsidomina, clorhidrato de linsidomina,
(SIN-1)
S-nitroso-N-cisteína,
diolatos de diazonio, (NONOatos),
1,5-pentanodinitrato, L-arginina,
ginseng, fructus ziziphi, molsidomina, Re-2047,
derivados de moxisilita nitrosilados tales como
NMI-678-11 y NMI-937
como se describe en la solicitud PCT publicada WO 0012075;
4) Agentes de apertura o moduladores de canales
de potasio. Los agentes de apertura/moduladores de canales de
potasio adecuados para usar en el presente documento incluyen
nicorandil, cromokalim, levcromakalim, lemakalim, pinacidil,
cliazoxido, minoxidil, caribdotoxina, gliburida,
4-aminopiridina, BaCl_{2};
5) Agentes vasodilatadores. Los agentes
vasodilatadores adecuados para usar en el presente documento
incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina,
clorpromazina, haloperidol, Rec 15/2739, trazodona;
6) Agonistas de tromboxano A2;
7) Agentes activos en el SNC;
8) Alcaloides del cornezuelo del centeno; se
describen alcaloides del ergot adecuados en la patente de EE.UU.
6.037.346 presentada el 14 de marzo de 2000 e incluyen acetergamina,
brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotrilo,
disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina,
etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina,
metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y
tergurida;
9) Compuestos que modulan la acción de factores
natriuréticos en particular del factor natriurético auricular
(también conocidos como péptido natriurético auricular), factores
natriuréticos de tipo B y tipo C tales como inhibidores o
endopeptidasa neutra;
10) Compuestos que inhiben la enzima
convertidora de angiotensina tales como enapril, e inhibidores
combinados de la enzima convertidora de angiotensina y la
endopeptidasa neutra tales como omapatrilat.
11) Antagonistas del receptor de angiotensina
tales como losartán;
12) Sustratos para la
NO-sintasa, tales como
L-arginina;
13) Bloqueadores del canal de calcio tales como
amlodipina;
14) Antagonistas de receptores de endotelina e
inhibidores de la enzima convertidora de endotelina;
15) Agentes que disminuyen el colesterol tales
como estatinas (p. ej. atorvastatina/marca registrada Lipitor) y
fibratos;
\global\parskip0.900000\baselineskip
16) Agentes antiagregantes plaquetarios y
antitrombóticos, p. ej. tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros
inhibidores de trombina, heparina, inhibidores del factor activador
de tromboplastina;
17) Agentes sensibilizantes de insulina tales
como rezulin y agentes hipoglucémicos tales como glipizida;
18) L-DOPA o carbidopa;
19) Inhibidores de acetilcolinesterasa tales
como donezipil;
20) Agentes antiinflamatorios esteroideos o no
esteroideos;
21) Moduladores de los receptores de estrógenos
y/o agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos,
preferiblemente raloxifeno o lasofoxifeno,
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuya preparación
se detalla en el documento WO 96/21656;
23) Un inhibidor de la PDE, más en particular un
inhibidor de PDE 2, 3, 4, 5, 7 u 8, preferiblemente inhibidor de la
PDE2 o PDE5 y lo más preferiblemente un inhibidor de la PDE5 (véase
en lo sucesivo), teniendo dichos inhibidores preferiblemente una
CI50 contra la respectiva enzima inferior a 100 nM (con la condición
de que los inhibidores de la PDE 3 y 4 se administran solo por vía
tópica o por inyección en el pene);
22) Proteína intestinal vasoactiva (VIP),
mimético de VIP, análogo de VIP, más en particular mediada por uno
o más subtipos de receptor de VIP VPAC1, VPAC o PACAP (péptido
activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria), uno o más de
un agonista del receptor de VIP o un análogo de VIP (p. ej.
Ro-125-1553) o un fragmento de VIP,
uno o más de un antagonista de adrenorreceptor \alpha en
combinación con VIP (p. ej. Invicorp, Aviptadil);
23) Un agonista o modulador del receptor de
melanocortina o potenciador de melanocortina, tal como melanotán II,
PT-14, PT-141 o los compuestos
reivindicados en los documentos WO-09964002,
WO-00074679, WO-09955679,
WO-00105401, WO-00058361,
WO-00114879, WO-00113112,
WO-09954358;
24) Un agonista, antagonista o modulador de
serotonina, más en particular agonistas, antagonistas o moduladores
para receptores 5HT1A (incluyendo VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y/o
5HT6, incluyendo los descritos en los documentos
WO-09902159, WO-00002550 y/o
WO-00028993;
25) Un agente de sustitución de testosterona
(incluyendo deshidroandrostenodiona), testosternona (Tostrelle),
dihidrotestosterona o un implante de testosterona;
26) Estrógeno, estrógeno y medroxiprogesterona o
acetato de medroxiprogesterona (MPA) (es decir en forma de
combinación), o agente de terapia de sustitución hormonal de
estrógeno y metil-testosterona (p. ej. TSH en
especial Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace,
Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix,
Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest,
Estratest HS, Tibolona);
27) Un modulador de transportadores de
noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropión,
GW-320659;
28) Un agonista y/o modulador de receptor
purinérgico;
29) Un antagonista de receptor de neurocinina
(NK), incluyendo los descritos en el documento
WO-09964008;
30) Un agonista, antagonista o modulador de
receptor de opiáceos, preferiblemente agonistas para el receptor
ORL-1;
31) Un agonista o modulador para los receptores
de oxitocina/vasopresina, preferiblemente un agonista o modulador
selectivo de oxitocina;
32) Moduladores de receptores canabinoides;
33) Un inhibidor de SEP (SEPi), por ejemplo un
SEPi que tiene una CI50 inferior a 100 nanomolar, más
preferiblemente, al menos que 50 nanomolar. Preferiblemente, los
inhibidores de SEP de acuerdo con la presente invención tienen una
selectividad de más de 30 veces, más preferiblemente más de 50 veces
por SEP frente a la endopeptidasa neutra NEP EC 3.4.24.11 y la
enzima convertidora de angiotensina (ACE). Preferiblemente los SEPi
también tienen una selectividad de más de 100 veces frente a la
enzima convertidora de endotelina (ECE).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante las referencias en el presente
documento a los compuestos contenidos en las patentes y solicitudes
de patente que se pueden usar de acuerdo con la invención, se
indican los compuestos terapéuticamente activos definidos en las
reivindicaciones (en particular en la reivindicación 1) y los
ejemplos específicos (todos los cuales se incorporan en el presente
documento por referencia).
Si se administra una combinación de agentes
activos, entonces se pueden administrar de forma simultánea,
separada o secuencial.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La aptitud de cualquier inhibidor de cGMP PDE5
particular se puede determinar fácilmente evaluando su potencia y
selectividad usando procedimientos de la bibliografía, seguido de la
evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética,
etc., de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Los valores de CI50 para los inhibidores de cGMP
PDE5 se pueden determinar usando el ensayo de PDE5 (véase en lo
sucesivo).
Preferiblemente los inhibidores de cGMP PDE5
usados en las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente
invención, son selectivos para la enzima PDE5. Preferiblemente
(cuando se usa por vía oral) son selectivos frente a la PDE3, más
preferiblemente frente a PDE3 y PDE4. Preferiblemente (para la vía
oral), los inhibidores de cGMP PDE5 de la invención tienen una
relación de selectividad mayor que 100, más preferiblemente mayor
que 300, frente a la PDE3 y más preferiblemente frente a la PDE3 y
PDE4.
Las relaciones de selectividad las puede
determinar fácilmente un experto en la materia. Los valores de CI50
para la enzima PDE3 y PDE4 se pueden determinar usando metodología
establecida en la bibliografía, véase S.A. Ballard y col.,
Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas
2164-2171 y como se detalla en el presente documento
más adelante.
Los inhibidores de cGMP PDE5 adecuados para usar
de acuerdo con la presente invención incluyen:
las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el documento
EP-A-0463756; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el documento
EP-A-0526004; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
93/06104; las
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas
isoméricas descritas en la solicitud de patente internacional
publicada WO 93/07149; las
quinazolin-4-onas descritas en la
solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las
pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
94/05661; las purin-6-onas descritas
en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
98/49166; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
99/54333; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas
descritas en EP-A-0995751; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
00/24745; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas
descritas en EP-A-0995750; los
compuestos descritos en la solicitud internacional publicada
WO95/19978; los compuestos descritos en la solicitud internacional
publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud
internacional publicada WO 93/07124. Las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27112; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27113; los
compuestos descritos en EP-A-1092718
y los compuestos descritos en
EP-A-1092719.
Otros inhibidores de la PDE5 adecuados para usar
de acuerdo con la presente invención incluyen:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona(sildenafil) también conocida como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1 R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8); 5-[2-isobutoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351), es decir los compuestos de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO95/19978, así como los compuestos de los ejemplos 1, 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir los compuestos de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO99/24433; y los compuestos del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem, 2000, 43, 1257.
ona(sildenafil) también conocida como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1 R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8); 5-[2-isobutoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351), es decir los compuestos de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO95/19978, así como los compuestos de los ejemplos 1, 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir los compuestos de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO99/24433; y los compuestos del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem, 2000, 43, 1257.
\newpage
Todavía otros inhibidores de PDE5 adecuados
incluyen:
4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona;
ácido
1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidina-carboxílico,
sal monosódica;
(+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona;
furazlocilina;
cis-2-hexil-5-metil-
3,4,5;6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-car-
boxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects nº. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects nº 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.
3,4,5;6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-car-
boxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects nº. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects nº 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar solos, pero en general se administrarán en mezcla con un
excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado
seleccionado teniendo en cuenta la vía de administración pretendida
y la práctica farmacéutica estándar.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula
(I), (Ia) o (Ib) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Por ejemplo los compuestos de fórmula (I), (Ia)
o (Ib) se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en
forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o
suspensiones, que pueden contener saborizantes o colorantes, para
aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada,
sostenida, en pulsos o controlada.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes
tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o
tapioca), almidón-glicolato sódico, croscarmelosa
sódica y determinados silicatos complejos, y aglutinantes de
granulación tales como polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC),
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, se pueden incluir
agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico,
behenato de glicerilo y talco.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos en este sentido, incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso
molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los
compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) se pueden combinar con
diferentes agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o
colorantes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y
combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib)
también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por
vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal,
intraentricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal,
intramsucular o subcutánea, o se puede administrar por técnicas de
infusión. Para dicha administración parenteral, se usan mejor en
forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras
sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la
disolución isotónica con la sangre. Las disoluciones acuosas deben
estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH de 3 a 9),
si es necesario. La preparación de las formulaciones parenterales
adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por
técnicas farmacéuticas estándar conocidos para los expertos en la
materia.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib)
también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación,
normalmente en forma de un polvo seco (sea solo, como una mezcla,
por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula
de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos)
de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador en aerosol de
un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador
(preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para
producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un
propulsor adecuado, tal como diclorofluorometano.
El envase presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador contiene una disolución o suspensión del
compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente,
etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para la dispersión,
solubilización o liberación prolongada del principio activo, el o
los propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como
trioletato de sorbitán o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación de polvo seco o
en suspensión, el fármaco se microniza a un tamaño adecuado para el
suministro por inhalación (normalmente menor de 5 micrometros). Esto
se puede lograr por cualquier procedimiento de molienda adecuado,
tal como molienda con chorros en espiral, molienda con chorros de
aire en lecho fluidizado, procesamiento con fluido supercrítico
para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado
por atomización.
Una formulación en disolución adecuada para usar
en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una fina
niebla puede contener de 1 \mug a 10 mg del compuesto de la
invención por actuación y el volumen de la actuación puede variar
de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprende un
compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), propilenglicol, agua
estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que
se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y
polietilenglicol.
Las cápsulas, blísteres y cartuchos (hechos, por
ejemplo, de gelatina o HMPC) para usar en un inhalador o
insuflador, se pueden formular para que contengan una mezcla en
polvo del compuesto de la invención una base en polvo adecuada tal
como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como
l-leucina, manitol o estearato magnésico.
Las formulaciones para la administración
inhalada/intranasal se pueden formular para la liberación inmediata
y/o modificada.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I),
(Ia) o (Ib) se pueden administrar en forma de un supositorio o
pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de un gel,
hidrogel, loción, disolución, crema, pomada o polvo pulverulento.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) también se pueden
administrar por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, usando un
parche para la piel. También se pueden administrar por las vías
pulmonar o rectal.
También se pueden administrar por la vía ocular.
Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como
suspensiones micronizadas en disolución salina estéril, isotónica,
de pH ajustado, o preferiblemente como disoluciones en disolución
salina estéril, isotónica, de pH ajustado, opcionalmente en
combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio.
Alternativamente, se pueden formular en una pomada tal como
vaselina.
Para aplicar por vía tópica en la piel, los
compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) se pueden formular como una
pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o
disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los
siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca,
propilenglicol, compuesto de
polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. Alternativamente, se pueden formular como una loción o crema,
o suspender o disolver, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de
los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un
polietilenglicol, vaselina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres
cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib)
también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Se
sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no
inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de
fármaco-ciclodextrina puede modificar las
propiedades de solubilidad, velocidad de disolución,
biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los
complejos de fármaco-ciclodextraina en general son
útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de
administración. Como una alternativa a la formación directa de
complejo con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un
aditivo auxiliar, p. ej., como un vehículo, diluyente o
solubilizante. Las alfa, beta y gamma-ciclodextrinas
son las más habitualmente usadas y se describen ejemplos adecuados
en los documentos WO-A-91111172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
La presente invención se ejemplifica además con
los siguientes ejemplos no limitantes: La invención se ilustra con
los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se usan las
siguientes abreviaturas y definiciones:
- \alpha_{D}
- rotación óptica a 587 nm.
- Arbacel®
- agente de filtración
- an.
- ancho
- Boc
- terc-butoxicarbonilo
- CDCl_{3}
- cloroformo-d1
- CD_{3}OD
- metanol-d4
- \delta
- desplazamiento químico
- d
- doblete
- dd
- doble doblete
- DCM
- diclorometano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- h
- horas
- HCl
- cloruro de hidrógeno
- EMBR
- espectro de masas de baja resolución
- m
- multiplete
- m/z
- pico del espectro de masas
- min
- minutos
- P.f.
- punto de fusión
- NaOH
- hidróxido sódico
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- q
- cuadruplete
- s
- singlete
- t
- triplete
- Tf
- trifluorometanosulfonilo
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía en capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
Los puntos de fusión se determinaron usando un
aparato Perkin Elmer DSC7 con una velocidad de calentamiento de
20ºC/min.
Los datos de difracción de rayos X se
registraron a temperatura ambiente usando un difractómetro con
detector de área CCD Bruker AXS Smart-Apex
(radiación K_{\alpha} de Mo). Las intensidades se integraron a
partir de varias series de exposiciones. Cada exposición cubría 0,3º
en \omega, con un tiempo de exposición de 60 s y el conjunto de
datos totales era más que una esfera.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 3-metoxibenzaldehído
(27,2 g, 0,2 mol) en THF (150 ml) a una disolución agitada de HCl
(ac.) 3 N (150 ml, 0,3 mol) y sulfito sódico (37,8 g, 0,3 mol) a
temperatura ambiente. Después de 10 minutos se añadió cianuro
potásico (19,53 g, 0,3 mol) en porciones y la mezcla de reacción
después se agitó durante 30 minutos. Se añadieron éter dietílico
(800 ml) y agua (300 ml) y después se repartieron las capas. La capa
acuosa se volvió a extraer con éter dietílico (500 ml), se
combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y después se concentraron a vacío dando la
cianhidrina intermedia en forma de un aceite incoloro (35,57 g,
0,22 mol, >100%). Se añadió con cuidado complejo de
borano-tetrahidrofurano (1 M en THF) (400 ml, 0,4
mol) a la cianhidrina en THF (100 ml). Una vez terminada la
efervescencia, se continuó agitando a reflujo durante 1,5 horas en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y después
se inactivó con metanol (40 ml) antes de concentrar a vacío dando un
aceite incoloro. Se añadió HCl (ac.) 6 M (200 ml) y la reacción se
agitó a reflujo durante 2 horas antes de concentrar a vacío dando un
sólido blanco. Este se absorbió previamente en sílice y después se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano:
metanol: amoniaco (90:10:1) dando el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (31,3 g, 0,19 mol), 94%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,60 (s ancho, 2H), 2,80 (dd, 1H),
3,02 (dd, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,60 (dd, 1H), 6,81 (d,
1H), 6,91 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,22 (t, 1H). EMBR: m/z 168
(M-H^{+}). Análisis encontrado C, 56,66; H, 8,28;
N, 6,91%. C_{9}H_{13}NO_{2}\cdot1,33H_{2}O requiere C,
56,33; H, 8,27; N, 7,30%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (52 ml, 0,37 mol) a la
amina del ejemplo 1 (31,3 g, 0,19 mol) en diclorometano (400 ml) y
la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno gaseoso a
0ºC durante 10 minutos. Se añadió cloruro de propionilo (16,3 ml,
0,19 mol) y después de agitar durante 30 minutos, la temperatura de
la reacción se subió a temperatura ambiente durante 5 horas más. La
mezcla de reacción se inactivó en HCl 1 N (ac.) (100 ml) y después
se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas
se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y
se concentraron a vacío dando el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro que cristalizó al reposar dando cristales blancos
(28 g, 0,13 mol, 67%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,18 (t, 3H), 2,22 (q, 2H), 2,51 (s ancho, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,71
(dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 5,95 (s ancho, 1H), 6,80 (d,
1H), 6,90 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,22 (t, 1H). EMBR: m/z 224. P.f.:
77-78ºC. Análisis encontrado C, 63,86; H, 7,82; N,
6,28%. C_{12}H_{17}NO_{3}\cdot1H_{2}O requiere C, 64,04;
H, 7,70; N, 6,22%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió complejo de
borano-tetrahidrofurano (1 M en THF) (376 ml, 0,4
mol) a la amida del ejemplo 2 (28 g, 0,13 mol) en THF seco (100 ml)
y después la mezcla de reacción, agitada en atmósfera de nitrógeno
gaseoso, se llevó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se
enfrió y después se inactivó con metanol (40 ml), antes de
concentrar a vacío dando un aceite blanco opaco. Se añadió HCl 6 N
(ac.) (200 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La
mezcla de reacción se enfrió y después se añadió diclorometano (200
ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se hizo básica por
adición de carbonato potásico y después se volvió a extraer con
diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron,
se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío dando el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro que cristalizó al reposar dando cristales incoloros
(15,3 g, 0,07 mol, 59%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,93 (t, 3H), 1,62 (q, 2H), 2,71 (q, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,00 (d,
1H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (s ancho, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,81 (d, 1H),
6,91 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,22 (t, 1H). EMBR: m/z 210. P.f.:
50-51ºC. Análisis encontrado C, 67,47; H, 9,02; N,
6,45%. C_{12}H_{19}NO_{2}\cdot2H_{2}O requiere C, 67,70;
H, 9,19; N, 6,58%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido sódico (15,1 g, 0,38 mol) en
agua (180 ml) a la amina del ejemplo 3 (15,8 g, 0,08 mol) en
diclorometano (500 ml) y la disolución se agitó enérgicamente a
temperatura ambiente. Después se añadió cloruro de cloroacetilo
(7,22 ml, 0,09 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos más. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a
extraer con diclorometano (200 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (17,8 g, 0,06 mol, 83%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,62 (q, 2H), 3,21
(q, 2H), 3,57-3,71 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
4,01-4,21 (q ancho, 1H), 4,16 (s, 2H), 5,00 (m,
1H), 6,82 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 1H).
EMBR: m/z 286. Análisis encontrado C, 57,38; H, 6,95; N, 4,67%.
C_{14}H_{20}NO_{3}Cl\cdot0,33H_{2}O requiere C, 57,64; H,
7,14; N, 4,80%.
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Se agitaron juntos hidróxido potásico (4,2 g,
0,07 mol), alcohol isopropílico (500 ml) y la amida del ejemplo 4
(17,8 g, 0,06 mol) como una solución opaca con agua (15 ml) durante
2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo
amarillo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). Esta se repartió
en agua (200 ml) y después salmuera (200 ml). Las fracciones
orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron
y se concentraron a vacío dando el compuesto del título en forma de
un aceite amarillo (15,8 g, 0,06 mol, 100%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 3,36 (m,
2H), 3,51 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,30-4,62 (q
ancho, 2H), 4,79 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,29 (t, 1H). EMBR: m/z 272. Análisis encontrado C, 66,80; H, 7,78;
N, 5,52%. C_{14}H_{19}NO_{3}\cdot0,1H_{2}O requiere C,
66,96; H, 7,71; N, 5,58%.
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Se añadió gota a gota complejo de
borano-tetrahidrofurano (1 M en THF) (200 ml, 0,19
mol) a la morfolin-3-ona del
ejemplo 5 (15,8 g, 0,06 mol) en THF seco (100 ml) en atmósfera de
nitrógeno, a lo largo de 30 minutos. La mezcla de reacción se llevó
a reflujo durante 3 horas y después se enfrió y se inactivó por
adición de metanol (30 ml). Después, la mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo incoloro se suspendió con cuidado en
HCl 4 N (ac.) (400 ml) antes de calentar a reflujo durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió diclorometano
(200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se hizo básica por
adición de carbonato potásico antes de volver a extraerla con
diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron,
se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío dando el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (12,51 g, 0,05 mol, 84%), RMN ^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,59 (q, 2H), 2,05 (t, 1H), 2,23
(t, 1 H), 2,40 (t, 2H), 2,81 (d, 1H), 2,98 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H),
3,85 (t, 1 H), 4,05 (d, 1H), 4,60 (d, 1 H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (d,
1H), 7,21 (t, 1H), 7,23 (s, 1H). EMBR: m/z 236. Análisis encontrado
C, 68,94; H, 8,80; N, 5,79%.
C_{14}H_{21}NO_{2}\cdot0,5H_{2}O requiere C, 68,82; H,
9,08; N, 5,73%.
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Se calentaron juntos a reflujo ácido bromhídrico
(250 ml) y el anisol del ejemplo 6 (8,62 g, 0,03 mol) durante 1
hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua
(100 ml) y después se neutralizó por adición de NH_{4}OH (20 ml).
La disolución amarilla opaca se extrajo después con diclorometano (2
x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, después se
secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío dando la mezcla racémica del compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (7,78 g, 0,03 mol, 96%). Los
enantiómeros se separaron por cromatografía quiral (columna
Chiralpak AD de 250*20 mm) eluyendo con hexano: alcohol
isopropílico: dietilamina (70:30:0,05) dando el enantiómero 1 (ee
> 99,5%) y enantiómero 2 (ee> 99%). Cada enantiómero se
purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con
diclorometano: metanol (95:5) dando el enantiómero 1 (7a) (3,02 g,
0,014 mol, 39%) y enantiómero 2 (7b) (3,15 g, 0,014 mol, 40%) en
forma de aceites incoloros. Enantiómero 1 (7a): RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,60 (q, 2H), 2,13
(t, 1H), 2,31 (t, 1H), 2,41 (t, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,02 (d, 1H),
3,90 (t, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,60 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,80 (s,
1H), 6,91 (d, 1H), 7,20 (t, 1H). EMBR: m/z 222
(M-H^{+}). Enantiómero 2 (7b): RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,60 (q, 2H), 2,13
(t, 1H), 2,31 (t, 1H), 2,41 (t, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,02 (d, 1H),
3,90 (t, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,60 (d, 1H), 6,78 (d, 1 H), 6,80 (s, 1
H), 6,91 (d, 1H), 7,20 (t, 1H). EMBR: m/z 222
(M-H^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
El enantiómero 1 (7a) del ejemplo 7 (3,00 g,
0,014 mol) se disolvió en éter dietílico (180 ml) y se añadió
cloruro de hidrógeno (disolución 2,0 M en éter dietílico) (10 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos, después el disolvente se decantó y se secó a vacío, dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,115 g,
0,012 mol, 90%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,06
(t, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,02 (t, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,20 (t, 1 H),
3,60 (t, 2H), 4,01 (t, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 6,78 (d,
1H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,21 (t, 1H). EMBR: m/z 222
(M-H^{+}). Análisis encontrado C, 59,74; H, 7,98;
N, 5,25%. C_{13}H_{19}NO_{2}\cdot0,18H_{2}O requiere C,
59,82; H, 7,86; N, 5,37%. \alpha_{D} = -5,66º (Metanol 10,6
mg/10 ml).
Una muestra del compuesto del título se
recristalizó por difusión de vapor usando una mezcla de metanol:éter
dietílico y se obtuvo la estructura cristalina de rayos X. La
estereoquímica absoluta del compuesto del título se determinó a
partir de los datos de difracción por el procedimiento de
Flack^{1} y se mostró que tenía una configuración "R".
Ref 1: H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, 439,
876-881.
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 1 partiendo de
3,5-dimetoxibenzaldehído (5,00 g, 0,03 mol).
Después de calentar a reflujo en HCl (ac.) 6 M la mezcla de reacción
se enfrió y se extrajo con éter dietílico (2 x 80 ml). Las capas
orgánicas se descartaron y la capa acuosa se hizo básica por adición
de carbonato potásico. Después, el residuo acuoso se extrajo con
acetato de etilo (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos se combinaron
y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío dando el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo pálido (3,47 g, 0,018 mol, 59%). RMN ^{1}H
(CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,77-2,86 (m, 2H),
3,78 (s, 6H), 4,60 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,52 (s, 2H). EMBR: m/z
198 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 2 partiendo de la amina del ejemplo 9 (3,41 g,
0,017 mol). La mezcla de reacción bruta se purificó por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con diclorometano:
metanol (95:5) dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo brillante (3,08 g, 0,012 mol, 70%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,18 (m, 3H), 2,24 (m, 2H), 3,34 (m,
1H), 3,68 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,80 (dd, 1H), 5,95 (s ancho, 1H),
6,39 (s, 1H), 6,51 (s, 2H). EMBR: m/z 252
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el procedimiento para el
ejemplo 3 partiendo de la amida del ejemplo 10 (3,06 g, 0,012 mol)
dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (2,72 g,
0,011 mol, 94%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,95
(t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,77 (d, 2H), 3,78 (s, 6H),
4,70 (t, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,51 (s, 2H). EMBR: m/z 240
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 4 partiendo de la amina del ejemplo 11 (2,70 g,
0,011 mol) dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (3,56 g, 0,011 mol, 100%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 3,20 (m, 2H),
3,51-3,64 (m, 2H), 3,80 (d, 6H), 4,13 (s, 2H), 4,95
(m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,55 (s, 2H). EMBR: m/z 316
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 5 partiendo de la amida del ejemplo 12 (3,54 g,
0,011 mol) dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (2,44 g, 0,009 mol, 78%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,94 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,49 (m,
2H), 3,80 (s, 6H), 4,30 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,73 (dd, 1H), 6,42
(s, 1H), 6,53 (s, 2H). EMBR: m/z 280
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el procedimiento para el
ejemplo 6 partiendo de la amida del ejemplo 13 (2,42 g, 0,009 mol).
Después de calentar a reflujo en HCl (ac.) 6 M, la mezcla de
reacción enfriada se extrajo con éter dietílico (2 x 80 ml). Las
capas orgánicas se descartaron y la acuosa se hizo básica por
adición de carbonato potásico. Después, el residuo acuoso se
extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml) y los extractos orgánicos
se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y después se concentraron a vacío dando el compuesto del
título en forma de un aceite naranja pálido (2,14 g, 0,008 mol,
93%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H),
1,58 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,22 (dt, 1H), 2,38 (t, 2H), 2,83 (d,
1H), 2,93 (d, 1H), 3,78 (m, 7H), 4,01 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 6,39
(s, 1H), 6,49 (s, 2H). EMBR: m/z 266
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo la misma ruta que para el
ejemplo 7 partiendo del compuesto
3,5-dimetoxifenílico del ejemplo 14 (1,00 g, 0,004
mol) dando el compuesto del título racémico en forma de un aceite
marrón (145 mg, 0,61 mmol, 16%). Los enantiómeros se separaron por
cromatografía quiral (columna Chiralpak AD 250*20 mm) eluyendo con
hexano: alcohol isopropílico (80:20) dando el enantiómero 1 (15a)
(5,2 mg) (ee > 98,94%) y enantiómero 2 (15b) (5,1 mg) (ee >
96,46%) en forma de aceites marrones. Enantiómero 1 (15a): RMN
^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,58 (m, 2H),
2,01 (t, 1H), 2,20 (dt, 1H), 2,37 (t, 2H), 2,81-2,92
(m, 2H), 3,89 (dt, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,18 (t, 1H),
6,26 (s, 2H). EMBR: m/z 238 (M-H^{+}). Enantiómero
2 (15b): RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H),
1,58 (m, 2H), 2,01 (t, 1H), 2,20 (dt, 1H), 2,38 (t, 2H),
2,80-2,92 (q, 2H), 3,78 (dt, 1H), 3,98 (dd, 1H),
4,38 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,25 (s, 2H). EMBR: m/z 238
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron el
(4-fluoro-3-metoxifenil)metanol
(5,00 g, 0,03 mol) y dióxido de manganeso (33,4 g, 0,38 mol) en
diclorometano (100 ml) en atmósfera de nitrógeno, con reflujo suave
durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada después se filtró a
través de Arbocel y se concentró a vacío dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (4,18 g, 0,027 mol, 85%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,96 (s, 3H), 7,23 (d, 1H),
7,43 (m, 1H), 7,50 (d, 1H) 9,91 (s, 1H). P.f.:
61-63ºC. Análisis encontrado C, 62,18; H, 4,54%.
C_{8}H_{7}FO_{2} requiere C, 62,34; H, 4,58%.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 1 partiendo del
4-fluoro-3-metoxibenzaldehído
(4,17 g, 0,03 mol). Después de calentar a reflujo en HCl (ac.) 6 M
la mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con éter dietílico (2
x 60 ml). Las capas orgánicas se descartaron y la capa acuosa se
hizo básica por adición de carbonato potásico. Después el residuo
acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto
del título en forma de un aceite naranja (2,36 g, 0,013 mol, 47%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
2,80-2,91 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 6,89
(m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H). EMBR: m/z 186
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 2 partiendo de la amina del ejemplo 17 (1,32 g,
0,007 mol). La mezcla de reacción bruta se purificó por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo:
pentano (2:1) dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo que cristalizó al reposar (0,59 g, 0,002 mol, 35%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,18 (t, 3H), 2,24 (q, 2H),
2,58 (s ancho, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,82
(dd, 1H), 5,98 (s ancho, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,01 (m, 2H). EMBR: m/z
242 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 3 partiendo de la amida del ejemplo 18 (585 mg,
2,42 mmol). Después de calentar a reflujo en HCl 6 M (ac.) la mezcla
de reacción se enfrió y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml).
Las capas orgánicas se descartaron y la capa acuosa se hizo básica
por adición de carbonato potásico. Después, el residuo acuoso se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
se combinaron y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo pálido (448 mg, 1,97 mmol, 81%). RMN
^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,58 (m, 2H),
2,63 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,77 (t, 1H), 6,90 (m, 1
H), 7,03 (t, 1 H), 7,11 (d, 1H). EMBR: m/z 228
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 4 partiendo de la amina del ejemplo 19 (0,84 g, 4,00
mmol) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo
(0,97 g, 3,00 mmol, 87%). EMBR: m/z 304 (M-H^{+}).
Este se cogió en bruto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 5 partiendo de la amida a partir del ejemplo 20
(0,96 g, 3,00 mmol) dando el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo (0,64 g, 2,40 mmol, 75%). RMN ^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta: 0,94 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,48
(m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,34 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,76 (dd, 1H),
6,85 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H). EMBR: m/z 268
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 6 partiendo de la
morfolin-3-ona del ejemplo 21 (633
mg, 2,37 mmol). Después de calentar a reflujo en HCl 6 M (ac.) la
mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con éter dietílico (2 x
20 ml). Las capas orgánicas se descartaron y la capa acuosa se hizo
básica por adición de carbonato potásico. Después, el residuo
acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto
del título en forma de un aceite amarillo (552 mg, 2,18 mmol, 92%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,58 (m,
2H), 2,02 (t, 1H), 2,22 (dt, 1H), 2,38 (t, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,93
(d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H),
6,88 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,09 (d, 1 H). EMBR: m/z 254
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 7 partiendo del anisol del ejemplo 22 (200 mg,
0,789 mmol). La mezcla de reacción bruta se purificó por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con diclorometano:
metanol (90:10) dando el compuesto del título racémico en forma de
un aceite viscoso amarillo oscuro (149 mg, 0,62 mmol, 79%). Los
enantiómeros se separaron por cromatografía quiral (columna
Chiralpak AD 250*20 mm) eluyendo con hexano: alcohol isopropílico
(90:10) dando el enantiómero 1 (23a) en forma de un aceite opaco
(15 mg) (ee > 99,5%) y enantiómero 2 (23b) en forma de sólido
cristalino (16 mg) (ee> 99%). Enantiómero 1 (23a): RMN ^{1}H
(CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,01 (t,
1H), 2,21 (dt, 1H), 2,37 (t, 2H), 2,82-2,97 (q
ancho, 2H), 3,78 (dt, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,43 (d, 1H), 6,78 (m,
1H), 6,89-7,01 (m, 2H). EMBR: m/z 240
(M-H^{+}). \alpha_{D} = +0,91 (Etanol 1,10 mg/
ml). Enantiómero 2 (23b): RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz)
\delta: 0,96 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,01 (t, 1H), 2,22 (dt, 1H),
2,38 (t, 2H), 2,78 (dd, 2H), 3,78 (dt, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,43 (dd,
1H), 6,78 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,98 (t, 1H). EMBR: m/z 240
(M-H^{+}). \alpha_{D} = -0,40 (Etanol 1,00 mg/
ml).
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Se disolvieron cianuro potásico (20,15 g, 0,31
mol) y cloruro amónico (16,4 g, 0,31 mol) en agua (60 ml) a los que
se añadió 4-benciloxibenzaldehído (32,9 g, 0,155
mol) seguido de éter dietílico (100 ml). La mezcla de reacción se
agitó enérgicamente durante 48 horas a temperatura ambiente antes de
extraer con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron
y se concentraron a vacío dando la cianhidrina intermedia en forma
de un sólido amarillo (34,2 g, 0,14 mol, 90%). Después, la
cianhidrina se disolvió en THF seco (300 ml) y se añadió complejo de
borano-sulfuro de metilo (26,6 ml, 0,28 mol). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas antes de
inactivarla con metanol (50 ml). Se añadió agua (50 ml) seguido de
HCl c. (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas
hasta que disminuyó la reacción exotérmica. Después la mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua (100
ml). Después la disolución acuosa se hizo básica por adición de
NH_{4}OH (30 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml).
Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (24,8 g, 0,10 mol, 73%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,62 (s ancho, 3H), 2,81 (dd, 1H),
2,99 (d, 1H), 4,61 (q, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,95 (d, 2H),
7,22-7,45 (m, 7H). EMBR: m/z 244
(M-H^{+}).
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La amina del ejemplo 24 (24,8 g, 0,10 mol) se
disolvió en diclorometano (700 ml) y a esta se añadió trietilamina
(20,86 ml, 0,15 mol). La mezcla de reacción se agitó y se enfrió a
0ºC, antes de añadir gota a gota cloruro de propionilo (7,12 ml,
0,082 mol). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente a lo largo de 16 horas antes de inactivarla
con HCl 3 M (ac.) (20 ml) y agua (100 ml). Después, la mezcla de
reacción se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título en
forma de una goma viscosa transparente (27,5 g, 0,092 mol, 90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,19 (q,
2H), 3,32-3,43 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 5,11 (m, 1H),
6,99 (d, 2H), 7,25-7,42 (m, 7H). EMBR: m/z 298
(M-H^{-}).
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A la amida del ejemplo 25 (27,5 g, 0,092 mol) en
THF seco (100 ml) se añadió complejo de
borano-sulfuro de metilo (17,5 ml, 0,18 mol) y la
mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y después se inactivó con metanol (30 ml). Se
añadieron agua (50 ml) y HCl c. (35 ml) y la mezcla de reacción se
agitó hasta que cesó todo el burbujeo, antes de concentrarla a
vacío. Al residuo se añadió agua (250 ml) antes de hacerlo básico
por adición de NH_{4}OH (30 ml). La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (26,1 g, 0,09 mol, 99%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,58 (q, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,81 (m,
2H), 4,72 (dd, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,35
(t, 2H), 7,41 (d, 2H). EMBR: m/z 286
(M-H^{+}).
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Se añadió hidróxido sódico (22,5 g, 0,56 mol) en
agua (100 ml) a la amina del ejemplo 26 (26,0 g, 0,09 mol) en
diclorometano (400 ml) y la disolución se agitó enérgicamente a
temperatura ambiente. Después se añadió cloruro de cloroacetilo
(8,6 ml, 0,11 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 60
minutos más. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a
extraer con diclorometano (200 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite incoloro. Se
agitaron juntos hidróxido potásico (15,0 g, 0,27 mol), alcohol
isopropílico (400 ml) y el residuo aceitoso incoloro en forma de
una disolución opaca con agua (30 ml) durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo amarillo se disolvió en
acetato de etilo (200 ml). Este se repartió con agua (200 ml) y
después salmuera (200 ml). La fracción orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (19,9 g, 0,06
mol, 67%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,95 (t,
3H), 1,62 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,41
(d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,98 (d, 2H),
7,31-7,43 (m, 7H). EMBR: m/z 326
(M-H^{+}).
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 26 con la
morfolin-3-ona del ejemplo 27 (19,9
g, 0,061 mol) dando el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (17 g, 0,055 mol, 90%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta: 0,95 (t, 3H), 1,55 (q, 2H), 2,06 (t, 1H), 2,21 (dt, 1H),
2,35 (dd, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,82 (dt, 1H), 4,02 (dd,
1H), 4,52 (dd, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,98 (t, 2H),
7,24-7,42 (m, 7H). EMBR: m/z 312
(M-H^{+}).
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El éter bencílico del ejemplo 28 (3,0 g, 9,64
mmol) se disolvió en metanol (150 ml) y se añadió paladio sobre
carbón al 10% (800 mg). La mezcla de reacción se agitó durante unos
minutos antes de añadir en porciones formiato amónico (6,17 g, 96,4
mmol). La mezcla de reacción se calentó con cuidado a 80ºC hasta que
cesó la evolución de gas. Después de enfriar, la mezcla de reacción
se filtró a través de Arbacel, se lavó con metanol (50 ml) y se
concentró a vacío dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco cristalino (1,51 g, 6,83 mmol, 71%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,91 (t, 3H), 1,58 (q, 2H), 2,10 (t,
1H), 2,22 (t, 1H), 2,40 (dd, 2H), 2,81 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 3,85
(t, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,57 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
EMBR: m/z 222 (M-H^{+}).
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Al fenol del ejemplo 29 (200 mg, 0,9 mmol) en
diclorometano (5 ml) se añadió N-bromosuccinimida
(161 mg, 0,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 55 horas antes de concentrarla a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice
eluyendo con diclorometano: metanol (95:5) dando el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (117,5 mg, 0,39 mmol, 44%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,59 (q, 2H),
2,03 (t, 1H), 2,23 (t, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,81 (d, 1H), 2,98 (d,
1H), 3,82 (t, 1H), 4,01 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,20
(d, 1H), 7,49 (s, 1H). EMBR: m/z 302 (M-H^{+},
isótopo de Br).
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Al fenol del ejemplo 30 (117,5 mg, 0,39 mmol) en
DMF seca (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato
potásico (75 mg, 0,54 mmol) y bromuro de bencilo (0,07 ml, 0,54
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 48 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el
residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml).
La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 20
ml). Los extractos orgánicos combinados después se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío
dando el producto bruto en forma de un aceite marrón. Este se
purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con
diclorometano: metanol (98:2) dando el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (153 mg, 0,39 mmol, 100%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,93 (t, 3H), 1,56 (q, 2H), 2,05
(t, 1 H), 2,25 (t,1 H), 2,37 (t, 2H), 2,82 (d, 1H), 2,92 (d, 1H),
3,85 (t, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,87 (d,
1H), 7,20 (d, 1 H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58
(s, 1 H). EMBR: m/z 392 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Al bromuro del ejemplo 31 (153 mg, 0,39 mmol) en
DMF seca (4 ml) se añadió trietilamina (2,1 ml, 0,78 mmol) y
metanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos.
Se añadió
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II),
en complejo con diclorometano (1:1) (16 mg, 0,02 mmol) antes de
burbujear monóxido de carbono (g) (3 globos inflados) a través de
la mezcla de reacción. Después, la mezcla de reacción se calentó a
100ºC durante 16 horas en atmósfera de monóxido de carbono. Después
de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo
se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (20 ml). Se separó
la capa orgánica, se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando un
sólido negro. La purificación por cromatografía en columna en
sílice eluyendo con diclorometano: metanol: amoniaco (90:10:1) dio
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (105 mg, 0,28
mmol, 73%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,94 (t,
3H), 1,60 (m, 2H), 2,18 (s, 4H), 2,43 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,90
(s, 3H), 4,04 d, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,97 (d, 1H),
7,26-7,47 (m, 6H), 7,82 (s, 1H). EMBR: m/z 370
(M-H^{+}).
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Al éster de metilo del ejemplo 32 (105 mg, 0,28
mmol) en metanol (5 ml) se añadió hidróxido sódico al 10% (ac.) (15
ml) y la suspensión blanca lechosa se calentó a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción ahora coloreada se enfrió y después se
neutralizó por adición HCl (ac.) 2 M (unas gotas). Después, la
mezcla de reacción se concentró a vacío dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino (99 mg, 0,28 mmol, 100%).
EMBR: m/z 355 (M-H^{+}). Este material se llevó en
bruto al ejemplo 34.
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Al ácido benzoico bruto del ejemplo 33 (99 mg,
0,28 mmol) se añadió cloruro de tionilo (5 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y el exceso de cloruro de tionilo se separó a vacío. El
residuo después se disolvió en diclorometano (10 ml) y se burbujeó
amoniaco (g) a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos.
La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora antes de concentrarla a vacío. El material bruto se purificó
por cromatografía en columna en sílice eluyendo con diclorometano:
metanol: amoniaco (95:5:0,5) dando el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino (88 mg, 0,25 mmol, 90%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,94 (t, 3H), 1,59 (m, 2H),
2,15-2,42 (m, 4H), 2,87 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,96
(m, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,72 (m, 1H),
7,04 (d, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,21 (s,
1H). EMBR: m/z 355 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando el mismo procedimiento que
para el ejemplo 29 con el éster de bencilo del ejemplo 34 (80 mg,
0,22 mmol) dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (56 mg, 0,21 mmol, 96%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,13 (t, 1H), 2,29 (t,
1H), 2,42 (m, 2H), 2,88 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,81 (t, 1H), 4,00
(d, 1H), 4,49 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,78 (s, 1H).
EMBR: m/z 265 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El fenol del ejemplo 29 (100 mg, 0,45 mmol) se
disolvió en ácido nítrico: agua (1:3) (2 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción
después se diluyó con agua (5 ml) y se hizo básica con NH_{4}OH
(1 ml), antes de extracción en acetato de etilo (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (95 mg, 0,35
mmol, 79%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,97 (t,
3H), 1,33 (t, 2H), 1,43-1,79 (m ancho, 4H), 2,02 (d,
3H), 4,06 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,55
(s ancho, 1H). EMBR: m/z 267
(M-H^{+}).
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Al nitrocompuesto del ejemplo 36 (95 mg, 0,35
mmol) en etanol (10 ml) se añadió paladio sobre carbón al 10% (50
mg) y formiato amónico (100 mg, XS). La mezcla de reacción se
calentó suavemente a 70ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1
horas antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. Después, la
mezcla de reacción se filtró a través de Arbacel y se lavó con
etanol (20 ml) y después diclorometano (20 ml). Los lavados
orgánicos se combinaron y se concentraron a vacío dando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (65 mg, 0,28
mmol, 78%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,91 (t,
3H), 1,55 (m, 2H), 2,12 (t, 1 H), 2,25 (dt, 1H), 2,40 (t, 2H),
2,81-2,92 (dd, 2H), 3,82 (t, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,42
(d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,71 (s, 1H). EMBR: m/z 237
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
5-bromopiridin-2-il-amina
(13,8 g, 0,08 mol), acetonilacetona (14,1 ml, 0,12 mol) y ácido
p-toluenosulfónico (100 mg) en tolueno (180 ml) y
se calentaron a reflujo en condiciones de Dean Stark durante 14
horas. Después de enfriar, la disolución marrón se vertió en agua
(200 ml) y se extrajo con tolueno (2 x 200 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml), después
se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo:
pentano (1:3) dando el compuesto del título en forma de un aceite
marrón (18,4 g, 0,073 mol, 92%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta: 2,18 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),
8,62 (s, 1H). EMBR: m/z 253 (M-H^{+}, isótopo de
Br).
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A una disolución de la bromopiridina del ejemplo
38 (2 g, 8,0 mmol) a -78ºC, en THF seco (30 ml), se añadió gota a
gota butil-litio (2,5 M en hexanos) (3,5 ml 8,8
mmol), a lo largo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos y después se añadió gota a gota
2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida
(1,2 g, 8,8 mmol) en THF seco (20 ml) manteniendo la temperatura a
-78ºC. Se continuó agitando durante 30 minutos a esta temperatura
antes de añadir HCl 1 M (ac.) (50 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica y la
capa acuosa se lavó con acetato de etilo (50 ml). Las capas
orgánicas se combinaron y después se lavaron con NaOH (ac.) 3 M (10
ml) y salmuera (10 ml) antes de secarlas sobre sulfato magnésico
anhidro, filtrar y concentrar a vacío dando el compuesto del título
en forma de un aceite marrón (1,34 g, 5,4 mmol, 67%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,20 (s, 6H), 4,68 (s, 2H), 5,92 (s,
2H), 7,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,16 (s, 1H). EMBR: m/z 249
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A la cetona del ejemplo 39 (1,34 g, 5,4 mmol)
disuelta en THF seco (20 ml), enfriada a 0ºC, se añadió en porciones
borohidruro sódico (308 mg, 8,1 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas, después se añadió NaOH (ac.) 3 M (10 ml) y
se continuó agitando durante 16 horas adicionales. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se
secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en sílice eluyendo con acetato de etilo: pentano (1:5) dando
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (900 mg, 4,2
mmol, 78%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,13 (s,
6H), 2,91 (dd, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,98 (t, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,20
(d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,58 (s, 1H). EMBR: m/z 215
(M-H^{+}).
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Al epóxido del ejemplo 40 (900 mg, 4,2 mmol) en
DMSO (5 ml) se añadió propilamina (4 ml, 4,8 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a 40ºC durante 4 días. La mezcla de reacción
después se enfrió y se añadieron HCl (ac.) 3 M (10 ml) y agua (10
ml) antes de lavar con éter dietílico (2 x 10 ml). Esta capa
orgánica se descartó. La capa acuosa se hizo básica con NH_{4}OH
(5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto
del título en forma de un aceite (1,15 g, 4,2 mmol, 100%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,93 (t, 3H), 1,62 (m, 2H),
2,11 (s, 6H), 2,69-2,82 (m, 3H), 3,06 (dd, 1H), 3,60
(s ancho, 2H), 4,92 (dd, 1H), 5,84 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,88 (d,
1H), 8,61 (s, 1H). EMBR: m/z 274 (M-H^{+}).
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 27 con las amina del ejemplo 41 (1,15 g, 4,2 mmol).
La purificación por cromatografía en columna en sílice eluyendo con
diclorometano: metanol (98:2) dio el compuesto del título en forma
de una película marrón (191 mg, 0,61 mmol, 14%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,97 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,13
(s, 6H), 3,38 (m, 1H), 3,42-3,56 (m, 2H), 6,61 (t,
1H), 4,35 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,22
(d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,61 (s, 1H). EMBR: m/z 314
(M-H^{+}).
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A una disolución de la
morfolin-3-ona del ejemplo 42 (191
mg, 0,61 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió hidruro de litio y
aluminio (disolución 1 M en éter dietílico) (1,25 ml, 0,61 mmol) y
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se
añadió NaOH 1 M (1,25 ml) dando un precipitado blanco. La mezcla de
reacción se filtró y se concentró a vacío. El sólido blanco se
descartó. El filtrado concentrado se purificó por cromatografía en
columna en sílice eluyendo con diclorometano: metanol (95:5) dando
el compuesto del título en forma de una película blanca (108 mg,
0,36 mmol, 59%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92
(t, 3H), 1,61 (q, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,29 (dt, 1H),
2,40 (t, 2H), 2,82 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,90 (t, 1H), 4,08 (d,
1H), 4,71 (d, 1H), 5,89 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,60
(s, 1H). EMBR: m/z 300 (M-H^{+}).
\newpage
Ejemplos 44A y
44B
Al 2,5-dimetilpirrol del ejemplo
43 (45 mg, 0,15 mmol) en etanol (3 ml) se añadió hidrocloruro de
hidroxilamina (52 mg, 0,75 mmol) y la mezcla de reacción se calentó
a 80ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna en sílice eluyendo con diclorometano:
metanol: amoniaco (90:10:1) dando el compuesto racémico en forma de
una película incolora (31 mg, 0,14 mmol, 94%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,11
(t, 1H), 2,25 (dt, 1H), 2,41 (t, 2H), 2,82-2,91 (dd,
2H), 3,89 (dt, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,57 (bd, 3H), 6,49 (d, 1H), 7,42
(d, 1H), 8,02 (s, 1H). EMBR: m/z 222
(M-H^{+}).
Una muestra de este producto racémico (580 mg)
se separó en sus enantiómeros constituyentes por HPLC quiral.
Condiciones usadas: columna Chiralpak AD (250 x
21,2 mm), eluyente metanol: etanol (1:1), caudal 15 ml/min.
El enantiómero que eluye más rápido, ejemplo 44A
(tiempo de retención 8,3 min), se obtuvo con >99% de ee.
La RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) era
idéntica a la del racemato. EMBR: m/z 222. Análisis encontrado C,
63,54; H, 8,60; N, 18,38%. C_{12}H_{19}N_{3}O\cdot3H_{2}O
requiere C, 63,58; H, 8,71; N, 18,53%.
[\alpha]^{25}_{546} -2,1 (c =0,12,
MeOH); [\alpha]^{25}_{436} -8,9 (c = 0,12, MeOH).
El enantiómero que eluye más lento, ejemplo 44B
(tiempo de retención 9,4 min), se obtuvo con 98,9% de ee.
La RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) era
idéntica a la del racemato. EMBR: m/z 222. Análisis encontrado C,
63,53; H, 8,57; N, 18,36%. C_{12}H_{19}N_{3}O\cdot3H_{2}O
requiere C, 63,58; H, 8,71; N, 18,53%.
[\alpha]^{25}_{546} +2,4 (c = 0,12,
MeOH); [\alpha]^{25}_{436} IL +7,2 (c = 0,12, MeOH).
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Se añadió hidróxido sódico (0,48 g, 12,0 mmol)
en agua (2 ml) al producto del ejemplo 3 (0,50 g, 2,4 mmol) en
diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Después se añadió gota a gota cloruro de
2-clorobutirilo (0,28 ml, 2,87 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con diclorometano (10 ml) y se separó la capa acuosa. La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío dando el producto bruto en forma de un aceite
transparente (contenía una mezcla de material ciclado y no ciclado)
(0,57 g). EMBR: m/z 314 (M-H^{+} del material no
ciclado), 296 (M-H^{+} menos agua), 278
(M-H^{+} del producto ciclado). Se disolvió
hidróxido potásico (0,13 g, 2,20 mmol) en agua (1 ml) y se añadió a
una disolución del producto bruto (0,57 g, 1,83 mmol) en alcohol
isopropílico (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche y después se evaporó a vacío el
disolvente orgánico. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10
ml) y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el
producto bruto en forma de un aceite. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo:
pentano (de 1:5 a 1:1) dando el compuesto del título en forma de un
aceite transparente (326 mg, 1,17 mmol, 49%) en forma de una mezcla
de diastereoisómeros. RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta:
0,90 (t, 3H), 1,00 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,00 (m ancho, 2H),
3,10-3,60 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (d, 0,5H),
4,25 (d, 0,5H), 4,75 (d, 0,5H), 4,90 (d, 0,5H), 6,80 (d, 1H), 6,90
(m, 2H), 7,25 (m, 1H). EMBR (APCl): m/z 278 (MH^{+}), 276
(MH^{-}).
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Ejemplos 46A y
46B
Se añadió gota a gota complejo de
borano-tetrahidrofurano (1 M en THF) (3 ml, 3 mmol)
al producto del ejemplo 45 (0,33 g, 1,18 mmol) en THF seco (4 ml)
en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC
durante 3 horas y después se enfrió y se inactivó por adición de
metanol (1 ml). Después la mezcla de reacción se concentró a vacío
y el residuo se suspendió en HCl (ac.) 6 N (10 ml) y se calentó a
60ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
extrajo con éter dietílico (2 x 10 ml). La capa acuosa se hizo
básica (pH 9-10) por adición de carbonato potásico
sólido antes de volver a extraerla con diclorometano (2 x 15 ml).
Los extractos de diclorometano se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto
bruto en forma de un aceite transparente. La purificación por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo:
pentano (1:10) dio los dos compuestos del título como
diastereisómeros individuales.
Ejemplo 46A: aceite transparente (0,10 g, 0,38
mmol, 32%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,00 (m
6H), 1,60 (m ancho, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,25 (t ancho, 2H), 2,35 (s,
1H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,80
(s, 3H), 4,80 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).
EMBR (APCl): m/z 264 (M-H^{+}).
Ejemplo 46B: aceite transparente (0,10 g, 0,38
mmol, 32%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t,
3H), 1,00 (t, 3H), 1,60 (m ancho, 4H), 1,80 (s ancho, 1H), 2,00 (s
ancho, 1H), 2,35 (s ancho, 2H), 2,85 (d ancho, 1H), 2,95 (d ancho,
1H), 3,60 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,95
(s, 2H), 7,25 (t, 1H). EMBR (APCl): m/z 264 (MH^{+}).
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Se calentaron ácido bromhídrico (al 48% ac., 5
ml) y el producto del ejemplo 46A (0,10 g, 0,38 mmol) a 80ºC
durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
concentró a vacío. El residuo se repartió entre amoniaco acuoso
(0,880, 15 ml) y diclorometano (15 ml), se separaron las capas y la
capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 15 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice
eluyendo con diclorometano, y después diclorometano: metanol (de
99:1 a 95:5) dando el compuesto del título en forma de un aceite
transparente (65 mg, 0,26 mmol, 69%) como un solo diastereoisómero.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,95 (m 6H), 1,60 (m,
3H), 1,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,55 (q, 1H), 2,75
(d, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (s, 1H),
7,00 (1H, d), 7,25 (t, 1H). EMBR (APCl): m/z 250 (MH^{+}).
Análisis encontrado C, 70,94%; H, 9,16%; N; 5,53%.
C_{15}H_{23}NO_{2}\cdot0,3H_{2}O requiere C, 70,72%; H,
9,34%; N, 5,50%.
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 47A con el producto del ejemplo 46B (0,10 g, 0,38
mmol). No fue necesaria la purificación por cromatografía en columna
en sílice. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite
amarillo (57 mg, 0,23 mmol, 60%) como un solo diastereoisómero. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t, 3H), 1,00 (t, 3H),
1,60 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,00 (t, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,90 (d,
1H), 3,00 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80
(s, 1H), 6,90 (1H, d), 7,20 (t, 1H). EMBR (ESI): m/z 250
(MH^{+}), 248 (M-H^{-}). Análisis encontrado C,
71,63%; H, 9,19%; N, 5,55%. C_{15}H_{23}NO_{2}.0,1H_{2}O
requiere C, 71,73%; H, 9,31%; N, 5,58%.
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 45 con el producto del ejemplo 3 (0,44 g, 2,10
mmol) y cloruro de 2-cloropropionilo (0,25 ml, 2,50
mmol). No fue necesaria la purificación del compuesto del título
por cromatografía en columna en sílice. El compuesto del título se
obtuvo en forma de un aceite transparente (0,42 g, 1,60 mmol, 76%)
como una mezcla de diastereoisómeros. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,60 (m, 5H), 3,30 (m ancho, 2H), 3,50
(m ancho, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (q, 0,5H), 4,55 (q, 0,5H), 4,80
(dd, 0,5H), 4,95 (dd, 0,5H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,25 (m,
1H). EMBR (APCl): m/z 264 (MH^{+}), 262 (MH^{-}).
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Ejemplo 49A y
49B
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 46 con el producto del ejemplo 48 (0,42 g, 1,6
mmol). La purificación por cromatografía en columna en sílice
eluyendo con acetato de etilo: pentano (1:6) dio los dos compuestos
del título como diastereoisómeros individuales.
Ejemplo 49A: aceite transparente (0,10 g, 0,40
mmol, 25%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,95 (t 3H),
1,30 (d, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 3H), 2,50
(d, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,65 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 1H),
4,85 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 1H). EMBR (APCl):
m/z 250 (MH^{+}).
Ejemplo 49B: aceite transparente (0,10 g, 0,40
mmol, 25%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t 3H),
1,25 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m ancho, 1H), 2,35
(s, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 1H),
4,60 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 1H). EMBR (APCl):
m/z 250 (MH^{+}).
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 47A con el producto del ejemplo 49A (0,10 g, 0,4
mmol). La purificación por cromatografía en columna en sílice
eluyendo con diclorometano, y después diclorometano: metanol (99:1)
dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente (70
mg, 0,30 mmol, 74%) como un solo diastereoisómero. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,55
(m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,55 (m, 1H),
2,75 (d, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (s,
1H), 7,00 (1H, d), 7,20 (t, 1H). EMBR (APCl): m/z 236 (MH^{+}).
Análisis encontrado C, 70,62%; H, 8,89%; N, 5,95%.
C_{14}H_{21}NO_{2}\cdot0,1H_{2}O requiere C, 70,91%; H,
9,01%; N, 5,91%.
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 47A con el producto del ejemplo 49B (0,10 g, 0,4
mmol). No fue necesaria la purificación por cromatografía en columna
en sílice. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite
amarillo (100 mg, 0,42 mmol, 103% - contenía 3% de material de
partida) como un solo diastereoisómero. RMN ^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta: 0,90 (t, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,85
(m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,00 (d, 1H),
3,85 (s, 1H), 4,60 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,90 (1H,
d), 7,20 (m, 1H). EMBR (APCl): m/z 236 (MH^{+}). Análisis
encontrado C, 69,38%; H, 8,86%; N, 5,73%.
C_{14}H_{21}NO_{2}\cdot0,45H_{2}O requiere C, 69,33%; H,
9,06%; N, 5,78%.
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Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,25 g,
5,89 mmol) con cuidado a una disolución de
2-amino-1-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-etanol
(J. Med. Chem., 30(10), 1887, (1987)) (600 mg, 2,98
mmol) y propionaldehído (0,22 ml, 2,96 mmol) en diclorometano (10
ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora. Se añadió gota a gota disolución de bicarbonato de sodio
(acuosa saturada, 10 ml) y después la mezcla de reacción se diluyó
más con agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). La capa acuosa se
separó y se volvió a extraer con diclorometano (2 x 20 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con
diclorometano: metanol: amoniaco 0,880 (de 95:5:0,5 a 92:8:0,8)
dando el compuesto del título en forma de un sólido (320 mg, 1,31
mmol, 44%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t,
3H), 1,50 (q, 2H), 2,50-2,70 (m, 5H), 2,90 (dd,
1H), 3,80 (s, 3H), 4,65 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00 (1H, d), 7,30
(d ancho, 1H). EMBR (APCl): m/z 244 (MH^{+}), 226 (MH^{+} menos
H_{2}O).
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Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,11 ml, 1,33
mmol) a una disolución del producto del ejemplo 51 (0,31 g, 1,27
mmol) y trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol) en diclorometano (10 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con ácido
clorhídrico (ac. 1 N, 10 ml), agua (10 ml) y disolución de
bicarbonato sódico (acuosa saturada, 10 ml). La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío dando el producto no ciclado en forma de un aceite (0,40 g).
EMBR (APCl): m/z 320 (MH^{+} del producto no ciclado), 302
(MH^{+} menos agua), 284 (MH^{+} del producto ciclado). Se
añadió hidróxido potásico (0,75 g, 1,33 mmol) a una disolución del
producto no ciclado (0,40 g, 1,23 mmol) en alcohol isopropílico (10
ml) y agua (0,4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió
entre diclorometano (30 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron
y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 20 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), se
secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío dando el compuesto del título en forma de un
aceite (0,34 g, 1,19 mmol, 94%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta: 0,95 (t, 3H), 1,60-1,70 (m, 2H),
3,30-3,40 (m, 2H), 3,40-3,55 (m,
2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (d ancho, 1H), 4,42 (d ancho, 1H), 4,78 (dd,
1H), 6,85 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H). EMBR (APCl): m/z
284 (MH^{+}).
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Se añadió gota a gota complejo de
borano-tetrahidrofurano (1 M en THF) (3,5 ml, 3,5
mmol) a una disolución del producto del ejemplo 52 (0,33 g, 1,16
mmol) en THF seco (3 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h, después se enfrió y se
inactivó por adición de metanol (1 ml). La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se suspendió en HCl 4 N (ac., 8 ml) y
se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas
orgánicas se descartaron. La capa acuosa se hizo básica (pH
9-10) por adición de carbonato potásico sólido
antes de volver a extraerla con diclorometano (2 x 15 ml). Los
extractos de diclorometano se lavaron con agua (10 ml), se secaron
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a
vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite (0,31 g,
1,15 mmol, 99%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,95
(t, 3H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,00 (t, 1H), 2,20 (t,
1H), 2,35 (t, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,90
(s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,55 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H),
7,30 (dd, 1H). EMBR (APCl): m/z 270 (MH^{+}).
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
para el ejemplo 7b (aunque el calentamiento a reflujo se continuó
durante 2,5 horas en lugar de 1 hora) con el producto del ejemplo 53
(0,28 g, 1,02 mmol). No fue necesaria la purificación por
cromatografía en columna en sílice. El compuesto del título se
obtuvo en forma de una goma marrón pálido (0,21 g, 0,82 mmol, 81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,93 (t, 3H), 1,55 (q,
2H), 2,0 (t, 1H), 2,20 (dt, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H),
2,80 (d ancho, 1H), 2,90 (d ancho, 1H), 3,80 (dt, 1H), 4,0 (dd,
1H), 4,30 (d, 1H), 6,87 (dt, 1H), 7,02 (fd, 1H), 7,25 (s, 1H). EMBR
(APCl): m/z 256 (MH^{+}). Análisis encontrado C, 60,71%; H, 7,10%;
N, 5,45%. C_{13}H_{18}NO_{2}Cl requiere C, 61,05%; H, 7,09%;
N, 5,48%.
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\vskip1.000000\baselineskip
La sal de hidrocloruro del éster de metilo de
L-alanina (14 g, 0,1 mol) se disolvió en
diclorometano (150 ml) y se trató con trietilamina (30,45 g, 0,3
mmol). La disolución se agitó y se añadió gota a gota cloruro de
propionilo. Después de agitar durante la noche, la mezcla se
inactivó por adición de ácido clorhídrico 1 M (200 ml) y se separó
la capa orgánica. La capa acuosa se volvió a extraer con
diclorometano (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron hasta un
aceite transparente (16,0 g, cuant.). RMN ^{1}H
(DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,25 (d,
3H), 2,1 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,2 (quin, 1H), 8,2 (d ancho, 1H).
EMBR (ESI+) m/z 160 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 55 se disolvió en
tetrahidrofurano (200 ml) y se añadió complejo de
borano-tetrahidrofurano (300 ml, 0,3 mol) a la
disolución agitada a temperatura ambiente. Después la mezcla se
calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la reacción se inactivó por adición cuidadosa
de ácido clorhídrico 6 M (100 ml) y después se calentó a reflujo
durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente durante la noche y después se evaporó hasta
sequedad (11,77 g). La mezcla bruta dio una relación m/z 118
de acuerdo con el aminoalcohol intermedio deseado. La mezcla bruta
después se disolvió en metanol (50 ml) y agua (400 ml) antes de
añadir hidróxido potásico (28,22 g, 0,5 mol). Se añadió dicarbonato
de di-terc-butilo (32,87 g 0,15 mol) a la mezcla y se
continuó agitando durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió
entre DCM (500 ml) y agua (100 ml), la capa orgánica se separó y la
capa acuosa se volvió a extraer con DCM dos veces más. Las
fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se
filtraron y se evaporaron hasta un producto bruto. La purificación
por cromatografía ultrarrápida en SiO_{2} eluyendo con
diclorometano:metanol:NH_{3} 880 (97:3:0,3), dio el producto
deseado en forma de un aceite transparente 4,5 g (21%) junto con 10
g adicionales de material parcialmente purificado.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, 400 MHz)
\delta: 0,8 (t, 3H), 1,05 (s ancho, 3H), 1,4 (m, 11H), 2,95 (s
ancho, 2H), 3,35 (m ancho, 3H), 4,6 (s ancho, 1H) EMBR (ESI+) m/z
240 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El material puro del ejemplo 56 (4,2 g, 0,021
mol) se disolvió en dioxano (10 ml) y se trató con HCl 4 M en
dioxano (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas y después se evaporó hasta un sólido blanco (2,74 g,
92%).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, 400 MHz)
\delta: 0,9 (t, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,15
(m, 1H), 3,5 (m ancho, 1H), 3,6 (m, 1H), 5,4 (s ancho, 1H), 8,8 (d
ancho, 2H). EMBR (APCl+) 118 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 57 (1,0 g, 6,6 mmol) se
disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con trietilamina (1,38 g, 14
mmol) antes de añadir
2-bromo-3'-metoxiacetofenona
(1,5 g, 6,6 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC y se agitó durante 3
días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
repartió entre salmuera y acetato de etilo, se separó la capa
orgánica, se secó con sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en SiO_{2}
eluyendo con etilo acetato, dando el compuesto de morfolinol deseado
como una mezcla de estereoisómeros en forma de un aceite amarillo
pálido (1,0 g 58%).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, 400 MHz)
\delta: 0,8 (m, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,4
(m ancho, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,75 (m, 4H),
6,0 (s, 0,75H), 6,1 (s, 0,25H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (t,
1H). EMBR (ESI+) m/z 248 (M-H_{2}O), 266
(MH^{+}), 288 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 58 (770 mg, 2,9 mmol) se
disolvió en diclorometano (20 ml) y se enfrió a -78ºC en atmósfera
de nitrógeno. Se añadió trietilsilano (3,7 ml, 23 mmol) a la mezcla
agitada seguido de triflato de trimetilsililo (1,1 ml, 5,8 mmol).
Se continuó agitando durante la noche y la mezcla de reacción se
dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se inactivó
por adición de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas
combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida en SO eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880
(97:3:0,3), dando el compuesto de morfolina deseado (600 mg, 83%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,95 (m, 3H), 1,1 (d
ancho, 3H), 1,6 (m ancho, 2H), 2,2-3,1 (5H), 3,5 (m
ancho, 1H), 4,85 (m, 4H), 4,6 (b, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H),
7,25 (m, 1H + CHCl_{3}). EMBR (APCl+) m/z 250 (MH^{+}).
Análisis encontrado C, 71,53%; H, 9,21 %; N,
5,55%. C_{16}H_{23}NO_{2}\cdot0,15H_{2}O requiere C,
71,48%; H, 9,32%; N, 5,56%.
\vskip1.000000\baselineskip
El material del ejemplo 59 (400 mg, 1,6 mmol) se
disolvió en ácido bromhídrico acuoso al 48% (8 ml) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se inactivó por adición de disolución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con
diclorometano (3 times). Las capas orgánicas combinadas se secaron
con sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron dando el
producto en forma de un sólido blanco (285 mg, 76%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,9
(m, 3H), 1,1 + 1,2 (2xd, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2.5 (m
ancho, 1H), 2,8 (m ancho, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,5 (m ancho, 1H), 3,85
(m ancho, 1H), 4,6 (d, 1 H), 6,8 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,2 (t, 1
H). EMBR (APCl+), 236 (MH^{+}).
Análisis encontrado C, 70,61%; H, 9,00%; N,
5,86%. C_{14}H_{21}NO_{2}\cdot0,1H_{2}O requiere C,
70,91%; H, 9,01%; N, 5,91%.
Esta mezcla de diastereoisómeros se separó en
una columna de HPLC Chiralcel OJ-H (250*21,2 mm).
Fase móvil MeOH 100%, caudal 15 ml/min. Preparación de la muestra:
200 mg disueltos en 4 ml de MeOH, inyección de 250 \mul. Se
obtuvieron 2 picos mayoritarios, con tiempos de retención de 5,822
min (ejemplo 60A, 57 mg, 28%) y 7,939 min (ejemplo 60B, 12 mg,
6%).
Ejemplo 60A: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta: 0,85 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,5 (m, 2H + H_{2}O), 2,2
(m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,4 (t, 1H), 3,9
(dd, 1H), 4,55 (d, 1H), 5.6 (s ancho, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s,
1H), 6,95 (d, 1H), 7,2 (t, 1H).
HRMS m/z 236,1643 (MH^{+}).
Ejemplo 60B: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta: 0,95 (t, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,4 (m, 2H),
2,55 (t, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,95 (m ancho, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,95
(d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 1 H),
7,2 (t, 1H) HRMS m/z 236,1643 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Al
(S)-(+)-2-amino-1-propanol
(19,6 g, 0,26 mol) disuelto en diclorometano (500 ml) se añadió
propionaldehído (20,9 ml, 0,28 mol) seguido de tamices moleculares
4A en polvo previamente secados (40 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una
almohadilla de celita, la almohadilla se lavó con diclorometano, y
se evaporó el disolvente dando un aceite transparente. Este aceite
se disolvió en metanol (200 ml) y se añadió NaBH_{4} en porciones
a lo largo de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, después se inactivó por adición cuidadosa de HCl
(ac.) 2 M (200 ml), se hizo básica por adición de NaOH 2 M (200 ml)
y el metanol se separó por evaporación. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (115 g, 0,52 mol)
seguido de 1,4-dioxano (200 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. El
1,4-dioxano se separó por evaporación dando un
aceite transparente. A este aceite se añadió HCl 4 M en 1,4 dioxano
(200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se separó por evaporación dando un sólido
blanco (24 g). RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H),
1,2 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,5 (m ancho,
1H), 3,6 (m, 1H), 5,4 (ancho, 1H), 8,6-8,9 (d ancho,
2H). EMBR (APCl+), 118 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El material del ejemplo 61 (4 g, 26 mmol) se
disolvió en benceno, seguido de la adición de
N-etildiisopropilamina (9,07 ml, 52 mmol) y
bromoacetato de metilo (2,4 ml, 26 mmol). La mezcla se calentó a
reflujo con separación azeotrópica del agua durante la noche. El
disolvente se separó por evaporación, el material bruto se disolvió
en metanol, se preabsorbió sobre SiO_{2} y se llevó a cabo la
cromatografía ultrarrápida en SiO_{2} eluyendo con EtOAc/Pentano
al 40% dando la morfolinona del título en forma de un aceite
transparente (1,78 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,9 (t, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 1H),
2,8 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H)
t.l.c. Rf=0,18 (EtOAc/Pentano al 50%, visualización por UV).
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
(1,5 g 5,9 mmol) se destiló azeotrópicamente con tolueno y se
disolvió en THF (20 ml). Esta mezcla se enfrió a -78C y se añadió
t-butil-litio (1,7 M en pentano, 7
ml, 11,9 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. El
material del ejemplo 62 se disolvió en THF (20 ml) y se añadió a la
mezcla inmediatamente tras completar la adición de
t-butil-litio. La mezcla se dejó
agitar a -78ºC durante 30 minutos, momento en el que se añadió
NH_{4}Cl (ac. al 10%, 150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc
(200 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó.
La cromatografía ultrarrápida en SiO_{2} eluyendo con un
gradiente escalonado desde EtOAc/pentano al 25% a EtOAc/pentano al
50%, dio el compuesto del título como mezcla de diastereoisómeros
en una relación aproximada de 3,5:1, en forma de un aceite amarillo
(480 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
(diastereoisómeros) \delta: 0,95 (m, 3H), 1,1,1,2 (2xd, 3H) 1,5
(m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,5 (d, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75
(m, 1H) 3,85-3,95 (m, 1H), 3,6, 3,75, 4,4 (3xm, 2H),
5,15 (s ancho, 1H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,8 (s,
1H). EMBR (ES+), 330 (MH^{+}), 352 (MNa^{+}).
EMBR (ES-), 328 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
(5S)-2-[6-(2,5-dimetil-1
H-pirrol-1-il)piridin-3-il]-4-propil-5-metilmorfolin-2-ol
(480 mg, 1,45 mmol) se disolvió en etanol (5 ml) y agua (2 ml) y se
trató con borohidruro sódico (220 mg, 5,8 mmol). La mezcla de
reacción se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente
antes de inactivarla por adición de disolución acuosa saturada de
NH_{4}Cl (50 ml) y extraerla con acetato de etilo (2 x 100 ml).
Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y
se evaporaron dando 400 mg de un sólido blanco esponjoso que se usó
sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
diastereoisómeros \delta: 0,8-1,1 (m, 6H), 1,15,
1,35 (2xd, 3H), 1,6-2,0 (m, 2H) 2,1 (s, 6H),
2,5-4,05 (m, 7H), 4,8-5,2 (m, 1H),
5,9 (s, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,8-8,1 (m, 1H), 8,55 (m,
1H).
EMBR (ES+), 332 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El
(2S)-2-[[(2RS)-2-(6-aminopiridin-3-il)-2-hidroxietil](propil)amino]propan-1-ol
(400 mg, 1,2 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml), se añadió
hidrocloruro de hidroxilamina (419 mg, 6 mmol) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente se separó a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en SiO_{2}
eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco 880 (95:5:0,5 aumentando
la polaridad a 93:7:1) dando el compuesto del título en forma de una
mezcla de diastereoisómeros (300 mg, 98%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) (2
diastereoisómeros) \delta: 0,82-0,97 (6H, m),
2,40-2,77 (2H, m), 3,27-3,51 (2H,
m), 4,51 (1H,m), 6,58 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,86 (1H, m).
EMBR (APCl+), 254 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 66 y
67
y
El "diol" del ejemplo 65 (300 mg, 1,2 mmol)
se disolvió en diclorometano (3 ml), y se añadió ácido sulfúrico
concentrado (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La reacción se enfrió a 0ºC, se inactivó por la
adición cuidadosa de disolución de hidróxido sódico 6 M y después se
extrajo con diclorometano (4 x 50 ml). Los extractos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un sólido marrón gomoso.
La purificación por cromatografía ultrarrápida en SiO_{2} eluyendo
con metanol en acetato de etilo al 10% dio 5 mg de material
enriquecido en el diastereoisómero menos polar (aproximadamente 80%
de e.d.), 12 mg del material enriquecido en el diastereoisómero
menos polar (aproximadamente 80% de e.d.) y 150 mg de mezcla de
material aproximadamente 1:1 de los diastereoisómeros (rendimiento
total 167 mg, 59%). La última mezcla 1:1 se sometió a purificación
por HPLC usando una columna Chiralpak OD-H (250 x
21,2 mm), eluyendo con metanol/etanol (1:1).
El diastereoisómero que eluye más rápido (tiempo
de retención 8,1 min) se obtuvo con > 90% de e.d. (60 mg, 21%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 0,88 (3H, t), 1,01 (3H, d), 1,26
(3H, t), 1,37-1,58 (2H, m),
2,18-2,28 (2H, m), 2,36-2,47 (1H,
m), 2,69-2,77 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,38 (1H, m),
3,72 (2H, d), 3,82 (1H, m), 4,40 (2H, san.), 4,45 (1H, dd), 6,48
(1H, d), 7,45 (1H, dd), 8,04 (1H, d).
EMBR (ES+): m/z 236 (MH^{+}).
[\alpha]^{25}_{D} 46,28 (c 0,13,
MeOH).
El diastereoisómero que eluye más despacio
(tiempo de retención 10,5 min) se obtuvo con > 99% de e.d. (62
mg, 22%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 0,93 (3H, t), 1,11 (3H,
d), 1,49 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, m),
2,89 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,40 (2H, ancho), 4,46
(1H, m), 6,50 (1H, d), 7,50 (1H, dd),8,07 (1H, d).
EMBR (ES+): m/z 236 (MH^{+}) 2.
[\alpha]^{25}_{D} 22,58 (c 0,13,
MeOH).
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib)
en las
que:
A se selecciona de C-X y N,
B se selecciona de C-Y y N,
R^{1} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{2} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{6}),
X se selecciona de H, HO,
C(O)NH_{2}, NH_{2}
Y se selecciona de H, HO, NH_{2}, Br, Cl y
F
Z se selecciona de H, HO, F, CONH_{2} y
CN;
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable;
con la condición de que:
para un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib),
cuando A es C-X y B es C-Y, al menos
uno de X, Y y Z debe ser OH;
para un compuesto de fórmula (I), cuando A es
C-X y B es C-Y, Y es H, Z es H,
R^{1} es H y R^{2} es H, entonces X no puede ser OH.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto, sal o solvato de la
reivindicación 1 en el que B es C-Y.
3. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-2 en el que R^{1 }es H,
metilo o etilo.
4. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3 en el que R^{2} se
selecciona de H y metilo.
5. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4 en el que X se
selecciona de H, HO y NH_{2}.
6. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 en el que Y se
selecciona de H, NH_{2}, Cl y F.
7. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-6 en el que Z se
selecciona de H, HO y F.
8. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 seleccionado de:
R-(-)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol;
S-(+)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol;
Hidrocloruro de
R-(-)-3-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;
R-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol;
S-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol;
R-(+)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;
S-(-)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;
5-(4-Propilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamina;
2-Cloro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;
5-[(2S,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina;
y
5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina,
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8 para usar como un
medicamento.
10. El uso de un compuesto, sal o solvato de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección
seleccionada de:
disfunción sexual, disfunción sexual femenina,
incluyendo trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de la
excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno sexual por dolor;
disfunción eréctil masculina, hipertensión, neurodegeneración,
trastornos psiquiátricos, depresión (p. ej., depresión en pacientes
de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras
infarto de miocardio, depresión sintomática subsíndrome, depresión
en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor,
depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso infantil, depresión posparto y síndrome del viejo
gruñón), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (p. ej.,
agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés
postraumático, trastorno de la personalidad por elusiva, eyaculación
precoz, trastornos alimentarios (p. ej., anorexia nerviosa y bulimia
nerviosa), obesidad, dependencias de productos químicos (p. ej.,
adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y
benzodiacepinas), cefalea histamínica, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (p. ej., demencia, trastornos
amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad (DCRE)),
enfermedades de Parkinson (p. ej., demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia),
vasoespasmos (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia
cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican
cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia de esfuerzo, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención
con hiperactividad (TDAH), hemicrania paroxística crónica, cefalea
(asociada con trastornos vasculares), inestabilidad emocional,
llanto patológico, trastornos del sueño (cataplexia) y choque.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
la afección es la disfunción sexual femenina, disfunción eréctil
masculina, neurodegeneración, depresión y trastornos
psiquiátricos.
12. El uso según la reivindicación 10, en el que
la afección es la disfunción eréctil masculina.
13. El uso según la reivindicación 10, en el que
la afección es el trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de
la excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno sexual por
dolor en mujeres.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
la afección es el trastorno de la excitación sexual en la mujer y
trastorno de deseo sexual hipoactivo concomitante.
15. Una composición que contiene un compuesto,
sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones
1-8 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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