ES2309451T3 - Derivados de esteres nitricos de inhibidores de cox2 su utilizacion para el tratamiento de la inflamacion y enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Derivados de esteres nitricos de inhibidores de cox2 su utilizacion para el tratamiento de la inflamacion y enfermedades cardiovasculares. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que presentaba la fórmula general: A - X1 - NO2 o sus sales, en la que: A = R(COX)t , siendo t un entero de 0 a 1: X = O, NH, NR1C, siendo R1C un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; R se selecciona entre los siguientes: V Ac), inhibidores COX2, en los que t = 0 (Ver fórmulas) En V Ac): - En los compuestos (V Ac1), RVAc1 puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando FVAc1 es fenilo, el radical es nimesulida. - En los compuestos (V Ac2), se muestra el radical de 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran- 4-ona. - En los compuestos (V Ac3) el átomo X4 puede ser azufre u oxígeno. - En los compuestos (V Ac4), se muestra el radical de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1- il] benzenosulfonamida. - En los compuestos (V Ac5) se muestra el radical de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazol)tio-5-metanosulfonamido- 3H-isobenzofuran-1-ona. X1, en la fórmula A-X1-NO2, es un puente de conexión bivalente seleccionado entre los siguientes: YO siendo Y un alquileno de C1-C20 lineal o cuando sea posible ramificado, que tiene preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, o un cicloalquileno sustituido opcionalmente que tiene de 5 a 7 átomos de carbono: (Ver fórmula) en la que n3 es un entero de 0 a 3: (Ver fórmula) en la que nf'' es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4; (Ver fórmula) en la que R1f = H, CH3 y nf es un entero comprendido entre 1 y 6, preferiblemente de 2 a 4.

Description

Derivados de ésteres nítricos de inhibidores de COX_{2} su utilización para el tratamiento de la inflamación y enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos medicamentos para su uso en enfermedades músculo-esqueletales de naturaleza inflamatoria.
Un objeto de la presente invención consiste en la siguiente clase de compuestos, que presentan la fórmula general:
A-X_{1}-NO_{2}
o sus sales, en la que
A = R(COX)_{t}, siendo t un entero de 0 a 1:
X = O, NH, NR_{1C}, siendo R_{1C} un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
R se selecciona entre los siguientes:
V Ac), inhibidores COX_{2}, en los que t = 0
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En V Ac):
- en el compuesto (V Ac1), R_{VAc1} unido al átomo de oxígeno en la posición 2 del anillo de benceno de N-(4-nitrofenil)metanosulfonamida puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando F_{VAc1} es fenilo, el radical es nimesulida.
Se puede preparar con arreglo a la patente USP 3.840.597.
-
En los compuestos (V Ac2), el radical de 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona ha sido sustituido con arreglo a la presente invención, tal como se muestra.
Esto se puede preparar con arreglo a la patente DE 3834204.
-
En los compuestos (V Ac3) el átomo X_{4} que une el radical 2,4-difluorotiofenilo con la posición 6 del anillo indanona del radical 5-metanosulfonamido-1-indanona puede ser azufre u oxígeno.
Se puede preparar con arreglo a WO 94 13635.
-
En los compuestos (V Ac4), el radical de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il] benzenosulfonamida ha sido sustituido con arreglo a la presente invención, tal como se muestra.
Se puede preparar con arreglo a la patente WO 9427980.
-
En los compuestos (V Ac5) el radical de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazol)tio-5-metanosulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ona ha sido sustituido con arreglo a presente invención, tal como se muestra.
Se puede preparar con arreglo a la patente WO 9623786.
X_{1}, en la fórmula A-X_{1}-NO_{2}, es un puente de conexión bivalente seleccionado entre los siguientes:
YO
siendo Y un alquileno de C_{1}-C_{20} lineal o cuando sea posible ramificado, que tiene preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, o un cicloalquileno sustituido opcionalmente que tiene de 5 a 7 átomos de carbono:
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en la que n_{3} es un entero de 0 a 3:
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en la que nf' es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4;
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en la que R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un entero comprendido entre 1 y 6, preferiblemente de 2 a 4.
El proceso para preparar los compuestos de la clase V A son los que se han descrito anteriormente en la solicitud WO 95/30641.
El autor de la solicitud ha observado de manera sorprendente que, de manera significativa, los productos de la invención no presenten una actividad farmacológica reducida en comparación con los precursores. Por el contrario, presentan un radio de acción farmacológico más amplio, ya que se observó de manera inesperada una sinergia entre el efecto inhibidor de ciclooxigenasa y el efecto de mio-relajación en relación con la apertura de los canales de potasio y/o la liberación de óxido nítrico, en el tracto urinario inferior. Los productos de la invención presentan una mayor seguridad y no inducen taquifilaxis.
Adicionalmente, el autor de la solicitud ha observado que los productos de la invención realizan una actividad farmaco-terapéutica en diversos modelos experimentales apropiados, tal como se describe a continuación:
- inflamación articular en ratas (enfermedad músculo-esqueletal); ver Winter C. y cols., Caraggeenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs. Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine 1962, 111, 544-47.
Por consiguiente, en función de los resultados experimentales obtenidos, los productos mencionados pueden ser terapéuticamente útiles en enfermedades músculo-esqueletales de naturaleza inflamatoria: grupo V A.
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Ejemplos
Ejemplos 1,2,3 y de 1A a 1F (comparativos)
Preparación de No-nimensulida (NO-M) Preparación del derivado bromado N-[(2-fenoxi-4-nitro)fenil]-n-(6-bromo)hexanoílmetano sulfonamida
Se añadieron 4,85 g de cloruro de 6-bromohexanoílo (23 mmoles), gota a gota, a una mezcla mantenida a 0ºC de 7 g de nimesulida (23 mmoles) y 6,4 ml de trietilamina (46 mmoles) en diclorometano (80 ml). Después de agitar durante una hora a 0ºC, el análisis de cromatografía de capa fina (eluyente: tolueno/acetato de etilo 9:1) mostró que estaba todavía presente nimesulida sin reaccionar. Se añadieron 1 g de cloruro de acilo (4,7 mmoles) y 3 ml de trietilamina (22 mmoles) a la mezcla de reacción, se dejó elevar la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche. Un control cromatográfico mostró que se había completado la reacción. Se trató la mezcla de reacción con agua (50 ml), a continuación, se lavó la fase orgánica tres veces con agua (50 ml para cada lavado), después con N_{a}CH diluido (5% p/v), a continuación, se secó sobre sulfato sódico anhidro (10 g). La evaporación del disolvente a presión reducida dejó un residuo sólido amarillo que fue triturado dos veces con dos porciones de éter etílico (50 ml cada una). El sólido secado al aire fue 8,3 g, que corresponde a un rendimiento de 74% y que presentó un punto de fusión de 98ºC.
Preparación de NO-Nimesulida (NO-M) N-[(2-fenoxi-4-nitro)fenil]-n(6-nitroxi)hexanoílmetano sulfonamida
Se hizo reaccionar una solución de 4 g de N-[(2-fenoxi-4-nitro)fenil]-N-(6-bromo)hexanoíl-metanosulfonamida (8,24 mmoles) y 2,8 g de nitrato de plata (16,48 mmoles) en acetonitrilo anhidro (20 ml) con agitación, durante 2 días. A continuación, se añadió 1 g de nitrato de plata (6 mmoles) y se continuó agitando durante otro día. Se separó el precipitado por filtración y se evaporó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en una mezcla de proporciones equivalentes de acetato de etilo y éter isopropílico y se agitó durante unos minutos con gel de sílice de calidad cromatográfica (5 g). Se separó el sólido por filtración y se separó el filtrado del disolvente a presión reducida. El residuo fue un aceite amarillo que se solidificó en el momento (2,6 g). Se trituró el sólido con éter etílico y se secó; presentó un punto de fusión de 96ºC.
El espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}) presentó las siguientes señales:
8,05 (1H, m); 7,62 (2H, m); 7,48 (2H, m); 7,32 (1H, m); 7,08 (2H, m); 4,40 (2H, t), 3,40 (3H, s), 2,24 (2H, t); 2,18 (3H, s), 1,70 (4H, m), 1,45 (2H, m).
Pruebas farmacológicas
Se administraron los productos en una suspensión de carboximetil celulosa en experimentos in vivo, al mismo tiempo que se disolvían en sulfóxido de dimetilo en los estudios in vitro.
Se utilizó siempre el mismo vehículo que se utilizó en los correspondientes grupos de tratamiento para los grupos de control.
Se determinó la toxicidad aguda de forma aproximada administrando una dosis oral de 50 mg/kg de sustancia a grupos de 10 ratones. Se evaluaron el índice de mortalidad y la aparición de síntomas tóxicos durante un período de 14 días desde la administración de la dosis: no se observaron efectos tóxicos a la dosis administrada.
Actividad de inhibición de la contracción en detrusor de rata asilado
Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban 200 a 300 g. El método utilizado es el descrito por Zhou Q. y cols. (1995) (ver ejemplo 13). Después de sacrificar las ratas por desplazamiento cervical, se aisló la vejiga urinaria y se obtuvieron tiras horizontales de músculo detrusor de aproximadamente 2 mm de ancho y aproximadamente 5 mm de largo desde la región media. Se colocaron las tiras en baños para órganos aislados que contenían líquido de Krebs y se sometieron a 1 g de tensión. Se midieron isométricamente las variaciones de tensión durante la prueba utilizando un transductor de presión conectado a un polígrafo. Se determinó el efecto inhibidor de un tratamiento previo con los derivados de ensayo en la contracción inducida por 40 mM de KCl frente a fármacos que tenían actividad de apertura de canal de potasio (cromacalim, nicorandil), nitroderivados (nitroglicerina, nicorandil) y antiinflamatorios (indometacina, naproxen, nimesulida). En la tabla 1 se muestran los resultados.
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TABLA 1
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Se demostró que todos los nuevos nitroderivados (ejemplos 1 a 3) eran más activos que los productos utilizados con fines comparativos.
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Ejemplos 13-15 y 13A-13B (comparativos)
Actividad relajante en músculo liso vascular
Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban 200 g a 300 g. El método utilizado es el que describe Zhou Q. y cols., The inhibitory mechanism of nicorandil in isolated rat urinary bladder and femoral artery, European Journal of Pharmacology, 153-159, 1995. Después de sacrificar las ratas por desplazamiento cervical, se aislaron las arterias femorales para la preparación de tiras helicoidales de aproximadamente 1 x 15 mm de tamaño, desde las que se extirpó el endotelio. Se colocaron las tiras preparadas en baños para órganos aislados que contenían líquido de Krebs y se sometieron a un peso de 0,5 g. Se midieron isométricamente las variaciones de tensión durante la prueba por medio de un transductor de presión conectado a un polígrafo. Se midió el efecto de inhibición de un tratamiento con los derivados de ensayo en las contracciones inducidas por 3 x 10^{-5} M de fenilefrina frente a las preparaciones de referencia que tenían una actividad de apertura del canal de potasio y/o donadores NO.
En la tabla 7 se incluyen los resultados.
TABLA 7
11
Se demostró que todos los nuevos compuestos eran menos activos que cromacalim y nicorandil, utilizados incluso a concentraciones superiores que las presentadas en modelos específicos.
Conclusiones de las pruebas completas
Se concluyó que los derivados de la invención eran activos en varias de las pruebas que tenían por objetivo determinar la actividad farmacológica potencial de control de la orina.
Debe advertirse asimismo que se observó que los derivados de la invención eran efectivos en una serie más amplia de pruebas que aquella en la que se observó que el fármaco de referencia era activo, confirmando así la hipótesis de que estos derivados están dotados de una actividad farmacológica global superior para controlar la incontinencia urinaria.
Por otra parte, se concluyó que los derivados de la invención eran mejor tolerados que los productos de referencia. Resultaron ser menos dañinos para el estómago que los agentes anti-inflamatorios correspondientes y menos hipotensos que los agentes normales con actividad vaso-relajante.
Todas las características mencionadas anteriormente c combinadas hacen que los productos de la invención sean superiores con respecto a los agentes de referencia.

Claims (5)

1. Un compuesto que presentaba la fórmula general:
A-X_{1}-NO_{2}
o sus sales, en la que:
A = R(COX)_{t}, siendo t un entero de 0 a 1:
X = O, NH, NR_{1C}, siendo R_{1C} un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
R se selecciona entre los siguientes:
V Ac), inhibidores COX_{2}, en los que t = 0
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En V Ac):
-
En los compuestos (V Ac1), R_{VAc1} puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando F_{VAc1} es fenilo, el radical es nimesulida.
-
En los compuestos (V Ac2), se muestra el radical de 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona.
-
En los compuestos (V Ac3) el átomo X_{4} puede ser azufre u oxígeno.
-
En los compuestos (V Ac4), se muestra el radical de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il] benzenosulfonamida.
-
En los compuestos (V Ac5) se muestra el radical de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazol)tio-5-metanosulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ona.
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X_{1}, en la fórmula A-X_{1}-NO_{2}, es un puente de conexión bivalente seleccionado entre los siguientes:
YO
siendo Y un alquileno de C_{1}-C_{20} lineal o cuando sea posible ramificado, que tiene preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, o un cicloalquileno sustituido opcionalmente que tiene de 5 a 7 átomos de carbono:
17
en la que n_{3} es un entero de 0 a 3:
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19
en la que nf' es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4;
20
en la que R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un entero comprendido entre 1 y 6, preferiblemente de 2 a 4.
2. N-[(2-fenoxi-4-nitro)fenil]-N-(6-nitroxi)hexanoíl metanosulfonamida.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2 para su uso como un medicamento.
4. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades músculo-esqueletales de naturaleza inflamatoria.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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