ES2318239T3 - Uso de derivados de ester nitrico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de tumores gastrointestinales. - Google Patents

Uso de derivados de ester nitrico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de tumores gastrointestinales. Download PDF

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Abstract

Uso de los siguientes grupos de compuestos, o sus composiciones, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de tumores gastrointestinales, que tienen la fórmula general :A - X 1 - NO 2 o sus sales, donde donde A = R(COX)t donde t es el número entero 0 ó 1; X = O, NH, NR 1C donde R 1C es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C; R se elige entre los siguientes grupos: * Grupo IA), en el que t = 1** ver fórmula** donde RII5 es H, un alquilo C1-C3 lineal o si es posible ramificado; RII6 tiene el mismo significado que RII5, o cuando RII5 es H, puede ser bencilo; R II1, R II2 y R II3, son iguales o diferentes entre sí y son hidrógeno, alquilo C 1-C 6 o alcoxi C 1-C 6 lineales o si es posible ramificados, o Cl, F, Br; RII4 es RII1 o bromo; se prefieren los compuestos en los que RII1, RII2 y RII4 son H, y RII3 es Cl, y RII3 está en la posición orto con respecto a NH; RII5 y RII6 son H, X es igual a O, y X 1 es (CH 2-CH 2-O) 2; (I Ab) es el resto del ácido 2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridinacarboxílico y cuando -COOH está presente, se conoce como flunixina. Los compuestos preferidos son aquellos en los que X = O; * II A) elegidos entre los siguientes, donde, cuando t = 1, R es ** ver fórmula** donde R2a y R3a son H, un alquilo C1-C6 lineal o si es posible ramificado, sustituido o no sustituido, alilo, con la condición de que cuando uno de los dos es alilo, el otro sea H; preferiblemente R2a es H, alquilo tiene de 1 a 4 átomos de C, R 3a es H; R1a se elige entre II Aa)** ver fórmula** donde: - en los compuestos de fórmula (IV), el resto de cetoprofeno: R III es H, SR II3 donde R III3 contiene de 1 a 4 átomos de C lineales o si es posible ramificados; RIII2 es H o hidroxi; se prefieren los compuestos en los que RIII1 y RIII2 son H, R3a es H, y R2a es metilo, X = O; - en los compuestos de fórmula (XXI), el resto de carprofeno: Rxxio es H, un alquilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi C1-C6carbonilo unido a un alquilo C 1-C 6, un carboxialquilo C 1-C 6, un alcanoílo C 1-C 6, opcionalmente sustituido con halógeno, bencilo o halobencilo, benzoílo o halobenzoílo; R xxi es H, halógeno, hidroxi, CN, un alquilo C 1-C 6 que contiene opcionalmente grupos OH, un alcoxi C 1-C 6, acetilo, benciloxi, SRxxi2 donde Rxxi2 es alquilo C1-C6; un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, un carboxialquilo C1-C6 que contiene opcionalmente grupos OH, NO2, sulfamoílo o dialquilsulfamoílo, donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de C, o difluoroalquilsulfonilo, donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de C; Rxxi1 es halógeno, CN, un alquilo C1-C6 que contiene uno o más grupos OH, alcoxi C1-6, acetilo, acetamida, benciloxi, SR III3 es como se ha definido anteriormente, un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, hidroxi, un carboxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, NO 2, amino, un mono- o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de C, sulfamoílo, un dialquilsulfamoílo que tiene de 1 a 6 átomos de C, o difluoroalquilsulfamoílo como se ha definido anteriormente; o Rxxi junto con Rxxi1 es un alquilenodioxi que tiene de 1 a 6 átomos de C; se prefieren los compuestos en los que Rxxio es H, el enlace de conexión está en posición 2, Rxxi es H, Rxxh es cloro y está en posición para con respecto al nitrógeno; R 3a es H, R 2a es metilo y X es O; - en los compuestos de fórmula (XXXV), el resto de de ácido tiaprofénico: Ar es fenilo, hidroxifenilo opcionalmente mono o polisustituido con halógeno, un alcanoílo o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de C, un trialalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, preferiblemente de 1 a 3 átomos de C, ciclopentilo, o-hexilo, o-heptilo, heteroarilo, preferiblemente tienilo, furilo que contiene opcionalmente OH, piridilo; los compuestos preferidos de fórmula (XXXV) son aquellos en los que Ar es fenilo, R 3a es H, R 2a es metilo y X es O; - en los compuestos de fórmula (II), el resto de suprofeno, el preferido, en el que R 3a = H, R 2a = CH 3 y X = O; - en los compuestos de fórmula (VI), de los que el preferido, indoprofeno, cuando R2a es CH3, o indobufeno, cuando R2a es igual a H y R3a = CH3 y X = O; - en los compuestos de fórmula (VIII), de los que el preferido, etodolac, cuando R 3a = R 2a = H y X = O; - en los compuestos de fórmula (VII), de los que el preferido, fenoprofeno, en el que R 3a = H, R 2a = CH 3 y X = O; - en los compuestos de fórmula (III), de los que el preferido, fenbufeno, cuando R 3a = R 2a = H y X = O; - en los compuestos de fórmula (x), el resto de tolmetina, cuando R3a = R2a= H y X = O; - en los compuestos de fórmula (IX), el resto de flurbiprofeno, cuando R3a = H, R2a = CH3 y x = O; II Ab) ** ver fórmula** donde los significados son los siguientes: - cuando IIIa) contiene -CH(CH3)-COOH se conoce como pranoprofeno: ácido alfa-metil-5H-[1]benzopiran[2,3b]piridina-7-acético; de forma preferida R2a = H, R3a = CH3 y X = O; - cuando el resto (XXX) contiene -CH(CH3)-COOH se conoce como bermoprofeno: ácido dibenz[b,f]oxepin- 2-acético; de forma preferida X = O, R 2a = H, R 3a = CH 3; - el resto (XXXI) se conoce como CS-670, ácido 2-[4(2-oxo-1-ciclo-hexilidenometil)fenil]propiónico, cuando el radical es -CH(CH3)-COOH; de forma preferida R2a = H, R3a = CH y X = O; - el resto (XXXII) se obtiene a partir del pemedolac conocido que contiene el grupo -CH2COOH; de forma preferida R2a = R3a = H y X = O; - cuando el resto (XXXIII) está saturado con -CH2COOH se conoce como pirazolac: derivados de ácido 4-(4clorofenil)-1-(4-fluorofenil)3-pirazolilo; de forma preferida R 2a = R 3a = H y X = O; - cuando el resto (XXXVI) está saturado con -CH(CH 3)-COO- se conoce como zaltoprofeno. Cuando el resto está saturado con un grupo hidroxi o amina o las sales de ácidos, los compuestos se conocen como derivados de dibenzotiepina. De forma preferida R2a = H, R3a = CH3 y X = O; - cuando el resto (XXXVII) es CH2-COOH se obtiene a partir del mofezolac conocido: ácido 3,4-di(p-metoxifenil)isoxazol-5-acético; de forma preferida R2a = R3a = H, t = 1, X = O. * Grupo III A), donde t = 1,** ver fórmula** donde al menos uno de R IVd y R IVd1 es H y el otro es alquilo C 1-C 6 lineal o si es posible ramificado, preferiblemente C 1 y C2, o difluoroalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de C, prefiriéndose C1, o RIVd y RIVd1 juntos forman un grupo metileno; RIV tiene el siguiente significado:** ver fórmula** donde los compuestos del grupo III A) tienen los siguientes significados: - en los compuestos de fórmula (II): R IV-II es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de C, un alcoximetilo que tiene de 1 a 7 átomos de C, un trifluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, vinilo, etinilo, halógeno, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de C, un difluoroalcoxi donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, un alcoximetiloxi que tiene de 1 a 7 átomos de C, un alquiltiometiloxi donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, un alquilmetiltio donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, ciano, difluorometiltio, un fenil- o fenilalquilo sustituido donde el alquilo tiene de 1 a 8 átomos de C; preferiblemente R IV-II es CH 3O, R IVd es H y R IVd '' es CH3, y se conoce como el resto de naproxeno; X = NH y X1 es igual a (CH2)4 o (CH2CH2O)2; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a 0; - en los compuestos de fórmula (X), para los que se ha mostrado el resto de loxoprofeno, R IVd es H y R IVd1 es CH 3, X = NH y X 1 es igual a (CH 2) 4 o (CH 2CH 2O) 2; - en los compuestos de fórmula (III): RIV-III es un alquilo C2-C5, incluso ramificado si es posible, un alquiloxi C2 y C3, aliloxi, fenoxi, feniltio, un cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de C, opcionalmente sustituido en la posición 1 con alquilo C1-C2; se prefiere el compuesto en el que RIV-III es ** ver fórmula** y R IVd = H, R IVd1 es CH 3, un compuesto conocido como el resto de ibuprofeno; X = NH y X 1 es igual a (CH 2) 4 o (CH2CH2O)2; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O; * Grupo IV A) ** ver fórmula** donde A = RCOO, t = 1, de los que se ha mostrado el resto de la indometacina conocida; - V Aa) fenamatos elegidos entre los siguientes, donde t = 1 ** ver fórmula** - v Ab), derivados de ácido niflúmico, donde t = 1: ** ver fórmula** - v Ac), inhibidores de COX2, donde t = 0 y R es como se indica a continuación:** ver fórmula** donde el significado del grupo V A) es como se indica a continuación: - En compuestos (V Aa1) se ha mostrado el resto del ácido enfenámico, ácido 2-[(2-feniletil)amino]benzoico; - En compuestos (V Aa2), se ha mostrado el resto del ácido flufenámico, ácido 2-[[3-trifluarometil)fenil]-amino] benzoico; - En compuestos (V Aa3) se ha mostrado el resto del ácido meclofenámico, ácido 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil) amino]benzoico; - En compuestos (V Aa4) se ha mostrado el resto del ácido mefenámico, ácido 2-[(2,3-dimetilfenil)amino] benzoico; - En compuestos (V Aa5) se ha mostrado el resto del ácido tolfenámico, ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino] benzoico; - En compuestos (V Ab1) se ha mostrado el resto del ácido niflúmico, ácido 2-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]- 3-piridinacarboxílico; - En compuestos (V Ac1)Rvac1 unidos al átomo de oxígeno de la posición 2 del anillo de benceno de N-(4-nitrofenil)metansulfonamida puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando Rvac1 es fenilo, el resto es el de nimesulida; - En compuestos (V Ac2) se ha mostrado el resto de 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-bezopiran-4-ona; - En compuestos (V Ac3) el átomo X4 que une al radical 2,4-difluorotiofenilo en la posición 6 del anillo de indanona del resto de 5-metanosulfonamido-1-indanona, puede ser azufre u oxígeno; - En compuestos (V Ac4) se ha mostrado el resto de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il] benzenosulfonamida; - En compuestos (VAc5) se ha mostrado el resto de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazolil)tio-5-metansulfonamido- 3H-isobenzonfuran-1-ona; *Grupo VI A), donde

Description

Uso de derivados de éster nítrico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores gastrointestinales.
La presente invención se refiere a nuevos medicamentos para su uso en tumores gastrointestinales.
LuKG. D., Schweiz Med Wochenschr 1996; vol. 126, nº 19 describe que la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen un papel potencial en la prevención de cáncer gastrointestinal, y específicamente cáncer colorrectal. El artículo no menciona la actividad anticancerosa de los compuestos de la invención.
El solicitante ha descubierto inesperada y sorprendentemente que las clases particulares de compuestos que se describen a continuación pueden usarse de forma beneficiosa en el tratamiento de los tumores gastrointestinales, ya que demuestran un perfil farmacológico superior al de las preparaciones conocidas usadas para este tipo de enfermedades.
Un objeto de la presente invención es el uso para el tratamiento de tumores gastrointestinales de las siguientes clases de compuestos, que tienen la fórmula general:
A-X_{1}-NO_{2}
o sus sales, donde
A = R(COX)_{t} donde t es el número entero 0 ó 1;
X = O, NH, NR_{1C} donde R_{1C} es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C;
R se elige entre los siguientes grupos:
* Grupo IA), en el que t = 1
1
donde
R_{II5} es H, un alquilo C_{1}-C_{3} lineal o si es posible ramificado;
R_{II6} tiene el mismo significado que R_{II5}, o cuando R_{II5} es H, puede ser bencilo;
R_{II1}, R_{II2} y R_{II3}, iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6,} lineales o si es posible ramificados, o Cl, F, Br;
R_{II4} es R_{II1} o bromo;
se prefieren los compuestos en los que R_{II1}, R_{II2} y R_{II4} son H, y R_{II3} es Cl, y R_{II3} está en la posición orto con respecto a NH;
R_{II5} y R_{II6} son H, X es igual a O, y X_{1} es (CH_{2}-CH_{2}-O)_{2}; (IAb) es el resto del ácido 2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridinacarboxílico y cuando -COOH está presente, se conoce como flunixina.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que X = O;
* IIA) elegidos entre los siguientes, donde, cuando t = 1,
2
donde
R_{2a} y R_{3a} son H, un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o si es posible ramificado, sustituido o no sustituido, alilo, con la condición de que cuando uno de los dos es alilo, el otro sea H; preferiblemente R_{2a} es H, alquilo tiene de 1 a 4 átomos de C, R_{3a} es H; R_{1a} se elige entre
3 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
4
5
donde:
- en los compuestos de fórmula (IV), el resto de cetoprofeno:
\quad
R_{III} es H, SR_{II3} donde R_{III3} contiene de 1 a 4 átomos de C lineales o si es posible ramificados;
\quad
R_{III2} es H o hidroxi;
se prefieren los compuestos en los que R_{III1} y R_{III2} son H, R_{3a} es H, y R_{2a} es metilo, X = O;
- en los compuestos de fórmula (XXI), el resto de carprofeno:
\quad
R_{xxio} es H, un alquilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo unido a un alquilo C_{1}-C_{6}, un carboxialquilo C_{1}-C_{6}, un alcanoílo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, bencilo o halobencilo, benzoílo o halobenzoílo;
\quad
R_{xxi} es H, halógeno, hidroxi, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene opcionalmente grupos OH, un alcoxi C_{1}-C_{6}, acetilo, benciloxi, SR_{xxi2} donde R_{xxi2} es alquilo C_{1}-C_{6}; un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, un carboxialquilo C_{1}-C_{6} que contiene opcionalmente grupos OH, NO_{2}, sulfamoílo o dialquilsulfamoílo, donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de C, o difluoroalquilsulfonilo, donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de C;
\quad
R_{xxi1} es halógeno, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene uno o más grupos OH, alcoxi C_{1-6}, acetilo, acetamida, benciloxi, SR_{III3} es como se ha definido anteriormente, un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, hidroxi, un carboxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, NO_{2}, amino, un mono- o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de C, sulfamoílo, un dialquilsulfamoílo que tiene de 1 a 6 átomos de C, o difluoroalquilsulfamoílo como se ha definido anteriormente; o R_{xxi} junto con R_{xxi1} es un alquilenodioxi que tiene de 1 a 6 átomos de C;
\quad
se prefieren los compuestos en los que R_{xxio} es H, el enlace de conexión está en posición 2, R_{xxi} es H, R_{xxh} es cloro y está en posición para con respecto al nitrógeno;
\quad
R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- en los compuestos de fórmula (XXXV), el resto de ácido tiaprofénico:
\quad
Ar es fenilo, hidroxifenilo opcionalmente mono o polisustituido con halógeno, un alcanoílo o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de C, un trialalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, preferiblemente de 1 a 3 átomos de C, ciclopentilo, o-hexilo, o-heptilo, heteroarilo, preferiblemente tienilo, furilo que contiene opcionalmente OH, piridilo; los compuestos preferidos de fórmula (XXXV) son aquellos en los que Ar es fenilo, R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- en los compuestos de fórmula (II), puede usarse el resto de suprofeno, de forma preferida en el que R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O, como se ha mostrado anteriormente y como se describe y se obtiene en la patente USP 4.035.376.
- en los compuestos de fórmula (VI), puede usarse, de forma preferida indoprofeno, cuando R_{2a} es CH_{3}, o indobufeno, cuando R_{2a} es igual a H y R_{3a} = CH_{3} y X = O, como se ha mostrado anteriormente y como se describe y se obtiene de acuerdo con la patente USP 3.997.669.
- en los compuestos de fórmula (VIII), puede usarse etodolac, de forma preferida cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O, como se ha mostrado y como se describe y se obtiene de acuerdo con la patente USP 3.843.681;
- en los compuestos de fórmula (VII), puede usarse fenoprofeno, de forma preferida en el que R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O, como se ha descrito y se obtiene de acuerdo con la patente USP 3.600.437;
- en los compuestos de fórmula (III), puede usarse fenbufeno, de forma preferida en el que R_{3a} = R_{2a} = H y X = O, como se describe y se obtiene de acuerdo con la patente USP 3.784.701;
- en los compuestos de fórmula (x), puede usarse el resto de tolmetina, de forma preferida en el que R_{3a} = R_{2a}= H y X = O, como se describe y se obtiene de acuerdo con la patente FR 1.574.570;
- en los compuestos de fórmula (IX), puede usarse el resto de flurbiprofeno, de forma preferida en el que R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y x = O, como se describe en la técnica conocida;
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II Ab)
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6 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
7
8 
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donde los significados son los siguientes:
-
\vtcortauna cuando IIIa) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como pranoprofeno: ácido \alpha-metil-5H-[1]benzopiran[2,3-b]piridina-7-acético. En los compuestos preferidos, R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXX) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como bermoprofeno: ácido dibenz[b,f]oxepin-2-acético. El compuesto preferido es aquel con X = O, R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3};
-
\vtcortauna el resto (XXXI) se conoce como CS-670, ácido 2-[4(2-oxo-1-ciclo-hexilidenometil)fenil]propiónico, cuando el radical es -CH(CH_{3})-COOH. El compuesto preferido tiene R_{2a} = H, R_{3a} = CH y X = O;
-
\vtcortauna el resto (XXXII) se obtiene a partir del pemedolac conocido que contiene el grupo -CH_{2}COOH. El compuesto preferido tiene R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXXIII) está saturado con -CH_{2}COOH se conoce como pirazolac: derivados de ácido 4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)3-pirazolilo. Los compuestos preferidos tienen R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXXVI) está saturado con -CH(CH_{3})-COO- se conoce como zaltoprofeno. Cuando el resto está saturado con un grupo hidroxi o amina o las sales de ácidos, los compuestos se conocen como derivados de dibenzotiepina. Los compuestos preferidos tienen R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXXVII) es CH_{2}-COOH se obtiene a partir del mofezolac conocido: ácido 3,4-di(p-metoxifenil)isoxazol-5-acético. Los compuestos preferidos incluyen R_{2a} = R_{3a} = H, t = 1, X = O.
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* Grupo III A), donde t = 1,
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9 
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donde
al menos uno de R_{IVd} y R_{IVd1} es H y el otro es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o si es posible ramificado, preferiblemente C_{1} y C_{2}, o difluoroalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de C, prefiriéndose C_{1}, o R_{IVd} y R_{IVd1} juntos forman un grupo metileno;
\newpage
R_{IV} tiene el siguiente significado:
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10 
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donde los compuestos del grupo III A) tienen los siguientes significados:
- en los compuestos de fórmula (II):
\quad
R_{IV-II} es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de C, un alcoximetilo que tiene de 1 a 7 átomos de C, un trifluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, vinilo, etinilo, halógeno, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de C, un difluoroalcoxi donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, un alcoximetiloxi que tiene de 1 a 7 átomos de C, un alquiltiometiloxi donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, un alquilmetiltio donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, ciano, difluorometiltio, un fenil- o fenilalquilo sustituido donde el alquilo tiene de 1 a 8 átomos de C; preferiblemente R_{IV-II} es CH_{3}O, R_{IVd} es H y R_{IVd'} es CH_{3}, y se conoce como el resto de naproxeno;
\quad
X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a 0;
- en los compuestos de fórmula (X), para los que se ha mostrado el resto de loxoprofeno, pueden usarse los restos descritos en el documento USP 4.161.538 como equivalentes; se prefieren los compuestos en los que R_{IVd} es H y R_{IVd1} es CH_{3}, X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
\newpage
- en los compuestos de fórmula (III):
\quad
R_{IV-III} es un alquilo C_{2}-C_{5}, incluso ramificado si es posible, un alquiloxi C_{2} y C_{3}, aliloxi, fenoxi, feniltio, un cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de C, opcionalmente sustituido en la posición 1 con alquilo C_{1}-C2; se prefiere el compuesto en el que R_{IV-III} es
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11 
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\quad
y R_{IVd} = H, R_{IVd1} es CH_{3}, un compuesto conocido como el resto de ibuprofeno; X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
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* Grupo IV A)
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12 
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donde A = RCOO, t = 1,
de los que puede usarse el resto de la indometacina conocida, como se ha mostrado y como se describe y se obtiene en la patente USP 3.161.654;
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* Grupo V A) elegido entre los siguientes:
- V Aa) fenamatos elegidos entre los siguientes, donde t = 1
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13 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
14 
\newpage
- v Ab), derivados de ácido niflúmico, donde t = 1:
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15 
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- v Ac), inhibidores de COX_{2}, donde t = 0 y R es como se indica a continuación:
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16
17 
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donde el significado del grupo V A) es como se indica a continuación:
en V Aa):
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa1) se ha mostrado el resto del ácido enfenámico, ácido 2-[(2-feniletil)amino]benzoico, donde COOH se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con las patentes Indias 103.066 y 114.805.
\newpage
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa2), se ha mostrado el resto del ácido flufenámico, ácido 2-[[3-trifluarometil)fenil]-amino]benzoico, donde COOH se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con Wilkinson's article, Pinar, J. Chem. Soc. 1948, 32.
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa3) se ha mostrado el resto del ácido meclofenámico, ácido 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoico en el que COOH se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente alemana DE 1.149.015 y la patente USP 3.313.848.
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa4) se ha mostrado el resto del ácido mefenámico, ácido 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoico en el que COOH se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente belga 605.302.
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa5) se ha mostrado el resto del ácido tolfenámico, ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]benzoico en el que COOH se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente USP 3.313.848.
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En V Ab):
-
\vtcortauna En compuestos (V Ab1) se ha mostrado el resto del ácido niflúmico, ácido 2-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridinacarboxílico, en el que COOH se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente USP 3.415.834.
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En V Ac):
-
\vtcortauna en el compuesto (V Ac1)R_{vac1} unido al átomo de oxígeno de la posición 2 del anillo de benceno de N-(4-nitrofenil)metansulfonamida puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando R_{vac1} es fenilo, el resto es el de nimesulida. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente USP 3.840.597.
-
\vtcortauna En compuestos (V Ac2) se ha mostrado el resto de 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-bezopiran-4-ona que se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente DE 3834204.
-
\vtcortauna En compuestos (V Ac3) el átomo X, que une al radical 2,4-difluorotiofenilo en la posición 6 del anillo de indanona del resto de 5-metanosulfonamido-1-indanona, puede ser azufre u oxígeno. Éste puede prepararse de acuerdo con el documento WO 9413635.
-
\vtcortauna En compuestos (V Ac4) se ha mostrado el resto de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]benzenosulfonamida que se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente WO 9427980.
-
\vtcortauna En compuestos (VAc5) se ha mostrado el resto de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazolil)tio-5-metansulfonamido-3H-isobenzonfuran-1-ona que se sustituyó de acuerdo con la presente invención. Éste puede prepararse de acuerdo con la patente WO 9623786.
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Grupo VI A, donde t = 1
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18
19
donde
\quad
R_{1} es el grupo OCOR_{3}; en el que R_{3} es metilo, etilo o un alquilo C_{3}-C_{5} lineal o ramificado, o el resto de un heterociclo de un solo anillo que tiene 5 ó 6 átomos que pueden ser aromáticos, estar parcial o totalmente hidrogenados y contener uno o más heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S;
\quad
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, un alquilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C, un alcoxilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C; un perfluoroalquilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C, por ejemplo, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquilamino (C_{1-4}); R_{1} y R_{2} juntos son el grupo dioximetileno, con la condición de que cuando X = NH, entonces X_{1} sea etileno y R_{2} = H; R_{1} no pueda ser OCOR_{3} en la posición 2 cuando R_{3} es metilo; siendo nI un número entero de 0 a 1;
\quad
X_{1} en la fórmula A-X_{1}-NO_{2} es un enlace de conexión bivalente elegido entre los siguientes: YO
donde Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o si es posible ramificado, que tiene preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, o un cicloalquileno opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 7 átomos de carbono;
20
donde n_{3} es un número entero de 0 a 3;
21
donde nf' es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4;
22
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4.
Los procesos para obtener los compuestos que contienen R a partir de grupos I A - IV A se describen en la solicitud de patente WO 95/30641.
El proceso para preparar los compuestos de la clase V A es el que se ha descrito anteriormente en la solicitud WO 95/30641.
Los procesos para obtener los compuestos que contienen R en el grupo VI A se describen en la patente WO 95/30641.
Los productos de la invención son terapéuticamente útiles en el tratamiento de tumores gastrointestinales a dosis menores que los productos precursores correspondientes sin el grupo donador de NO y con un gran espectro de actividad y sin provocar la desventaja descrita previamente para este tipo de precursores.
Sorprendentemente, se ha descubierto por el solicitante que, de manera significativa, los productos de la invención no muestran actividad farmacológica reducida en comparación con los precursores. Los productos de la invención muestran una elevada seguridad y no inducen la taquifilaxia.
El solicitante descubrió que los productos de la invención mantienen una actividad farmacoterapéutica en tumores intestinales, tal como, por ejemplo, en adenocarcinoma experimental en ratas (Dubois R. et al., Increased ciclooxigenase-2 levels in carcinogen-induced rat colonic tumors, Gastroenterologoy, 110, 1259-1262, 1996).
Los ejemplos que se muestran a continuación se proporcionan como una explicación.
Ejemplos
Ejemplos 1,2,3 y de 1A a 1F
(Comparación)
Síntesis química
Se prepararon los siguientes compuestos: NO-indometacina (NO-I), NO-flufenámico (NO-F), NO-nimesulida (NO-M), NO-Naproxeno (NO-N).
Preparación de NO-Indometacina (NO-I)
3-Hidroxibencilnitrato 9,5 g
Indometacina 7,4 g
Diciclohexilcarbodiimida 5,6 g
CH_{2}Cl_{2} 200 ml
se hicieron reaccionar y se permitió que la solución reaccionar una noche a temperatura ambiente, se concentró a un pequeño volumen y se filtró. El filtrado se secó y se hizo pasar a través de una columna que contenía gel usando cloroformo/acetato de etilo 14:1 como sistema eluyente. De esta manera, se separó una fracción de cabeza y se purificó por cromatografía usando una placa de sílice de 2 mm. Cada placa se ensayó tres veces en una fase móvil constituida por ciclohexano/acetato de etilo 6:1.
Se obtuvo un rendimiento del 85% de indometacina-NO en el grupo IV A donde R es el resto (IV) de indometacina; t = 1; X = O y X_{1} es la unión de conexión, mostrada después de YO, donde n3 = 0, y que tiene la fórmula general:
23
Preparación de NO-Flufenámico (NO-F)
3-Hidroxibencilnitrato 6 g
Ácido flufenámico 13 g
Diciclohexilcarbodiimida 9,5 g
CH_{2}Cl_{2} 150 ml
Éter etílico 50 ml
se hicieron reaccionar y se permitió que reaccionaran durante una noche, se concentró a un pequeño volumen y se filtró la diciclohexilurea. El filtrado se secó y se hizo pasar a través de una columna que contenía sílice usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente. De esta manera, se separó una fracción de cabeza. Esta fracción se purificó por cromatografía usando una placa de sílice de 2 mm y un sistema de ciclohexano/acetato de etilo 6:1. Cada placa se ensayó tres veces consecutivas. La fracción de cabeza se recuperó por extracción con éter etílico. El extracto etéreo se llevó a sequedad y da un aceite de color amarillo y un rendimiento del 80% para flufenámico-NO. El análisis por ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) dio los siguientes datos: 5,5 (2H, s); 6,9 (1H, t); 7,4 (10H, m); 8,2 (1H, dd). El producto obtenido tiene la fórmula:
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24 
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Preparación de No-Nimesulida (NO-M) Preparación del derivado bromado N-[(2-fenoxi-4-nitro)fenil]-N-(6-bromo)hexanoilmetanosulfonamida
4,85 g de cloruro de 6-bromohexanoílo (23 mmol) se añadieron gota a gota a una mezcla mantenida a 0ºC de 7 g de nimesulida (23 mmol) y 6,4 ml de trietilamina (46 mmol) en diclorometano (80 ml). Después de agitar durante una hora a 0ºC, un análisis de cromatografía en capa fina (eluyente: tolueno/acetato de etilo 9:1) mostró que aún quedaba nimesulida no reaccionada. 1 g de cloruro de acilo (4,7 mmol) y 3 ml de trietilamina (22 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción, se permitió que la temperatura subiera a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Un control cromatográfico mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml), la fase orgánica se lavó después tres veces con agua (50 ml para cada lavado), después con N_{a}CH diluido (al 5% p/v), después se secó sobre sulfato sódico anhidro (10 g). La evaporación del disolvente a presión reducida dejó un residuo sólido de color amarillo que se molió dos veces con dos partes de éter etílico (50 ml cada una). El sólido secado al aire eran 8,3 g, que corresponde a un rendimiento del 74% y presentaba un punto de fusión de 98ºC.
Preparación de NO-Nimesulida (NO-M) N-[(2-fenoxi-4-nitro)fenil]-N-(6-nitroxi)hexanoilmetanosulfonamida
Una solución de 4 g de N-[(2-fenoxil-4-nitro)fenil]-N-(6-bromo)hexanoilmetanosulfonamida (8,24 mmol) y 2,8 g de nitrato de plata (16,48 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se hizo reaccionar con agitación durante 2 días. Después se añadió 1 g de nitrato de plata (6 mmol) y se continuó agitando durante otro día. El precipitado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de iguales proporciones de acetato de etilo y éter isopropílico y se agitó durante unos minutos con gel de sílice de calidad cromatográfica (5 g). El sólido se retiró por filtración y el filtrado del disolvente se retiró a presión reducida. El residuo era un aceite de color amarillo que solidificó a tiempo (2,6 g).
El sólido se molió con éter etílico y se secó, y presentaba un punto de fusión de 96ºC.
El espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}) mostró las siguientes señales:
8,05 (1 H, m); 7,62 (2 H, m); 7,48 (2 H, m); 7,32 (1 H, m); 7,08 (2 H, m); 4,40 (2 H, t); 3,40 (3 H, s); 2,24 (2 H, t); 2,18 (3 H, s); 1,70 (4 H, m); 1,45 (2 H, m).
Preparación del compuesto NO-Naproxeno (NO-N)
El compuesto NO-Naproxeno se preparó de acuerdo con Ejemplo 1h (Ejemplo 1) de la patente WO 95/30641,
Ensayos farmacológicos
Los productos se administraron en una suspensión de carboximetil celulosa en experimentos in vivo, mientras se disolvían en dimetilsulfóxido en estudios in vitro.
El mismo vehículo usado en los grupos de tratamiento correspondientes se usó siempre para los grupos de control.
La toxicidad aguda se determinó de forma aproximada administrando una dosis oral de 50 mg/kg de sustancia a grupos de 10 ratones.
La tasa de mortalidad y aparición de síntomas tóxicos se evaluaron en un periodo de 14 días desde la dosificación: no se observaron efectos tóxicos a la dosis administrada.
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Ejemplo 16-17 y 16A-16H
(Comparación)
Estudios de seguridad gastrointestinal in vivo
Cuarenta ratas Sprague Dawley que pesaban aproximadamente 300 g se dividieron aleatoriamente en 4 grupos y se trataron por vía oral dos veces al día durante 4 días de acuerdo con el siguiente esquema experimental:
1. Controles: carboximetil celulosa (0,5% en peso):
(5 ml/kg)
2. Indometacina 3 mg/kg
3. NO-I 3 mg/kg
4. NO-F 5 mg/kg
Dieciocho horas después del último tratamiento las ratas se sacrificaron para determinar cualquier lesión gastrointestinal. No se observaron grandes cambios en el tracto gastroentérico de los animales de control.
En los animales tratados con indometacina se observó ulceración en los estómagos y, adicionalmente, en los intestinos de la mayoría de los animales (7/19) y en algunos casos (3/10) incluso adherencias difusas. En el grupo tratado con NO-I, sólo se observaron úlceras gástricas en 1 animal, y en el grupo tratado con NO-F se encontró un animal con una úlcera gástrica y un animal con una úlcera duodenal.
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Ejemplos 18-18A y 18-B
(Comparación)
Estudios de actividad de nitroxisintetasa
La actividad inhibidora de nitroxi-sintetasa inducida por lipopolisacárido (LPS) se determinó en neutrófilos de rata después de la administración de cualquiera de los compuestos de ensayo y se comparó con la obtenida después del tratamiento con el vehículo de suspensión solo (carboximetil celulosa al 0,5%, 5 ml/kg) y un producto usado como comparación. Brevemente, las ratas Wistar estuvieron en ayunas durante 24 horas antes del tratamiento recibieron uno de los compuestos de ensayo (10 mg/kg) por vía intraperitoneal o el vehículo LPS (5 mg/kg) por vía intravenosa (vena caudal).
Cuatro horas después los animales se sacrificaron. La sangre se recogió para aislar los neutrófilos.
La actividad enzimática se determinó de acuerdo con el método descrito por Assreuy J. et al. Feedback inhibition of nitric oxide sinthase activity by nitric oxide, British Journal of Pharmacology, 883-837, 1993.
\newpage
Como se muestra en la Tabla 8, se encontró que el producto de ensayo era muy eficaz para inhibir la nitroxi sintetasa comparado con el grupo tratado con vehículo solo y de modo distinto respecto al flufenámico de referencia.
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TABLA 8
25
Se encontró que los derivados de la invención se toleraban mejor que los productos de referencia. Parecían ser menos dañinos para el estómago que los agentes anti-inflamatorios correspondientes y menos hipotensores que los agentes convencionales con actividad vasorelajante.
Las características combinadas mencionadas anteriormente hacen a los productos de la invención mejores que los agentes de referencia.

Claims (2)

1. Uso de los siguientes grupos de compuestos, o sus composiciones, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de tumores gastrointestinales, que tienen la fórmula general:
A-X_{1}-NO_{2}
o sus sales, donde
A = R(COX)_{t} donde t es el número entero 0 ó 1;
X = O, NH, NR_{1C} donde R_{1C} es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C;
R se elige entre los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
* Grupo IA), en el que t = 1
26
donde
R_{II5} es H, un alquilo C_{1}-C_{3} lineal o si es posible ramificado;
R_{II6} tiene el mismo significado que R_{II5}, o cuando R_{II5} es H, puede ser bencilo;
R_{II1}, R_{II2} y R_{II3}, son iguales o diferentes entre sí y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6} lineales o si es posible ramificados, o Cl, F, Br;
R_{II4} es R_{II1} o bromo;
se prefieren los compuestos en los que R_{II1}, R_{II2} y R_{II4} son H, y R_{II3} es Cl, y R_{II3} está en la posición orto con respecto a NH; R_{II5} y R_{II6} son H, X es igual a O, y
X_{1} es (CH_{2}-CH_{2}-O)_{2};
(I Ab) es el resto del ácido 2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridinacarboxílico y cuando -COOH está presente, se conoce como flunixina.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que X = O;
\vskip1.000000\baselineskip
* II A) elegidos entre los siguientes,
donde, cuando t = 1, R es
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2a} y R_{3a} son H, un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o si es posible ramificado, sustituido o no sustituido, alilo, con la condición de que cuando uno de los dos es alilo, el otro sea H; preferiblemente R_{2a} es H, alquilo tiene de 1 a 4 átomos de C, R_{3a} es H;
R_{1a} se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
II Aa)
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28 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
29
30
donde:
- en los compuestos de fórmula (IV), el resto de cetoprofeno:
\quad
R_{III} es H, SR_{II3} donde R_{III3} contiene de 1 a 4 átomos de C lineales o si es posible ramificados;
\quad
R_{III2} es H o hidroxi;
se prefieren los compuestos en los que R_{III1} y R_{III2} son H, R_{3a} es H, y R_{2a} es metilo, X = O;
- en los compuestos de fórmula (XXI), el resto de carprofeno:
\quad
R_{xxio} es H, un alquilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo unido a un alquilo C_{1}-C_{6}, un carboxialquilo C_{1}-C_{6}, un alcanoílo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, bencilo o halobencilo, benzoílo o halobenzoílo;
\quad
R_{xxi} es H, halógeno, hidroxi, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene opcionalmente grupos OH, un alcoxi C_{1}-C_{6}, acetilo, benciloxi, SR_{xxi2} donde R_{xxi2} es alquilo C_{1}-C_{6}; un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, un carboxialquilo C_{1}-C_{6} que contiene opcionalmente grupos OH, NO_{2}, sulfamoílo o dialquilsulfamoílo, donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de C, o difluoroalquilsulfonilo, donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de C;
\quad
R_{xxi1} es halógeno, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene uno o más grupos OH, alcoxi C_{1-6}, acetilo, acetamida, benciloxi,
\quad
SR_{III3} es como se ha definido anteriormente, un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, hidroxi, un carboxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, NO_{2}, amino, un mono- o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de C, sulfamoílo, un dialquilsulfamoílo que tiene de 1 a 6 átomos de C, o difluoroalquilsulfamoílo como se ha definido anteriormente; o R_{xxi} junto con R_{xxi1} es un alquilenodioxi que tiene de 1 a 6 átomos de C;
\quad
se prefieren los compuestos en los que R_{xxio} es H, el enlace de conexión está en posición 2, R_{xxi} es H, R_{xxh} es cloro y está en posición para con respecto al nitrógeno;
\quad
R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- en los compuestos de fórmula (XXXV), el resto de de ácido tiaprofénico:
\quad
Ar es fenilo, hidroxifenilo opcionalmente mono o polisustituido con halógeno, un alcanoílo o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de C, un trialalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, preferiblemente de 1 a 3 átomos de C, ciclopentilo, o-hexilo, o-heptilo, heteroarilo, preferiblemente tienilo, furilo que contiene opcionalmente OH, piridilo;
\quad
los compuestos preferidos de fórmula (XXXV) son aquellos en los que Ar es fenilo, R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- en los compuestos de fórmula (II), el resto de suprofeno,
el preferido, en el que R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O;
- en los compuestos de fórmula (VI),
de los que el preferido, indoprofeno, cuando R_{2a} es CH_{3}, o indobufeno, cuando R_{2a} es igual a H y R_{3a} = CH_{3} y X = O;
- en los compuestos de fórmula (VIII),
de los que el preferido, etodolac, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O;
- en los compuestos de fórmula (VII),
de los que el preferido, fenoprofeno, en el que R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O;
- en los compuestos de fórmula (III),
de los que el preferido, fenbufeno, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O;
- en los compuestos de fórmula (x), el resto de tolmetina, cuando R_{3a} = R_{2a}= H y X = O;
- en los compuestos de fórmula (IX), el resto de flurbiprofeno, cuando R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y x = O;
\vskip1.000000\baselineskip
II Ab)
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31 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
32
33 
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donde los significados son los siguientes:
-
\vtcortauna cuando IIIa) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como pranoprofeno: ácido \alpha-metil-5H-[1]benzopiran[2,3-b]piridina-7-acético; de forma preferida R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXX) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como bermoprofeno: ácido dibenz[b,f]oxepin-2-acético; de forma preferida X = O, R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3};
-
\vtcortauna el resto (XXXI) se conoce como CS-670, ácido 2-[4(2-oxo-1-ciclo-hexilidenometil)fenil]propiónico, cuando el radical es -CH(CH_{3})-COOH; de forma preferida R_{2a} = H, R_{3a} = CH y X = O;
-
\vtcortauna el resto (XXXII) se obtiene a partir del pemedolac conocido que contiene el grupo -CH_{2}COOH; de forma preferida R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXXIII) está saturado con -CH_{2}COOH se conoce como pirazolac: derivados de ácido 4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)3-pirazolilo; de forma preferida R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXXVI) está saturado con -CH(CH_{3})-COO- se conoce como zaltoprofeno. Cuando el resto está saturado con un grupo hidroxi o amina o las sales de ácidos, los compuestos se conocen como derivados de dibenzotiepina. De forma preferida R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
-
\vtcortauna cuando el resto (XXXVII) es CH_{2}-COOH se obtiene a partir del mofezolac conocido: ácido 3,4-di(p-metoxifenil)isoxazol-5-acético; de forma preferida R_{2a} = R_{3a} = H, t = 1, X = O.
\vskip1.000000\baselineskip
* Grupo III A), donde t = 1,
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34 
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
al menos uno de R_{IVd} y R_{IVd1} es H y el otro es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o si es posible ramificado, preferiblemente C_{1} y C_{2}, o difluoroalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de C, prefiriéndose C_{1}, o R_{IVd} y R_{IVd1} juntos forman un grupo metileno;
\newpage
R_{IV} tiene el siguiente significado:
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35 
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\vskip1.000000\baselineskip
donde los compuestos del grupo III A) tienen los siguientes significados:
- en los compuestos de fórmula (II):
\quad
R_{IV-II} es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C, un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de C, un alcoximetilo que tiene de 1 a 7 átomos de C, un trifluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de C, vinilo, etinilo, halógeno, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de C, un difluoroalcoxi donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, un alcoximetiloxi que tiene de 1 a 7 átomos de C, un alquiltiometiloxi donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, un alquilmetiltio donde el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de C, ciano, difluorometiltio, un fenil- o fenilalquilo sustituido donde el alquilo tiene de 1 a 8 átomos de C; preferiblemente R_{IV-II} es CH_{3}O, R_{IVd} es H y R_{IVd'} es CH_{3}, y se conoce como el resto de naproxeno;
\quad
X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a 0;
- en los compuestos de fórmula (X), para los que se ha mostrado el resto de loxoprofeno, R_{IVd} es H y R_{IVd1} es CH_{3}, X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2};
\newpage
- en los compuestos de fórmula (III):
\quad
R_{IV-III} es un alquilo C_{2}-C_{5}, incluso ramificado si es posible, un alquiloxi C_{2} y C_{3}, aliloxi, fenoxi, feniltio, un cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de C, opcionalmente sustituido en la posición 1 con alquilo C_{1}-C2; se prefiere el compuesto en el que R_{IV-III} es
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36 
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\quad
y R_{IVd} = H, R_{IVd1} es CH_{3}, un compuesto conocido como el resto de ibuprofeno; X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
\vskip1.000000\baselineskip
* Grupo IV A)
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37 
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donde A = RCOO, t = 1,
de los que se ha mostrado el resto de la indometacina conocida;
- V Aa) fenamatos elegidos entre los siguientes,
donde t = 1
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38 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
39 
\newpage
- v Ab), derivados de ácido niflúmico, donde t = 1:
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40 
\vskip1.000000\baselineskip
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- v Ac), inhibidores de COX_{2}, donde t = 0 y R es como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
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41
42 
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donde el significado del grupo V A) es como se indica a continuación:
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa1) se ha mostrado el resto del ácido enfenámico, ácido 2-[(2-feniletil)amino]benzoico;
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa2), se ha mostrado el resto del ácido flufenámico, ácido 2-[[3-trifluarometil)fenil]-amino]benzoico;
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa3) se ha mostrado el resto del ácido meclofenámico, ácido 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoico;
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa4) se ha mostrado el resto del ácido mefenámico, ácido 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoico;
-
\vtcortauna En compuestos (V Aa5) se ha mostrado el resto del ácido tolfenámico, ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]benzoico;
-
\vtcortauna En compuestos (V Ab1) se ha mostrado el resto del ácido niflúmico, ácido 2-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridinacarboxílico;
-
\vtcortauna En compuestos (V Ac1)R_{vac1} unidos al átomo de oxígeno de la posición 2 del anillo de benceno de N-(4-nitrofenil)metansulfonamida puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando R_{vac1} es fenilo, el resto es el de nimesulida;
-
\vtcortauna En compuestos (V Ac2) se ha mostrado el resto de 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-bezopiran-4-ona;
-
\vtcortauna En compuestos (V Ac3) el átomo X_{4} que une al radical 2,4-difluorotiofenilo en la posición 6 del anillo de indanona del resto de 5-metanosulfonamido-1-indanona, puede ser azufre u oxígeno;
-
\vtcortauna En compuestos (V Ac4) se ha mostrado el resto de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]benzenosulfonamida;
-
\vtcortauna En compuestos (VAc5) se ha mostrado el resto de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazolil)tio-5-metansulfonamido-3H-isobenzonfuran-1-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
*Grupo VI A), donde t = 1
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43 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
\quad
R_{1} es el grupo OCOR_{3}; en el que R_{3} es metilo, etilo o un alquilo C_{3}-C_{5} lineal o ramificado, o el resto de un heterociclo de un solo anillo que tiene 5 ó 6 átomos que pueden ser aromáticos, estar parcial o totalmente hidrogenados y contener uno o más heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S;
\quad
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, un alquilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C, un alcoxilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C; un perfluoroalquilo lineal o si es posible ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C, por ejemplo, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquilamino (C_{1-4});
\quad
R_{1} y R_{2} juntos son el grupo dioximetileno, con la condición de que cuando X = NH, entonces X_{1} sea etileno y
\quad
R_{2} = H; R_{1} no pueda ser OCOR_{3} en la posición 2 cuando R_{3} es metilo; siendo nI un número entero de 0 a 1;
\quad
X_{1} en la fórmula A-X_{1}-NO_{2} es un enlace de conexión bivalente elegido entre los siguientes:
\quad
- YO
donde Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o si es posible ramificado, que tiene preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, o un cicloalquileno opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 7 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
donde n_{3} es un número entero de 0 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
donde nf' es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4;
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4.
2. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R se selecciona entre los grupos IIA) y VIA).
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