ES2308514T3 - Compuestos amino sustituidos como inhibidores de la recaptura de 5-ht/na. - Google Patents
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Abstract
Compuestos amino sustituidos de fórmula general I (Ver fórmula) donde R 1 representa un grupo alquilo(C1 - 4) de cadena lineal o ramificada, R 2 representa hidrógeno o el grupo R 1 , R 3 y R 4 representan, independientemente entre sí, un grupo R 2 , Cl, F, Br, un grupo OR 2 , CF3, OCF3, OCH2F, OCHF2, conjuntamente un grupo metilendióxido o un grupo benzo condensado eventualmente sustituido con un grupo R 2 , Cl, F, Br, el grupo OR 2 , CF3, OCF3, OCH2F ó OCHF2, y n es 0, 2 ó 3. en forma de sus bases libres y también en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos amino sustituidos como inhibidores de
la recaptura de 5-HT/NA.
La invención se refiere a compuestos amino
sustituidos, a un procedimiento para su producción, a medicamentos
que contienen estos compuestos y a la utilización de estas
sustancias para la producción de medicamentos, de preferencia para
el tratamiento de la depresión, de estados de ansiedad, de dolor y
de la incontinencia urinaria, y a un procedimiento para el
tratamiento de estas enfermedades.
Los inhibidores de la recaptura de monoaminas
pertenecientes a la clase de los antidepresivos tricíclicos (TCAs)
se utilizan de forma efectiva desde los años 60 para el tratamiento
de la depresión. La importancia de los trastornos de los sistemas
monoaminérgicos en el caso de las enfermedades psiquiátricas esta
ampliamente reconocida debido a los efectos antidepresivos
demostrados preclínica y clínicamente de los TCAs, inhibidores
selectivos de la recaptura de la serotonina (llamados SSRIs),
inhibidores selectivos de la recaptura de la noradrenalina, mezclas
de inhibidores de recaptura de la serotonina y la noradrenalina
(llamados SNRls), inhibidores de la monoaminoxidasa y moduladores
de diversos subtipos de receptores de la serotonina y la
noradrenalina (Berman y col., Biol Psychiatry, 2002 Mar 15;
51(6): 469-73). Además, los antidepresivos
son importantes adyuvantes en la terapia del dolor, en especial en
caso de dolores crónicos. Sin embargo, los inhibidores de la
recaptura de monoaminas inducen también un efecto analgésico
propio, activando la inhibición decreciente de las señales
nociceptivas espinales. También se han descrito buenos resultados en
el tratamiento de la incontinencia urinaria utilizando inhibidores
de recaptura de monoaminas (Sorbera y col., Drugs of the future,
2000, Vol 25, páginas 907-916). Los inhibidores de
la recaptura de monoaminas son adecuados, además, para el
tratamiento de estados de ansiedad, fibromialgias, trastornos
alimentarios, bulimia, hiperactividad (Attention deficit
hyperactivity disorder; ADHD), drogodependencias, drogadicción,
síndromes de abstinencia, tricotilomanía, enfermedades de la piel
tales como la neuralgia postherpética y prurito, trastornos de la
memoria, trastornos cognitivos y la enfermedad de Alzheimer.
La utilización terapéutica de los antidepresivos
permitidos hasta la fecha se ve limitada por los efectos
secundarios no deseados que se presentan con frecuencia. En especial
estreñimiento tenaz, retención de orina, sequedad de la boca,
trastornos de acomodación, hipotensión ortostática con taquicardia,
sedación, síndrome de la serotonina, disfunciones sexuales,
vértigos, disfunciones cognitivas y prolongaciones de QT inclusive
Torsade de pointes. En el tratamiento de las enfermedades
psiquiátricas, una ventaja es un efecto tardío con una alta cuota
de recaída y una ausencia de efecto en el 20-30% de
los pacientes.
El objetivo de la invención consiste en
proporcionar nuevos inhibidores potentes de la recaptura de
monoaminas con componentes activos relevantes terapéuticamente en
caso de depresión, estados de ansiedad, dolores e incontinencia
urinaria. Los efectos habrían de basarse especialmente en la
inhibición de la recaptura de la serotonina (5-HT),
la nodradenalina (NA) o en una combinación de estos mecanismos. Así,
las sustancias han de tener un mejor perfil de actuación y una
mayor compatibilidad.
Se ha descubierto ahora que los derivados de la
fórmula I general siguiente provocan una clara inhibición de la
recaptura de 5-HT y NA.
Objeto de la presente invención son, por tanto,
los aminocompuestos de fórmula general I,
donde
- R^{1}
- representa un grupo alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal o ramificada,
- R^{2}
- representa hidrógeno o el grupo R^{1},
R^{3} y R^{4} representan,
independientemente entre sí, un grupo R^{2}, Cl, F, Br, un grupo
OR^{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}F, OCHF_{2},
conjuntamente un grupo metilendióxido o un grupo benzo condensado
eventualmente sustituido con un grupo R^{2}, Cl, F, Br, el grupo
OR^{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}F ó
OCHF_{2},
y
- n
- es 0, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención pueden existir
tanto en forma de bases libres como también en forma de sales
farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente se utilizan compuestos en los
que R^{1} significa metilo, R^{2} hidrógeno o metilo y R^{3}
y R^{4} son hidrógeno o Cl y n es igual a 0, 2 ó 3.
Especialmente preferidos son los siguientes
compuestos según la invención y sus sales:
\bullet
[2-(4-clorobencil)ciclohept-1-enilmetil]dimetilamina
y su correspondiente clorhidrato (1),
\bullet
[2-(4-clorobencil)ciclopent-1-enilmetil]dimetilamina
y su correspondiente clorhidrato (2a),
\bullet
[2-(4-clorobencil)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina
y su correspondiente clorhidrato (2b),
\bullet
[2-(4-clorobencil)ciclohept-1-enilmetil]metilamina
y su correspondiente clorhidrato (3).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de los compuestos amino sustituidos de fórmula
general I, el cual se caracteriza porque se hacen reaccionar
alcoholes terciarios de fórmula general II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} a R^{4} y n tienen
el mismo significado que en la fórmula
I
con ácidos orgánicos o inorgánicos
semiconcentrados o concentrados, en especial con ácido bromhídrico,
en un rango de temperaturas de 0ºC a 130ºC, obteniéndose los
alcoholes terciarios de fórmula general II por reacción de
\beta-aminocetonas de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y n tienen
el mismo significado que en la fórmula
I,
\newpage
con un compuesto organometálico de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z significa MgCl, MgBr, Mgl ó
Li y R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente.
La reacción de los compuestos III y IV se lleva
a cabo en un éter alifático, por ejemplo dietil éter y/o
tetrahidrofurano, a temperaturas entre -70ºC y +60ºC. Los
compuestos de fórmula IV en la que Z es un átomo de litio se
obtienen entonces a partir de los compuestos de fórmula IV donde Z
es Br ó I por intercambio halógeno-litio mediante,
por ejemplo, una solución de
n-butillitio/n-hexano.
Cuando en los compuestos de fórmula general I
R^{3} y/o R^{4} son un grupo metoxi, los compuestos de fórmula
I en la que R^{3} y/o R^{4} representan un grupo hidroxilo se
pueden preparar por reacción con hidruro de diisobutilaluminio en
un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o xileno, a una
temperatura entre 60ºC y 130ºC.
También es posible obtener estos compuestos
directamente a partir de los compuestos de fórmula II donde R^{3}
y/o R^{4} significan OCH_{3}, calentando los compuestos de
fórmula II con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido
acético glacial bajo reflujo.
Los compuestos de fórmula general I donde
R^{2} representa hidrógeno pueden obtenerse a partir de los
correspondientes compuestos de fórmula I con R^{2} = metilo
mediante calentamiento con cloroformiato de fenilo seguido de
hidrólisis básica, por ejemplo con una solución de hidróxido sódico
en un alcohol de alto punto de ebullición, tal como
etilenglicol.
Los compuestos de fórmula I pueden convertirse
en sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles, por ejemplo
con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfónico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico de forma bien
conocida. Preferentemente, la formación de la sal se lleva a cabo
en un disolvente tal como diisopropil éter, en un acetato de
alquilo, en acetona y/o en 2-butanona. Para la
preparación de los clorhidratos es especialmente adecuado el
trimetilclorosilano en solución acuosa.
Los compuestos amino sustituidos según la
invención de fórmula general I son toxicológicamente inofensivos y,
por tanto, son adecuados como principios activos farmacéuticos en
medicamentos.
Por tanto, otro objeto de la presente invención
son medicamentos que contienen como mínimo un compuesto amino
sustituido según la invención de fórmula general I, así como, si es
el caso, sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados
para la combatir el dolor (en especial dolores crónicos, dolores
neuropáticos, dolores inflamatorios), migrañas, fibromialgias y para
el tratamiento o la profilaxis de la depresión (unipolar, depresión
grave con y sin alucinaciones, depresión de grado medio, depresión
menor, melancolía, depresión bipolar; enfermedades bipolares I
(manías y depresiones graves), enfermedades bipolares II
(hipomanías y depresiones graves), trastornos ciclotímicos de la
personalidad (hipomanías y depresiones suaves)), estados de
ansiedad (subtipos trastornos generalizados de ansiedad, ataques de
pánico, síndrome compulsivo, "social anxiety disorder"
(desorden de ansiedad social), fobias, PSTD), trastornos del sueño,
incontinencia urinaria (de estrés y compulsiva), trastornos
alimentarios, bulimia, hiperactividad (Attention deficit
hyperactivity disorder; ADHD), drogodependencia, drogadicción y
síndrome de abstinencia, tricotilomanía, enfermedades de la piel
como neuralgia postherpética y prurito, trastornos de la memoria,
trastornos cognitivos, psicosis y/o la enfermedad de Alzheimer.
También es objeto de la presente invención la
utilización de como mínimo un compuesto amino sustituido de fórmula
general I para la preparación de un medicamento para combatir el
dolor (en especial el dolor crónico, neuropático, dolor
inflamatorio), migrañas, fibromialgias y para el tratamiento o la
profilaxis de depresiones (unipolar, depresiones graves con y sin
alucinaciones, depresiones de grado medio, depresiones menores,
melancolía, depresiones bipolares; enfermedades bipolares I (manías
y depresiones graves), enfermedades bipolares II (hipomanías y
depresiones graves), trastornos ciclotímicos de la personalidad
(hipomanías y depresiones suaves)), estados de ansiedad (subtipos
trastornos generalizados de ansiedad, ataques de pánico, síndrome
compulsivo, "social anxiety disorder" (desorden de ansiedad
social), fobias, PSTD), trastornos del sueño, incontinencia urinaria
(de estrés y compulsiva), trastornos alimentarios, bulimia,
hiperactividad (Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD),
drogodependencia, drogadicción y síndrome de abstinencia,
tricotilomanía, enfermedades de la piel tales como la neuralgia
postherpética y el prurito, trastornos de la memoria, trastornos
cognitivos, psicosis y/o la enfermedad de Alzheimer.
Los medicamentos según la invención pueden
presentarse y, por ello administrarse, como tales en forma líquida,
semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para
inyección, gotas, jarabes, siropes, aerosoles, suspensiones,
pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas,
cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma
multiparticulada, por ejemplo en forma de comprimidos o
granulados.
Los medicamentos según la invención contienen,
además de como mínimo uno de los compuestos amino sustituidos según
la invención de fórmula general I, normalmente otras sustancias
auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles,
preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en
excipientes, sustancias de carga, disolventes, diluyentes,
sustancias surfactantes, colorantes, conservantes, agentes
disgregantes, lubricantes, engrasantes, aromas y ligantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles, al igual que la cantidad a utilizar
de las mismas depende de si el medicamento se administra por vía
oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local.
Preferentemente, para la aplicación oral son adecuados los
preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados,
comprimidos, gotas, jarabes, siropes; para la aplicación
parenteral, tópica e inhalativa son adecuados soluciones,
suspensiones, preparados deshidratados fácilmente reconstituibles y
aerosoles. Los compuestos según la invención de fórmula general en
un depósito en forma disuelta o en un apósito, en caso dado con
adición de medios promotores de la penetración en la piel, son
preparados de aplicación percutánea adecuados. Las formas de
preparación de administración oral o percutánea también pueden
liberar los compuestos según la invención de fórmula general I de
modo retardado.
La preparación de los medicamentos según la
invención se lleva a cabo con ayuda de los medios, dispositivos,
métodos y procedimientos usuales conocidos por el especialista en la
materia, tal como se describen, por ejemplo, en A.R. Gennaro
(Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, Mack
Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en especial parte 8,
capítulos 76 a 93. La correspondiente descripción de la literatura
se introduce como referencia y se considera parte de la
revelación.
La cantidad del correspondiente compuesto según
la invención de fórmula general I a administrar al paciente puede
variar y depende, por ejemplo, del peso y de la edad del paciente,
al igual que del tipo de administración, de la indicación y del
grado de gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de
0,005 a 500 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg de peso
corporal del paciente de como mínimo un compuesto amino sustituido
según la invención de fórmula general I.
La invención se refiere, además, a
procedimientos para el tratamiento de la depresión, del dolor y de
la incontinencia urinaria en los que se utilizan los compuestos
según la invención.
Los siguientes ejemplos explican más
detalladamente los procedimientos según la invención.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó gel de sílice 60 (0,040-0,063 mm)
de la firma E. Merck, Darmstadt.
Ejemplo
1
Etapa
1
A una solución recién preparada de un reactivo
de Grignard de 6,17 g de virutas de magnesio y 40,50 g de cloruro
de 4-clorobencilo en 500 ml de dietil éter absoluto
se añadió gota a gota y agitando una solución de 32,00 g de
2-dimetilaminometilcicloheptanona en 190 ml de
dietil éter absoluto. Después de terminar la adición, se siguió
agitando otras 2 horas a 20ºC. A continuación, se desagregó bajo
refrigeración con hielo añadiendo gota a gota 100 ml de una
disolución saturada de cloruro de amonio seguido de 200 ml de agua
destilada. Se separó la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo
dos veces con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con una disolución saturada de cloruro
sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío.
El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna con
acetato de etilo como eluyente, obteniéndose 39,69 g del compuesto
del título en forma de base libre. Ésta se disolvió en 270 ml de
2-butanona y se transformó en el clorhidrato por
adición de 2,8 ml de agua y 17,4 ml de trimetilclorosilano. Se
obtuvieron entonces 37,30 g (59,4% del valor teórico) del compuesto
del título como una mezcla de diastereisomeros en forma de
cristales incoloros.
Punto de fusión: 235 - 237ºC.
\newpage
Etapa
2
Se calentaron durante 1 hora hasta reflujo 33,23
g del producto de la Etapa 1 en 140 ml de ácido bromhídrico (47%
HBr). Después se evaporó al vació y el residuo se recristalizó en
etanol. Después de convertir el producto en la base libre con una
disolución acuosa de carbonato sódico, se obtuvieron de la misma,
por precipitación del clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en
2-butanona, según se describe en la Etapa 1, 9,35 g
(29,8% del valor teórico) del compuesto del título en forma de
cristales incoloros.
Punto de fusión: 220-222ºC.
Ejemplo
2
Aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 y utilizando
2-dimetilaminometilciclopentanona o
2-dimetilaminometilciclooctanona en lugar del
correspondiente derivado de cicloheptanona de la Etapa 1 se
obtuvieron de modo análogo:
Punto de fusión: 191ºC.
Punto de fusión: 234-237ºC.
Ejemplo
3
Se calentaron durante 2 horas hasta reflujo 0,19
g del producto del Ejemplo 1 como base libre con 0,1 ml de
cloroformiato de fenilo en 12 ml de tolueno anhidro. Después de
enfriamiento, se lavó sucesivamente con hidróxido sódico 2,5N,
ácido clorhídrico 1N o con una disolución saturada de cloruro sódico
y se secó sobre sulfato sódico. El residuo obtenido por evaporación
al vacío se recogió en 6 ml de etilenglicol y se calentó con 1,4 ml
de hidróxido sódico 5N durante 4,5 horas hasta 100ºC. Después de
enfriamiento, se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo tres veces
con 10 ml de diclorometano cada vez. Los extractos se lavaron con
una disolución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre
sulfato sódico. El residuo aceitoso obtenido por evaporación al
vacío se transformó en el clorhidrato según se describe en el
Ejemplo 1, Etapa 1, con trimetilclorosilano/agua en
2-butanona. Así, se obtuvieron 0,08 g (39% del valor
teórico) del compuesto del título en forma de cristales
prácticamente incoloros.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,12 - 1,70 (m, 6H); 2,04 - 2,13 (m,
2H); 2,30 - 2,38 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 3,82 - 3,90
(m, 2H); 7,13 - 7,40 (m, 4H).
Para poder realizar este estudio in vitro
se aíslan sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de ratas. Se
utiliza en cada caso la llamada fracción "P_{2}" preparada
exactamente según las instrucciones de Gray, E.G. y Whittaker, V.P.
(J. Anat. 76, 79-88, 1962). Para la recaptura
de NA se aíslan estas partículas vesiculares del hipotálamo, para
la recaptura de 5-HT de la región de la médula +
Pons de cerebros de ratas macho.
Se averiguaron los siguientes datos
característicos para la recaptura de la NA y
5-HT:
- Recaptura de NA:
- Km = 0,32 \pm 0,11 \muM
- Recaptura de 5-HT:
- Km = 0,084 \pm 0,011 \muM
(En cada caso N = 4, es decir valores medios
\pm SEM de 4 series de ensayo realizadas en ensayos paralelos
triples).
En la publicación de Frink, M., Hennies, H.H.,
Englberger, W. y col. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III),
11, 1029-1036, 1996) puede encontrarse una
descripción detallada del método (La fórmula puede realizarse a
temperatura ambiente sobre microplacas tituladas (250
\mul/pocillo)).
Además del % de inhibición se comprobó la
dosis-dependencia con concentraciones fijas de la
sustancia de ensayo (por ejemplo 1x10^{-6} M ó 1x10^{-5} M en
la fórmula). Se obtienen así los valores de IC_{50}, los cuales
pueden convertirse en constantes de inhibición (K_{i}) según la
ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C. und Prusoff,
W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108,
1973). Los valores de IC_{50} se obtuvieron con ayuda del
programa de ordenador "Figure P" (Versión 6.0, Biosoft,
Cambridge, Inglaterra). Los valores de Km se calcularon según
Lineweaver, H. y Burk, D. (J. Am. Chem. Soc. 56,
658-555, 1934). Para obtener los valores K_{D} se
utilizó el programa de ordenador "Ligand" (Versión 4, Biosoft,
Inglaterra).
Para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2b se
determinó la inhibición de 5-HT
dosis-dependiente y la recaptura de NA. Los
resultados correspondientes se resumen en la siguiente tabla.
La prueba de formalina (Dubuisson, D. y Dennis,
S.G., 1977, Pain, 4, 161-174) representa un modelo
para el dolor agudo y el dolor crónico. En los ensayos que se
presentan aquí se evaluó el componente de dolor crónico.
Mediante una sola inyección de formalina en la
parte dorsal de una pata trasera se induce una reacción nociceptiva
bifásica en animales experimentales con libertad de movimiento,
reacción que es registrada por la observación de tres modelos de
comportamiento claramente distinguibles entre sí.
La formalina se aplica vía subcutánea en la
parte dorsal de la pata trasera derecha de cada animal en una
cantidad de 20 \mul y con una concentración del 1%. Los cambios
específicos del comportamiento diferentes del comportamiento normal
(respuesta 0), como puede ser el levantar (respuesta 1) y sacudir
(respuesta 2) la pata, al igual que reacciones de morderse y
lamerse la pata (respuesta 3) se observan y registran de modo
continuo hasta 60 min después de la aplicación de la formalina, a
intervalos parciales de 3 min. Los cambios de comportamiento se
evalúan (respuesta 0-3) de modo diferente y se
calcula un coeficiente de dolor (PR = pain rate) según la siguiente
fórmula:
PR = [(T_{o} \
x \ 0) + (T_{1} \ x \ 1) + (T_{2} \ x \ 2) + (T_{3} \ x \
3)/180
T_{o}, T_{1}, T_{2}, T_{3} corresponden
aquí al tiempo en segundos en el que el animal muestra los modelos
de comportamiento 0, 1, 2 ó 3. El tamaño del grupo era de 10
animales (n = 10). Basándose en los cálculos del PR se averiguó el
efecto de la sustancia como cambio frente a un control en
porcentaje. La determinación de ED_{50} se realizó mediante un
análisis de regresión.
Para el compuesto según el Ejemplo 1 se observó
una inhibición en función de la dosis del comportamiento
nociceptivo. El resultado queda reflejado en la siguiente
tabla.
El ensayo de Writhing en el ratón representa un
modelo para el dolor agudo. Los experimentos aquí resumidos se
realizaron de acuerdo con un método modificado según Hendershot LC,
Forsaith J, J Pharmacol Exp Ther 125:237-240
(1959). Se administraron vía intraperitoneal a los animales como
estímulo del dolor 0,3 ml/animal de una solución acuosa al 0,02% de
fenilquinona con adición del 5% de etanol. Ésta se administró 30 min
(sustancia de ensayo p.o.) o 10 min (sustancia de ensayo i.v.)
después de administrar la sustancia de ensayo. Se registraron los
movimientos de estiramiento inducidos por el dolor (las llamadas
reacciones Writhing = curvado del cuerpo hacia abajo con
estiramiento de las extremidades posteriores) 5-20
min después de la administración de fenilquinona.
Se compararon los animales tratados con la
sustancia con un grupo control al que se administró una solución
fisiológica de sal común. Tamaño de los grupos = 10.
Para el compuesto según el Ejemplo 1 se observó
la inhibición en función de la dosis del comportamiento nociceptivo.
El resultado queda reflejado en la siguiente tabla.
Los ensayos para determinar el efecto
antidepresivo de los compuestos según la invención de fórmula I se
realizaron según el ensayo de natación forzada (ensayo Porsolt) en
el ratón (Porsolt, R. y col., Arch. Int. Pharmacodyn. Vol. 229, pp.
327-336, (1977)). Se colocaron ratones macho (peso
corporal 20-25 g) individualmente durante 6 minutos
en una pila plana de agua de la cual no podían escapar, por lo que
se veían obligados a nadar. Después de algún tiempo, los animales
renunciaron a sus intentos de nadar y pasaron a una fase de
inmovilidad. En el intervalo de 2-6 minutos después
de la introducción del animal se determinó la duración de la fase de
inmovilidad. Los grupos por sustancia y vehículo comprendieron
ambos 10 animales. Las modificaciones de la duración de la fase de
inmovilidad se indicaron con relación un control del vehículo.
Los antidepresivos inducen un acortamiento de la
fase de inmovilización.
Para el compuesto según el Ejemplo 1 se observó
un acortamiento significativo de la fase de inmovilidad y, por
tanto, del efecto antidepresivo según el ensayo de natación forzada.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Claims (13)
1. Compuestos amino sustituidos de fórmula
general I
donde
- R^{1}
- representa un grupo alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal o ramificada,
- R^{2}
- representa hidrógeno o el grupo R^{1},
R^{3} y R^{4} representan,
independientemente entre sí, un grupo R^{2}, Cl, F, Br, un grupo
OR^{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}F, OCHF_{2},
conjuntamente un grupo metilendióxido o un grupo benzo condensado
eventualmente sustituido con un grupo R^{2}, Cl, F, Br, el grupo
OR^{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}F ó
OCHF_{2},
y
- n
- es 0, 2 ó 3.
en forma de sus bases libres y
también en forma de sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} significa metilo, R^{2}
hidrógeno o metilo y R^{3} y R^{4} significan hidrógeno o Cl y
n = 0, 2 ó 3.
3. Compuesto amino sustituido según la
reivindicación 1 de entre el grupo que comprende:
[2-(4-clorobencil)ciclohept-1-enilmetil]dimetilamina
y su correspondiente clorhidrato (1),
[2-(4-clorobencil)ciclopent-1-enilmetil]dimetilamina
y su correspondiente clorhidrato (2a),
[2-(4-clorobencil)ciclooct-1enilmetil]dimetilamina
y su correspondiente clorhidrato (2b),
[2-(4-clorobencil)ciclohept-1-enilmetil]metilamina
y su correspondiente clorhidrato (3).
4. Procedimiento para la obtención de compuestos
amino sustituidos de fórmula general I según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hacen
reaccionar alcoholes terciarios de fórmula general II
donde R^{1} a R^{4} y n tienen
el mismo significado que en la fórmula
I,
con ácidos orgánicos o inorgánicos
semiconcentrados o concentrados, en un rango de temperaturas de 0ºC
a 130ºC, obteniéndose aquellos compuestos de fórmula I donde
R^{3} y/o R^{4} representan un grupo hidroxilo mediante
reacción de los compuestos de fórmula I donde R^{3} y/o R^{4}
representan un grupo metoxi con un hidruro de diisobutilaluminio en
un hidrocarburo aromático a 60ºC a 130ºC,
o
calentando los compuestos de fórmula II donde
R^{3} y/o R^{4} representan un grupo metoxi con una disolución
de bromuro de hidrógeno en ácido acético a reflujo,
y
donde los compuestos de fórmula general I en la
que R^{2} significa hidrógeno se preparan a partir de los
compuestos correspondientes de fórmula I con R^{2} metilo,
mediante el calentamiento con cloroformiato de fenilo seguido de
hidrólisis básica,
y donde los alcoholes terciarios de fórmula
general II se obtienen por reacción de
\beta-aminocetonas de fórmula general III
donde R^{1}, R^{2} y n tienen
el mismo significado que en la fórmula
I,
con un compuesto organometálico de fórmula
IV
donde Z significa MgCl, MgBr, Mgl ó
Li y R^{3} y R^{4} son según se han definido en la fórmula
I.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque como ácido se utiliza ácido
bromhídrico.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la reacción de los compuestos III y IV
se lleva a cabo en un éter alifático a temperaturas entre -70ºC y
+60ºC, obteniéndose los compuestos de fórmula IV donde Z significa
un átomo de litio a partir de compuestos de fórmula IV en la que Z
significa Br ó I mediante intercambio
halógeno-litio.
7. Medicamento que contiene como principio
activo al menos un compuesto de fórmula general I según una de las
reivindicaciones 1 a 3 y eventualmente sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles.
8. Medicamento según la reivindicación 7 para la
combatir el dolor.
9. Medicamento según la reivindicación 7 para el
tratamiento o la profilaxis de la depresión.
10. Medicamento según la reivindicación 7 para
el tratamiento o la profilaxis de estados de ansiedad.
11. Medicamento según la reivindicación 7 para
el tratamiento o la profilaxis de la incontinencia urinaria.
12. Utilización de como mínimo un compuesto de
fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
13. Utilización de como mínimo un compuesto de
fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de
la depresión, de estados de ansiedad, incontinencia urinaria,
fibromialgia, trastornos alimentarios, bulimia, hiperactividad
(Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), drogodependencia,
drogadicción y síndrome de abstinencia, tricotilomanía, neuralgia
postherpética, prurito, trastornos de la memoria, trastornos
cognitivos y/o la enfermedad de Alzheimer.
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