ES2387793T3 - Proceso para la preparación de loperamida - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de loperamida o una sal de adición de ácido de la misma, caracterizado porquela reacción de obtención de dicha loperamida o sal de adición de ácido de la misma se lleva a cabo en glicerol formalcomo disolvente inerte a un pH de reacción superior a 4.

Description

Proceso para la preparación de loperamida
La presente invención se refiere al campo de los disolventes inertes útiles para llevar a cabo reacciones químicas y más concretamente a la preparación de loperamida utilizando glicerol formal como disolvente.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Una adecuada selección del disolvente en las diferentes etapas de síntesis o de purificación puede mejorar el rendimiento del principio activo o determinar características tales como la forma cristalina del mismo, la pureza y la solubilidad. Por tanto, el disolvente es un parámetro crítico en la obtención de fármacos. Además, el nivel de disolventes residuales en el producto final debe reducirse hasta una cantidad aceptable que cumpla las especificaciones del producto conforme a los requisitos de seguridad. La directriz de disolventes residuales (CPMP/ICH/283/95) y las ampliaciones posteriores establecen una clasificación y unos límites en los disolventes residuales basados en consideraciones de seguridad.
Algunos disolventes conocidos pueden producir toxicidades inaceptables o tener efectos medioambientales altamente perjudiciales, por lo que deben evitarse en la producción tanto del principio activo como del producto farmacéutico final. Entre este tipo de disolventes se encuentran el tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, 1,1dicloroeteno y 1,1,1-tricloroetano.
Otros disolventes asociados con un nivel de toxicidad inferior deben limitarse para proteger a los pacientes de potenciales efectos secundarios. Entre estos disolventes se encuentran el xileno, tolueno, metanol, hexano, N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamide (DMA), diclorometano, cloroformo, y acetonitrilo.
Entre los disolventes considerados menos tóxicos se encuentran la acetona, el etanol, el alcohol isopropílico (IPA), el acetato de etilo, el dimetilsulfóxido (DMSO), el éter etílico, la metiletilcetona (MEC), la metilisobutilcetona (MIBC), el propanol y el tetrahidrofurano (THF). Estos disolvente deben utilizarse cuando su uso esté justificado por el procedimiento o las características del producto.
Aunque debido a su inferior toxicidad, los disolventes pertenecientes al tercer grupo mencionado anteriormente son los preferidos, deben seguir utilizándose de acuerdo con la legislación vigente que establece los parámetros que permiten minimizar su impacto tanto sobre la salud humana como sobre el medio ambiente. De este modo, tomando como ejemplo la MIBC, puesto que es uno de los disolventes más ampliamente utilizados en la industria química debido, entre otras razones, a su facilidad para solubilizar compuestos orgánicos y de ser eliminado del medio por evaporación, se puede observar que su utilización lleva asociada algunos riesgos. La peligrosidad intrínseca de la MIBC se refleja esencialmente en sus propiedades físicas (P. eb.: 117-118 ºC; Pv: 15 mmHg (20 ºC)) y toxicológicas (LD50 (oral ratas): 2.1 g/kg), de tal forma que la legislación europea ha establecido valores límite ambientales y biológicos indicativos. En consecuencia, la legislación española ha incluido la MIBC en la lista general de valores límite ambientales de exposición profesional, estableciendo un valor de exposición diaria (VLA-ED) de 83 mg/m3 y un valor de exposición de corta duración (VLA-EC) de 208 mg/m3. La MIBC presenta las siguientes frases de riesgo R: 11-20-36/37-66 ("Fácilmente inflamable. Nocivo por inhalación. Irrita los ojos y las vías respiratorias. La exposición repetida puede provocar sequedad o formación de grietas en la piel"). Desde el punto de vista de la seguridad, la MIBC exhibe las siguientes frases S: 9-16-29 ("Consérvese el recipiente en lugar bien ventilado. Conservar alejado de toda llama o fuente de chispas - No fumar. No tirar los residuos por el desagüe"). Los códigos de peligrosidad de la “National Fire Protection Association” (NFPA), puntúa con un 3 la inflamabilidad de la MIBC y con un 2 su peligrosidad sobre la salud humana.
En el desarrollo de un principio activo farmacéutico, el objetivo inicial es encontrar una o varias rutas sintéticas que permitan obtener el compuesto de interés con un rendimiento aceptable. Esto conlleva utilizar condiciones de reacción, incluidos los disolventes, que permitan conseguir dicho objetivo a escala de laboratorio. Además, deben tenerse en cuenta otros aspectos adicionales (por ejemplo, limitación de disolventes para cumplir con los requisitos del producto farmacéutico, de seguridad y medioambientales), en una posterior etapa de optimización del proceso y, especialmente, en su escala industrial.
De este modo, en general, resulta de alto interés para la industria farmacéutica identificar y utilizar disolventes alternativos que permitan minimizar los problemas asociados a los disolventes habitualmente empleados en procedimientos conocidos de preparación de principios activos.
Los documentos US3.884.916 y WO99/03457 describen procesos para la preparación de loperamida en 4-metilpentanona, donde el producto resultante se purifica mediante recristalización en tolueno y acetona. Zhengming Chen et al. describen procesos para la preparación de loperamida en DMF (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 52755279).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Sorprendentemente, se ha encontrado que el glicerol formal permite llevar a cabo reacciones de obtención de principios activos farmacéuticos en condiciones altamente seguras y no contaminantes. De este modo, el producto 5 final, además de cumplir sobradamente con los requisitos de seguridad exigidos por la normativa existente debido a su baja toxicidad, presenta diversas ventajas adicionales.
El glicerol formal es una mezcla de dos isómeros, el 4-hidroximetil-1,3-dioxolano y el 5-hidroxi-1,3-dioxano. Estos dos isómeros están presentes en una proporción constante del 40% y 60%, respectivamente. El glicerol formal es muy 10 estable tanto bajo condiciones neutras como básicas y es inerte frente a los productos solubilizados que sean compatibles con las funciones alcohol y acetal. En medio ácido fuerte puede descomponerse liberando formaldehído y glicerol. Para evitar su descomposición es preferible que el pH del medio sea superior a 4. Es totalmente miscible en éter, acetona, aceites esenciales, alcoholes y agua. Además, es prácticamente inodoro, presenta una muy baja toxicidad y es moderadamente biodegradable. Se conoce el uso del glicerol formal en áreas de la técnica como en la
15 industria de la fundición y de fabricación de productos de uso doméstico, tintas y pinturas. En el campo farmacéutico y veterinario se ha utilizado como excipiente o vehículo en la fabricación de productos tales como soluciones inyectables. Sin embargo, en el estado de la técnica no se menciona o sugiere nada relacionado con el uso del glicerol formal como disolvente inerte en reacciones químicas para la obtención o purificación de fármacos.
20 En la Tabla 1 se muestran las propiedades físico-químicas de la MIBC en comparación con las del glicerol formal. Los datos para la MIBC han sido obtenidos a partir de la Ficha Internacional de Seguridad Química publicada por el Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo. Los datos para el glicerol formal han sido obtenidos a partir de la ficha de seguridad más reciente del fabricante de referencia.
25 Se puede observar que los puntos de ebullición y de inflamación del glicerol formal son aproximadamente 80ºC superiores a los de la MIBC y que la presión de vapor del glicerol formal es inferior a la de MIBC, lo cual favorece un menor riesgo por exposición. Además, el glicerol formal presenta un mejor perfil toxicológico como lo demuestra la ausencia de frases R y de valores límite ambientales, así como una dosis letal por ingestión en ratas cinco veces superior. La menor inflamabilidad del glicerol formal, como indican los códigos de riesgo de la NFPA, ofrece ventajas
30 en relación a la seguridad de su manipulación en planta química.
Tabla 1. Propiedades de la MIBC y del glicerol formal
PROPIEDAD
MIBC GLICEROL FORMAL
Color
Líquido incoloro Líquido incoloro
Olor
Olor característico Líquido inodoro
Punto de ebullición (ºC)
117-118 192-193
Punto de inflamación (ºC)
18 98
Punto de auto-inflamación (ºC)
449 >400
Límites de explosividad (% v/v)
1.7 – 7.6 No disponible
Presión de vapor (mmHg)
15 (exp., 20ºC) 0.13 (calc., 25ºC)
Densidad (25ºC, g/mL)):
0,801 1,203
Solubilidad en H2O (g/L)
20 Miscible en todas proporciones
LD50(oral, ratas, g/kg)
2.1 10
VLA-ED
83 mg/m3 20 ppm No disponible
PROPIEDAD
MIBC GLICEROL FORMAL
VLA-EC
208 mg/m3 50 ppm No disponible
Frases R
11-20-36/37-66 Ninguna
Frases S
9-16-29 Ninguna
Salud: 2
Salud: 1
Indices NFPA
Inflamabilidad 3 Inflamabilidad 1
Reactividad: 0
Reactividad: 0
Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del principio activo
5 farmacéutico, loperamida o una sal de adición de ácido de la misma, donde la reacción de obtención de dicho principio activo se lleva a cabo en glicerol formal como disolvente inerte, a un pH de reacción superior a 4. Como "disolvente inerte" se entiende que el glicerol formal actúa únicamente como disolvente sin intervenir en la reacción como reactivo, sin ser químicamente incompatible con ningún componente de la mezcla de reacción y sin descomponerse en las condiciones de reacción.
10 Entre las ventajas de la utilización del glicerol formal destaca que permite llevar a cabo la preparación de principios activos farmacéuticos en condiciones más seguras, no contaminantes y con elevados rendimientos. Así, debido a que tiene un punto de ebullición elevado, se pueden llevar a cabo reacciones a temperaturas altas, con lo cual se puede lograr acelerar la reacción o incluso optimizar dichas reacciones que a menores temperaturas casi no
15 avanzan. No obstante, se ha encontrado que el glicerol formal permite llevar a cabo reacciones que proceden comparativamente de manera más rápida que en otros disolventes incluso a temperaturas inferiores. Asimismo, su alto punto de inflamabilidad permite operar a nivel industrial de manera segura y llevar a cabo operaciones tales como la filtración a una temperatura superior a la temperatura ambiente o manipular el disolvente o productos húmedos de disolvente sin peligro de inflamabilidad.
20 En una realización preferida, la preparación del principio activo farmacéutico se lleva a cabo mediante una reacción de sustitución nucleofílica. Preferentemente la reacción de sustitución nucleofílica es del tipo SN2.
En otra realización preferida, el proceso para la preparación de loperamida o una sal de adición de ácido de la
25 misma, comprende la reacción de una sal apropiada de dimetil(tetrahidro-3,3-difenil-2-furiliden)amonio (1), preferentemente un haluro y más preferentemente bromuro, con 4,4-clorofenil-4-hidroxipiperidina (2) o una sal de adición de ácido de la misma, como por ejemplo el clorhidrato.
El esquema 1 muestra el procedimiento de obtención de loperamida según la presente invención.
30 Esquema 1:
Cl
Ph Na2CO3, KI
O Ph
loperamida N+
glicerol formal
Br
NH Bromuro de (1) (2)
Como durante la reacción se libera un equivalente de ácido, por ejemplo ácido bromhídrico cuando se utiliza el
45 bromuro del derivado amónico, preferentemente la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, que se combinará con el ácido liberado durante el transcurso de la reacción, en una cantidad de entre 1 y 1,2 equivalentes respecto a la 4,4-clorofenil-4-hidroxipiperidina. Entre los ejemplos de bases adecuadas se encuentran trialquilaminas, aminas heterocíclicas terciarias y bases de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o alcalino térreos, como por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico y
50 carbonato potásico. Preferentemente la base es un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, más preferentemente aún carbonato sódico. Asimismo resulta conveniente añadir una cantidad catalítica de yoduro potásico.
En una realización más preferida, la reacción de obtención de loperamida se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 40 y 70 ºC, preferiblemente entre 55 y 65 ºC. En otra realización preferida el glicerol formal está presente en una cantidad comprendida entre 3 y 10 ml por cada gramo de 4,4-clorofenil-4-hidroxipiperidina. Más preferiblemente la cantidad de glicerol formal está comprendida entre 3 y 5 ml, lo que resulta ventajoso ya que
5 trabajando a concentraciones altas se aumenta la productividad.
Una de las ventajas de utilizar el glicerol formal en la preparación de loperamida es que permite llevar a cabo la reacción de manera considerablemente más rápida en comparación con otros disolventes, incluso a temperaturas inferiores. En particular, pueden alcanzarse tiempos de reacción inferiores a 3 h.
10 Otra de las ventajas de la utilización del glicerol formal en el procedimiento de preparación de loperamida según la presente invención es que el crudo del principio activo puede separarse fácilmente de las sales sólidas obtenidas por centrifugación. Particularmente, una centrifugación a 40ºC permite aislar el producto con un buen rendimiento y una buena pureza. Aumentar el intervalo de temperatura habitual al que se puede filtrar la loperamida resulta
15 especialmente ventajoso para la purificación de determinadas impurezas que no son solubles a una temperatura inferior, sin necesidad de aumentar la dilución.
Adicionalmente, la utilización del glicerol formal permite llevar a cabo la purificación posterior de la loperamida sin la utilización de determinados disolventes orgánicos polares, tal como el tolueno y la acetona utilizados en el 20 procedimiento clásico, descrito en la patente US 3.884.916.
La Tabla 2 muestra los valores de diferentes parámetros de reacción para la obtención de loperamida según el procedimiento clásico en comparación con los correspondientes al procedimiento de la presente invención.
25 Tabla 2
Síntesis clásica
Síntesis alternativa
Disolvente
MIBC Glicerol formal
Reactivos bromuro de (1) (2) Na2CO3
1 eq 1,10 eq 2,60 eq 1 eq 1,10 eq 1,10 eq
Tiempo
Destilación + 15h 2h
Temperatura
120 ºC 60 ºC
Purificación
IPA(HCl)/Tolueno/ Acetona IPA(HCl)/H2O
A pesar de que en el procedimiento clásico se obtiene un rendimiento del 80% frente al 67% obtenido por el procedimiento de la presente invención, éste último presenta las ventajas de requerir menos equivalentes de base y de ser económicamente mucho más rentable al disminuirse significativamente el tiempo y la temperatura de
30 reacción.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán tras el examen de la descripción o se pueden aprender a partir de la
35 práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
40 Ejemplo 1: Preparación del clorhidrato de 4-[4-(4-difenil)-4-hidroxipiperidino]-N,N-dimetil-2,2-difenilbutiramida (loperamida)
Se pesaron 0,111 g (5,2·10-4 moles, 1 eq) de 4,4-clorofenil-4-hidroxipiperidina, 0,062 g (5,8·10-4 moles, 1,11 eq) de carbonato sódico, 0,0009 g (0,24% en peso) de yoduro potásico y se disolvieron en 0,5 mL de glicerol formal. Se 45 agitó la mezcla resultante durante 15 minutos. Seguidamente se añadieron 0,2089 g (6,03·10-4 moles, 1,15 eq) de bromuro de N,N-dimetil-(3,3-difeniltetrahidro-2-furiliden)amonio y se calentaron a 60ºC. A las 2 horas de reacción, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El crudo se centrifugó a 18000 rpm y 40ºC durante 30 minutos. Se separaron las dos fases. Al sobrenadante se añadió 0,65 mL de isopropanol saturado de ácido clorhídrico (7,.8·10-4 moles de HCl, 1,5 eq) agitando durante 20 minutos. A continuación se adicionó 1 mL de H2O agitando durante 15
50 minutos. Transcurrido este tiempo se centrifugó a 9000 rpm a 21ºC durante 1 hora y se eliminó el sobrenadante. Se lavó con agua. El sólido obtenido se decantó y se secó al vacío. Se obtuvo un sólido blanco correspondiente al compuesto del título. Rendimiento: 67 %. Rf (AcNH4/Dioxano/MeOH; 20/40/40) = 0,86. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 11,7 (1H, s, OH), 7,3-7,5 (14 H, m, Ar), 3 (1H, s, CH3), 2,36 (2H, t, CH2, J=6 MHz), 2,25 (2H, t, CH2, J=6 MHz), 14,94 (4H, t, J=6 MHz).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Procedimiento para la preparación de loperamida o una sal de adición de ácido de la misma, caracterizado porque la reacción de obtención de dicha loperamida o sal de adición de ácido de la misma se lleva a cabo en glicerol formal como disolvente inerte a un pH de reacción superior a 4.
  2. 2.
    Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende la reacción de haluro de dimetil(tetrahidro-3,3-difenil-2furiliden)amonio con 4,4-clorofenil-4-hidroxipiperidina o una sal de adición de ácido de la misma.
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho haluro de dimetil(tetrahidro-3,3-difenil-2-furiliden)amonio es bromuro de dimetil(tetrahidro-3,3-difenil-2-furiliden)amonio.
  4. 4.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en una cantidad de entre 1 y 1,2 equivalentes respecto a la 4,4-clorofenil-4-hidroxipiperidina.
  5. 5.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 40 y 70ºC.
  6. 6.- Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la temperatura está comprendida entre 55 y 65ºC.
  7. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el glicerol formal está en una cantidad comprendida entre 3 y 10 ml por cada gramo de 4,4-clorofenil-4-hidroxipiperidina.
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