ES2308715T3 - Proceso para la produccion de un precursor de la vitamina b1. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la producción de Grewe-diamina que comprende el siguiente paso: hidrolizar el compuesto de la fórmula II, (Ver fórmula) donde R es hidrógeno o C 1-4 alquil de cadena lineal o ramificada, con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo caracterizado porque la hidrólisis es llevada a cabo en presencia de un solvente orgánico que tiene un punto dieléctrico constante en el rango de 7 a 35.
Description
Proceso para la producción de un precursor de la
vitamina B_{1}.
La presente invención se relaciona con un nuevo
proceso para la producción de Grewe-diamina (GDA;
5-aminometil-2-metil-pirimidina-4-il-amina)
de formula I
por hidrólisis de
N-(4-amino-2-metil-pirimidina-5-il-metil)-alcanamida
con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino o alcalino
térreo. Más precisamente, la presente invención se relaciona con la
hidrólisis de tal alcanamida N-sustituida donde la
hidrólisis es llevada a cabo en la presencia de un solvente
orgánico, preferiblemente en la presencia de un solvente orgánico
con una constante dieléctrica de 7 a 35, más preferiblemente en
presencia de un solvente orgánico el cual es esencialmente no
soluble en agua bajo las condiciones de
reacción.
GDA es un precursor importante para la síntesis
de vitamina B_{1}, ver por ejemplo G. Moine y
H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of
Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517
y las referencias citadas aquí.
Para realizar el proceso descrito en el arte
anterior (EP-A 1 138 675, DE-A 35 11
373), es decir, la hidrólisis de N-acetil GDA o
N-formil GDA, son necesarias condiciones de reacción
drásticas. El proceso descrito en DE-A 35 11 373
tiene la desventaja de que el rendimiento total es bajo y que el
producto tiene que ser además purificado por sublimación.
Por lo tanto, existía la necesidad de un proceso
para la producción de GDA donde el producto es obtenido con alto
rendimiento y alta pureza.
Esta necesidad es satisfecha por un proceso para
la producción de Grewe-diamina que comprende el
siguiente paso (paso a): hidrolizar un compuesto de formula II,
donde R es hidrógeno o
C_{1-4} alquil de cadena lineal o ramificada, con
una solución acuosa de hidróxido metal alcalino o alcalino térreo
en presencia de un solvente
orgánico.
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Con relación al sustituyente R: El
sustituyente R es hidrógeno, metil, etil, propil o butil.
Preferiblemente R es hidrógeno, metil, etil,
n-propil o n-butil más
preferiblemente R es hidrógeno o metil; lo más preferiblemente R es
hidrógeno.
La producción de un compuesto de formula II es
conocido para la persona experimentada en el arte y puede ser, por
ejemplo, realizado como se describió en cualquiera de JP
58-065 279 (número de publicación; número de
solicitud: 56-162 106), EP-A 0 172
515, EP-A 0 001 760, US 4,226,799 y
DE-A 35 11 273.
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Con relación al solvente orgánico:
Ejemplos de solventes orgánicos apropiados son aquellos solventes
orgánicos que tienen una constante dieléctrica (\varepsilonr) en
el rango de 7 a 35 (ver C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects
in Organic Chemistry, VCH, 1988, p. 408-410).
Ejemplos de solventes preferidos son los alcoholes alifáticos,
especialmente alcoholes alifáticos C_{1-4}, éteres
y mezclas de los mismos. Ejemplos de solventes más preferidos son
aquellos los cuales son esencialmente no solubles en agua bajo las
condiciones de reacción.
"Esencialmente no soluble en agua bajo las
condiciones de reacción" significa que es formado un sistema
líquido bifásico. Un sistema líquido bifásico es, por ejemplo,
formado bajo las condiciones de reacción con alcoholes alifáticos
C_{3-4}, éteres y mezclas de los mismos.
Ejemplos de alcoholes alifáticos
C_{1-4} son metanol, etanol,
propan-1-ol,
propan-2-ol,
butan-1-ol,
butan-2-ol, 2
metil-propan-2-ol, y
2
metil-propan-1-ol.
Los alcoholes alifáticos
C_{3-4} más preferidos son seleccionados del grupo
que consiste de propan-1-ol,
propan-2-ol,
butan-1-ol,
butan-2-ol, y
2-metil-propan-2-ol,
más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de
propan-2-ol,
butan-1-ol, y
butan-2-ol. Estos son también los
solventes orgánicos más preferidos usados en el proceso de acuerdo
a la presente invención.
Los éteres preferidos son éteres, en el cual GDA
es soluble. Los éteres más preferidos son tetrahidrofurano, y
1,2-dimetoxietano.
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Con relación al hidróxido de metal alcalino o
alcalino térreo: Ejemplos son hidróxido de sodio, potasio,
cesio, calcio y magnesio siendo preferido el hidróxido de
sodio.
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Con relación a la solución de hidróxido de
metal alcalino o alcalino térreo: Preferiblemente la solución
tiene una concentración en el rango de 5 a 30% en peso, más
preferiblemente en el rango de 15 al 28% en peso.
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Condiciones de reacción:
Convenientemente la hidrólisis (paso a) es
llevada a cabo a una temperatura en el rango de 20 a 110ºC,
preferiblemente a una temperatura en el rango de 30ºC a 90ºC, más
preferiblemente a una temperatura en el rango de 40ºC a 85ºC.
Convenientemente el tiempo de reacción está en
el rango de 30 a 240 minutos, preferiblemente en el rango de 30 a
120 minutos.
Convenientemente la reacción es llevada a cabo a
presión normal y puede ser llevada a cabo bajo atmósfera de
aire.
En realizaciones específicas de la invención, el
proceso comprende pasos adicionales. Estos pasos dependen del
solvente orgánico usado (en el paso a).
Si la hidrólisis (paso a) es, por ejemplo,
llevada a cabo en presencia de un solvente orgánico el cual es
esencialmente no soluble en agua bajo las condiciones de reacción el
proceso puede además comprender pasos adicionales b1), c1), d1) y
d2) (ver debajo).
Si la hidrólisis (paso a) es llevada a cabo en
presencia de metanol el proceso puede además comprender el paso
adicional b2) (ver debajo).
Si la hidrólisis (paso a) es llevada a cabo en
presencia de etanol el proceso puede además comprender pasos
adicionales b3), c3) y d3) (ver debajo).
Si la hidrólisis (paso a) es llevada a cabo en
presencia de un solvente orgánico el cual es esencialmente no
soluble en agua bajo las condiciones de reacción el proceso de la
presente invención preferiblemente comprende el (los)
siguiente(s) paso(s) adicional(es).
b1) separación de fase de la mezcla de reacción
después del final de la reacción en una fase acuosa y en una fase
orgánica;
c1) opcionalmente extraer la fase acuosa con el
solvente siendo esencialmente no soluble en agua y combinar las
fases orgánicas.
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Paso b1):
La fase acuosa, es decir, la solución acuosa de
hidróxido metal alcalino o alcalino térreo, y el solvente siendo
esencialmente no soluble en agua forman un sistema líquido bifásico.
Después del final de la reacción, es decir, cuando el compuesto de
la fórmula II ha sido hidrolizado a GDA, las dos fases son separadas
mutuamente. La fase acuosa contiene el formato metal alcalino o
alcalino térreo formado durante la reacción y la fase orgánica
contiene el solvente y el producto.
Preferiblemente la separación fase es realizada
a una temperatura en el rango de 40ºC a 80ºC, más preferiblemente a
una temperatura en el rango de 50ºC a 70ºC.
En una realización preferida de la invención los
pasos a), b1) y c1) son realizados posteriormente en el orden dado
(el cual es el mejor modo de la invención).
De acuerdo a otras realizaciones específicas del
proceso de la presente invención el aislamiento del producto GDA
puede ser efectuado por cualquiera de las dos alternativas d1) y d2)
para la preparación.
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Alternativa 1 (paso d1)):
Después de que los pasos a), b1) y c1) han sido
realizados el solvente siendo esencialmente no soluble en agua es
evaporado de la fase orgánica. Esta evaporación es preferiblemente
llevada a cabo a una temperatura de 40ºC a 80ºC y/o a una presión
de 5 a 30 mbar.
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Alternativa 2 (paso d2)):
Después de que los pasos a), b1) y c1) han sido
realizados el GDA es cristalizado de la fase orgánica separada.
Esto puede ser logrado por enfriamiento de la fase orgánica,
preferiblemente a un temperatura de 20 a -10ºC, más preferiblemente
a una temperatura de 5 a 0ºC. A partir del licor madre GDA adicional
puede ser cristalizado. Los cristales de GDA son entonces separados
del líquido.
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Si la hidrólisis (paso a) es llevada a cabo en
presencia de metanol el proceso preferiblemente además comprende el
paso b2):
b2) cristalizar Grewe-diamina a
partir de la solución de reacción.
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Esto puede ser logrado por enfriamiento de la
solución de reacción, preferiblemente a un temperatura en el rango
de 20ºC a -10ºC, más preferiblemente a una temperatura en el rango
de 5 a 0ºC. A partir del licor madre GDA adicional puede ser
cristalizado. Los cristales de GDA son entonces separados del
líquido.
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Si la hidrólisis (paso a) es llevada a cabo en
presencia de etanol el proceso preferiblemente comprende además los
pasos b3), c3) y d3):
b3) cristalizar el sub-producto
de formato alcalino o alcalino térreo de la solución de
reacción,
c3) separar el formato alcalino o alcalino
térreo cristalizado de la solución de reacción, y
d3) evaporar el agua y alcohol de la solución
remanente.
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El paso b3) puede ser logrado por enfriamiento
de la solución de reacción, preferiblemente a una temperatura en el
rango de 20 a -10ºC, mas preferiblemente a una temperatura en el
rango de 5 a 0ºC. A partir del licor madre, formato de metal
alcalino o alcalino térreo adicional puede ser cristalizado.
Una ventaja adicional del proceso de la presente
invención, junto al alto rendimiento (preferiblemente \geq 98%) y
la alta pureza del producto (preferiblemente \geq 97%), es que el
GDA obtenido es esencialmente libre de anilina,
2-cloroanilina y/o de cualquier formato de metal
alcalino o alcalino térreo. En una realización preferida de la
invención el contenido de 2-cloroanilina está por
debajo de <250 ppm y/o el contenido de cualquier formato de
metal alcalino o alcalino térreo formado durante la hidrólisis está
por debajo de 2%.
El GDA así obtenido puede, por ejemplo,
reaccionar posteriormente con disulfuro de carbono y
3-cloro-5-acetoxipentan-2-ona
u otro derivado de clorocetona tales como
3-cloro-5-hidroxipentan-2-ona,
3-mercapto-5-hidroxipentan-2-ona
o
3-mercapto-5-acetoxipentan-2-ona
para formar el compuesto de la formula III
con R^{1} siendo
C_{1-4} alcanoil, preferiblemente acetil (ver por
ejemplo G. Moine y H-P. Hohmann en Ullmann's
Encyclopedia of Industrial Chemistry, VHC, Vol. A 27, 1996,
515-517 y las referencias citadas
aquí).
Por lo tanto, tal proceso para la producción de
un compuesto de formula III es también una parte de la presente
invención.
El compuesto de la fórmula III puede entonces
ser reaccionado adicionalmente con un ácido para formar el compuesto
de fórmula IV
(ver por ejemplo G. Moine y
H-P. Hohmann en Ullmann's Encyclopedia of Industrial
Chemistry, VHC, Vol. A 27, 1996, 515-517 y las
referencias citadas
aquí).
Por lo tanto, tal proceso para la producción de
un compuesto de formula IV es también una parte de la presente
invención.
El compuesto de la fórmula IV puede entonces ser
oxidado adicionalmente, preferiblemente con H_{2}O_{2}, a
vitamina B_{1} de fórmula V
(ver por ejemplo G. Moine y
H-P. Hohmann en Ullmann's Encyclopedia of Industrial
Chemistry, VHC, Vol. A 27, 1996, 515-517 y las
referencias citadas
aquí).
Por lo tanto, la presente invención comprende un
proceso para la producción de vitamina B_{1} donde un compuesto
de formula II
con R siendo hidrógeno o
C_{1-4} alquil de cadena lineal o ramificada, es
hidrolizado a Grewe-diamina de acuerdo al proceso
de la presente invención descrito anteriormente en detalle, el
Grewe-diamina así obtenido es reaccionado
adicionalmente a un compuesto de formula
IV,
preferiblemente como se describió
anteriormente en más detalles, y el compuesto así obtenido de
formula IV es oxidado adicionalmente, preferiblemente con
H_{2}O_{2}, para producir vitamina
B_{1}.
Finalmente la presente invención comprende el
uso de GDA obtenido de acuerdo al proceso de la presente invención
como se describió anteriormente como intermediario en un proceso
para la producción de la vitamina B_{1}.
Fig. 1: Perspectiva general de los métodos de
aislamiento.
Fig. 2: Hidrólisis de NFGDA(=
N-formil Grewe-diamina) y separación
de residuales en C_{3}-alcoholes.
Fig. 3: Hidrólisis de NFGDA(=
N-formil Grewe-diamina) y separación
de residuales en C_{4}-alcoholes.
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En las figuras las siguientes abreviaturas son
usadas: "NFGDA" = N-Formil GDA, "IT" =
temperatura interna, "w/w" = peso/peso, "eq." =
equivalentes molares, "h" = horas.
La Fig. 1 da una breve perspectiva general del
proceso donde el metanol o etanol son usados como un solvente para
la hidrólisis de un compuesto de fórmula II (lado izquierdo) y el
proceso donde los alcoholes alifáticos C_{3} y C_{4} son usados
como solventes para el hidrólisis de un compuesto de fórmula II
(lado derecho).
Cuando el metanol o etanol son usados como
solventes para la hidrólisis de un compuesto de la formula II la
solución de la reacción es un sistema de reacción homogéneo,
mientras que cuando los alcoholes alifáticos C_{3} y C_{4} son
usados como solventes para el mismo propósito la solución de
reacción es un sistema de reacción heterogéneo.
Si el metanol es usado como el solvente, el GDA
puede ser obtenido cristalización fuera de la solución de
reacción.
Si el etanol es usado como solvente, el formato
de sodio sub-producto es separado del producto GDA
por cristalización. El propio GDA es entonces obtenido por
concentración de la solución después de la separación del formato de
sodio cristalino (ver tabla 2 debajo).
Cuando los alcoholes alifáticos C_{3} o
C_{4} o mezclas de los mismos son usados como el solvente el agua
y la fase orgánica son separadas al final de la reacción y el GDA es
obtenido por concentración de la fase orgánica (ver alternativa 1
debajo) o por cristalización de GDA fuera de la fase orgánica (ver
alternativa 2 debajo).
La Fig.2 muestra un esquema de un ejemplo de
preparación y aislamiento del GDA hidrolizado de acuerdo a la
presente invención cuando la hidrólisis es realizada en un alcohol
alifático C_{3} o mezclas de los mismos. Como material de partida
es usado NFGDA con un pureza de 95% y un contenido de
2-cloroanilina de un máximo de 4000 ppm. La
hidrólisis es llevada a cabo reaccionando una solución de alcohol
C_{3} conteniendo 20% en peso de NFGDA (basado en la cantidad
total de la solución de reacción) con una solución acuosa de NaOH
conteniendo 1.05 equivalentes molares de NaOH (basado en la cantidad
molar de NFGDA) a una temperatura de 80 a 85ºC durante 2 a 5 horas.
Después de eso, la fase orgánica y la acuosa son separadas
mutuamente a una temperatura de 40 a 60ºC.
La fase de agua es extraída con alcohol C_{3}
y entonces es evaporada para recuperar el formato de sodio en un
rendimiento de 80 a 90% basado en la cantidad de formato de sodio (=
cantidad de NFGDA usado) formado durante la hidrólisis (ver lado
derecho de la figura).
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de la fase orgánica existen
dos alternativas:
De acuerdo a la alternativa 1 (lado izquierdo)
la fase orgánica es concentrada, es decir, el solvente es evaporado,
a una temperatura de 50ºC y a una presión de 10 mbar. En el alcohol
C_{3} separado de esta manera se encuentra el
90-95% de la 2-cloroanilina
contenida en el material de partida. El GDA aislado de esta manera
es además secado a una temperatura de 60ºC a una presión de 20 mbar
durante 12 horas. El GDA obtenido de esta manera tiene una pureza
de 90-94%, un contenido de
2-cloroanilina por debajo de 250 ppm, contiene
6-10% de formato de sodio y el rendimiento de GDA
aislado (basado en la cantidad de NFGDA usado) es
93-98%.
De acuerdo a la alternativa 2 (medio) la fase
orgánica es enfriada a una temperatura de 0ºC durante 12 horas con
lo que el GDA cristaliza. Los cristales separados son entonces
secados a una temperatura de 60ºC y a una presión de 20 mbar
durante 12 horas. El GDA obtenido de esta manera tiene una pureza de
94-96%, un contenido de
2-cloroanilida por debajo 50 ppm, contiene
4-6% de formato de sodio y el rendimiento de GDA
aislado (basado en la cantidad de NFGDA usado) es
75-80%.
La Fig. 3 muestra un esquema de un ejemplo de
preparación y aislamiento del GDA hidrolizado de acuerdo a la
presente invención cuando la hidrólisis es realizada en un alcohol
alifático C_{4} o mezclas de los mismos. Como material de partida
es usado NGFDA con una pureza de 95% y un contenido máximo de
2-cloroanilina de 4000 ppm. La hidrólisis es
llevada a cabo por reacción de la solución de alcohol C_{4}
conteniendo 20% en peso de NFGDA (basado en la cantidad total de
solución de reacción) con una solución acuosa de NaOH conteniendo
1.05 equivalentes molares de NaOH (basado en la cantidad molar de
NFGDA) a una temperatura de 80 a 100ºC durante 1 a 4 horas. Después
de eso la fase orgánica y la fase acuosa son separadas mutuamente a
una temperatura de 40 a 60ºC.
La fase de agua es extraída con alcohol C_{4}
y entonces evaporada para recobrar el formato de sodio en un
rendimiento de 80 a 90% basado en la cantidad de formato de sodio (=
cantidad de NFGDA usado) formado durante la hidrólisis (ver lado
derecho de la figura).
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de la fase orgánica existen
dos alternativas:
De acuerdo a la alternativa 1 (lado izquierdo)
la fase orgánica es concentrada, es decir, el solvente es evaporado,
a una temperatura de 60ºC y a una presión de 20 mbar. En el alcohol
C_{4} separado de esta manera se encuentra el
90-95% de la 2-cloroanilina
contenida en el material de partida. El GDA aislado de esta manera
es además secado a una temperatura de 60ºC y a una presión de 20
mbar durante 12 horas. El GDA obtenido de esta manera tiene una
pureza de 93-95%, un contenido de
2-cloroanilina por debajo de 250 ppm, contiene
2-6% de formato de sodio y el rendimiento del GDA
aislado (basado en la cantidad de NFGDA usado) es
96-98%.
De acuerdo a la alternativa 2 (medio) la fase
orgánica es enfriada a una temperatura de 0ºC durante 12 horas con
lo que el GDA cristaliza. Los cristales separados son entonces
secados a una temperatura de 60ºC y a una presión de 20 mbar
durante 12 horas. El GDA obtenido de esta manera tiene una pureza de
94-97%, un contenido de
2-cloroanilina por debajo de 50 ppm, contiene
2-4% de formato de sodio y el rendimiento de GDA
aislado (basado en la cantidad de NFGDA usado) es
75-80%.
La presente invención es además ilustrada por
los siguientes ejemplos.
Las condiciones de hidrólisis, el método de
aislamiento de GDA así como el método de aislamiento de formato de
sodio de los ejemplos 1 al 33 son descritos brevemente en las
siguientes tablas 1 a 9. Para los ejemplos 3-8, 10,
11, 13, 15 y 17-33 solamente esta corta descripción
es dada.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes abreviaturas son usadas:
"NFGDA" significa N-formil
Grewe-diamina (compuesto II con R = hidrógeno),
"ML" significa licor madre, "rpm" significa revoluciones
por minuto; "GC" significa cromatografía de gas, "HPLC"
significa cromatografía líquida de alto desempeño/presión,
"int" significa interno, "ext." significa externo, "toda
la noche" significa 12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ejemplos 1, 2, 9, 12, 14 y 16 son descritos
en más detalles en lo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de Ar de 9.36 g (53.5 mmol)
de NFGDA fueron suspendidos en 16.6 g de metanol. La suspensión fue
agitada a 400 rpm y calentada a 340 K (temperatura interna). 6.97
ml(56.2 mmol) de una solución de hidróxido de sodio 25.17%
en peso, fueron añadidos dentro de 30 minutos (0.23 ml/min). La
mezcla fue agitada a 349 K durante 4 horas. La mezcla fue enfriada
a 0ºC con un baño de hielo toda la noche y filtrada. Los cristales
fueron secados a 333 K, 20 mbar toda la noche.
4.26 g de cristales amarillentos claros fueron
obtenidos con una pureza de 62.25% de GDA, analizado por HPLC
(estándar int.), 20 ppm de 2-cloroanilina, 36.8% de
formato de sodio, analizado por HPLC (estándar ext.), 0.7% de agua,
analizado por titulación Karl-Fischer, 40 ppm de
metanol, analizado por GC-Headspace. Rendimiento
del aislado 35.9% basado en NFGDA. Los licores madre fueron
evaporados bajo presión reducida (10 mbar, 323 K) y secados a 333
K, 20 mbar toda la noche. 7.58 g de residuo amarillento contenía
58.56% GDA, analizado por HPLC (estándar int.), 27.0% de formato de
sodio, 80 ppm de 2-cloroanilina, analizado por HPLC
(estándar ext.), 11.4% agua, analizado por titulación
Karl-Fischer, 1 ppm de metanol analizado por
GC-Headspace. Rendimiento 60% basado en NFGDA. El
rendimiento químico de la reacción fue 95.9% basado en NFGDA. 56.3%
de formato de sodio fueron aislados en el residuo de licores madres
y 43.1% fueron detectados en los cristales amarillentos claros del
GDA aislado.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de Ar 18.72 g (107 mmol) de
NFGDA fueron suspendidos en 47.8 g de etanol. La suspensión fue
agitada a 350 rpm y calentada a 353 K (temperatura interna). 18.64 g
(112.3 mmol) de una solución de hidróxido de sodio 24.1% en peso,
fueron añadidos durante 20 minutos. La mezcla fue agitada a 353 K
durante 3 horas 40 minutos. El formato de sodio precipitó durante
la reacción. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y
filtrada. Los cristales de formato de sodio fueron secados a 323 K,
20 mbar toda la noche. 4.86 g de cristales blancos fueron obtenidos
con una pureza de 94.04% de formato de sodio, analizado por HPLC
(estándar ext.), 0.88% GDA, analizado por HPLC (estándar int.).
Fueron aislados 62.8% de formato de sodio basado en NFGDA. La
solución de alcohol fue evaporada bajo presión reducida (10 mbar,
313 K).
19.03 g de cristales amarillentos fueron
obtenidos con una pureza de 68.28% de GDA, analizados por HPLC
(estándar int.), 12.1% de formato de sodio, 610 ppm, de
2-cloroanilina, analizada por HPLC (estándar ext.),
13.5% de agua, analizada por titulación
Karl-Fischer, 280 ppm de etanol, analizado por
GC-Headspace. Rendimiento del aislado de 87.9%
basado en NFGDA. El rendimiento químico de la reacción fue 88.2%
basado en NFGDA. 31.6% de formato de sodio fueron aislados en los
cristales amarillentos claros del GDA aislado.
\vskip1.000000\baselineskip
(Aislamiento de GDA por concentración en fase
orgánica (alcohol)).
Bajo una atmósfera de Ar 52.5 g (300 mmol) de
NFGDA fueron suspendidos en 175 g de
propan-2-ol. La suspensión fue
agitada a 400 rpm y calentada a 355 K (temperatura interna). 38.95
ml (315 mmol) de una solución de hidróxido de sodio 25.35% en peso,
fueron añadidos durante 30 minutos (1.3 ml/min). La mezcla fue
agitada a 356 K durante 5 horas. La separación de fase
líquido-líquido fue llevada a cabo a 353 K. 10 ml de
agua destilada fueron añadidos a la fase de agua para evitar la
cristalización del formato de sodio. La fase de agua fue extraída a
temperatura ambiente con 3 x 15 ml de
propan-2-ol. 60.81 g de la fase de
agua fueron obtenidos conteniendo 28.92% de formato de sodio,
analizado por HPLC (estándar ext.). GDA y
2-cloroanilina no fueron detectadas, analizado por
HPLC (estándar int./ext.). Las fases orgánicas combinadas fueron
evaporadas bajo presión reducida (10 mbar, 323 K) toda la noche y
secadas a 333 K, 20 mbar. 1430 ppm de 2-cloroanilina
fueron detectadas en propan-2-ol
destilado.
45.84 g de cristales amarillentos claros fueron
obtenidos con una pureza de 87.09% de GDA, analizados por HPLC
(estándar int.), 390 ppm de 2-cloroanilina, 4.5% de
formato de sodio, analizado por HPLC (estándar ext.), 8.3% de agua,
analizada por titulación Karl-Fischer, 420 ppm de
metanol, analizado por GC-Headspace. Rendimiento
del aislado 96.3% basado en NFGDA. 86.2% de formato de sodio fueron
aislados en la fase de agua y 10.1% fueron detectados en los
cristales amarillentos claros del GDA aislado.
\vskip1.000000\baselineskip
(Aislamiento de GDA por cristalización de la
fase orgánica (alcohol).
Bajo una atmósfera de Ar 52.5 g (300 mmol) de
NFGDA fueron suspendidos en 72.1 g de
propan-2-ol. La suspensión fue
agitada a 500 rpm y calentada a 356 K (temperatura interna). 39.1 ml
(315 mmol) de una solución de hidróxido de sodio 25.17% en peso,
fueron añadidos durante 30 minutos (1.3 ml/min). La mezcla fue
agitada a 357 K durante 3.5 horas. La separación de fase
líquido-líquido fue llevada a cabo a 343 K. 10 ml de
agua destilada fueron añadidos a la fase de agua para evitar la
cristalización del formato de sodio. La fase de agua fue extraída a
temperatura ambiente con 3 x 15 ml de
propan-2-ol. 53.97 g de fase de agua
fueron obtenidos conteniendo 33.24% de formato de sodio, traza de
2-cloroanilina, analizado por HPLC (estándar ext.) y
<0.1% de GDA, analizado por HPLC (estándar int.). Las fases
orgánicas combinadas fueron enfriadas a 0ºC con un baño de hielo
toda la noche y filtradas. Los cristales fueron secados a 333K, 20
mbar toda la noche.
33.20 g de cristales blancos fueron obtenidos
con una pureza de 95.60% de GDA, analizados por HPLC (estándar
int.), 130 ppm de 2-cloroanilina, 4.4% de formato de
sodio, analizado por HPLC (estándar ext.), 1.0% de agua, analizada
por titulación Karl-Fischer, traza de
propan-2-ol, analizado por
GC-Headspace. Rendimiento del aislado 76.60% basado
en NFGDA. Los licores madre fueron evaporados bajo presión reducida
(10 mbar, 323 K) y secados a 333 K, 20 mbar toda la noche.
8.75 g de residuo amarillento contenía 79.60% de
GDA, analizado por HPLC (estándar int.), 6.1% de formato de sodio,
1250 ppm de 2-cloroanilina, analizado por HPLC
(estándar ext.), 8.1% agua, analizado por titulación
Karl-Fischer, 110 ppm de
propan-2-ol analizado por
GC-Headspace. Rendimiento 16.8% basado en NFGDA. El
rendimiento químico de la reacción fue 93.4% basado en NFGDA. 87.8%
de formato de sodio fueron aislados en la fase de agua y 7.2%
fueron detectados en los cristales blancos del GDA aislado.
\vskip1.000000\baselineskip
(Aislamiento de GDA por cristalización de la
fase orgánica (alcohol)).
Bajo una atmósfera de Ar 35.0 g (200 mmol) de
NFGDA fueron suspendidos en 149 g de
butan-1-ol. La suspensión fue
agitada a 400 rpm y calentado a 373 K (temperatura interna). 26.1 ml
(210 mmol) de una solución de hidróxido de sodio 25.17% en peso,
fueron añadidos durante 30 minutos (0.87 ml/min). La mezcla fue
agitada a 353 K durante 1 hora. La separación de fase
líquido-líquido fue llevada a cabo a 297 K. 10 ml de
agua destilada fueron añadidos a la fase de agua para evitar la
cristalización del formato de sodio. La fase de agua fue extraída a
temperatura ambiente con 3 x 10 ml de
butan-1-ol. 47.8 g de fase de agua
fueron obtenidos conteniendo 24.6% de formato de sodio y 0.3% de
GDA analizado por HPLC (estándar int.). Las fases orgánicas
combinadas fueron enfriadas a 0ºC con un baño de hielo toda la
noche y filtradas. Los cristales fueron secados a 333K, 20 mbar
toda la noche.
24.2 g de cristales blancos fueron obtenidos con
una pureza de 94.50% de GDA, analizados por HPLC (estándar int.),
95 ppm de 2-cloroanilina, 3.9% de formato de sodio,
analizado por HPLC (estándar ext.), 1.0% de agua, analizada por
titulación Karl-Fischer, 400 ppm de
butan-1-ol, analizado por
GC-Headspace. Rendimiento del aislado 82.7% basado
en NFGDA. Los licores madre fueron evaporados bajo presión reducida
(15 mbar, 333 K) y secados a 333 K, 20 mbar toda la noche.
3.1 g de residuo amarillento contenía 91.60%
GDA, analizado por HPLC (estándar int.), 0.8% de formato de sodio,
650 ppm de 2-cloroanilina, analizado por HPLC
(estándar ext.), 5.1% de agua, analizado por titulación
Karl-Fischer, 500 ppm de
butan-1-ol analizado por
GC-Headspace. Rendimiento 10.2% basado en NFGDA. El
rendimiento químico de la reacción fue 92.9% basado en NFGDA. 86.2%
de formato de sodio fueron aislados de la fase de agua y 6.9%
fueron detectados en los cristales blancos del GDA aislado.
\vskip1.000000\baselineskip
(Aislamiento de GDA por concentración de la fase
orgánica (alcohol)).
Bajo una atmósfera de argón a 186.9 g (1000
mmol) de NFGDA fueron añadidos 810 g de
butano-1-ol. La suspensión fue
agitada a 400 rpm y calentada a 373 K (temperatura interna). 129.8
ml (1050 mmol) de una solución de hidróxido de sodio 25.35% en
peso, fueron añadidos durante 30 minutos (4.33 ml/min). La solución
de reacción fue agitada a 373 K durante 3.5 horas. Al final de la
reacción la temperatura interna fue enfriada a 313 K. La separación
de fase líquido-líquido fue llevada a cabo a 313 K.
50 ml de agua destilada fueron añadidos a la fase de agua para
evitar la cristalización de formato de sodio. La fase de agua fue
extraída a temperatura ambiente con 3 x 50 ml de
butan-1-ol. 186.6 g de fase de agua
fueron obtenidos conteniendo 33.1% de formato de sodio analizado
por HPLC (estándar ext.) y <0.1% de GDA analizado por HPLC
(estándar int.). 2-Cloroanilina fue no detectada,
analizado por HPLC (estándar ext.). Las fases orgánicas combinadas
fueron evaporadas bajo presión reducida (20 mbar, 333 K) y secadas
a 333 K, 20 mbar toda la noche. 565 ppm de
2-cloroanilina fueron detectados en
butan-1-ol destilado.
139.70 g de cristales amarillentos claros fueron
obtenidos con una pureza de 95.20% GDA, analizado por HPLC
(estándar int.), 200 ppm de 2-cloroanilina, 3.6% de
formato de sodio, analizado por HPLC (estándar ext.), 0.9% de agua,
analizado por titulación Karl-Fischer, 650 ppm de
butan-1-ol analizado por
GC-Headspace. Rendimiento del aislado 96.2% basado
en NFGDA. 90.9% de formato de sodio fueron aislados de la fase de
agua y 7.4% fueron detectados en los cristales amarillento claros
del GDA aislado.
Los resultados concernientes al rendimiento y la
pureza de los ejemplos 1 al 33 están resumidos en la siguiente
Tabla 10.
Claims (12)
1. Un proceso para la producción de
Grewe-diamina que comprende el siguiente paso:
hidrolizar el compuesto de la fórmula II,
donde R es hidrógeno o
C_{1-4} alquil de cadena lineal o ramificada, con
una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino o alcalino
térreo caracterizado porque la hidrólisis es llevada a cabo
en presencia de un solvente orgánico que tiene un punto dieléctrico
constante en el rango de 7 a
35.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso como el reivindicado en la
reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico
es un alcohol alifático, un éter o cualquier mezcla de los
mismos.
3. El proceso como el reivindicado en la
reivindicación 2, caracterizado porque el alcohol alifático
es un alcohol alifático C_{1-4} o cualquier
mezcla del mismo.
4. El proceso como el reivindicado en la
reivindicación 2, caracterizado porque el alcohol alifático
es un alcohol alifático C_{3-4}, preferiblemente
seleccionado del grupo consistente en
propan-1-ol,
propan-2-ol,
butan-1-ol,
butan-2-ol y
2-metil-propan-2-ol,
más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en
propan-2-ol,
butan-1-ol y
butan-2-ol.
5. El proceso como el reivindicado en la
reivindicación 2, caracterizado porque el éter es un éter en
el cual Grewe-diamina es soluble.
6. El proceso como el reivindicado en la
reivindicación 2, caracterizado porque el éter es
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano.
7. El proceso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde R es hidrógeno o metil,
preferiblemente hidrógeno.
8. El proceso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
hidrólisis es llevada a cabo a una temperatura en el rango de 20 a
110ºC.
9. Un proceso para la producción de un compuesto
de formula III
donde R^{1} es
C_{1-4}-alcanoil, preferiblemente
acetil, caracterizado porque el Grewe-diamina
obtenido por el proceso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes es reaccionado con disulfuro de
carbono y un derivado de clorocetona, preferiblemente seleccionado
del grupo que consiste en
3-cloro-5-hidroxipentano-2-ona,
3-cloro-5-acetoxipentano-2-ona,
3-mercapto-5-hidroxipentano-2-ona,
3-mercapto-5
acetoxipentano-2-ona y cualquier
mezcla de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un proceso para la producción de un
compuesto de fórmula IV.
caracterizado porque el
compuesto de fórmula III obtenido en un proceso de acuerdo a la
reivindicación 9 es además reaccionado con un
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un proceso para la producción de vitamina
B_{1}, caracterizado porque el compuesto de fórmula II
donde R es hidrógeno o
C_{1-4} alquil de cadena lineal o ramificada es
hidrolizado a Grewe-diamina de acuerdo a un proceso
como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el
Grewe-diamina obtenido de esta manera es además
reaccionado a un compuesto de fórmula
IV,
preferiblemente como el
reivindicado en la reivindicación 10, y el compuesto obtenido de
esta manera de fórmula IV es además oxidado, preferiblemente con
H_{2}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El uso de Grewe-diamina
obtenido de acuerdo al proceso como el reivindicado en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 como intermediario en un proceso para la
preparación de vitamina B_{1}.
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