ES2308778T3 - Composiciones de peptidos radiomarcados para dirigir a un sitio especifico. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES DE PEPTIDO RADIOMARCADO PARA SU USO FARMACEUTICO Y, MAS ESPECIFICAMENTE, A PEPTIDOS RADIOMARCADOS PARA EL DIAGNOSTICO O USO TERAPEUTICO QUE POSEEN UN AMINOACIDO CARBOXI TERMINAL NO MODIFICADO. LA COMPOSICION RADIOFARMACEUTICA PUEDE UTILIZARSE PARA EL DIRECCIONAMIENTO A UN SITIO BIOLOGICO SELECCIONADO. EL PEPTIDO RADIOMARCADO SE CARACTERIZA POR POSEER SU AMINOACIDO CARBOXITERMINAL EN SU FORMA DE ACIDO CARBOXILICO Y EL PEPTIDO SE ACOPLA A UN RADIONUCLIDO DIAGNOSTICO O TERAPEUTICO MEDIANTE UN AGENTE QUELANTE. LA COMPOSICION DE RADIOFARMACO COMPRENDE PREFERENTEMENTE UN PEPTIDO RADIOMARCADO SELECCIONADO DEL GRUPO CONSISTENTE EN SOMATOSTATINA, UN ANALOGO DE SOMATOSTATINA, UN DERIVADO DE SOMATOSTATINA Y PEPTIDOS CAPACES DE UNIRSE AL RECEPTOR DE SOMATOSTATINA, EN EL QUE EL PEPTIDO ESTA ACOPLADO A UN RADIONUCLIDO DIAGNOSTICO O TERAPEUTICO MEDIANTE UN AGENTE QUELANTE QUE POSEE SU AMINOACIDO CARBOXI TERMINAL EN FORMA DE ACIDO CARBOXILICO.
Description
Composiciones de péptidos radiomarcados para
dirigir a un sitio específico.
La presente invención se refiere en general a
composiciones de péptidos radiomarcados para uso radiofarmacéutico
y, más específicamente, se refiere a un péptido radiomarcado para
uso diagnóstico o terapéutico que posee un aminoácido
carboxi-terminal no modificado.
Varias composiciones de péptidos radiomarcados
se han desarrollado o están en desarrollo para dirigir un
radionucleido terapéutico o diagnóstico a un sitio específico. El
principio general implica unir un radionucleido seleccionado a un
péptido que posee una elevada especificidad por un órgano o tejido
particular de manera que el órgano o tejido pueda producir una
imagen gammagráfica con fines diagnósticos o pueda tratarse por
medio de un radioisótopo terapéutico. Este campo de investigación
ha demostrado una aplicabilidad particular para la obtención de
imágenes y tratamiento de tumores. Los sitios biológicos
particularmente convenientes incluyen tumores neuroendócrinos tales
como tumores abdominales y carcinomas de pulmón de células pequeñas,
tumores cerebrales, tumores de próstata, tumores de mama, tumores
de colon, y tumores ováricos.
Algunos de los péptidos radiomarcados para
dirigirlos al sitio específico incluyen un pentetreótido marcado
con In-111 (Mallinckrodt Medical, Inc.) que se
dirige a tumores neuroendocrinos, una somatostatina o análogo de
somatostatina marcados con tecnecio 99m (Patente Estadounidense nº
5.225.180, Publicación Internacional nº 94/00489) para obtener una
imagen de tejidos u órganos que presentan receptores de
somatostatina, un análogo de somatostatina marcado con
In-111 identificado como RC-160 (W.
A. P. Breeman, et al., European J. Nuc. Medicine, 21, 328
(1994)), y péptidos cíclicos marcados con tecnecio 99m (Publicación
Internacional nº 94/00489). Cada uno de estos péptidos o derivados
de péptidos se han preparado para su uso como radiofármaco por
modificación del aminoácido carboxi-terminal, bien
a un grupo alcohol o amida. Se creía que esto era necesario para
prevenir la degradación por las peptidasas y para asegurar un
tiempo de permanencia mayor del péptido en la sangre.
De Jong et al. (Journal of Nuclear
Medicine, vol. 33, nº 5, mayo de 1992, página 955) informa acerca de
los resultados de una investigación sobre la manipulación
hepatobiliar de dos análogos de somatostatina:
^{125}I-Tyr^{3}-octreótido y
^{111}In-DTPA-DPhe^{1}-octreótido.
Bakker et al. (Life Sciences, vol. 32, nº
5, mayo de 1991, página 981) divulga el marcado del
DTPA-D-Phe^{1}-octreótido
con ^{111}In o ^{115}In. Ello sugiere que el
^{111}In-DTPA-D-Phe^{1}-octreótido
es un radiofármaco prometedor para la obtención de imágenes
gammagráficas de los tumores positivos para receptores de
somatostatina.
Kwekkeboom et al. (Journal of Nuclear
Medicine, vol. 32, nº 5, mayo de 1991, página 981) y Pless et
al. (Proceedings of the American Peptide Symposium, Leiden,
vol. Symp. 12, junio de 1991, páginas 106-108).
divulgan el uso de
^{111}In-DTPA-D-Phe^{1}-octreótido
en la obtención de imágenes gammagráficas de tumores.
Breeman et al. (Synthesis and
Applications of Isotopically Labelled Compounds, editado por J.
Allen, 1995, páginas 537-542) divulga el uso de
^{111}In-DTPA-D-Phe^{1}-octreótido
y
^{111}In-DTPA-D-Phe^{1}-RC-160
en la obtención de imágenes gammagráficas de tumores.
La Invención proporciona una composición
radiofarmacéutica para dirigirla a un sitio biológico seleccionado,
composición que comprende:
un péptido radiomarcado, donde el péptido
radiomarcado posee su aminoácido carboxi-terminal en
su forma de ácido carboxílico y el péptido está acoplado a un
radionucleido diagnóstico o terapéutico por medio de un agente
quelante, y donde el péptido es
- D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, o
- D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH.
La invención también proporciona el uso de un
péptido radiomarcado, donde el péptido radiomarcado tiene su
aminoácido carboxi-terminal en su forma de ácido
carboxílico y el péptido está acoplado a un radionucleido
diagnóstico por medio de un agente quelante, y donde el péptido
es
- D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, o
- D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,
en la fabricación de un medicamento
para dirigir una composición radiofarmacéutica a un sitio biológico
seleccionado que presenta receptores de
somatostatina.
La invención también proporciona el uso de un
péptido radiomarcado, donde el péptido radiomarcado tiene su
aminoácido carboxi-terminal en su forma de ácido
carboxílico y el péptido está acoplado a un radionucleido
terapéutico por medio de un agente quelante, y donde el péptido
es
- D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, o
- D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,
en la fabricación de un medicamento
para dirigir una composición radiofarmacéutica a un sitio biológico
seleccionado que presenta receptores de
somatostatina.
Entre las muchas ventajas que se descubrió se
logran mediante la presente invención se incluyen las siguientes:
la provisión de una composición radiofarmacéutica que comprende un
péptido radiomarcado o análogo o derivado del mismo que retiene su
aminoácido carboxi-terminal en su forma de ácido
carboxílico; la provisión de una composición radiofarmacéutica para
aplicaciones diagnósticas o terapéuticas que proporciona un
aclaramiento hepático y sanguíneo mejorado cuando se compara con
composiciones similares que poseen un aminoácido
carboxi-terminal modificado; la provisión de una
composición radiofarmacéutica que permite una visualización más
rápida del tumor en las aplicaciones diagnósticas que las
composiciones similares que poseen un aminoácido
carboxi-terminal modificado; la provisión de una
composición radiofarmacéutica que exhibe mayor captación y retención
en el tumor que las composiciones similares que tienen un
aminoácido carboxi-terminal modificado; y la
provisión de un método para dirigir un péptido radiomarcado de la
presente invención a un sitio biológico o tejido seleccionado para
aplicaciones diagnósticas o terapéuticas.
Se ha descubierto que la eficacia de un péptido
radiomarcado para dirigirlo a un sitio biológico seleccionado para
aplicaciones diagnósticas o terapéuticas se mejora en forma
significativa mediante la retención del aminoácido
carboxi-terminal del péptido en su forma de ácido
carboxílico. Sorprendentemente, un péptido radiomarcado de la
presente invención que tiene un aminoácido
carboxi-terminal no modificado presenta propiedades
in vivo mejoradas cuando se compara con los péptidos
radiomarcados correspondientes que se han modificado específicamente
para eliminar el ácido carboxílico en el aminoácido
carboxi-terminal. En particular, los péptidos
radiomarcados de la presente invención presentan un aclaramiento
sanguíneo y hepático mejorado así como una captación en el sitio
biológico y tiempo de retención mejorados.
Los péptidos utilizados en conjunción con la
presente invención pueden obtenerse mediante protocolos conocidos
de aislamiento y purificación a partir de fuentes naturales, pueden
sintetizarse por métodos estándar de síntesis de péptidos en fase
sólida o solución de acuerdo con la secuencia peptídica conocida del
péptido, o pueden obtenerse a partir de preparaciones disponibles
en el comercio. El péptido es
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
(péptido 1) o
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
(péptido 2).
El péptido seleccionado para utilizar en el
radiofármaco de la presente invención se radiomarca mediante el
acoplamiento de un agente quelante al péptido. El agente quelante es
capaz de unir en forma covalente un radionucleido seleccionado al
mismo. El agente quelante y el radionucleido se acoplan al péptido y
al agente quelante, respectivamente, de una manera que no
interfiere ni afecta desfavorablemente las propiedades de unión o
especificidad del péptido. El uso de diversos agentes quelantes para
radiomarcar péptidos es bien conocido en la técnica. Los agentes
quelantes apropiados generalmente incluyen aquellos que contienen un
ligando tetradentado con al menos un grupo azufrado disponible para
unirse al radionucleido metálico tales como los ligandos conocidos
N_{3}S y N_{2}S_{2}. Más particularmente, los grupos quelantes
que pueden utilizarse en conjunción con los péptidos de la presente
invención incluyen
2,3-bis(mercaptoacetamido)propanoato
(Patente Estadounidense nº 4.444.690),
S-benzoilmercaptoacetilglicilglicilglicina (Patente
Estadounidense nº 4.861.869), dianhídridos dicíclicos tales como
DTPA y EDTA y derivados de los mismos (Patente Estadounidense nº
4.479.930), los quelatos NS que contienen grupos amino para mejorar
la cinética de quelación (Patente Estadounidense nº 5.310.536),
quelatos N_{2}S_{2} conforme a lo descrito en la Patente
Estadounidense nº 4.965.392, quelatos N_{3}S conforme a lo
descrito en la Patente Estadounidense nº 5.120.526, y los quelatos
N_{2}S_{2} que contienen conectores escindibles conforme a lo
descrito en la Patente Estadounidense nº 5.175.257. El agente
quelante se acopla al péptido por una metodología estándar conocida
en el campo de la invención y puede añadirse en cualquier ubicación
sobre el péptido siempre que la actividad biológica del péptido no
se vea afectada desfavorablemente. Preferentemente, el grupo
quelante se acopla covalentemente al aminoácido
amino-terminal del péptido. El grupo quelante puede
unirse convenientemente al péptido durante la síntesis del péptido
en fase sólida o puede añadirse mediante química en fase solución
después de obtenido el péptido. Los grupos quelantes preferidos
incluyen DTPA, carboximetil DTPA, ligandos tetradentados que
contienen una combinación de átomos de N y S dadores o átomos de N
dadores.
Puede utilizarse cualquier radionucleido que
posea valor diagnóstico o terapéutico como marcador radioactivo
para los péptidos de la presente invención. En una realización
preferida, el radionucleido es un radionucleido
\gamma-emisor o \beta-emisor
seleccionado de las series de elementos lantánidos o actínidos.
También pueden utilizarse radionucleidos emisores de positrones,
por ejemplo 68Ga.
Los radionucleidos
\gamma-emisores apropiados incluyen aquellos que
son útiles en las aplicaciones de diagnóstico por imágenes. Los
radionucleidos \gamma-emisores con preferencia
tienen una semiduración de 1 hora a 40 días, con preferencia de 12
horas a 3 días. Los ejemplos de radionucleidos
\gamma-emisores apropiados incluyen 67Ga, 111In,
99mTc, 169Yb y 186Re. Por sobre todo, se prefiere el radionucleido
99mTc.
Los radionucleidos
\beta-emisores apropiados incluyen aquellos que
son útiles en las aplicaciones terapéuticas. Los ejemplos incluyen
90Y, 67Cu, 186Re, 188Re, 169Er, 1215n, 127Te, 143Pr, 198Au,
109Pd,165Dy, 32P, 142Pr y 153Sm. El radionucleido
\beta-emisor con preferencia tiene una vida media
de 2 horas a dos semanas, y con mayor preferencia de
aproximadamente 2 horas a 100 horas.
Los conjugados péptido/quelato de la invención
se marcan haciendo reaccionar el conjugado con el radionucleido
seleccionado, por ejemplo una sal metálica, preferentemente soluble
en agua. La reacción se realiza por métodos conocidos en la
técnica, con preferencia utilizando un agente reductor (por ejemplo,
cloruro estannoso) y un agente de transferencia (por ejemplo,
tartrato, gluconato, citrato o manitol) conforme a lo descrito en
los Ejemplos 4 y 5 más abajo.
Los conjugados péptido/quelato radiomarcados de
la invención y sus sales aceptables para uso farmacéutico son
útiles como agente para diagnóstico por imágenes o en aplicaciones
terapéuticas. El conjugado péptido/quelato radiomarcado se prepara
en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, por ejemplo solución
salina o plasma sanguíneo, y se administra a un individuo en una
cantidad efectiva para uso terapéutico o diagnóstico conforme a lo
determinado por el uso de métodos estándar conocidos por aquellos
expertos en la técnica. El vehículo también puede contener
materiales auxiliares aceptables para uso farmacéutico tales como
sales, buffers, conservantes y similares. Con preferencia, la
composición radiofarmacéutica de la presente invención se
proporciona en un kit por medio del cual el radionucleido se
suministra en un vial y el conjugado péptido/grupo quelante se
suministra en un segundo vial y los contenidos se mezclan justo
antes de la administración. La mezcla puede calentarse de ser
necesario para obtener un marcado completo. La provisión de tales
complejos radiomarcados en forma de kit y la preparación del
producto radiomarcado final son estándar y rutinarios en el campo de
la medicina nuclear. El producto radiofarmacéutico final debe ser
de alta pureza radioquímica, con preferencia mayor que 95%, y al
menos mayor que 90%, conforme a lo determinado por los protocolos
estándar conocidos en la técnica.
El complejo radiomarcado se prepara para
administrar una dosis radioactiva de entre aproximadamente 0,05 mCi
y aproximadamente 40 mCi, con preferencia aproximadamente 1mCi a
aproximadamente 20 mCi, al individuo de acuerdo con las
determinaciones estándar de dosis de productos radiofarmacéuticos.
Según se utiliza en la presente, "una cantidad efectiva para uso
diagnóstico" significa una cantidad del radiofármaco suficiente
para permitir su detección mediante los medios gammagráficos y
"una cantidad efectiva para uso terapéutico" significa una
cantidad suficiente para realizar un tratamiento terapéutico en el
sitio biológico buscado. Los péptidos radiomarcados pueden
administrarse por vía intravenosa en cualquier medio convencional
para inyección intravenosa. La detección por imágenes del sitio
biológico puede realizarse dentro de aproximadamente los
2-5 minutos posteriores a la inyección, pero
también puede realizarse varias horas después de la inyección. Puede
utilizarse cualquier método convencional de detección por imágenes
con fines diagnósticos.
Los siguientes ejemplos describen realizaciones
preferidas de la invención. Otras realizaciones dentro del alcance
de las reivindicaciones de la presente serán evidentes para aquellos
expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria
descriptiva o práctica de la invención divulgada en la presente.
Ejemplo
1
El presente ejemplo describe la síntesis de un
conjugado péptido/grupo quelante de la presente invención donde el
aminoácido carboxi-terminal retiene su grupo ácido
carboxílico.
Se sintetizó un conjugado péptido/grupo quelante
compuesto por
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
como péptido (péptido 1) y DTPA como grupo quelante unido al
extremo amino-terminal de la secuencia del péptido
1 en una escala 0,2-0,3 mmol usando un sintetizador
de Péptidos Modelo 431A de Applied Biosystems. Se utilizó resina
SASRIN cargada con
Fmoc-O-t-butil
treonina (0,3-0,4 mmol/g de la resina)(Bachem
Biosciences). Después de la sucesiva condensación con los
aminoácidos, el grupo protector Fmoc N-terminal se
eliminó de acuerdo con los protocolos generales del sintetizador.
La síntesis en fase sólida se continuó con
1,1,4-Tris(t-butiloxicarbonilmetil)-7,7-bis(carboximetil)-1,4,7-triazaheptano.
Una vez que la síntesis se completó, el producto, el
DTPA-péptido producto de
mono-adición, se desdobló utilizando una solución
de ácido trifluoroacético:agua:anisol:triisopropilsilano durante
1-6 horas a temperatura ambiente. El producto se
precipitó con éter y se purificó mediante cromatografía de
C-18 en fase reversa. La ruptura, desprotección y
purificación por CL produjeron un
mono-DTPA-péptido 1 de alta pureza,
m/e 1409 (M + 1).
Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra la síntesis de un conjugado
péptido/grupo quelante que posee su aminoácido
carboxi-terminal en su forma de ácido carboxílico
que es útil con respecto a la presente invención.
\newpage
El DTPA-péptido 2 se sintetizó
conforme al procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 sólo que el
péptido sintetizado fue el péptido 2. La ruptura, desprotección y
purificación por CL produjeron un
mono-DTPA-péptido 2 de alta pureza,
m/e 1425 (M + 1).
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra la síntesis de un conjugado
péptido/grupo quelante que posee su aminoácido
carboxi-terminal en su forma de ácido carboxílico
que es útil con respecto a la presente invención.
Se sintetizó un conjugado péptido/grupo quelante
constituido por el péptido 1 como péptido y un ligando N_{3}S
(como se muestra más abajo) como grupo quelante unido al extremo
amino-terminal del péptido 1 mediante una
combinación de métodos en fase sólida-solución. El
H-Lys(\varepsilon-Troc)-Glu-Aha-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys(\varepsilon-Troc)-Thr-Cys-Thr-OH
(péptido 3) se sintetizó a partir de resina SASRIN cargada con
Fmoc-O-t-butil
treonina (0,3-0,4 mmol/g de la resina) (Bachem
Biosciences) conforme al procedimiento general descrito en el
Ejemplo 1 anterior. El compuesto se caracterizó por su espectro de
masa, m/e 1752 (M + 1). A una solución del péptido 3 anterior en
dimetilformamida que contenía trietilamina (10 ml de DMF/mmol del
péptido y 1 ml de trietilamina/mmol del péptido), se añadió
succinimidato éster del ácido
S-tetrahidropiranil-mercaptoacético
y la solución se agitó a temperatura ambiente. El disolvente se
eliminó y el producto se aisló mediante cromatografía instantánea de
C-18. El producto de esta etapa
(THP-S-MA-Lys(\varepsilon-Troc)-Glu-Aha-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys(\varepsilon-Troc)-Thr-Cys-Thr-OH)
se agitó con polvo de Zn/THF/agua para eliminar los grupos
protectores Troc para dar el producto final:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este ejemplo ilustra la síntesis de un conjugado
péptido/grupo quelante que posee su aminoácido
carboxi-terminal en su forma de ácido carboxílico
que es útil con respecto a la presente invención.
Se sintetizó un conjugado péptido/grupo quelante
compuesto por el péptido 2 como péptido y un ligando N_{3}S (como
se muestra más abajo) como grupo quelante unido al extremo
amino-terminal del péptido 2 por un método
combinado en fase sólida-solución. El
H-Lys(\varepsilon-Troc)-Glu-Aha-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys(\varepsilon-Troc)-Thr-Cys-Thr-OH
(péptido 4) se sintetizó a partir de resina SASRIN cargada con
Fmoc-O-t-butil
treonina (0,3-0,4 mmol/g de la resina) (Bachem
Biosciences) conforme al procedimiento general descrito en el
Ejemplo 1 anterior. El compuesto se caracterizó por su espectro de
masa, m/e 1752 (M + 1). A una solución del péptido 4 anterior en
dimetilformamida que contenía trietilamina (10 ml de DMF/mmol del
péptido y 1 ml de trietilamina/mmol del péptido), se añadió
succinimidato éster del ácido
S-tetrahidropiranil-mercaptoacético
y la solución se agitó a temperatura ambiente. El disolvente se
eliminó y el producto se aisló mediante cromatografía instantánea de
C-18. El producto de esta etapa
(THP-S-MA-Lys(\varepsilon-Troc)-Glu-Aha-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys(\varepsilon-Troc)-Thr-Cys-Thr-OH)
se agitó con polvo de Zn/THF/agua para eliminar los grupos
protectores Troc para dar el producto final:
Ejemplo
5
Este ejemplo describe el radiomarcado de los
conjugados DTPA-péptido 1 y
DTPA-péptido 2/grupo quelante producidos en los
Ejemplos 1 y 2 anteriores, respectivamente.
Cinco microgramos de
DTPA-péptido 1 o DTPA-péptido 2 se
disolvieron en agua que contenía 0,05 N HCI y que también contenía
0,624 mg de acetato de sodio y 0,440 mg de ácido ascórbico. Se
añadieron tres mCi de In-111, como cloruro de
indio. El marcado se realizó a temperatura ambiente y se completó
dentro de los 15 minutos. El volumen de reacción final fue 200
\mul y el pH fue 4. El rendimiento del péptido radiomarcado 1 o 2
fue >98% y la pureza también fue >98%.
Ejemplo
6
Este ejemplo describe el marcado con
Tc-99m del conjugado
N_{3}S-péptido 1/grupo quelante descrito en el
Ejemplo 3.
El marcado con Tc-99m se realizó
utilizando un kit Merck-Frosst disponible en el
comercio. Los componentes del kit se disolvieron en 1 ml de agua.
En una ampolla separada que contenía 1 ml de pertecneciato, 30 mCi,
proveniente de un generador disponible en el comercio, se añadieron
100 \mul de la solución del kit Merck-Frosst y se
dejó la solución en reposo durante 15 minutos. A esta solución, se
añadieron 100 \mug del producto N_{3}S-péptido
1 y la solución se calentó a 100ºC durante 15-20
minutos. La solución estaba lista para la administración después
del filtrado a través de un filtro estéril.
Ejemplo
7
Este ejemplo ilustra las propiedades mejoradas
de un péptido radiomarcado de la presente invención que retiene su
ácido carboxílico del aminoácido C-terminal en
comparación con un agente para obtención de imágenes neuroendócrinas
marcado con In-111 comercial provisto por
Mallinckrodt Medical, Inc. con la marca comercial Octreoscan®.
A ratas macho Lewis se aplicaron implantes con
material tumoral CA20948 en la zona del flanco izquierdo
aproximadamente 14-18 días antes de la inyección
del/de los compuesto(s) radiomarcado(s) para
establecer una masa tumoral viable que expresara receptores de
somatostatina. El día del estudio las ratas (n=3/grupo) reciben una
dosis intravenosa del/de los complejo(s) de
In-111, la actividad específica de la preparación
era de aproximadamente 2800 Ci/mmol., y los animales se
sacrificaron 1, 4 y 24 horas después de la inyección. Se extirparon
los siguientes órganos/tejidos y se cuantificó la captación del
trazador radioactivo: sangre, hígado, bazo, corazón, músculo,
riñones, intestino delgado, estómago, tiroides, hueso (fémur),
glándulas suprarrenales, páncreas y tumor. A las 24 horas, las
heces y orina también fueron recolectadas y se hizo recuento
radioactivo para determinar las vías de excreción y patrones
globales de depuración del/de los complejo(s). Además, se
inyectaron dos ratas para estudios de metabolismo para evaluar la
estabilidad in vivo del complejo, y se inyectaron otras dos
ratas para la visualización de los animales mediante gammagrafía
gamma. Los tejidos se analizaron para medir el % de dosis inyectada
(%DI) y el % de DI/gramo de tejido para determinar la
biodistribución global del/de los complejo(s). A partir de
estos valores se evaluaron las relaciones entre los valores tejido
blanco:tejido no blanco, los cuales se calcularon para determinar
la eficacia de la composición de prueba relativa a los controles.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 más abajo.
Estos resultados ilustran la captación tumoral
incrementada y el tiempo de retención de un péptido radiomarcado
que tiene su aminoácido carboxi-terminal en su forma
de ácido carboxílico en comparación con un péptido radiomarcado
comercial específico para el mismo receptor tumoral y asimismo
indican una depuración más rápida de la sangre. Con respecto a los
estudios de metabolismo, las muestras de orina se analizaron
mediante HPLC de fase reversa y los resultados mostraron que los
complejos se excretaron sin ninguna descomposición
significativa.
Claims (11)
1. Una composición radiofarmacéutica para
dirigir a un sitio biológico seleccionado, la composición que
comprende:
un péptido radiomarcado, donde el péptido
radiomarcado tiene su aminoácido carboxi-terminal en
su forma de ácido carboxílico y el péptido está acoplado a un
radionucleido diagnóstico o terapéutico mediante un agente
quelante, y donde el péptido es
- D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, o
- D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH.
2. La composición de la reivindicación 1, donde
el radionucleido diagnóstico es Indio-111 o Tecnecio
99m.
3. La composición de la reivindicación 1, donde
el radionucleido o terapéutico se selecciona del grupo que consiste
en 90Y, 67Cu, 186Re, 188Re, 169Er, 121Sn, 127Te, 143Pr, 198Au,
109Pd, 165Dy, 32P, 142Pr y 153Sm.
4. La composición de la reivindicación 1 donde
el agente quelante es un ligando tetradentado con al menos un grupo
azufrado disponible para unirse al radionucleido.
5. La composición de la reivindicación 1 donde
el agente quelante es DTPA.
6. El uso de un péptido radiomarcado, donde el
péptido radiomarcado posee su aminoácido
carboxi-terminal en su forma de ácido carboxílico y
el péptido está acoplado a un radionucleido diagnóstico mediante un
agente quelante, y donde el péptido es
- D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, o
- D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,
en la fabricación de un medicamento
para dirigir una composición radiofarmacéutica a un sitio biológico
seleccionado que presenta receptores de
somatostatina.
7. El uso de la reivindicación 6 donde el
radionucleido diagnóstico es Indio-111 o Tecnecio
99m.
8. El uso de un péptido radiomarcado, donde el
péptido radiomarcado posee su aminoácido
carboxi-terminal en su forma de ácido carboxílico y
el péptido está acoplado a un radionucleido terapéutico mediante un
agente quelante, y donde el péptido es
- D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, o
- D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,
en la fabricación de un medicamento
para dirigir una composición radiofarmacéutica a un sitio biológico
seleccionado que presenta receptores de
somatostatina.
9. El uso de la reivindicación 8 donde el
radionucleido terapéutico se selecciona del grupo compuesto por 90Y,
67Cu, 186Re, 188Re, 169Er, 121Sn, 127Te, 143Pr, 198Au, 109Pd,
165Dy, 32P, 142Pr y 153Sm.
10. El uso de la reivindicación 6 o la
reivindicación 8 donde el agente quelante es un ligando tetradentado
con al menos un grupo azufrado disponible para unirse al
radionucleido.
11. El uso de la reivindicación 6 o la
reivindicación 8 donde el agente quelante es DTPA.
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