ES2298379T3 - Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos utilizados como analgesicos, entre otras aplicaciones. - Google Patents

Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos utilizados como analgesicos, entre otras aplicaciones. Download PDF

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Abstract

Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I donde X representa un grupo metileno (CH2) o carbonilo (C=O); R1 representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR6, halógeno, CF3, CN, NO2, NR7R8, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C3-8), fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR6, halógeno, CF3, CN, NO2, NR7R8, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) o cicloalcoxi(C3-8), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR6, halógeno, CF3, CN, NO2, NR7R8, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C3-8); en los que R6 representa H, un grupo(C1-10) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o un grupo hidroxilo; o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, radical naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C1-3); R7 y R8, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C1-10) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C1-3).

Description

Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos utilizados como analgésicos, entre otras aplicaciones.
La presente invención se refiere a compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de dichos compuestos para la producción de medicamentos.
El dolor forma parte de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La necesidad de una acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los documentos US 4248877 y Huegl B.S. y col., J. Med. Chem, 1983, 26, 42-50, describen fenil etil piperidinas con un efecto inhibidor del dolor.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para la terapia del dolor fuerte a muy fuerte. Sin embargo, presentan efectos secundarios no deseados, entre otros depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. En todo el mundo se sigue investigando para encontrar otros productos analgésicos.
Por consiguiente, la presente invención tenía por objetivo poner a disposición nuevos principios activos que fueran particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Estos principios activos han de ser adecuados principalmente para combatir el dolor, para el tratamiento de la migraña, diarrea, incontinencia urinaria, prurito, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentosa, abuso del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, inflamaciones o para la anestesia local.
Este objetivo se resuelve según la invención mediante la preparación de compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de la fórmula general I siguiente, que presentan un marcado efecto analgésico y que también son particularmente adecuados para el tratamiento de migrañas, diarrea, incontinencia urinaria, prurito, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentosa, abuso del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, inflamaciones o para la anestesia local.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en un compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I
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1
donde
X
representa un grupo metileno (CH_{2}) o carbonilo (C=O), preferentemente un grupo metileno (CH_{2});
R^{1}
representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
R^{2}
representa H, COR^{5}, SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}); preferentemente H, COR^{5}, SO_{2}R^{5} o un grupo alquilo(C_{1-6}), de forma especialmente preferente H o COR^{5};
R^{3} y R^{4} representan ambos H o conjuntamente un enlace, preferentemente representan ambos H;
R^{5}
representa un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
en forma de base libre o de una sal fisiológicamente compatible correspondiente, así como sus racematos, enantiómeros y diastereoisómeros correspondientes.
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Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Cuando estos grupos presentan más de un sustituyente, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos al mismo átomo o a átomos diferentes del grupo alifático. Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos con un grupo halógeno y/o hidroxilo, de forma especialmente preferente con F y/o Cl.
Los grupos alifáticos saturados se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo y 1-metilpentilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple. De forma especialmente preferente, los grupos alifáticos sustituidos son CHF_{2} o CF_{3}.
Los grupos alifáticos insaturados se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo) y 1-propinilo.
Los grupos cicloalifáticos pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Cuando los grupos cicloalifáticos presentan más de un sustituyente, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos al mismo átomo o a átomos diferentes del grupo cicloalifático. Los grupos cicloalifáticos pueden estar sustituidos con un grupo halógeno y/o hidroxilo, de forma especialmente preferente con flúor y/o cloro.
Los grupos cicloalifáticos se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.
En el sentido de la presente invención, la expresión "grupo arilo" también incluye grupos de hidrocarburo aromáticos que están condensados con un compuesto cíclico de hidrocarburo saturado o insaturado como mínimo parcialmente. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo fenilo o naftilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.
Cuando el grupo arilo presenta más de un sustituyente, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Estos sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalxoci(C_{3-8}); fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o cicloalcoxi(C_{3-8}); donde
R^{6}
representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o un grupo arilo o heteroarilo no sustituido unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
R^{7} y R^{8}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o un grupo arilo o heteroarilo no sustituido unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{7} y R^{8} significan conjuntamente un grupo -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}NR^{9}CH_{2}CH_{2}-, o -(CH_{2})_{3-6};
\quad
siendo el grupo R^{9} H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o un grupo arilo o heteroarilo no sustituido unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}).
\newpage
En el sentido de la presente invención, por la expresión "grupo heteroarilo" también se entienden grupos de hidrocarburo heteroaromáticos, preferentemente de 5 ó 6 miembros, condensados con un compuesto cíclico hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado. Preferentemente, los grupos heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo preferentes se seleccionan de entre el grupo formado por furano no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina.
Cuando el grupo heteroarilo presenta más de un sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes. Estos sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido y naftilo no sustituido, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado arriba indicado. Los siguientes compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos y sus sales fisiológicamente compatibles correspondientes, preferentemente sus clorhidratos, son totalmente preferentes:
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-fenilacetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]fenilamina,
2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)-N-fenilacetamida,
N-(2-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(2-trifluorometoxifenil)acetamida,
(4-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
2-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-metoxifenil-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(1'-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-(3-trifluorometilfenil)-amina,
(3-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
4-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
(4-cloro-2-fluorofenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
3-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]propionamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]benzamida,
N-[2-(9-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilacetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilbenzamida,
(4-metilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina y
(4,6-dimetilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)etil]-amina.
\newpage
Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la preparación de compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada, donde
(a) una 1-fenetilpiperidin-4-ona de fórmula II
2 
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se somete a reacción con trietil-fosfonoacetato en solución, para obtener un (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo de fórmula III
3 
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y, si es el caso, éste se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales;
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(b) dado el caso el (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo de fórmula III se transforma mediante métodos habituales en un compuesto de fórmula general IV
4 
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en la que Z representa un grupo que activa el átomo de carbono carbonilo para la reacción con una amina, en caso dado el compuesto de fórmula general IV así obtenido se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales;
\newpage
(c) en caso dado como mínimo uno de los compuestos de fórmulas III o IV se reduce en solución, para obtener un compuesto correspondiente de fórmula III'
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5 
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o un compuesto correspondiente de fórmula IV'
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6 
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y en caso dado el compuesto correspondiente se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales;
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(d) como mínimo un compuesto de fórmulas III, III', IV y IV' se somete a reacción en solución con una amina primaria o secundaria de fórmula general V
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7 
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en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I arriba indicada,
\newpage
para obtener al menos un compuesto de fórmula general Id
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8 
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y/o como mínimo un compuesto de la fórmula general Id'
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9 
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y en caso dado éstos se purifican mediante métodos habituales y/o en caso dado se aíslan mediante métodos habituales;
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(e) en caso dado al menos uno de los compuestos de fórmulas generales Id y/o Id' se transforma, por reducción en solución, en como mínimo un compuesto de fórmula general Ie
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10 
\newpage
y/o como mínimo un compuesto de fórmula general Ie'
11
en las que R^{1} y R^{2} tienen respectivamente el significado arriba indicado, y en caso dado éstos se purifican mediante métodos habituales y/o en caso dado se aíslan mediante métodos habituales;
(f) en caso dado al menos un compuesto de fórmulas generales Ie y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa H se transforma, mediante métodos habituales conocidos por los especialistas, en como mínimo un compuesto de fórmulas generales Ie y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa COR^{5}, SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), teniendo el grupo R^{5} el significado arriba indicado, y dicho compuesto en caso dado se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales.
Los compuestos de partida a utilizar en cada caso y los reactivos necesarios en general se pueden adquirir en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con métodos habituales conocidos por los especialistas.
Los disolventes y las condiciones de reacción utilizados corresponden a los disolventes y las condiciones de reacción habituales para este tipo de reacciones. Éstos son conocidos por los especialistas, por ejemplo, de A.P. Gray y col., J. Org. Chem., 26, 1961, páginas 3368-3373, P.C. Jain y col., Indian J. Chem. 10, 1972, páginas 455-460, T. Weida y col., J. Med. Chem. 39, 1996, páginas 380-387, H. Sugimoto y col., J. Med. Chem. 33, 1990, páginas 1880-1887, P. Bernard y col., J. Comp. Aided Mol. Desig. 13, 1999, páginas 365-371 y la literatura mencionada en cada caso en estos documentos. Las descripciones correspondientes se incorporan aquí como referencia y se consideran parte de la exposición de la invención.
La transformación del (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo de fórmula III en un compuesto de fórmula general IV, donde el átomo de carbono carbonilo está activado para la reacción con una amina, se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas, por ejemplo tal como se describe en M. Bodansky, "The Peptides", tomo 1, 1979, páginas 105-196. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, el grupo Z representa OH, Cl o succinimida.
La reducción de los compuestos de fórmulas III o IV para obtener los compuestos de fórmulas III' o IV' se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas. En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, la reducción tiene lugar con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, preferentemente en presencia de polvo de paladio, en un disolvente adecuado. La reducción se puede llevar a cabo bajo diferentes presiones de hidrógeno, preferentemente bajo una presión de hidrógeno de 1 a 200 bar, preferentemente de 1 a 5 bar.
La reacción de los compuestos de fórmulas generales III, III', IV y IV' con aminas primarias o secundarias de fórmula general V puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas. Preferentemente, la reacción con una amina primaria o secundaria de fórmula general V se lleva a cabo en presencia de n-butillitio.
La reducción del compuesto de fórmulas generales Id o Id' para obtener los compuestos de fórmulas generales Ie o Ie' puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas. En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, la reducción se lleva a cabo con hidruro de litio y aluminio en solución orgánica o con hidruro de aluminio (Alan) que se forma in situ a partir de hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio.
Los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I según la invención se pueden aislar de acuerdo con el procedimiento según la invención tanto en forma de su base libre como en forma de sal. La base libre del compuesto correspondiente de fórmula general I según la invención se puede transformar en la sal fisiológicamente compatible correspondiente preferentemente mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, en especial con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
La transformación de la base libre correspondiente del compuesto de fórmula general I según la invención en el clorhidrato correspondiente también puede tener lugar preferentemente mezclando el compuesto de fórmula general I según la invención, en forma de base libre, disuelto en un disolvente orgánico, por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI).
La base libre del compuesto correspondiente de fórmula general I según la invención también se puede transformar en la sal fisiológicamente compatible correspondiente preferentemente mediante el ácido libre o una sal de un sustitutivo de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame.
Cuando los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I según la invención presentan un grupo fenol, éstos se pueden preparar mediante disociación éter de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas, a partir del metil éter correspondiente. Preferentemente, la disociación éter se lleva a cabo con ácidos próticos o de Lewis o con hidruro de diisobutilaluminio.
La disociación de metil ésteres también puede tener lugar preferentemente con hidruro de aluminio (Alan), que preferiblemente se forma in situ a partir de hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio.
Cuando los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I según la invención se obtienen mediante el procedimiento de preparación según la invención en forma de sus racematos o de otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y dado el caso aislar de acuerdo con métodos habituales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan los procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida a presión normal o a presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En particular, se pueden separar entre sí enantiómeros individuales de las sales diastereoisómericas formadas por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo con ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I según la invención son toxicológicamente inocuos y, en consecuencia, son adecuados como principios activos para medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I según la invención y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
Cuando los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I según la invención o sus sales fisiológicamente compatibles correspondientes son quirales, pueden estar contenidos en el medicamento según la invención en forma de sus racematos, sus enantiómeros puros, sus diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de como mínimo dos de los estereoisómeros anteriormente mencionados. Igualmente, los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I según la invención también pueden estar contenidos en el medicamento en forma de mezcla de sus enantiómeros o diastereoisómeros. Estas mezclas pueden contener los estereoisómeros correspondientes en cualquier proporción de mezcla deseada.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para combatir el dolor o para el tratamiento de la migraña, diarrea, incontinencia urinaria, prurito, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, abuso del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, inflamaciones, o para la anestesia local.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de como mínimo un compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I según la invención para la producción de un medicamento para combatir el dolor, para el tratamiento de la migraña, diarrea, incontinencia urinaria, prurito, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, abuso del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, inflamaciones, o para la anestesia local.
Los medicamentos según la invención se pueden presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores, suspensiones, pastillas, sistemas terapéuticos transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de aglomerados o granulados.
Además de como mínimo un compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I según la invención, los medicamentos según la invención habitualmente también contienen otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles, seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en materiales de soporte, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y ligantes.
La selección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles y también de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuadas preferentemente las preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, aglomerados, gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles y también los pulverizadores. Los compuestos de fórmula general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas. Los preparados administrables por vía oral o percutánea también pueden liberar los compuestos de fórmula general I según la invención de forma retardada.
La producción de los medicamentos según la invención puede tener lugar con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos habituales y conocidos por los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Eds. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
La cantidad de compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I según la invención correspondiente que se ha de administrar a los pacientes puede variar y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente, de como mínimo un compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I según la invención.
Análisis farmacológicos 1.) Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
El efecto analgésico se investigó en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de ensayo, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (fenilbenzoquinona, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales fueron introducidos por separado en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común.
Las sustancias se ensayaron en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición de las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
12
2.) Prueba de analgesia en el ensayo "Tail-Flick" (coletazo) en ratones
Los ratones fueron introducidos por separado en jaulas de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo Tail-Flick 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3-5 segundos en el caso de los ratones no tratados. Antes de la administración de las soluciones que contenían el compuesto según la invención o de las soluciones comparativas correspondientes, los ratones fueron sometidos dos veces a un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de estas medidas como valor medio previo al ensayo.
Después se administraron vía intravenosa las soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y las soluciones comparativas. La medición del dolor se llevó a cabo 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como aumento de la latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})] \ x \ 100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia después de la administración de la sustancia y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
La invención se explica más detalladamente a continuación mediante ejemplos. Estas explicaciones sólo son ejemplos y no limitan la idea general de la invención.
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Ejemplos
Los rendimientos de los ejemplos de compuestos según la invención no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas en volumen/volumen.
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo (éster 1)
50,0 g (246 mmol) de 1-fenetilpiperidin-4-ona se disolvieron en una mezcla de 200 ml de hidróxido sódico (al 32% en masa) y 300 ml de tolueno a temperatura ambiente. Después se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con baño helado, 110 g (491 mmol) de trietil-fosfonoacetato, se retiró el baño helado y la mezcla de reacción obtenida se agitó durante otros 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas.
La fase orgánica se separó, se lavó con aproximadamente 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró por completo en vacío a una presión de 500 a 20 mbar. El producto crudo obtenido (60 g) se purificó por cromatografía en columna con éter como eluyente (dimensión de la columna: longitud 50 cm, diámetro 8 cm). Se obtuvieron 52,8 g de (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo, que correspondían a un 79% del rendimiento teórico calculado.
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo (éster 2)
50,0 g (182 mmol) de (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo (éster 1) se disolvieron en 480 ml de acetato de etilo y, después de añadir 0,1 g de paladio, se hidrogenaron a una presión de hidrógeno de 2 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno. La mezcla de reacción obtenida se filtró y se concentró por completo en vacío. Se obtuvieron 49,0 g de (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo, que correspondían a un 97% del rendimiento teórico calculado.
Instrucciones Generales de Trabajo 1
1,1 equivalentes molares de la amina primaria correspondiente se disolvieron en tetrahidrofurano (aproximadamente 2 ml por mmol de amina). Bajo enfriamiento en baño helado, se añadieron gota a gota 2,2 equivalentes molares de solución de n-butillitio (1,6 mol/l en hexano) y la mezcla se agitó durante una hora. A continuación, la solución de reacción se enfrió con ayuda de un baño de hielo seco y se añadió gota a gota una solución del éster correspondiente (1 equivalente molar) en tetrahidrofurano (aproximadamente 0,5 ml por mmol de éster). La mezcla se agitó durante una hora bajo enfriamiento con hielo seco y se calentó a lo largo de la noche.
Después de añadir una disolución de cloruro de amonio semisaturado (aproximadamente 2,5 ml por mmol de éster), la mezcla se extrajo repetidas veces con éter, acetato de etilo o diclorometano. Los extractos obtenidos se reunieron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron por completo en vacío a una presión de 500 a
20 mbar.
Para la purificación, el producto crudo así obtenido, en caso dado después de lavarlo con hexano (aproximadamente 8 ml por g de producto crudo), se disolvió en 2 -butanona (8,5 ml por g de producto crudo), dado el caso se añadió metanol seco para disolver por completo el producto crudo, se añadieron 0,5 equivalentes molares de agua y 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y la mezcla se agitó a lo largo de la noche. El clorhidrato así obtenido se filtró y se secó en alto vacío.
La Tabla 1 siguiente muestra los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 1, el éter utilizado en cada caso, el disolvente utilizado para la extracción, el tipo de purificación y el rendimiento en forma del % del rendimiento teórico calculado.
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TABLA 1
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Instrucciones Generales de Trabajo 2
Tres equivalentes molares de hidruro de litio y aluminio (2,3 mol/l en tetrahidrofurano) se sometieron a reacción en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,3 ml por mmol de hidruro de litio y aluminio) con un equivalente molar de cloruro de aluminio, la mezcla se agitó durante una hora y a continuación se añadió un equivalente molar de la amida correspondiente disuelta en tetrahidrofurano (aproximadamente 2 ml por mmol de amida). La mezcla se agitó a lo largo de la noche a una temperatura de 20 a 25ºC. Para la elaboración, la carga se ajustó a un valor básico mediante la adición de una disolución de hidróxido potásico (3 mol/l) y se extrajo repetidas veces con éter. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron y el clorhidrato correspondiente se precipitó de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 1.
La Tabla 2 siguiente muestra los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 2 y el rendimiento en forma del % del rendimiento teórico calculado.
TABLA 2
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Instrucciones Generales de Trabajo 3
A tres equivalentes molares de hidruro de diisobutil-aluminio (1,5 mol/l en tolueno) se añadió gota a gota, bajo agitación a una temperatura de 20 a 25ºC, un equivalente molar del metil éter correspondiente disuelto en tolueno (2 ml por mmol del metil éter) y a continuación la mezcla se calentó a reflujo a lo largo de la noche. Después de enfriar la mezcla se añadieron gota a gota, bajo agitación y enfriamiento con baño helado, sucesivamente etanol y agua (en cada caso 1 ml por mmol de etil éter) de tal modo que la temperatura no subió por encima de 20ºC. A continuación, la carga se agitó en el baño helado durante aproximadamente 4 horas antes de absorberla a través de tierra filtrante. Después se lavó con tolueno, el filtrado se concentró y el clorhidrato correspondiente se precipitó de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 1.
La Tabla 3 siguiente muestra los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 3 y el rendimiento en forma del % del rendimiento teórico calculado.
TABLA 3
18
Instrucciones Generales de Trabajo 4
Un equivalente de la amina correspondiente se disolvió en diclorometano (aproximadamente 5 ml por mmol) y se añadió una punta de espátula (aproximadamente de 5 a 20 mg) de 4-dimetilaminopiridina y 1,05 equivalentes molares de trietilamina. La carga se enfrió con un baño de hielo/metanol, se añadieron gota a gota 1,05 equivalentes molares del cloruro de ácido correspondiente y a continuación se agitó durante dos horas bajo calentamiento a una temperatura de 20 a 25ºC.
Para la elaboración, la carga se ajustó a un valor básico con una disolución diluida de hidróxido potásico (aproximadamente 5 ml por mmol; 2-3 mol/l), se agitó brevemente y después se extrajo repetidas veces con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, y el clorhidrato correspondiente se precipitó de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 1.
La Tabla 4 siguiente muestra los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 4 y el rendimiento en forma del % del rendimiento teórico calculado.
TABLA 4
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Análisis farmacológicos 1.) Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
El análisis profundo del efecto analgésico se llevó a cabo mediante el test Writhing inducido por fenilquinona en ratones, tal como se describe más arriba.
Los compuestos según la invención analizados mostraron un efecto analgésico. En la Tabla 5 siguiente se resumen los resultados de los análisis Writhing escogidos.
2.) Prueba de analgesia en el ensayo "Tail-Flick" (coletazo) en ratones
El análisis profundo del efecto analgésico se llevó a cabo mediante el ensayo Tail-Flick en ratones, tal como se describe más arriba.
Los compuestos según la invención analizados mostraron un efecto analgésico. En la Tabla 5 siguiente también se resumen los resultados de análisis escogidos.
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TABLA 5
20
Los compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos analizados a modo de ejemplo muestran una buena eficacia analgésica.

Claims (25)

1. Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I
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22
donde
X
representa un grupo metileno (CH_{2}) o carbonilo (C=O);
R^{1}
representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}); en los que
R^{6}
representa H, un grupo(C_{1-10}) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o un grupo hidroxilo; o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, radical naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
R^{7} y R^{8}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-10}) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{7} y R^{8} significan conjuntamente el grupo -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}NR^{9}CH_{2}CH_{2}-, o -(CH_{2})_{3-6};
\quad
siendo el grupo R^{9} H, un grupo alquilo(C_{1-10}) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, radical naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
o R^{1}
representa un grupo heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido y naftilo no sustituido, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
R^{2}
representa H, COR^{5}, SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo ciloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo;
\quad
un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), teniendo los sustituyentes R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
\quad
o un grupo heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido y naftilo no sustituido, teniendo los sustituyentes R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
R^{3} y R^{4} representan en cada caso H o representan conjuntamente un enlace;
R^{5}
representa un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo;
\quad
un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), teniendo los sustituyentes R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
\quad
o un grupo heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido y naftilo no sustituido, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
en forma de base libre o de una sal fisiológicamente compatible correspondiente, y también de los racematos, enantiómeros y diastereoisómeros correspondientes.
2. Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un grupo metileno -(CH_{2}).
3. Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R^{1} representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, siendo los posibles sustituyentes tal como se definen en la reivindicación 1.
4. Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{2} representa H, COR^{5}, SO_{2}R^{5} o un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente H o COR^{5}.
5. Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los grupos R^{3} y R^{4} representan en cada caso H.
6. Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el grupo R^{5} representa un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, siendo los posibles sustituyentes del grupo arilo tal como se definen en la reivindicación 1.
7. Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos según una o más de las reivindicaciones 1-6:
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-fenilacetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]fenilamina,
2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)-N-fenilacetamida,
N-(2-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(2-trifluorometoxifenil)acetamida,
(4-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
2-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-metoxifenil-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(1'-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-(3-trifluorometilfenil)-amina,
(3-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
4-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
(4-cloro-2-fluorofenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
3-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]propionamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]benzamida,
N-[2-(9-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilacetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilbenzamida,
(4-metilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina y
(4,6-dimetilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)etil]-amina,
y sus sales fisiológicamente compatibles correspondientes, preferentemente sus clorhidratos.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque
(a) una 1-fenetilpiperidin-4-ona de fórmula II
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23 
\newpage
se somete a reacción con trietil-fosfonoacetato en solución para obtener un etil éster de ácido (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acético de fórmula III
24
y en caso dado éste se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) dado el caso el etil éster de ácido (1-fenetilpiperidin-4-iliden)acético de fórmula III se transforma mediante métodos habituales en un compuesto de fórmula general IV
25
en la que Z representa un grupo que activa el átomo de carbono carbonilo para la reacción con una amina, en caso dado el compuesto de fórmula general IV así obtenido se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) en caso dado como mínimo uno de los compuestos de fórmulas III o IV se reduce en solución para obtener un compuesto correspondiente de fórmula III'
26
o un compuesto correspondiente de fórmula IV'
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27 
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y en caso dado el compuesto correspondiente se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales;
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(d) como mínimo un compuesto de fórmulas III, III', IV y IV' se somete a reacción en solución con una amina primaria o secundaria de fórmula general V
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28 
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en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I arriba indicada, para obtener como mínimo un compuesto de fórmula general Id
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29 
\newpage
y/o como mínimo un compuesto de fórmula general Id'
30 
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y en caso dado éstos se purifican respectivamente mediante métodos habituales y/o en caso dado se aíslan respectivamente mediante métodos habituales;
(e) en caso dado como mínimo uno de los compuestos de fórmulas generales Id y/o Id' se transforma por reducción en solución en como mínimo un compuesto de fórmula general Ie
31 
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y/o en como mínimo un compuesto de fórmula general Ie'
32 
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en las que R^{1} y R^{2} tienen respectivamente el significado según la reivindicación 1, y en caso dado éstos se purifican mediante métodos habituales y/o en caso dado se aíslan mediante métodos habituales;
(f) en caso dado como mínimo un compuesto de fórmulas generales Ie y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa H se transforma mediante métodos habituales conocidos por los especialistas en como mínimo un compuesto de fórmulas generales Ie y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa COR^{5}, SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), teniendo el grupo R^{5} el significado arriba indicado, y dicho compuesto en caso dado se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante métodos habituales.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque Z representa OH, Cl o un grupo succinimida.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque la reducción para obtener los compuestos de fórmulas III' o IV' se lleva a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, preferentemente en presencia de polvo de paladio.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con una amina primaria o secundaria de fórmula general V en presencia de n-butil-litio.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque la reducción para obtener un compuesto de fórmula general Ie o Ie' tiene lugar en un disolvente orgánico con hidruro de aluminio (Alan) formado in situ a partir de hidruro de litio-aluminio y cloruro de aluminio.
13. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 7 y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
14. Medicamento según la reivindicación 13 para combatir el dolor.
15. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la migraña.
16. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la diarrea.
17. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
18. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del prurito.
19. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de reacciones inflamatorias.
20. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de reacciones alérgicas.
21. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos.
22. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del abuso del alcohol y/o drogas y/o medicamentos.
23. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la inflamación.
24. Medicamento según la reivindicación 13 para la anestesia local.
25. Utilización de como mínimo un compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento para combatir el dolor o para el tratamiento de la migraña, diarrea, incontinencia urinaria, prurito, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, abuso del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, inflamaciones, o para la anestesia local.
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