ES2309105T3 - Utilizacion de s-(2,3-bispalmitoiloxi-(2rs)-propil)-cisteinil-gnndesnisfkek (malp-2). - Google Patents

Abstract

Utilización de S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK (MALP-2) para la preparación de un agente destinado al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores extrapulmonares.

Description

Utilización de S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK (MALP-2).

El invento se refiere a la utilización de S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK (MALP-2) para la preparación de un agente destinado al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores extrapulmonares.

Introducción

Ya es conocido desde hace mucho tiempo que ciertos lipopéptidos originalmente aislados a partir de microorganismos y disponibles por vía sintética, activan a macrófagos (Baschang, G. 1989. Tetrahedron 45:6331-6360.). En los últimos tiempos se han conocido unas variantes de tales lipopéptidos procedentes de micoplasmas, que son especialmente activas a causa de unas características estructurales especiales (Mühlradt, P. F., M. Kieß, H. Meyer, R. Süßmuth, y G. Jung. 1997. J. Exp. Med. 185:1951-1958.; Mühlradt, P. F., M. Kieß, H. Meyer, R. Süßmuth y G. Jung. 1998. Infect. Immun. 66: 9804-4810). Tales lipopéptidos son obtenibles por vía sintética (Metzger, J. W., K.-H. Wiesmüller y G. Jung. 1991. Int. J. Peptide Protein. Res. 38: 545-554). Ellos son capaces de excitar en cultivos celulares, en el caso de unas concentraciones del orden de los pg/ml, a diversas células, entre ellas en primer término a macrófagos, a efectuar la síntesis de citocinas proinflamatorias (interleucina-1, interleucina-6, factor de necrosis de tumores) y quimiocinas (MIP-1, MIP-2, MCP-1, IL-8) (Deiters, U. y P. F. Mühlradt. 1999. Infect. Immun. 67: 3390-3398; Kaufmann, A., P. F. Mühlradt, D. Gemsa und H. Sprenger. 1999. Infect. Immun. 67: 6303-6308).

Es conocido además que el receptor fisiológico de estos lipopéptidos es el receptor 2 "del tipo de peaje" (en inglés toll), y que preferiblemente son activos unos lipopéptidos con el enantiómero natural de la parte lipídica (Takeuchi, A., A. Kaufmann, K. Grote, T. Kawai, K. Hoshino, M. Morr, P. F. Mühlradt y S. Akira. 2000. J. Immunol. 164: 554-557).

Hasta ahora no se pudo pensar en una utilización terapéutica de estas sustancias, puesto que las lipoproteínas bacterianas clásicas eran prácticamente inactivas en un experimento con animales (Hauschildt, S., H. U. Beuscher, G. Jung, W. Bessier y A. Ulmer. 1994. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 8:77-82). El lipopéptido activador de macrófagos MALP-2 (un S-(2,3-bisaciloxi-propil)-cisteína-péptido, aislado a partir de Mykoplasma fermentans, es activo sin embargo en un experimento con animales, en el sentido de que una inyección intraperitoneal de unos pocos \mug (microgramos) daba lugar a una infiltración de leucocitos (Deiters, U. y P. F. Mühlradt. 1999. Infect. Immun. 67: 3390-3398).

Hasta ahora no ha sido posible conseguir, con unos medios no tóxicos, una infiltración planificada de leucocitos en los pulmones. Esto puede ser deseable, con el fin de combatir por ejemplo infecciones crónicas o curar tumores inoperables. Una correspondiente terapia en el caso del tratamiento de tumores de vejiga consiste en atraer y activar macrófagos mediante el recurso de que se inyectan micobacterias vivas en la vejiga (Zlotta A. R, J. P. Van Vooren, O. Denis, A. Drowart, M. Daffe, P. Lefevre, L. Schandene, M. De Cock, J. De Bruyn, P. Vandenbussche, F. Jurion, K. Palfliet, J. Simon, C. C. Schulman, J. Content, K. Huygen. 2000. Int. J. Cancer 87: 844-52). La aplicación por inhalación de la linfocina interleucina-2 conduce, con escasos efectos colaterales, a la reducción de metástasis tumorales en los pulmones (Huland, E., H. Heinzer, H. Huland, R. Yung. 2000. Cancer J. Sci. Am. 6: Supl.1, 104-112).

Además, a partir del documento de solicitud de patente internacional WO 99/59.610 se conoce la utilización de un lipopéptido para el tratamiento de heridas en animales o seres humanos. De acuerdo con este estado de la técnica, se puede provocar la afluencia de leucocitos en los pulmones en el caso de una infección, con ayuda de micoplasmas por medio de los lipopéptidos presentes en los micoplasmas.

Finalmente, el documento de patente alemana DE 196 52 586 divulga ya la utilización de un S-(2,3-dihidroxi-propil)-cisteína-péptido para la prevención general contra infecciones o como agente estimulante de inmunidad contra tumores, y además para la estimulación de la síntesis de anticuerpos o respectivamente para la activación de macrófagos.

El invento se basa en el sorprendente reconocimiento de que se puede prever el S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK (MALP-2) para la preparación de un agente destinado al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores extrapulmonares.

Para la utilización conforme al invento, el MALP-2 se puede presentar en forma de una solución, suspensión o emulsión acuosa, que sea apropiada para la inhalación.

La utilización conforme al invento es apropiada para el tratamiento de metástasis pulmonares de tumores extrapulmonares. Sin querer comprometerse con una determinada teoría, se supone que el mecanismo de la acción se basa en el reclutamiento y la activación de células defensivas, en particular para la provocación de una infiltración de leucocitos en los pulmones.

Seguidamente se describe el invento de manera más detallada con ayuda de Ejemplos, sin ninguna limitación.

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La Figura 1 muestra la cinética del aumento del número de leucocitos en el líquido de lavado broncoalveolar después de una aplicación de 2,5 \mug de MALP-2.

Ejemplos

1) A unas ratas se les instilan 3 \mug de MALP-2 (un S-2,3-bisaciloxi-propil)-cisteína-péptido) en la tráquea. En diferentes momentos después del tratamiento, se determinan células procedentes del lumen de un pulmón mediante un lavado broncoalveolar (BAL). El tratamiento con MALP-2 conduce después de unas pocas semanas a un aumento del número de leucocitos en las vías aéreas y en el espacio alveolar de estos animales, que persiste durante algunos días (Figura 1). No era reconocible ningún perjuicio de los animales causado por la aplicación de MALP-2. No llamaban la atención ni la ingestión de alimentos, ni el peso corporal, ni la actividad ni el comportamiento.

2) Se hace que unas ratas inhalen a través de una máscara seis veces, a una distancia de cada vez una semana, unos botes con 30 \mug de MALP-2. Esto conduce al aumento del tejido linfático en la mucosa bronquial. También en este ensayo, los animales no eran llamativos clínicamente.

Claims (2)

1. Utilización de S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK (MALP-2) para la preparación de un agente destinado al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores extrapulmonares.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, presentándose el MALP-2 en forma de una solución, suspensión o emulsión acuosa que es apropiada para la inhalación.