ES2326974T3 - Proceso para preparar sales de 5-((r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil)-8-hidroxi-(1h)-quinolin-2-ona, utiles como agonistas adrenoceptores. - Google Patents
Proceso para preparar sales de 5-((r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil)-8-hidroxi-(1h)-quinolin-2-ona, utiles como agonistas adrenoceptores. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin- 2-ona o un solvato aceptable de la misma que comprende: (i) hacer reaccionar 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula (I) ** ver fórmula** con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen las Fórmulas (II), (III) y (IV) ** ver fórmula** en donde R es un grupo protector; (ii) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (i) con ácido benzoico en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente que tiene la fórmula (V)** ver fórmula** en donde R es un grupo protector; (iii) filtrar y cristalizar la sal de benzoato de la fórmula (V); (iv) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula (V) en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula (VI)** ver fórmula** y (v) tratar la sal que tiene la fórmula (VI) con un ácido carboxílico en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula (VII) ** ver fórmula** en donde X- es un anión.
Description
Proceso para preparar sales de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona,
útiles como agonistas adrenoceptores.
La presente invención proporciona un proceso
para preparar sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
sin aislar la base libre de la misma que es inestable en
disolventes orgánicos.
Las sales de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona
son agonistas adrenoceptores \beta-selectivos con
potente actividad broncodilatadora. Por ejemplo, maleato de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona
es especialmente útil para tratar asma y COPD. En adición, la sal
de maleato se ha mostrado por tener una muy larga duración de
acción in vitro e in vivo.
La solicitud de patente internacional WO
00/75114 describe un proceso para preparar tales sales. En un
proceso para preparar maleato de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona
descrito aquí, un epóxido, tal como 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
[Fórmula (I)], se hace reaccionar con una amina, tal como
2-amino-(5-6-dietil)-indan,
para formar un intermedio deseado
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-oxi-(1H)-quinolin-2-ona
sustituido [Fórmula (II)]. Sin embargo, la reacción no es
regioselectiva y suministra varias cantidades de un regioisómero
[Fórmula (III)] y un dímero [Fórmula (IV)].
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Generalmente, la mezcla de reacción anterior
contiene solo aproximadamente 60% a 80% del intermedio deseado que
tiene la fórmula (II). En adición, es difícil purificar el
intermedio que tiene la fórmula (II) mediante cristalización sin
una alta pérdida de producción. Por ejemplo, se ha utilizado
cromatografía de gel de sílice para tal una purificación, sin
embargo, el aumento gradual de la cromatografía de gel de sílice es
tedioso y requiere grandes volúmenes de disolventes.
Sería deseable desarrollar un proceso más
eficiente para preparar sales de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona
especialmente para producción a gran escala, que proporciona las
sales en alta pureza enantiómerica y alto rendimiento.
La invención proporciona un proceso para
preparar sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
o un solvato aceptable de la misma que comprende:
(i) hacer reaccionar 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (I)
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con
2-amino-(5-6-dietil)-indan
para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que
tienen las Fórmulas (II), (III) y
(IV)
en donde R es un grupo
protector;
(ii) tratar la mezcla de reacción preparada en
la Etapa (i) con ácido benzoico en la presencia de un disolvente
para formar una sal correspondiente que tiene la fórmula (V)
en donde R es un grupo
protector;
(iii) filtrar y cristalizar la sal de benzoato
de la fórmula (V);
(iv) remover el grupo protector de la sal que
tiene la fórmula (V) en la presencia de un disolvente para formar
una sal que tiene la fórmula (VI)
y
(v) tratar la sal que tiene la fórmula (VI) con
un ácido carboxílico en la presencia de un disolvente para formar
sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (VII)
en donde X- es un
anión.
Los términos utilizados en la especificación
tienen los siguientes significados:
Como se utiliza aquí, "alquilo" significa
alquilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo,
alquilo C_{1}-C_{10}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto
o ramificado, nonilo recto o ramificado o decilo recto o
ramificado. Preferiblemente el alquilo es alquilo
C_{1}-C_{4}.
"Arilo" significa arilo
C_{6}-C_{14}, preferiblemente arilo
C_{6}-C_{10}, y puede ser, por ejemplo,
sustituido por, por lo menos un grupo seleccionado de mercapto,
dialquilamino, nitro, alcoxi, halógeno, ceto, ciano o una
combinación. Preferiblemente arilo es fenilo.
"Alcoxi" significa alcoxi de cadena recta o
ramificada y puede ser, por ejemplo, alcoxi
C_{1}-C_{10}, tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi o
pentoxi recto o ramificado, -hexiloxi, -heptiloxi, -octiloxi,
-noniloxi o -deciloxi. Preferiblemente alcoxi es alcoxi
C_{1}-C_{4}.
"Alquenilo" significa alquenilo de cadena
recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquenilo
C_{2}-C_{10}, tal como vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo recto o
ramificado, -hexenilo, -heptenilo, -octenilo, -nonenilo o
-decenilo. El alquenilo preferido es alquenilo
C_{2}-C_{4}.
"Cicloalquilo" significa cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que tiene 3- a 8-átomos de carbono
en el anillo y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o cicloheptilo, cualquiera
de los cuales puede ser sustituido por uno, dos o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente grupos metilo.
Preferiblemente, el cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
"Benzocicloalquilo" significa cicloalquilo,
por ejemplo, uno de los grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{10} mencionados aquí anteriormente,
adheridos a dos átomos de carbono adyacentes a un anillo benceno.
Preferiblemente, el benzocicloalquilo es
benzo-cicloalquilo C_{5}-C_{6},
especialmente, benzociclohexilo (tetrahidronaftilo).
"Cicloalquilalquilo" significa cicloalquil
C_{3}-C_{10} alquilo
C_{1}-C_{10}, en donde el grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} tiene 3- a 8-átomos de carbono en
el anillo y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo
C_{1}-C_{10} mencionados aquí anteriormente,
particularmente uno de los grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituido por uno de los grupos
cicloalquilo C_{3}-C_{10} mencionados aquí
anteriormente. Preferiblemente el cicloalquilalquilo es cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{4}.
"Aralquilo" significa arilo
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{10} y puede ser, por ejemplo, uno de
los grupos alquilo C_{1}-C_{10} mencionados
aquí anteriormente, particularmente uno de los grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituido por fenilo, tolilo,
xililo o naftilo. Preferiblemente, el aralquilo es fenilalquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente bencilo o
2-feniletilo.
"Heterocíclico" significa un grupo
heterocíclico monovalente que tiene hasta 20 átomos de carbono y
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, el grupo que tiene opcionalmente un grupo
alquilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aralquilo
adherido a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo y que se
liga a el resto de el molécula a través de un átomo de carbono en el
anillo, y puede ser, por ejemplo, un grupo, preferiblemente un
grupo monocíclico, con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, tal
como pirrilo, piridilo, piperidilo, furilo, tetrahidrofurilo o
tienilo, o un grupo, preferiblemente un grupo monocíclico, con dos
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como
imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. Preferiblemente, el
heterocíclico es un grupo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el
anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y
un átomo de oxígeno, en el anillo y opcionalmente sustituido en un
átomo de nitrógeno en el anillo por alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, carbonilalquilo
C_{1}-C_{4} o fenilalquilo
C_{1}-C_{4}.
"Heteroaralquilo" significa aralquilo de
cadena recta o ramificada, por ejemplo, uno de los grupos aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{10} mencionados aquí anteriormente,
sustituido por uno o más grupos heterocíclico.
"Haloalquilo" significa alquilo de cadena
recta o ramificada, por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{10}, tal como uno de los grupos
alquilo C_{1}-C_{10} mencionados aquí
anteriormente, sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos o
tres, átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro.
Preferiblemente el haloalquilo es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido por uno, dos o tres
átomos de flúor o cloro.
"Grupo sililo sustituido" es
preferiblemente un grupo sililo sustituido con por lo menos un grupo
alquilo como se definió aquí.
En un segundo aspecto la invención proporciona
un proceso para preparar sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
o un solvato aceptable de la misma que comprende:
(a) hacer reaccionar una 8-(oxi
sustituida)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
con un agente de reducción en la presencia de un catalizador quiral
para formar 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona;
(b) tratar la 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
con una base en la presencia de un disolvente para formar 8-(oxi
sustituida)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona;
(c) hacer reaccionar la 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
con
2-amino-(5-6-dietil)-indan
para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que
tienen las Fórmulas (II), (III) y
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es un grupo
protector;
(d) tratar la mezcla de reacción preparada en la
Etapa (c) con ácido benzoico en la presencia de un disolvente para
formar una sal correspondiente que tiene la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es un grupo
protector;
(e) filtrar y cristalizar la sal de benzoato de
la fórmula (V);
(f) remover el grupo protector de la sal que
tiene la fórmula (V) en la presencia de un disolvente para formar
una sal que tiene la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
y
(g) tratar la sal que tiene la fórmula (VI) con
un ácido carboxílico en la presencia de un disolvente para formar
la sal
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X- es un
anión.
La presente invención proporciona un proceso
para preparar sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
o un solvato aceptable de la misma.
En la primera etapa, la Etapa (i),
8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (I)
Se hace reaccionar con
2-amino-(5-6-dietil)-indan
para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que
tienen las Fórmulas (II), (III) y (IV):
en donde R es un grupo
protector.
Los grupos protectores preferidos son grupos
protectores fenol que son conocidos por aquellos expertos en la
técnica. Más preferiblemente, el grupo protector se selecciona del
grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, alcoxi, alquenilo,
cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo,
heterocíclico, heteroaralquilo, haloalquilo, y sililo sustituido.
Más preferiblemente, el grupo protector es bencilo o
t-butidimetilsililo.
Preferiblemente, la Etapa (i) se conduce en la
presencia de un disolvente. Los disolventes preferidos incluyen:
alcoholes, por ejemplo, alcoholes alquilo
C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol,
propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos
C_{6}-C_{12} alifáticos, por ejemplo, isooctano,
heptano; dimetilformamida; hidrocarburos aromáticos, tales como
tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como
tetrahidrofurano; éteres de dialquil éteres, por ejemplo,
diisopropil éter, 2-metoxietil éter y dietilen éter;
sulfóxido de dimetilo; tetrahidrotiofeno
1,1-dióxido, también conocido como tetrametileno
sulfona o como tetrametileno sulfolano; carbonato de dialquilo, por
ejemplo, carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo; disolventes
acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes
clorinados, tales como metilencloruro. También se puede utilizar
una combinación de disolventes. Más preferiblemente, el disolvente
es 2-metoxietil éter o butanol.
La temperatura utilizada en la Etapa (i) es
preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 160ºC. Más
preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 120ºC; y más preferiblemente de aproximadamente
90ºC a aproximadamente 120ºC.
Preferiblemente, la Etapa (i) se conduce con un
exceso molar del
2-amino-(5-6-dietil)-indan
con respecto a la 8- oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Preferiblemente, se utiliza 1.05 mol equivalente a 3 mol
equivalentes de
2-amino-(5-6-dietil)-indan
con respecto a 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Más preferiblemente, se utiliza 1.1 mol de equivalentes a 1.5 mol
de equivalentes de
2-amino-(5-6-dietil)-indan
con respecto a 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
La 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
es preferiblemente
8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
La
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-oxi
sustituida-(1H)-quinolin-2-ona
es preferiblemente
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona.
La 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
se puede preparar al hacer reaccionar una 8-(oxi
sustituida)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
con un agente de reducción en la presencia de un catalizador quiral
para formar 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona;
y tratar la 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona
con una base en la presencia de un disolvente para formar 8-(oxi
sustituida)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Esta se describe en más detalle adelante.
En la segunda etapa, la Etapa (ii), la mezcla de
reacción preparada en la Etapa (i) se trata con ácido benzoico en
la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente
que tiene la fórmula (V)
en donde R es un grupo
protector.
La sal que tiene la fórmula (V) es
preferiblemente una sal de benzoato que tiene la fórmula (IX)
Los disolventes preferidos para uso en la Etapa
(ii) incluyen: alcoholes, por ejemplo, alcoholes alquilo
C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol,
propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos
C_{6}-_{12} alifáticos, por ejemplo, isooctano,
heptano; dimetilformamida; hidrocarburos aromáticos, tales como
tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como
tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter,
2-metoxietil éter y dietilen éter; sulfóxido de
dimetilo; tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, también
conocido como tetrametileno sulfona o como tetrametileno sulfolano;
carbonato de dialquilo, por ejemplo, carbonato de dimetilo y
carbonato de dietilo; disolventes acuosos, tales como agua;
líquidos iónicos; y disolventes clorinados, tales como
metilencloruro. También se puede utilizar una combinación de
disolventes. Más preferiblemente, el disolvente es etanol.
La temperatura utilizada en la Etapa (ii) es
preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 160ºC.
Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 120ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 75ºC.
En la tercera etapa, la Etapa (iii), la sal que
tiene la fórmula (V) se filtra y cristaliza.
En la cuarta etapa, la Etapa (iv), el grupo
protector en la sal que tiene la fórmula (V) se remueve en la
presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula
(VI)
La remoción de un grupo protector es conocida
por aquellos expertos en la técnica y depende del tipo de grupo
protector. En una realización en donde el grupo protector es
bencilo, un método preferido para remover el grupo bencilo en la
sal que tiene la fórmula (V) es al tratar la sal con hidrógeno en la
presencia de un catalizador. Catalizadores preferidos incluyen
paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbono activado,
paladio sobre alúmina, paladio sobre polvo de carbono, platino,
platino en carbono activado y níquel Raney^{TM}. También se puede
utilizar una combinación de catalizadores. Más preferiblemente, el
catalizador es paladio sobre carbono activado.
En una realización en donde el grupo protector
es t-butildimetilsililo, un método preferido para
remover el grupo t-butildimetilsililo en la sal que
tiene la fórmula (V) es por tratamiento de la sal con fluoruro de
t-butilamonio o fluoruro de potasio.
El disolvente utilizado en la Etapa (iv) se
selecciona preferiblemente de un acetato de alquilo, por ejemplo,
acetatos de alquilo C_{1}-C_{6}, tales como
acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo;
alquilamina inferior, por ejemplo, alquilaminas
C_{1}-C_{6}; alcoholes, por ejemplo, alcoholes
alquilo C_{1}-C_{6}, tales como metanol,
etanol, propanol, butanol y pentanol; hidrocarburos
C_{6}-C_{12} alifáticos, por ejemplo,
isooctano, heptano, dimetilformamida; hidrocarburos aromáticos,
tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales
como tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil
éter, 2-metoxietil éter, y dietileno éter; un ácido,
por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido
propiónico; disolventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos;
y disolventes clorinados, tales como metilencloruro. También se
puede utilizar una combinación de disolventes. Más preferiblemente,
el disolvente es ácido acético o 2-propanol.
La temperatura utilizada en la Etapa (iv) es
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC. Más
preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 50ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 10ºC
a aproximadamente 30ºC.
La sal que tiene la fórmula (VI) es benzoato de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
En la quinta etapa, la Etapa (v), la sal que
tiene la fórmula (VI) se trata con un ácido carboxílico en la
presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula
(VII)
en donde X- es un anión. El anión
corresponde al ácido utilizado en la Etapa (v)El ácido
carboxílico utilizado en la Etapa (v) es preferiblemente ácido
benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, o ácido
tartárico. Más preferiblemente, el ácido utilizado en la Etapa (v)
es ácido
maleico.
La sal que tiene la fórmula (VII) se aísla,
preferiblemente mediante filtración. La sal que tiene la fórmula
(VII) es preferiblemente maleato de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (XI):
El disolvente utilizado en la Etapa (v) se
selecciona preferiblemente de un acetato de alquilo, por ejemplo,
acetatos de alquilo C_{1}-C_{6}, tales como
acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo;
alcoholes, por ejemplo, alcoholes alquilo
C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol y pentanol; dimetilformamida;
hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; dialquil
cetonas, por ejemplo, acetona y metil isobutil cetona;
acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil
éteres, por ejemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil
éter y dietileno éter; un ácido tal como ácido acético y ácido
propiónico; disolventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos;
y disolventes clorinados, tales como metilencloruro. También se
puede utilizar una combinación de disolventes. Más preferiblemente,
el disolvente es etanol.
La temperatura utilizada en la Etapa (v) es
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC. Más
preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 60ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 20ºC
a aproximadamente 50ºC.
Como se mencionó anteriormente, la
8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
se puede preparar al (a) hacer reaccionar una 8-(oxi
sustituida)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
con un agente de reducción en la presencia de un catalizador quiral
para formar 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona;
y luego (b) tratar la 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
con una base en la presencia de un disolvente para formar 8-(oxi
sustituida)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Por ejemplo, en la Etapa (a), la
8-oxi
sustituida-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
se hace reaccionar con un agente de reducción en la presencia de un
catalizador quiral para formar una 8-oxi
sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
de la fórmula (XII):
en donde R es un grupo protector; y
X es un halógeno. El halógeno se selecciona de bromo, cloro, flúor y
yodo. Preferiblemente, el halógeno es
cloro.
La 8-oxi
sustituida-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
está comercialmente disponible o se puede preparar al halogenar la
metilcetona correspondiente, por ejemplo utilizando el procedimiento
descrito en la solicitud de patente internacional WO 95/25104. La
metilcetona está comercialmente disponible o se puede preparar
utilizando el procedimiento descrito en European Journal of
Medicinal Chemistry, 1984, 19, 341-346.
Preferiblemente, el catalizador quiral es un
compuesto oxazaborolidina de la fórmula (XIII):
en donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan, independientemente, de un residuo alifático,
cicloalifático, cicloalifático-alifático, arilo o
arilalifático. Preferiblemente, R^{a} y R^{b} se seleccionan,
independientemente, de fenilo, 4-metilfenilo, y
3,5-dimetilfenilo. Más preferiblemente, R^{a} y
R^{b} son fenilo, y R^{c} se selecciona de un residuo
alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático,
arilo o aril-alifático, que, en cada caso, se puede
ligar a un polímero. Más preferiblemente, R^{c} es
metilo.
R^{a}, R^{b} y R^{c} son preferiblemente
no sustituidos pero pueden ser sustituidos, ejemplo, por uno o más,
por ejemplo, dos o tres, residuos, por ejemplo, aquellos
seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi,
-O-CH_{2}-O-, -CHO, oxi
C_{1}-C_{7} sustituido, alxcanoiloxi
C_{2}-C_{8}, halógeno, por ejemplo, cloro o
flúor, nitro, ciano y CF_{3}.
Residuos de hidrocarburo alifáticos incluyen
alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{7} o secundariamente alquinilo
C_{2}-C_{7}. El alquenilo
C_{2}-C_{7} es, en particular, alquenilo
C_{3}-C_{7} y es, por ejemplo,
2-propenilo o 1-, 2- o 3-butenilo.
Se prefiere el alquenilo C_{3}-C_{5}. El
alquinilo C_{2}-C_{7} es, en particular,
alquinilo C_{3}-C_{7} y es preferiblemente
propilnilo.
Los residuos cicloalifáticos incluyen
cicloalquilo C_{3}-C_{8} o, secundariamente,
cicloalquenilo C_{3}-C_{8}. El cicloalquilo
C_{3}-C_{8} es preferiblemente ciclopentilo o
ciclohexilo. El cicloalquenilo C_{3}-C_{8} es
cicloalquenilo C_{3}-C_{7} es preferiblemente
ciclopent-2-en-ilo y
ciclopent-3-enilo, o
ciclohex-2-en-ilo y
ciclohex-3-en-ilo.
Los residuos
cicloalifático-alifático incluyen cicloalquilo
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{7}, preferiblemente cicloalquilo
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{4}, pero especialmente
ciclopropilmetilo.
El residuo arilo puede ser, por ejemplo, un
residuo aromático carbocíclico o heterocíclico, en particular,
fenilo o, en particular, un residuo de 5 o 6 miembros y mono o
multicíclico apropiado que tiene hasta cuatro heteroátomos
idénticos o diferentes, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre, preferiblemente uno, dos, tres o cuatro átomos de
nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Residuos
heteroarilo de 5 miembros adecuados incluyen radicales arilo
monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooxa o
monotia-cíclico, tales como pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo y tienilo, mientras que
los residuos de 6 miembros apropiados adecuados son, en particular,
piridilo. Residuos multicíclicos son antracenilo, fenantrilo, benzo
[1,3]-dioxol o pirenilo. Un residuo arilo puede ser
monosustituido por, por ejemplo, NH_{2}, OH, SO_{3}H, CHO o
disustituido por OH o CHO y SO_{3}H.
Residuos aril-alifáticos
incluyen fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil-alquenilo
C_{2}-C_{7} y fenil-alquinilo
C_{2}-C_{7}.
Polímeros adecuados incluyen poliestireno (PS),
PS reticulado (J), polietilenglicol (PEG) o un residuo de gel de
sílice (Si). Ejemplos son NH-R^{d}, en donde
R^{d} es C(O)(CH_{2})_{n}-PS o
C(O)NH(CH_{2})_{n}-PS;
y
-O-Si(R^{e})_{2}(CH_{2})_{n}R^{f},
en donde n es 1-7, R^{e} es alquilo
C_{1}-C_{6}, por ejemplo, etilo, y R^{f} es
un poliestireno, poliestireno reticulado, polietilenglicol o un
residuo de gel de sílice.
El agente reductor que se utiliza para reducir
la 8-(oxi
sustituida)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
es preferiblemente un reactivo borano tal como complejo de
tetrahidrofurano-borano, un complejo de
-N,N-dietilanilina-borano o un
complejo sulfuro de metil-borano. Se prefiere
especialmente un complejo de
tetrahidrofurano-borano. El catalizador quiral
oxazaborolidina es preferiblemente
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-(1H,3H)-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol,
también conocido como
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(Me-CBS).
Preferiblemente se utiliza un disolvente en la
Etapa (a). Los disolventes preferidos incluyen: un acetato de
alquilo, por ejemplo, acetatos de alquilo C_{1-6},
tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de
butilo; alquilaminas, por ejemplo, alquilaminas
C_{1}-C_{6}; alquil alcoholes inferiores, por
ejemplo, alquil alcoholes C_{1-6}, tales como
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, y pentanol;
hidrocarburos C_{6-12} alifáticos, por ejemplo,
isooctano, heptano; dimetilformamida; hidrocarburos aromáticos,
tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como
tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter,
2-metoxietil éter, y dietileno éter; disolventes
acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes
clorinados, tales como metilencloruro. También se puede utilizar una
combinación de disolventes. El disolvente preferido para uso en la
Etapa (a) es tetrahidrofurano.
La temperatura utilizada en la Etapa (a) es
preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 80ºC. Más
preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 50ºC.
La 8-oxi
sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
es preferiblemente
8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.
Opcionalmente, el producto 8-oxi
sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
se puede purificar mediante cualquiera de las varias técnicas
conocidas en el arte, tal como by cristalización, y se puede,
opcionalmente, conducir en la presencia de carbón.
En la Etapa (b), la 8-oxi
sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
se trata con una base en la presencia de un disolvente para formar
8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
La 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
tiene la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es un grupo
protector.
Las bases preferidas incluyen etóxido de sodio,
hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio,
hidrógeno carbonato de potasio y carbonato de cesio. También se
puede utiliza una combinación de bases. La base más preferible es
carbonato de potasio.
El disolvente utilizado en la Etapa (b) se
selecciona preferiblemente de un acetato de alquilo, por ejemplo,
acetatos de alquilo C_{1-6}, tales como acetato de
etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; alcoholes, por
ejemplo, alcoholes alquilo C_{1-6}, tales como
metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos
C_{6-12} alifáticos, por ejemplo, isooctano,
heptano; dimetilformamida; hidrocarburos aromáticos, tales como
tolueno y benceno; dialquil cetonas, por ejemplo, acetona, metil
isobutil cetona; acetonitrilo; heterociclos, tales como
tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter,
2-metoxietil éter, y dietileno éter; disolventes
acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes clorinados
tal como metilencloruro. También se puede utilizar una combinación
de disolventes. Un disolvente preferido para uso en la Etapa (b) es
una combinación de acetona y agua.
La temperatura utilizada en la Etapa (b) es
preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 160ºC. Más
preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 80ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 50ºC
a aproximadamente 60ºC.
La 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
es preferiblemente
8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Opcionalmente, el producto 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
se puede purificar por cualquiera de las varias técnicas conocidas
en el arte, tal como por cristalización.
Se prefiere especialmente la cristalización a
partir de tolueno o acetona, y se puede, opcionalmente, conducir en
la presencia de carbón.
La invención se ilustra por los siguiente
Ejemplos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un frasco de 4 cuellos, de 1 L equipado con un
agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de
reflujo se carga con 30.89 gramos de
2-amino-5,6-dietilindan
y dietilenglicol dimetil éter. Se agrega a esta solución 36.4
gramos de
8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona.
La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 110ºC y
se agita a esta temperatura durante 15 horas. La solución café
resultante se enfría a 70ºC. A 70ºC, se agrega 210 mL de etanol
seguido por una solución de 30.3 gramos de ácido benzoico en 140 mL
de etanol. La solución se enfría a 45-50ºC y se
siembra. La suspensión se enfría a 0-5ºC.
El benzoato de
8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
crudo se aísla mediante filtración y se lava con 150 mL de etanol
in tres porciones. La torta de filtro húmeda se purifica mediante
recristalización a partir de 1400 mL de etanol, que da 50.08 g de
benzoato de
8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
puro como un polvo cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Un recipiente de hidrogenación de 1 L se carga
con 40 gramos de benzoato de
8-fenilmethloxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
y 400 mL de ácido acético. Se agrega paladio sobre carbón 5% (5.44
g) y la masa de reacción se hidrogena durante 2-8
horas hasta la conversión completa a
5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.
La mezcla se filtra sobre una almohadilla de coadyuvante de
filtración. El filtrado se concentra a 50-60ºC bajo
vacío (100 mbar) a un volumen de 70-90 mL. Este
residuo se disuelve en 400 mL de etanol y se calienta a
50-60ºC. Se agrega una solución de 11.6 g de ácido
maleico en 24 mL etanol y la solución clara resultante se siembra a
una temperatura interna de 50ºC con una suspensión de 350 mg de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
micronizada en 20 mL de isopropanol. El producto se cristaliza
mediante enfriamiento lento a 0-5ºC.
La filtración y lavado con 50 mL de etanol
seguido por 25 mL de isopropanol proporciona 65 g de maleato de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
crudo que se purifica adicionalmente mediante cristalización a
partir de 1.36 L de etanol. Esto da 24.3 g de maleato de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
puro como un polvo cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Un frasco de 4 cuellos, de 1 L equipado con un
agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de
reflujo se carga con 30.89 gramos de
2-amino-5,6-dietilindan
y dietilenglicol dimetil éter. Se agrega a esta solución 36.4
gramos de
8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona.
La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 110ºC y
se agita a esta temperatura durante 15 horas. La solución café
resultante se enfría a 70ºC.
La reacción se conduce como sigue:
Según se determina por HPLC, la mezcla de
reacción contiene 68.7% de un compuesto que tiene la fórmula (II),
7.8% de un compuesto que tiene la fórmula (III), y 12.4% de un
compuesto que tiene la fórmula (IV). La mezcla de reacción se
divide en porciones iguales y cada porción se trata individualmente
con un ácido seleccionado de ácido benzoico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido clorhídrico. Se
resumen los resultados en la Tabla 1 como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se establece en la Tabla 1, el porcentaje
de rendimiento se basa en la cantidad de 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona,
y la pureza se basa en la sal que tiene la fórmula (II) y según se
determina por HPLC.
Así, se ha encontrado sorprendentemente que (a)
el rendimiento de la sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
se puede incrementar significativamente al formar una sal de ácido
de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-oxi
sustituida-(1H)-quinolin-2-ona;
y (b) la sal de ácido se puede convertir a una sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
sin aislar la base libre de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un frasco de 4 cuellos, de 3 L seco equipado con
un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador
de reflujo se carga con 50 g de
8-(fenilmetoxi)-5-(\alpha-cloroacetil)-(1H)-quinolin-2-ona
y 600 mL de THF seco bajo N_{2}. Luego se agrega 15 mL de una
solución 1 molar de
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-(1H,3
H)-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol
en tolueno. La mezcla se enfría a una temperatura interna de
0-2ºC y mientras que se mantiene una temperatura
interna de 0-2ºC, se agrega 153 mL de una solución 1
molar de BH_{3} en THF durante 1-2 horas. La
reacción se agita durante otra hora a una temperatura interna de
0-2ºC y luego se apaga mediante adición de 65 mL de
metanol. La solución resultante se calienta a 25ºC y se concentra a
un volumen de 250 mL (50ºC/200 mbar). A este concentrado se agrega
una mezcla de 713 mL de agua y 37 g de HCl 37%. Durante la adición
8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona
se precipita como una precipitación casi incolora. La suspensión
resultante se agita durante 30 minutos a 25ºC, se filtra y se lava
con 220 mL de agua en varias porciones. Secar en un secador de vacío
a 50ºC durante 12 horas resulta en 47.41 g de
8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
como un polvo ligeramente amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un frasco de 4 cuellos, de 3 L equipado con un
agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de
reflujo se carga con 50 g de
8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona,
52.42 g de carbonato de potasio, 2500 mL de acetona y 25 mL de
agua. La mezcla se calienta bajo agitación a reflujo. El reflujo se
mantiene durante 5-10 horas hasta que un proceso de
control muestra conversión completa de
8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona
a
8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Cuando se completa la reacción, la mezcla de reacción caliente
(45-50 C) se filtra para remover las sales
inorgánicas. El residuo se lava con varias porciones de acetona, y
se concentran los lavados de licor madre combinado y acetona a un
volumen de 450 mL. A la suspensión resultante se agrega 235 mL de
heptanos a 25ºC y luego se enfría la suspensión a una temperatura
interna de 0-2ºC y se agita a esta temperatura
durante 2-3 horas. La filtración y lava resultan en
una
8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
cruda que se recristaliza a partir de tolueno. Esto resulta en 36.7
g de
8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
como sólido casi incoloro.
Claims (18)
1. Un proceso para preparar sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
o un solvato aceptable de la misma que comprende:
(i) hacer reaccionar 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (I)
con
2-amino-(5-6-dietil)-indan
para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que
tienen las Fórmulas (II), (III) y
(IV)
en donde R es un grupo
protector;
(ii) tratar la mezcla de reacción preparada en
la Etapa (i) con ácido benzoico en la presencia de un disolvente
para formar una sal correspondiente que tiene la fórmula (V)
en donde R es un grupo
protector;
(iii) filtrar y cristalizar la sal de benzoato
de la fórmula (V);
(iv) remover el grupo protector de la sal que
tiene la fórmula (V) en la presencia de un disolvente para formar
una sal que tiene la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
y
(v) tratar la sal que tiene la fórmula (VI) con
un ácido carboxílico en la presencia de un disolvente para formar
una sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (VII)
en donde X- es un
anión.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el ácido carboxílico en la Etapa (v) es ácido
maleico.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en donde la sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
tiene la Fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo protector se
selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo,
alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, benzocicloalquilo,
cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocíclico, heteroaralquilo,
haloalquilo, y sililo sustituido.
5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo protector es
bencilo o t-butildimetilsililo.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
5, en donde el grupo protector en la sal que tiene la fórmula (V)
es bencilo y se remueve al tratar la sal con hidrógeno en la
presencia de un catalizador.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste de
paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbono activado,
paladio sobre alúmina, paladio sobre polvo de carbono, platino,
platino en carbono activado, níquel Raney^{TM} y combinaciones de
los mismos.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
5, en donde el grupo protector en la sal que tiene la fórmula (V)
es t-butildimetilsililo y se remueve al tratar la
sal con fluoruro de t-butilamonio o fluoruro de
potasio.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura en la
Etapa (i) es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 160ºC, la
temperatura en la Etapa (ii) es de aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 160ºC, la temperatura en la Etapa (iii) es de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, la temperatura en la
Etapa (iv) es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, y la
temperatura en la Etapa (v) es de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 70ºC.
10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde en la Etapa (i) un
exceso molar de
2-amino-(5-6-dietil)-indan
se utiliza con base en la cantidad de 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde la 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
de la fórmula (I) se prepara mediante las etapas que
comprenden:
(a) hacer reaccionar una 8-(oxi
sustituida)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
con un agente de reducción en la presencia de un catalizador quiral
para formar 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona;
y
(b) tratar la 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
con una base en la presencia de un disolvente para formar 8-(oxi
sustituida)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11 en donde en la Etapa (a) la 8-oxi
sustituida-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
se hace reaccionar con un reactivo de borano en la presencia de un
catalizador quiral oxazaboro-
lidina.
lidina.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12 en donde el reactivo borano se selecciona del grupo que consiste
de borano-tetrahidrofurano,
borano-N,N-dietilanilina y
borano-sulfuro de metilo, y el catalizador viral es
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-(1H,3H)-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol.
14. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 11 a 13 en donde la temperatura en la Etapa
(a) es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 80ºC, y la
temperatura en la Etapa (b) es de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 80ºC.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1 para preparar la sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
o un solvato aceptable de la misma que comprende:
(a) hacer reaccionar una 8-(oxi
sustituida)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona
con un agente de reducción en la presencia de un catalizador quiral
para formar 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona;
(b) tratar la 8-(oxi
sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona
con una base en la presencia de un disolvente para formar 8-(oxi
sustituida)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona;
(c) hacer reaccionar la 8-oxi
sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con
2-amino-(5-6-dietil)-indan
para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que
tienen las Fórmulas (II), (III) y
(IV)
en donde R es un grupo
protector;
(d) tratar la mezcla de reacción preparada en la
Etapa (c) con ácido benzoico en la presencia de un disolvente para
formar una sal correspondiente que tiene la fórmula (V)
en donde R es un grupo
protector;
(e) filtrar y cristalizar la sal de benzoato de
la fórmula (V);
(f) remover el grupo protector de la sal que
tiene la fórmula (V) en la presencia de un disolvente para formar
una sal que tiene la fórmula (VI):
y
(g) tratar la sal que tiene la fórmula (VI) con
un ácido carboxílico en la presencia de un disolvente para formar
la sal de
5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
que tiene la fórmula (VII)
en donde X- es un
anión.
16. Un compuesto que tiene la fórmula (V)
en donde R es un grupo
protector.
17. Un compuesto que tiene la fórmula (IX)
18. Un compuesto que tiene la fórmula (VI)
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|---|---|---|---|---|
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