JP2000517332A

JP2000517332A - 硝酸エステル誘導体ならびに尿失禁およびその他の疾患におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP2000517332A
Application number: JP10512226A
Authority: JP
Inventors: ソルダト，ピエロデル; サニッコロ，フランチェスコ
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2000-12-26
Also published as: WO1998009948A3; ATE415956T1; ES2224237T3; EP1473288A1; ATE401302T1; DE69738846D1; WO1998009948A2; ES2318239T3; EP1473288B1; EP1437132B1; EP0931065A2; EP1437132A1; KR100546037B1; US20050101661A1; KR20040084948A; RU2269510C2; RU2003117406A; KR20000068470A; US7544711B2; RU2210563C9

Abstract

(57)【要約】尿失禁の治療用の薬剤の製剤のための、以下の化合物グループまたはそれらの組成物の使用。一般式:A-X₁-NO₂［式中、A＝R(COX)_t(ｔは０または１の整数である)；X=O、NH、 NR_1c(R_1cは１〜10の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキルである)；Ｒは(IA)（t=1およびX₁は-YO-｛YはC₁〜C₂₀アルキレン、C₅〜C₇シクロアルキルまたはオキシアルキル誘導体である｝である）である］を有する化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】硝酸エステル誘導体ならびに尿失禁およびその他の疾患におけるそれらの使用この発明は、泌尿器疾患に使用される新規な医薬に関する。これらの疾患は一般に一つの機能的な病理学上のクラスに分類されており、排尿における変化（例えば尿失禁のような）、尿の排出量における変化（例えば多尿症、減尿症、無尿症のような)、尿の外観の変化（例えば血尿のような)、浮腫（例えば全身浮腫のような）、疼痛（例えば膀胱痛のような）を含むいくつかの症状により特徴づけられている。この発明は、ある種の尿失禁（抗−尿失禁化合物類）または浮腫（利尿）の治療に優れた有効性を有する新規な化合物類に関し、それらは身体に十分に忍容力があるとみられる。特に、尿失禁は低下した尿路の病変または機能障害の結果起こる排尿調節の異常であると考えることができる。特に、排尿筋と呼ばれる膀胱の平滑筋ならびに内部（平滑筋）および外部（横紋筋）の尿道括約筋が関与している。例えば、Fe rguson D．およびChristopher N.、膀胱機能および医薬品開発、Trends in Phar macological Sciences、1996，17，161〜165参照。この刊行物は、異なった原因および症状により特徴づけられた種々のタイプの尿失禁があることを報告している。特に、次のものが挙げられる： −ストレス性尿失禁であり、これは例えば咳または奮闘に原因する腹腔内圧力の上昇による尿量の減少である。ストレス性尿失禁は、膀胱尿道の角度の変化および尿道の括約筋の弛緩により起こる。ストレス性尿失禁は、女性、特に経産婦に頻繁によく見られる。 −切迫性の尿失禁であり、これは突然および緊急の刺激によりを膀胱および顕性自身が放尿するのをコントロール不能である。切迫性の尿失禁は、明らかでない原因による膀胱の間欠性接触（排尿筋の不安定性）によるか、あるいは膀胱の過興奮性をもたらす間質性の膀胱炎により引き起こされる。膀胱の神経支配の変化はこれらすべてのケースで現れているようである； −膀胱の過拡張からの尿失禁であり、これは閉鎖性原因による慢性の残尿により起こる。膀胱は少量の尿か絶え間なく排出されるので、完全に空になることはない。 −総体的な尿失禁であり、これは括約筋のコントロール不能による膀胱コントロールの完全な欠如である。それは重篤な神経障害の結果である。従来知られている技術では、用いられる治療法は３つの異なったアプローチに基づいている。例えば、上記の刊行物およびAnderson K．E.、低下した尿路平滑筋および陰茎の勃起性組織の薬理、Pharmacological Reviews，1993，45，253〜 308参照： −低下した圧迫筋の作用、 −変化した感覚神経の伝達、 −変化した尿道の抵抗性。最初のアプローチによれば、圧迫筋の収縮が副交感神経系により刺激され、アセチルコリンが主なメディエーターである。それゆえ、抗コリン剤が膀胱の機能宜進を抑えるのに使われる。しかしながら、これらは有効ではあるが、例えば口渇、便秘および頻脈を含む全身的な抗コリン性副作用のために、使用が制限されている。膀胱の感応性がしばしば膀胱の閉鎖性疾患を伴うので、抗コリン剤の投与は急性の残尿性疾患発症の引き金どなる危険性がある。圧迫筋の活性を低下させるもう一つの薬理学的なアプローチには、カリウムチャンネルを開くのを助ける医薬または平滑筋を弛緩させるカルシウム拮抗剤の使用が含まれる。しかしながら、これらの薬剤によりもたらされる非特異的な血管拡張効果による著しい低血圧性の作用のような不利がある。圧迫筋の活性を減衰させるさらなる薬理学的な手法は、プロスタグランジン合成阻害剤の使用からなり、それらはある種の括約筋の機能亢進および遺尿症の場合に試みられて有望な結果をもたらすが、大きな副作用を与える。これらの使用は、多くのプロスタグランジン類が膀胱中で神経刺激により合成されているのが見出されたという事実およびそれらのいくつかが括約筋収縮のメディエーターとして作用しているらしいという事実に基づいている。さらに、いくつかのプロスタグランジン類は、ある種の尿路の炎症性疾患の間に、重篤な切迫性の失禁および膀胱の機能亢進という結果に関与しているようである。したがって、非ステロイド性の抗炎症剤は、膀胱の応刺性の閾値を低下させるのに潜在的に有用であり、それゆえ圧迫筋が不安定な場合に効果的である。残念なことに、それらは有効用量で特に胃腸管において忍容性がほとんどないという欠点を有している。同様に、ＮＯシンテターゼ酵素阻害剤は、膀胱の過興奮性および間質性膀胱炎のような炎症性事象から引き起こされる痛覚過敏を予防することができる。Rice A．S．C.、酸化窒素シンターゼ阻害剤の脊髄局所投与がラットによる遺存内臓疼痛モデルに伴った反射異常亢進の予防、Neuroscience Letters，1995，187，1 11〜114参照。しかしながら、薬理学的プロフィルの相対的非特異性のために、臨床的に使用され得るこのタイプの薬剤は昨今見当たらない。（尿失禁が神経システムの病変の結果であるときはいつでも）感覚神経伝達の変化さすことからなる２番目のアプローチには、神経伝達に作用する医薬、例えば尿路における重要な神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはペプチド類またはプリン類の使用が含まれる。しばしば満足できる結果をもたらす膀胱内点滴注入用カプサイシンの使用に関する研究も知られている。しかしながら、この治療は一時的な効果のため臨床的な適用に限られており、しかもその効果も局部的な使用によってのみ得られる。３番目のアプローチは、尿道により生じた圧力を上昇させるα−レセプター類、α−アゴニスト医薬品類の刺激により、例えばアドレナリン作動性のシステムを含む、尿道における筋肉の緊張が異なった神経伝達システムによって媒介されるという事実を考慮しており、尿道の抵抗性を変化させるために用いられ、しばしば満足できる結果をもたらす。しかしながら、これらの化合物類の使用は、たとえα−アンタゴニスト類が用いられても、膀胱閉鎖性疾患の場合には、いくらかの危険を伴う。このような場合、括約筋の機能亢進が見られ、これが正常な膀胱排尿を阻害し、切迫性の尿失禁を引き起こす。また、この場合、前記の１番目のアプローチのように、心血行システムにおけるα−アンタゴニスト活性に関連した降圧性タイプの重篤な副作用が見られる。ストレス性尿失禁の女性における尿道の抵抗性を増すために、尿道内圧力を増し、粘膜、血管およびやく隔の構造を変化させるのに有効であることが見出されたエストロケンに基づいた治療法が用いられている。 α−アゴニスト類を用いた治療とエストロゲン治療との組み合わせにより、良い結果が見られている。しかしながら、エストロケン治療が用いられたときに起こる周知の副作用は報告されなければならない。今のところ、この問題を解決できる市販の医薬製剤は、ほんの限られた数に過ぎない。しかしながら、それらは一般に副作用を引き起こし、相当に重篤なこともある。本出願人は、意外なことに、また驚くべきことに、後記の特定のクラスの化合物類が上記の種々のタイプの尿失禁の治療に有利に使用され得ることを見出した。このことは、それらの化合物がこのタイプの疾患に用いられていた従来の医薬製剤よりも優れた薬理学的プロフィルを示すからである。本発明の目的の一つは、次の一般式を有する化合物類またはそれらの塩類を尿失禁の治療のために使用することである：Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ 式中、Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ）_t、ここでｔは０または１の整数であり、Ｘ＝Ｏ、ＮＨまたはＮＲ_1C、ここでＲ_1Cは直鎖または分枝状の１〜１０の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒは次のグループから選択される：＊グループＩＡ)、ここでｔ＝１、ここで：Ｒ_II5は水素、直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₃のアルキルであり、Ｒ_II6はＲ_II5と同じ意味を有するか、またはＲ_II5が水素のときそれはベンジルであることができ、Ｒ_II1、Ｒ_II2およびＲ_II3は、同じであるかまたは異なって、水素、直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、またはＣ１、Ｆ、Ｂｒであり、Ｒ_II4はＲ_II1または臭素であり、好ましいのは、Ｒ_II1、Ｒ_II2およびＲ_II4が水素であり、Ｒ_II3がＣｌであり、Ｒ_II3 はＮＨに対してオルト位にあり、そしてＲ_II5およびＲ_II6は水素であり、ＸはＯであり、そしてＸ₁は（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂である；（ＩＡｂ）は２−［[２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基であり、−ＣＯＯＨがあるときそれはフルニキシン（flunixin）として知られている。好ましい化合物は、Ｘ＝Ｏのものである；＊次から選択されるII Ａ)：ここでｔ＝１のとき、式中、Ｒ_2aおよびＲ_3aは水素、直鎖状または可能なとき分岐している、置換または非置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、アリル、ただし二つのうち一つがアリルのとき他方は水素である；好ましくはＲ_2aは水素、１〜４の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ_3aは水素であり；Ｒ_1aは次から選択される II Ａａ）式中： −式（IV）の化合物中、ケトプロフェン（ketoprofen）の残基：Ｒ_III1は水素、ＳＲ_III3であり、ここでＲ_III3は直鎖状または可能なとき分岐している１〜４の炭素原子を含む；Ｒ_III2は水素、ヒドロキシであり；好ましいのは、Ｒ_III1およびＲ_III2が水素であり、Ｒ_3aが水素であり、そしてＲ_2a がメチルであり、Ｘ＝Ｏの化合物であり； −式（ＸＸＩ）の化合物中、カルプロフェン（carprofen）の残基：Ｒ_XXiOは水素、直鎖状または可能なとき分岐している１〜６の炭素原子を有するアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルに結合しているＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル、これらは任意にハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾイルもしくはハロベンゾイルで置換されていてもよい：Ｒ_XXiは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、任意にヒドロキシ基を含んでいてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、ＳＲ_XXi2であり、ここでＲ_XXi2はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり；１〜３の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、任意にヒドロキシ基、ニトロ、スルフアモイル、１〜６の炭素原子を有するアルキルを有するジアルキルスルファモイル基もしくは１〜３の炭素原子を有するアルキルであるジフルオロアルキルスルホニルを有するＣ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルであり；Ｒ_XXi1はハロゲン、シアノ、１以上のヒドロキシを含むＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆のアルコキシ、アセチル、アセトアミド、ベンジルオキシ基であり、ＳＲ_III3 は上記の定義のとおり、１〜３の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、１〜６の炭素原子を有するカルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、１〜６の炭素原子を有するモノ− もしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、１〜６の炭素原子を有するジアルキルスルファモイル、または上記の定義のようなジフルオロアルキルスルファモイルであり；あるいはＲ_XXiはＲ_XXi1と一緒になって１〜６の炭素原子を有するアルキレンジオキシであり；好ましいのはＲ_XXiOが水素であり、結合手が２位にあり、Ｒ_XXiが水素であり、Ｒ_XXi1が塩素であって窒素に対してパラ位にあり、Ｒ_3aが水素であり、Ｒ_2aがメチルでありそしてＸがＯである化合物である； −式（ＸＸＸＶ）の化合物中、チアプロフェン酸（thiaprofenic acid）の残基：Ａｒはフェニル、任意にハロゲンでモノ−もしくはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、１〜６の炭素原子を有するアルカノイルもしくはアルコキシ、１〜６の炭素原子、好ましくは１〜３の炭素原子を有するトリアルアルキル、シクロペンチルｏ−ヘキシルｏ−ヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、任意にＯＨを含んでいてもよいフリル、ピリジルであり；式（ＸＸＸＶ）の好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであり、Ｒ_3aが水素であり、Ｒ_2aがメチルであり、そしてＸがＯである； −式（II）の化合物中、スプロフェン（suprofen）の残基、そのうち好ましいのは、Ｒ_3a＝Ｈ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏが示されており、米国特許第4,035,376 号に記載され、得られているようなそれの同等物が用いられ、この米国特許はここで参照として組み込まれる。 −式（VI）の化合物中、好ましいのはＲ_2aがメチルのときインドプロフェン（in doprofen）または、Ｒ_2aが水素であり、Ｒ_3a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏのときインドブフェン（indobufen）が示されており、米国特許第3,997,669号に記載され、得られているようなそれの同等物が用いられ、この米国特許はここで参照として組み込まれる。 −式（VIII）の化合物中、好ましいのはＲ_3a＝Ｒ_2a＝ＨそしてＸ＝Ｏのときエトドラック（etodolac）が示されており、米国特許第3,843,681号に記載され、得られているようなそれの同等物が用いられ、この米国特許はここで参照として組み込まれる； −式（VII）の化合物中、好ましいのはＲ_3a＝Ｈ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏのときフェノプロフェン（fenoprofen）が示されており、米国特許第3,600,437号に記載され、得られているようなそれの同等物が用いられ、この米国特許はここで参照として組み込まれる； −式（III）の化合物中、好ましいのはＲ_3a＝Ｒ_2a＝ＨそしてＸ＝Ｏのときフェンプフェン（fenbufen）が示されており、米国特許第3,784,701号に記載され、得られているようなそれの同等物が用いられ、この米国特許はここで参照として組み込まれる； −式（Ｘ）の化合物中、Ｒ_3a＝Ｒ_2a＝ＨそしてＸ＝Ｏのとき、トルメチン（tolm etin）の残基、フランス特許第1.574.570号に記載され、得られているようなそれの同等物が用いられ、このフランス特許はここで参照として組み込まれる； −式（IX）の化合物中、Ｒ_3a＝Ｈ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏのとき、フルルビプロフェン（flurbiprofen）の残基、公知技術に記載されているようなそれの同等物が用いられ； II Ａｂ)：式中の意味は次の通りである： −IIIａ）が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含むとき、それはプラノプロフェン(p ranoprofen)：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン［２，３−ｂ］ピリジン −７−酢酸として知られている。好ましい化合物中、Ｒ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏ； −残基（ＸＸＸ）が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含むとき、それはベルモプロフェン(bermoprofen)：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸として知られている。好ましい化合物は、Ｘ＝Ｏ、Ｒ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃である； −残基（ＸＸＸＩ）は、基が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨのとき、ＣＳ−６７０、２−［４（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル］プロピオン酸として知られている。好ましい化合物はＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃およびＸ＝Ｏを有する； −残基（ＸＸＸII）は、基−ＣＨ₂ＣＯＯＨを含む公知のペメドラック（pemedol ac）から誘導される。好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝ＨそしてＸ＝Ｏを有する； −残基（ＸＸＸIII）が−ＣＨ₂ＣＯＯＨで飽和されているとき、それはピラゾラック(pyrazolac)：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）３−ピラゾリル酸誘導体類として知られている。好ましい化合物類はＲ_2a＝Ｒ_3a ＝ＨそしてＸ＝Ｏを有する； −残基（ＸＸＸVI）が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯ−で飽和されているとき、それはザルトプロフェン（zaltoprofen）として知られている。残基がヒドロキシもしくはアミン基で飽和されているときまたは酸の塩類であるとき、その化合物類はジベンゾチエピン誘導体として知られている。好ましい化合物類はＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏを有する； −残基（ＸＸＸVII）がＣＨ₂−ＣＯＯＨであるとき、それは公知のモフェゾラック(mofezolac)：３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸から誘導される。好ましい化合物類はＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏを含む。＊グループIIIＡ)、ここでｔ＝１、式中：Ｒ_IVdおよびＲ_IVd1は、少なくとも一方が水素であり、他方が直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₆アルキル、好ましくはＣ₁およびＣ₂、または１〜６の炭素原子を有する、好ましくはＣ₁のアルキルを有するジフルオロアルキル、あるいはＲ_IVdおよびＲ_IVd1が一緒になってメチレン基を形成する；Ｒ_IVは次の意味を有する：ここで、グループIIIＡ）の化合物は次の意味を有する： −式（II）の化合物中：Ｒ_IV-IIは１〜６の炭素原子を有するアルキル、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル、１〜７の炭素原子を有するアルコキシメチル、１〜３の炭素原子を有するトリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有するアルコキシ、１〜７の炭素原子を有するアルキルをもったジフルオロアルコキシ、１〜７の炭素原子を有するアルコキシメチルオキシ、１〜７の炭素原子を有するアルキルをもったアルキルチオメチルオキシ、１〜７の炭素原子を有するアルキルをもったアルキルメチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、１〜８の炭素原子を有するアルキルをもった置換フェニル−もしくはフェニルアルキル；好ましくはＲ_IV-IIはＣＨ₃Ｏ、Ｒ_IVdは水素であり、Ｒ_IVd1はＣＨ₃であり、そしてナプロキセン（naproxen）の残基として知られている；Ｘ＝ＮＨそしてＸ₁は（ＣＨ₂）₄または（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂であり；また好ましいのはＸがＯに等しい同じ化合物であり； −式（Ｘ）の化合物中、それについてロキソプロフフェン（loxoprofen）の残基が示されており、ここで参照として組み込まれる米国特許第4,161,538号に記載の残基が同等物として用いられる；好ましいのは、Ｒ_IVdが水素であり、そしてＲ_IVd1がＣＨ₃であり、Ｘ＝ＮＨそしてＸ₁が（ＣＨ₂）₄または（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂ に等しい化合物である；また好ましいのはＸがＯに等しいのと同じ化合物である； −式（III）の化合物中：Ｒ_IV-IIIは可能なとき分岐しているＣ₂〜Ｃ₅のアルキル、Ｃ₂およびＣ₃のアルコキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、５〜７の炭素原子を有するシクロアルキル、任意にＣ₁〜Ｃ₂のアルキルで１位が置換されていてもよい；好ましいのはＲ_IV-IIIがであり、そしてＲ_IVd＝Ｈ、Ｒ_IVd1がＣＨ₃である化合物、イブプロフェンの残基として知られている化合物；Ｘ＝ＮＨそしてＸ₁が（ＣＨ₂）₄または（ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ）₂に等しい；また好ましいのはＸがＯに等しい同じ化合物である；＊グループIVＡ）式中、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、それについて公知のインドメタシンの残基が示されており、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,161,654号に記載され、得られているようなそれの同等物が使用され得る；＊グルーブＶＡ）は次から選択される： ―ＶＡａ）次から選択されるフェナメート類、ここでｔ＝１ −ＶＡｂ)、ニフルミン酸（niflumic acid）の誘導体、ここでｔ＝１：−ＶＡｃ)、ＣＯＸ₂阻害剤、ここでｔ＝０そしてＲは次のとおりである： −ＶＡｄ）ｔ＝１そしてＲが次のとおりであるとき、ジウレティックス（diure tics）の誘導体：−ＶＡｅ）ｔ＝０そしてＲが次のとおりであるとき、ジウレテイックス（diure tics）の誘導体：ここでグループＶＡ）における意味は次のとおりである：ＶＡａ）中： −化合物群（ＶＡａ１）において、エンフェナミン酸(enfenamic acid)、２− ［(２−フェニルエチル)アミノ］安息香酸の残基、ここでＣＯＯＨが本発明に従って置換されている、が示されている。これは、ここで参照として組み込まれるインド特許第103.066号および114.805号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含む同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡａ２）において、フルフェナミン酸(flufenamic acid)、２− ［[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−アミノ］安息香酸の残基、ここでＣＯＯＨが本発明に従って置換されている、が示されている。これは、ここで参照として組み込まれるWilkinsonの論文、Finar，J.Chem．Soc ．1984，32に従って製造することができる。この論文に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡａ３）において、メクロフェナミンミン酸(meclofenamic aci d)、２−［(２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル)アミノ］安息香酸の残基、ここでＣＯＯＨが本発明に従って置換されている、が示されている；これは、ここで参照として組み込まれるドイツ特許ＤＥ 1.149.015号および米国特許第3.313.848号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡａ４）において、メフェナミン酸(mefenamic acid)、２−［( ２，３−ジメチルフェニル)アミノ］安息香酸の残基、ここでＣＯＯＨが本発明に従って置換されている、が示されている。これは、ここで参照として組み込まれるベルギー特許第605.302号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡａ５）において、トルフェナミン酸(tolfenamic acid)、２− ［(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ］安息香酸の残基、ここでＣＯＯＨが本発明に従って置換されている、が示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3.313.848号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。ＶＡｂ）中： −化合物群（ＶＡｂ１）において、ニフルミン酸(niflumic acid)、２−［[３ −（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基、ここでＣＯＯＨが本発明に従って置換されている、が示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3.415.834号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。ＶＡｃ）中： −化合物群（ＶＡｃ１）において、Ｎ−（４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドのベンゼン環の２位において酸素原子に結合しているＲ_VAc1は、フェニルまたはシクロヘキサンである。Ｒ_VAc1がフェニルのとき、残基はニメスリド（ nimesulide）のそれである。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,840,597,号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｃ２）において、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの残基は本発明に従って置換されており、示されている；これは、ここで参照として組み込まれる特許ＤＥ 3834204号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｃ３）において、５−メタンスルホンアミド−１−インダノン残基のインダノン環の６位に対する２，４−ジフルオロチオフェニル基に結合している原子Ｘ₄は、硫黄または酸素であることができる。これは、ここで参照として組み込まれるＷＯ 9413635号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｃ４）において、セレコキシブ(celecoxib)、４−［５（４− メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる特許ＷＯ 9427980号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基、例えばＷＯ 95153 15〜318号を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｃ５）において、６−［２−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−チアゾリル）チオ−５−メタンスルホンアミド−３Ｈ−イソベンゾンフラン −１−オンの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる特許ＷＯ 9623786号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｄ１）において、ブメタニド(bumetanide)、３−（アミノスルホニル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸の残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,806,534号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｄ２）において、チクリナフェン(ticrynafen)、［２，３− ジクロロ−４−（２−チエニルカルボニル）−フェノキシ］酢酸の残基は本発明に従って置換されており、示されている．これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,758,506号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｄ３）において、エタクリン酸(ethacrynic acid)、［２，３ −ジクロロ−４−（２−メチレン−１−オキソブチル）フェノキシ］酢酸の残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,255,241号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｄ４）において、ピレタニド(piretanide)、３−（アミノスルホニル）−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸の残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第4,010,273号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ１）において、トリパミド(tripamide)、（３ａα、４α，７α，７ａα）−３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（オクタイドロ −４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンズアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる日本特許公告第73 05,585号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ２）において、トルセミド(torsemide)、Ｎ−［[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル］４−［(３−メチルフェニル)アミノ］−３−ピリンスルホンアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第4,018,929号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ３）において、アゾセミド(azosemide)、２−クロロ−５− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［(２−チエニルメチル)アミノ］ベンゼンスルホンアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている．これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,665,002号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ４）において、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiaz ide)、３，４−ジヒドロ−３−（フェニル−メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキサイドの残基は本発明に従って置換されており、示されている．これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,392,168号に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ５）において、クロロチアジド(chlorothiazide)、６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１− ジオキサイドの残基は本発明に従って置換されており、示されている．これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第2,809,194号、米国特許第2,9 37,169号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ６）において、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorotiazid e)、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン− ７−スルホンアミド１，１−ジオキサイドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれるドイツ特許ＤＥ 1,163,332号、米国特許第3,043,840号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群(ＶＡｅ７)において、メチクロチアジド(methyclothiazide)、（６ −クロロ−３−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキサイドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる特許、Closeら、J．Aln．Chem．Society 82，1132，(1960)に従って製造することができる。この特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ８）において、クロルタリドン(chlorthalidone)、２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,055,904号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ９）において、インダパミド(indapamide)、３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,565,911号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ１０）において、メトラゾン(metolazone)、７−クロロ− １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ネチル−３−（２−メチルフェニル）−４ −オキソ−６−キナゾリンスルホンアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,360,518号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ１１）において、キネタゾン(quinetazone)、７ −クロロ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミドの残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第2,976,289号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。 −化合物群（ＶＡｅ１２）において、フロセミド(furosemide)、５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［(２−フラニルメチル)アミノ］安息香酸の残基は本発明に従って置換されており、示されている。これは、ここで参照として組み込まれる米国特許第3,058,882号に従って製造することができる。これらの特許に記載されているような種々の置換基を含むいかなる同等の生成物も使用することができる。ＶＡｄ／ＶＡｅにおける化合物群は、泌尿器疾患、特に尿閉の治療に特に適している。式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂におけるＸ₁は、次から選択される２価の結合手である： −ＹＯ式中、Ｙは直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₂₀の、好ましくは２〜５の炭素原子を有するアルキレン、または５〜７の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいシクロアルキレンであり；ここでｎ₃は０〜３の整数であり；ここでｎｆ’は１〜６の、好ましくは２〜４の整数であり；ここでＲ_1f＝Ｈ、ＣＨ₃、そしてｎｆは１〜６の、好ましくは２〜４の整数である。グループＩＡ〜IV ＡからのＲを含む化合物類を得る方法は、ここに参照として組み込まれる特許出願ＷＯ 95／30641号に記載されている。クラスＶＡの化合物類を製造するための方法は、上記の出願ＷＯ 95／30641号に記載されている。本発明の物質は、対応する前駆物質よりも低い投与量で、ＮＯ供与グループなしで、より広い活性スペクトラムで、この種の前駆体について以前に記載された不利を生じないで、種々の型の尿失禁の治療に臨床的に有用である。驚くべきことに、本発明の物質は前駆体に比べて低下した薬理作用を有意に示さないということが出願人により見出された。反対に、シクロオキシゲナーゼ阻害効果と、カリウムチャンネルを開くことおよび／または酸化窒素の放出に関連した筋弛緩効果との相乗作用が、より低下した尿路において予想外に見られたので、本発明の物質はより広い薬理作用範囲を有する。本発明の物質は、より高い安全性を示し、タキフィラキシーを引き起こさない。さらに、本出願人は、本発明の物質が、以下に記載されているように、種々の適当な実験モデルにおいて薬物療法的な作用を発現することを見出した。 −ラットの関節炎(筋骨格疾患)；Winter C.ら、抗炎症薬用検査としてのラットの後足におけるカラゲナン(Caraggeenin)誘導性浮腫、Proceedings of the Soci ety for Experimental Biology and Medicine 1962，111，544〜47参照； −例えば気管支痙撃のような、モルモットにおけるブラディキニン由来の呼吸器疾患(Del Sodato P．ら、薬理学的試験の対象としての麻酔をかけたモルモツト、Jour．of Pharmacological Methods，1981 5，279〜285)； −ラットにおいて誘導される再狭窄症のような血管疾患(アンギオテンシン変換酵素阻害剤の新生内膜（neointima）形成に対する効果におけるキニンおよび酸化窒素の役割、Fahry-RDら、CIRC-RES．72/6（1202〜1210）1983)； −ラットの単離された子宮筋層における過興奮性に示されるような婦人科および産科の疾患（Izumi H.ら、妊娠および非妊娠ラットの子宮筋収縮性のＬ −アルギニン誘導性弛緩における妊娠期間の変化、Am．J．Obstet．Gynecol.，1 993，169，1327〜1337)； −子癇前症状態にある女性における血小板凝集（子癇前症および妊娠における活性化血小板および血小板過度反応のフローサイトメーター的検出、Clin．Scienc e，86,731〜739，1994)。 −例えば実施例のラットの腺癌のような腸管腫瘍（Dubois R．ら、発癌性物質誘導性ラット結腸腫瘍における増加したシクロオキシゲナーゼー２レベル、Gastro enterology，110，1259〜1262，1996)。ゆえに、実験的結果を基にし、得られた上記生成物は尿失禁に加えて、以下の疾患： −炎症性の筋骨格疾患：ＶＡグループ； −呼吸器疾患、例えば気管支炎、特に喘息等：ＩＡ〜ＶＡグループからの化合物； −婦人科および産科疾患、早産、子癇前症および月経困難症を含む：ＩＡ〜Ａグループ、さらに以下に定義するVI Ａグループからの化合物； −再狭窄症のような血管疾患：ＩＡ〜VI Ａグループからの化合物； −胃腸腫瘍：ＩＡ〜ＶＡグループからの化合物；において治療的に有益である。 VI Ａグループの化合物［式中、ｔ＝１である］は、以下の：［式中、Ｒ₁は基ＯＣＯＲ₃であり、ここでＲ₃はメチル、エチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₃〜Ｃ₅アルキル、あるいは５もしくは６の原子を有する単環式複素環の残基であって、該複素環は芳香族であってもよく、部分的もしくは全体的に水素化されていてもよく、Ｏ，ＮおよびＳから独立して選択される１以上の複素原子を含んでおり；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状であってもよい１〜４の炭素原子を有するアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状であってもよい１〜４の炭素原子を有するアルコキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状であってもよい１〜４の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノであるか；Ｒ₁およびＲ₂は一緒になってジオキシメチレン基である、但しＸ＝ＮＨのとき、Ｘ₁はエチレンであり、Ｒ₂＝Ｈ；Ｒ₃がメチルのとき、Ｒ₁はＯＣＯＲ₃であり得ない；ｎＩは０〜１の整数である；Ｉａ）で、好ましくはＸはＯまたはＮＨに等しく、Ｒ₁はＣＯに対して好ましくは３または４位、最も好ましくはオルト位にあるアセトキシである。Ｘ₁はエチレンまたは（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂であり、Ｒ₂は水素またはハロゲンであり、最も好ましくは次のＡＸ₁ＮＯ₂化合物である：３−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−ベンズアミド、４−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル） −ベンズアミド、３−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロオキシペンチル）−ベンズアミド、２−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−ベンズアミド、Ｎ −２−（ニトロオキシエチル）−２−プロピオノキシベンズアミド、２−アセトキシ−２−ニトロオキシエチルベンゾエート、２−アセトキシ−Ｎ−（シス−２ −ニトロオキシシクロヘキシル）ベンズアミド、２−アセトキシ−４−クロロ− Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−ベンズアミド、Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−２−（(４−チアゾリンジニル)カルボニルオキシ）−ベンズアミド塩酸塩、２−ニコチノイルオキシ−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−ベンズアミド、２−アセトキシ−５−ニトロオキシペンチルベンゾエート；Ｉｂ）中、好ましくはＲ₃＝ＣＨ₃、ｎＩ＝０； XはＯに等しく、X₁はエチレンである；この場合Iｂ）はアセチルサリチルサリチル酸の残基である］を含む。グループIV Ａ中にＲを含有する化合物を得るための方法は、ここに参照として組み込まれる特許出願WO95/30641に記載されている。以下の実施例は本発明を説明するためのもので、限定するものではない。実施例実施例１、２、３および１Ａ〜１Ｆ（比較）化学合成以下の化合物を製造した：ＮＯ−インドメタシン(ＮＯ−Ｉ)、ＮＯ−フルフェナミック(ＮＯ−Ｆ)、ＮＯ−ニメスリド(ＮＯ−Ｍ)、ＮＯ−ナプロキセン(ＮＯ −Ｎ)。ＮＯ−インドメタシン(ＮＯ−Ｉ)の製造３−ヒドロキシベンジル硝酸エステル 9.5g インドメタシン 7.4g ジシクロヘキシルカルボジイミド 5.6g CH₂Cl₂ 200mL を反応させ、溶液を室温で一晩反応させ、少量に濃縮してろ過した。ろ液を乾燥し、溶出系としてクロロホルム／酢酸エチル14:1を使用してゲルを含有するカラムに通した。先端のフラクションをそのようにして分離し、２mmシリカ板を使用したクロマトグラフィーにより精製した。各板をシクロヘキサン／酢酸エチル6: 1から作られた移動相中で３回展開した。グループIV Ａのインドメタシン−ＮＯ［式中、Ｒがインドメタシンの残基（I V）であり；ｔ＝１；Ｘ＝０でありＸ₁が結合手であり、ＹＯと示す、ｎ３＝Ｏで、一般式：を有する］が85%の収率で得られた。ＮＯ−フルフェナミック（ＮＯ−Ｆ）の製造３−ヒドロキシベンジル硝酸エステル 6g フルフェナミン酸 13g ジシクロヘキシルカルボジイミド 9.5g CH₂Cl₂ 150mL エチルエーテル 50mL を反応させ、一晩反応させ、少量に濃縮してジシクロヘキシルユリアをろ過した。ろ液を乾燥し、溶出液としてCH₂Cl₂を使用してシリカ含有カラムを通した。先端のフラクションを単離した。このフラクションを２mmシリカ板およびシクロヘキサン／酢酸エチル6:1を使用したクロマトグラフィーにより精製した。各板を３回連続的に展開した。先端のフラクションをエチルエーテルでの抽出により回収した。エーテル抽出物を乾燥して黄色油と80%収率のフルフェナミック−ＮＯを得た。¹ H NMR分析（CDCl₃、200MHz）により以下のデータを得た：5.5(2H,S);6.9(1H,t) ;7.4(10H,m);8.2(1H,dd)。得られた生成物は式：を有する。ＮＯ−ニメスリド（ＮＯ−Ｍ）の製造ブロモ化誘導体の製造Ｎ−［(２−フェノキシ−４−ニトロ)フェニル］−Ｎ−（６−ブロモ）ヘキサノイルメタンスルホンアミド 4.85gの６−ブロモヘキサノイルクロライド（231nmol）を０℃に保ちながら７ gのニメスリド（23mmol）および6.4mLのトリエチルアミンのジクロロメタン（80 mL）中混合物に滴下して加えた。１時間０℃で攪拌した後、薄層クロマトグラフィー分析（展開液：トルエン／酢酸エチル9:1）は未反応のニメスリドが依然存在することを示した。１gのアシルクロライド（4.7mmol）および３mLのトリエチルアミン(22mmol)を反応混合物に加え、温度を室温に上昇させて、反応混合物を一晩攪拌した。クロマトグラフィー検査は反応が完了したことを示した。反応混合物を水（150mL）で処理し、次いで有機層を３回水(各洗浄のために50mL)、ついで希ＮａＯＨ（５%、w/v）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（10g）で乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させると、黄色固形残渣が残り、それを２倍の酢酸エチル（各50mL）ですりつぶした。空気乾燥した固形物は8.3gで、収率74%に相当し、融点は98℃を示した。ＮＯ−ニメスリド（ＮＯ−Ｍ）の製造Ｎ−［(２−フェノキシ−４−ニトロ)フェニル］−Ｎ−（６−ニトロキシ）ヘキサノイルメタンスルホンアミド４gのＮ−［(２−フェノキシ−４−ニトロ)フェニル］−Ｎ−(６−ブロモ)ヘキサノイル−メタンスルホンアミド(8.24mmol)および2.8gの硝酸銀（16.48mmol ）の無水アセトニトリル（20mL）溶液を２日間撹拌して反応させた。ついで１g の硝酸銀（6mmol）を加え、攪拌をさらに１日続けた。沈殿物をろ過により除去し、減圧下に溶媒をろ液から蒸発させた。残渣を等しい割合の酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物に溶解させ、２、３分間クロマトグラフィー品質のシリカゲル（5g）と攪拌させた。固形物をろ過により除去し、ろ液の溶媒を減圧下に除去した。残渣は黄色油でその後固形化した(2.6g)。固形物は酢酸エチルですりつぶし、乾燥し、96℃の融点を示した。 ¹H NMRスペクトラム（CDCl₃）は以下のシグナル：を示した。ＮＯ−ナプロキセン（ＮＯ−Ｎ）の製造ＮＯ−ナプロキセン化合物を特許出願WO/95/30641号の実施例1h(実施例１)に従い製造した。薬理試験生成物は、生体実験においてはカルボキシメチルセルロースの懸濁液で投与した。一方、試験管内研究においてはジメチルスルホキシドに溶解させた。対応する処理のグループで使用される同じ賦形剤は、常にコントロールグループ用として使用した。急性毒性は10匹のマウスの群に物質50mg/kgの経口用量で投与しておおよそ求めた。死亡割合および毒性症状の様子は、投与から14日間の間評価した。毒性効果は投与した用量では観測されなかった。単離ラット排尿筋における収縮阻害活性 200〜300g重量のオスのウィスターラットを使用した。使用した方法はZhou Q ．らにより記載されている（1995）(実施例13参照)。頚部転移によりラットを犠牲にした後、膀胱を単離し中間部分から約２mm幅の約５mm長さの平面的細長片の排尿筋を得た。細長片をクレブス溶液を含有する単離した臓器用浴中に置き、１ gの張力をかけた。試験中の張力の変動はポリグラフに接続した圧力変換器を使用して等しく測定した。40mM KClにより誘導される収縮に対する試験誘導体の前処理による阻害効果は、カリウムチャンネル活性を開ける薬物(クロマカリン(cr omakalin)、ニコランジル(nicorandil))、ニトロ誘導体（ニトログリセリン、ニコラジル(nicorandil)）および抗炎症剤（インドメタシン、ナブロキセン(napro xen)、ニメスリド(nimesulide)）に対して決定された。その結果は表１に示す。表１全新規ニトロ誘導体（実施例１〜３）は比較として使用された製品よりもより活性なことがわかった。実施例４〜５および４Ａ〜４Ｃ（比較）覚醒ラットの正常な膀胱における生体実験覚醒ラットの膀胱内圧測定図はHowe B.Bらにより記載された方法(1995)（実施例９参照）に従い測定された。約500g重量のオスのウィスターラットを使用した。ラットはネンブタールで麻酔をかけた。腹部を開けて膀胱を暴露した後、生理学的溶液で満たしたカテーテルを膀胱に差し込み、動物の背中から現れるようにした。腹部の筋肉と皮膚を次いで縫い合わせた。手術の48時間後、動物を代謝ケージに置き、カテーテルを膀胱内に0.18mL/分の生理学的溶液を潅流させる潅流器および膀胱内の圧力を測定するための圧力変換器に接続した。60分間安定させた後、動物を試験製品で経口的に処理し、排尿頻度を投薬後４時間の間測定した。表２は投薬前に記録された基準頻度に対する比で表わして得られた結果を示す(ＩＣ＝収縮の間の間隔)。表２新規誘導体（実施例４〜５）の双方とも比較として使用された製品よりもより活性であることが判明した。実施例５〜６および５Ａ〜５Ｂ（比較）麻酔をかけられたラットの正常な膀胱における生体試験約300g重量のＳＤ(Sprague Dawley)ラット40匹を無作為に４つの群に分割し以下の実験法： 1．コントロール： 0.5%eiカルボキシメチルセルロース 2．インドメタシン 3mg/kg 3．ＮＯ−Ｉ 3mg/kg 4．ＮＯ−Ｉ 5mg/kg に従い４日の間１日２回経口的に処理した。最後の処理の後18時間後、膀胱排尿反射に対する効果をMaggiC.A.らにより記載された方法（カプサイシン感受性求心性を経て作用することによるプロスタノイド変調性反射排尿、European Journal of pharmacology，105-112，1998）に従い測定した。動物をウレタンで麻酔して、膀胱を管腔内圧力測定用に調製した。空の膀胱を安定させた期間の後、これを連続的に生理学的溶液でゆっくり注入して（0.046m L/分）満たした。膀胱の収縮を反射性刺激に対して観測した。反射を喚起するために必要な生理学的溶液の容量と管腔内圧力（容量と圧力の閾値）を測定した。表３は、コントロールの動物で得られた値を100と考えて計算した処理後の容量と圧力の閾値を示す。試験した製品すべてはこの閾値を増加させ、ゆえに排尿筋不安定の場合に有効と考えられる。表３実施例７〜８（比較として７Ａ〜７Ｄ）不安定な膀胱における試験管内研究機能穴進性膀胱筋に対する薬物の効果を評価するために、Malmgren A.ら（膀胱内流出障害であるラットの膀胱不安定性の膀胱計評価、Journal of Urology、 1987，137，1291-1294）により記載されたラットの尿道障害に２次的な膀胱肥大モデルを使用した。約250g重量のオスＳＤラットを使用した。部分的な膀胱障害を得るために、ラットをネンブタールで麻酔にかけ、膀胱と尿道を腹部切開により暴露した。結紮を１mmの直径の管腔内カニューラの存在下に尿道の周りに作った。腹部壁の縫合の後、動物を膀胱肥大が始まるように６週間安定化させた。試験管内実験を、正常なラットと膀胱肥大のラットから得た細長片を平行して使用して行なった。試験管内の膀胱細長片は上記のようにして調製し、最大ボルト数で２つの白金電極で生じさせた１ミリ秒間連続する1/7Hz電気的刺激により誘導される収縮に対し、薬物により誘導される阻害を測定した。以下の表は試験薬物の存在下に正常および肥大膀胱に電気的刺激することにより誘導された収縮の割合を示す。表４インドメタシンとは異なり、カリウムチャンネル活性を開始させる製品と新規化合物は、正常な膀胱よりも肥大膀胱の収縮において、より活性であることが判明した。実施例９〜10および９Ａ〜９Ｂ（比較）覚醒イヌの正常な膀胱における生体実験覚醒イヌの膀胱内圧測定図はHowe B.B．らにより記載された方法（ZENECA ZD 6169：膀胱に対し生体内選択性を有する新規K_ATPチャンネル開始剤、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，274，884-890，1995）に従い測定された。無菌状態での手術により尿道を通してカテーテルを入れた膀胱を有するメスのビーグル犬を使用した。カテーテルは膀胱内に生理学的溶液を潅流させる潅流機および膀胱内圧を測定するために圧力変換器に接続した。15分間安定させた後、 30mL塊の生理学的溶液を膀胱内圧を増加させるために膀胱内に潅流させ、連続したより少量の塊を任意収縮が観測されるまで潅流した。収縮が安定した後、収縮活性を60分間モニターした。動物はその後試験製品で経口的に処理され、コントロールのラットと処理されたラットについて以下の投薬後の排尿頻度をその後４時間測定した。表５は投薬前に測定された基準頻度に対する比として表わした得られた結果を示す(ＩＣ＝収縮の間の間隔)。表５実施例１１〜１２および１１Ａ〜１１Ｄ（比較）豚平滑筋における弛緩効果メス豚尿道の弛緩において関与する因子、British Journal of Pharmacology，1 16，1599-1604，1995）をサンプル調製に使用した。尿道のサンプルは約６ケ月齢のメスの豚から取り出した。尿道を縦に開き、約１×２×６mmの大きさの平滑筋のサンプルを尿道の穴から約４mm下の範囲から取り出した。平滑筋のサンプルは単離した臓器のための浴内に置き、37℃でインキュベートして10mNの張力に付しで機械的活性を測定するための力変換器に接続した。約60分間の平衡期間の後、調製したサンプルをCa⁺⁺抜きのクレブス溶液にさらして最高弛緩レベルを測定した。正常な状態を次いでクレブス溶液を加えることにより回復させた。試験誘導体の弛緩効果はその後測定した。試験をタキフィラキシー効果を測定するために各調製サンプルについて連続２回繰りかえした。以下の表は各試験製品に２つの処理の後に得られた弛緩割合を、 Ca⁺⁺なしの媒体により決定された最高弛緩を100%として表わして示す。表６インドメタシンのような抗炎症活性を有する薬物は、それ自体筋弛緩作用を有するフルフェナミン酸を除いて特に不活性であり、ニトログリセリンやアルギニンのような慣習的なNO受容体は活性であるがタキフィラキシーを誘導した一方、この発明の目的物である新規誘導体は活性でありかつタキフィラキシーを誘導しなかったことがこの結果で示される。実施例１３〜１５および１３Ａ〜１３Ｂ（比較）血管平滑筋に対する弛緩活性 200〜300g重量のオスのウィスターラットを使用した。使用した方法はZhou Q ．らにより記載されている(単離したラットの膀胱および大腿動脈におけるニコラジルの阻害機構、European Journal of Pharmacology，153-159，1995)。頚部転移によりラットを犠牲にした後、大腿動脈を約１×15mmの大きさのらせん状の細長片の調製のため単離し、そこから内皮を除いた。調製した細長片をクレブス溶液を含有している単離臓器用の浴内に置き、0.5g重量に付した。試験中の張力の変化をポリグラフに接続した圧力変換器を使用して等しく測定した。カリウムチャンネル開始活性を有する参照調製物および／またはNO受容体に対し３×10^-5Ｍフェニレフリンにより誘導された収縮に対する、試験誘導体で処理した阻害効果を、測定した。結果は表７に含まれる。表７新規化合物は全て、より高い濃度においてさえも、クロマカリンおよびニコラジルより活性が少ないことが判明し、これらは特定のモデルに示された(例えば実施例６参照)。実施例１６〜１７および１６Ａ〜１６Ｂ（比較）生体実験の胃腸内の安全性研究 40匹の約300g重量のＳＤラットを無作為に４つの群に分割し以下の実験法； 1.コントロール：カルボキシメチルセルロース(0.5重量％)：(5mL/kg) 2．インドメタシン 3mg/kg 3．ＮＯ−Ｉ 3mg/kg 4．ＮＯ−Ｆ 5mg/kg に従い４日の間１日２回経口的に処理した。最後の処哩の後18時間後に胃腸的損傷を測定するために犠牲にした。著しい変化はコントロールの動物の胃腸管に認められなかった。インドメタシン処理された動物中で、潰瘍は胃中に認められ、さらに、大部分の動物（7/19）およびある場合（3/10）の腸は付着が拡散してさえいる。ＮＯ− Ｉ処理した群では、胃潰瘍のみが１匹の動物に観察され、ＮＯ−Ｆ処理した群では胃潰瘍の１匹と十二指腸潰瘍の１匹が見られた。実施例１８〜１８Ａおよび１８Ｂ（比較）ニトロキシシンテターゼ（nitroxysynthetase）活性の研究試験化合物の何れかを投与した後、賦形剤のみ（0.5%カルボキシメチルセルロース、5mL/kg）で処理して得られたものと比較として使用された製品で処理して得られたものと比較して、ラットの好中球（neutrofil）についてリポサッカライド(LPS)により誘導されたニトロキシシンテターゼ阻害活性を測定した。簡単にウィスターラットを、試験化合物の一つ（10mg/kg）を腹膜内にまたは賦形剤L PS（5mg/kg）を静脈内に（尾の静脈）処理する前に24時間の間固定した。４時間後、動物を犠牲にした。血液を、好中球単離のために採取した。酵素的活性をAssreuy J．らにより記載された方法（酸化窒素による酸化窒素シンターゼ活性のフィードバック阻害、British Journal of Pharmacology，883 -837，1993）に従い測定した。表８に示されているように、試験製品は参照のフルフェナミックとは異なり、賦形剤のみおよびで処理した群と比べてニトロキシシンテターゼを阻害するのに非常に活性であることが判明した。表８ａ賦形剤のみで処理した群と比較したパーセンテージ全体の試験からの結論この発明の誘導体は排尿を調節する可能性のある薬理学的活性を決定する目的の試験の幾つかで活性であることが判明した。この発明の誘導体はまた、各参照薬物が活性であると判明したものよりもより広範な試験で活性であることが判明し、これらの誘導体が尿失禁を調節するのに総合的に優れた活性を賦与されているとの仮説を確認した。さらに、この発明の誘導体は参照製品よりもより耐性があることが判明した。これらは相当する抗炎症剤よりも胃に害が少なく血管緊張低下活性を有する標準的な剤よりも降圧作用が少ないようである。上記の合わさった性質により、この発明の製品は参照の剤よりも優れたものとなる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月１０日（１９９８．６．１０）【補正内容】ここでｎｆ’は１〜６の、好ましくは２〜４の整数であり；ここでＲ_1f＝Ｈ、ＣＨ₃、そしてｎｆは１〜６の、好ましくは２〜４の整数である]。２．ＲがグループIV Ａ）およびＶＡ）から選択される請求の範囲１に記載の化合物類の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 203/04 Ｃ０７Ｃ 203/04 211/46 211/46 311/08 311/08 // Ｃ０７Ｄ 209/28 Ｃ０７Ｄ 209/28 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ を有する化合物グループもしくはそれらの塩類、またはそれらの組成物の、尿失禁治療のための医薬の製造のための使用［式中、Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ）_tであり、ここでｔは０または１の整数であり、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_1Cであり、ここでＲ_1Cは１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、Ｒは次のグループから選択され：＊グループＩＡ)、ここでｔ＝１、ここで：Ｒ_II5は水素、直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₃のアルキルであり、Ｒ_II6はＲ_II5と同じ意味を有するか、またはＲ_II5が水素のときそれはベンジルであることができ、Ｒ_II1、Ｒ_II2およびＲ_II3は互いに同じであるかまたは異なって、水素、直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり、Ｒ_II4はＲ_II1または臭素であり、好ましいのは、Ｒ_II1、Ｒ_II2およびＲ_II4が水素であり、Ｒ_II3がＣｌであり、Ｒ_II3 はＮＨに対してオルト位にあり、そしてＲ_II5およびＲ_II6は水素であり、ＸはＯであり、そしてＸ₁は（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂である；（ＩＡｂ）は２−［[２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基であり、−ＣＯＯＨがあるときそれはフルニキシン（flunixin）として知られている。好ましい化合物は、Ｘ＝Ｏのものである；＊次から選択されるII Ａ)：ここでｔ＝１のとき、Ｒは式中、Ｒ_2aおよびＲ_3aは水素、直鎖状または可能なとき分岐している、置換または非置換のＣ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、アリル、ただし二つのうち一つがアリルのとき他方は水素である；好ましくはＲ_2aは水素、１〜４の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ_3aは水素であり；Ｒ_1aは次から選択される II Ａａ）式中、意味は次の通りである： −式（IV）の化合物中、ケトプロフェン（ketoprofen）の残基：Ｒ_III1は水素、ＳＲ_III3であり、ここでＲ_III3は１〜４の炭素を含む直鎖状または可能なとき分岐している炭素原子；Ｒ_III2は水素、ヒドロキシであり；好ましいのは、Ｒ_III1およびＲ_III2が水素であり、Ｒ_3aが水素であり、そしてＲ_2a がメチルであり、Ｘ＝Ｏの化合物であり； −式（ＸＸＩ）中、カルプロフェン（carprofen）の残基：Ｒ_XXiOは水素、直鎖状または可能なとき分岐している１〜６の炭素原子を有するアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルに結合しているＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル、これらは任意にハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾイルもしくはハロベンゾイルで置換されていてもよい；Ｒ_XXiは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、任意にヒドロキシ基を含んでいてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、ＳＲ_XXi2であり、ここでＲ_XXi2はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり；１〜３の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、任意にヒドロキシ基、ニトロ、スルファモイル、１〜６の炭素原子を有するアルキルを有するジアルキルスルファモイルもしくは１〜３の炭素原子を有するアルキルを有するジフルオロアルキルスルホニルを有するＣ₁〜Ｃ₆ カルボキシアルキルである；Ｒ_XXi1はハロゲン、シアノ、１以上のヒドロキシ基を含むＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、アセチル、アセトアミド、ベンジルオキシであり、ＳＲ_III3は上記の定義のとおり、１〜３の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、１〜６の炭素原子を有するカルボキシアルキル、ＮＯ₂、アミノ、１〜６の炭素原子を有するモノ−もしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、１〜６の炭素原子を有するジアルキルスルファモイル、または上記の定義のようなジフルオロアルキルスルファモイルであり；あるいはＲ_XXiはＲ_XXi1と一緒になって１〜６の炭素原子を有するアルキレンジオキシであり；好ましいのはＲ_XXiOが水素であり、結合手が２位にあり、Ｒ_XXiが水素であり、Ｒ_XXi1が塩素であって窒素に対してパラ位にあり、Ｒ_3aが水素であり、Ｒ_2aがメチルでありそしてＸがＯである化合物である； −式（ＸＸＸＶ）の化合物中、チアプロフェン酸（thiaprofenic acid）の残基：Ａｒはフェニル、任意にハロゲンでモノ−もしくはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、１〜６の炭素原子を有するアルカノイルもしくはアルコキシ、１〜６の炭素原子、好ましくは１〜３の炭素原子を有するトリアルアルキル、シクロペンチルｏ−ヘキシルｏ−ヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、任意にＯＨを含んでいてもよいフリル、ピリジルであり；式（ＸＸＸＶ）の好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであり、Ｒ_3aが水素であり、Ｒ_2aがメチルであり、そしてＸがＯである； −式（II）の化合物中、スプロフェン（suprofen）の残基、好ましいのは、Ｒ_3a＝Ｈ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏであり； −式（IV）の化合物中、好ましいのはＲ_2aかメチルのときインドプロフェン（in doprofen）または、Ｒ_2aが水素であり、Ｒ_3a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏときインドブフェン（indobufen）であり； −式（VIII）の化合物中、好ましいのはＲ_3a＝Ｒ_2a＝ＨそしてＸ＝Ｏのときエトドラック（etodolac）であり； −式（VII）の化合物中、好ましいのはＲ_3a＝Ｈ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏのときフェノプロフェン（fenoprofen）であり； −式（III）の化合物中、好ましいのはＲ_3a＝Ｒ_2a＝ＨそしてＸ＝Ｏのときフェンブフェン（fenbufen）であり； −式（Ｘ）の化合物中、Ｒ_3a＝Ｒ_2a＝ＨそしてＸ＝Ｏのとき、トルメチン（tolm etin）の残基であり； −式（IX）の化合物中、Ｒ_3a＝Ｈ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏのとき、フルルビプロフェン（fluribprofen）の残基であり； II Ａｂ）：式中の意味は次の通りである： −IIIａ）が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含むとき、それはプラノプロフェン（ pranoprofen）：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸として知られている；好ましくはＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏであり； −残基（ＸＸＸ）が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含むとき、それはベルモプロフェン（bermoprofen）：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸として知られている：好ましくはＸ＝Ｏ、Ｒ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃であり； −残基（ＸＸＸＩ）は、基が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨのとき、ＣＳ −６７０：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル］プロピオン酸として知られている；好ましいのはＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏであり； −残基（ＸＸＸII）は、基−ＣＨ₂ＣＯＯＨを含む公知のペメドラック（pemedol ac）から誘導され、好ましくはＲ_2a＝Ｒ_3a＝ＨそしてＸ＝Ｏであり； −残基（ＸＸＸIII）が−ＣＨ₂ＣＯＯＨで飽和されているとき、それはピラゾラック（pyrazolac）：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）３−ピラゾリル酸誘導体類として知られている；好ましくはＲ_2a＝Ｒ_3a＝ＨそしてＸ＝Ｏであり； −残基（ＸＸＸVI）が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯ−で飽和されているとき、それはザルトプロフェン（zaltoprofen）として知られている。残基がヒドロキシもしくはアミン基で飽和されているときまたは酸の塩類であるとき、その化合物類はジベンゾチエピン誘導体として知られている。好ましいのはＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃そしてＸ＝Ｏ； −残基（ＸＸＸVII）がＣＨ₂−ＣＯＯＨであるとき、それは公知のモフェゾラック（mofezolac）：３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５− 酢酸から誘導される；好ましいのはＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏである。＊グループIIIＡ)、ここでｔ＝１、式中：Ｒ_IVdおよびＲ_Ivd1は、少なくとも一方が水素であり、他方が直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₆アルキル、好ましくはＣ₁およびＣ₂、または１〜６の炭素原子を有する、好ましくはＣ₁のアルキルを有するジフルオロアルキル、あるいはＲ_IVdおよびＲ_IVd1が一緒になってメチレン基を形成する；Ｒ_IVは次の意味を有する：ここで、グループIIIＡ）の化合物は次の意味を有する： −式（II）の化合物中：Ｒ_IV-IIは１〜６の炭素原子を有するアルキル、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル、１〜７の炭素原子を有するアルコキシメチル、１〜３の炭素原子を有するトリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有するアルコキシ、１〜７の炭素原子を有するアルキルを有するジフルオロアルコキシ、１〜７の炭素原子を有するアルコキシメチルオキシ、１〜７の炭素原子を有するアルキルを有するアルキルチオメチルオキシ、１〜７の炭素原子を有するアルキルを有するアルキルメチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、１〜８の炭素原子を有するアルキルを有する置換フェニル−もしくはフェニルアルキルであり；好ましくはＲ_IV-IIはＣＨ₃Ｏ、Ｒ_IVdは水素であり、Ｒ_IVd1はＣＨ₃であり、そしてナプロキセン（naproxen）の残基として知られている；Ｘ＝ＮＨそしてＸ₁は（ＣＨ₂）₄または（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂である；また好ましいのはＸがＯに等しい同じ化合物であり； −式（Ｘ）の好ましい化合物中、それについてロキソプロフェン（loxoprofen）の残基が示されており、Ｒ_IVdは水素であり、そしてＲ_IVd1はＣＨ₃であり、Ｘ＝ＮＨまたはＯ、そしてＸ₁は（ＣＨ₂）₄または（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂であり； −式（III）の化合物中：Ｒ_IV-IIIは可能なとき分岐しているＣ₂〜Ｃ₅のアルキル、Ｃ₂およびＣ₃のアルコキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、５〜７の炭素原子を有するシクロアルキルであり、任意にＣ₁〜Ｃ₂のアルキルで１位が置換されていてもよい；好ましいのはＲ_IV-IIIがであり、そしてＲ_IVd＝Ｈ、Ｒ_IVd1がＣＨ₃である化合物、イブプロフェンの残基として知られている化合物；Ｘ＝ＮＨそしてＸ₁が（ＣＨ₂）₄または（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂に等しい；また好ましいのはＸ＝Ｏである同じ化合物である；＊グループIVＡ）式中、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、それについて公知のインドメタシンの残基が示されている。＊グループＶＡ）は次から選択される： −ＶＡａ）次から選択されるフェナメート類、ここでｔ＝１−ＶＡｂ)、ニフルミン酸（niflumic acid）の誘導体、ここでｔ＝１：−ＶＡｃ)、ＣＯＸ₂阻害剤、ここでｔ＝０そしてＲは次のとおりである： −ＶＡｄ）ｔ＝１そしてＲが次の通りであるとき、ジウレティックス（diureti cs）の誘導体：−ＶＡｅ）ｔ＝０そしてＲが次のとおりであるとき、ジウレティックス（diure tics）の誘導体：ここでグループＶＡ）における意味は次のとおりである： −化合物群（ＶＡａ１）において、エンフェナミン酸(enfenamic acid)、２− ［(２−フェニルエチル）アミノ］安息香酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡａ２）において、フルフェナミン酸(flufenamic acid)、２− ［[３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ］安息香酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡａ３）において、メクロフェナミンミン酸(meclofenamic aci d)、２−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］安息香酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡａ４）において、メファナミン酸(mefanamic acid)、２−［( ２，３−ジメチルフェニル)アミノ］安息香酸の残基が示されている： −化合物群（ＶＡａ５）において、トルフェナミン酸(tolfenamic acid)、２− ［(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ］安息香酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡｂ１）において、ニフルミン酸(niflumic acid)、２−［[３ −（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ]−３−ピリジンカルボン酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡｃ１）において、Ｎ−（４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドのベンゼン環の２位において酸素原子に結合しているＲ_VAc1は、フェニルまたはシクロヘキサンである；Ｒ_VAc1がフェニルのとき、残基はニメスリド（nimesulide）のそれである； −化合物群（ＶＡｃ２）において、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｃ３）において、５−メタンスルホンアミド−１− インダノン残基のインダノン環の６位に対する２，４−ジフルオロチオフェニル基に結合している原子Ｘ₄は、硫黄または酸素であることができる； −化合物群（ＶＡｃ４）において、セレコキシブ(celecoxib)、４−［５−（４ −メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｃ５）において、６−［２−（３−エチル−２，３−ジヒドローチアゾリル）チオ−５−メタンスルホンアミド−３Ｈ−イソベンゾフラン− １−オンの残基か示されている。 −化合物群（ＶＡｄ１）において、ブメタニド(bumetanide)、３−（アミノスルホニル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡｄ２）において、チクリナフェン(ticrynafen)、［２，３− ジクロロ−４−（２−チエニルカルボニル）−フェノキシ］酢酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡｄ３）において、エタクリン酸(ethacrynic acid)、［２，３ −ジクロロ−４−（２−メチレン−１−オキソブチル）フェノキシ］酢酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡｄ４）において、ピレタニド(piretanide)、３−（アミノスルホニル）−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸の残基が示されている； −化合物群（ＶＡｅ１）において、トリパミド(tripamide)、（３ａα、４α，７α，７ａα）−３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（オクタイドロ −４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンズアミドの残基が示されている。 −化合物群（ＶＡｅ２）において、トルセミド(torsemide)、Ｎ−［[(１ −メチルエチル)アミノ］カルボニル］４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ −３−ピリジンスルホンアミドの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｅ３）において、アゾセミド(azosenlide)、２−クロロ−５ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドの残基か示されている； −化合物群（ＶＡｅ４）において、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiaz ide)、３，４−ジヒドロ−３−（フェニルーメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１− ジオキサイドの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｅ５）において、クロロチアジド(chlorothiazide)、６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１− ジオキサイドの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｅ６）において、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorotiazid e)、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン− ７−スルホンアミド１，１−ジオキサイドの残基が示されている： −化合物群（ＶＡｅ７）において、メチルクロロチアジド(methylclllorotiaz ide)、（６−クロロ−３−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル− ２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキサイドの残基か示されている； −化合物群（ＶＡｅ８）において、クロルタリドン(chlorthalidone)、２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｅ９）において、インダパミド(indapanlide)、３− （アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの残基か示されている； −化合物群（ＶＡｅ１０）において、メトラゾン(metolazone)、７−クロロ− １，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４ −オキソ−６−キナゾリンスルホンアミドの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｅ１１）において、キネタゾン(quinetazone)、７−クロロ− ２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−６−キナソリンスルホンアミドの残基が示されている； −化合物群（ＶＡｅ１２）において、フロセミド(furosemide)、５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［(２−フラニルメチル)アミノ］安息香酸の残基が示されている。式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂におけるＸ₁は、次から選択される２価の結合手である： −ＹＯ式中、Ｙは直鎖状または可能なとき分岐しているＣ₁〜Ｃ₂₀の、好ましくは２〜５の炭素原子を有するアルキレン、または５〜７の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいシクロアルキレンであり；ここでｎ₃は０〜３の整数であり；ここでｎｆ’は１〜６の、好ましくは２〜４の整数であり；ここでＲ_1f＝Ｈ、ＣＨ₃、そしてｎｆは１〜６の、好ましくは２〜４の整数である]。２．ＲがグループIV Ａ）およびＶＡ）から選択される請求の範囲１に記載の化合物類の使用。３．医薬としての使用のための請求の範囲１におけるグループＶＡ）からの化合物類またはそれらの組成物。４．請求の範囲１に記載のグループＶＡ）からの化合物類。５．炎症性の筋骨格の疾患、炎症性の呼吸器疾患、早産、子癇前症および月経困難症を含む産婦人科の疾患、再狭窄を含む心臓血管の疾患ならびに胃腸腫瘍の治療用に、医薬として使用するための、請求の範囲３に記載のグループＶＡ）からの化合物類またはそれらの組成物。６．次の治療に適用するための医薬製剤のための、次の化合物類またはそれらの組成物の使用：呼吸器疾患：気管支炎、特に喘息：請求の範囲１におけるＩＡ）からＶＡ）までのグループ；早産、子癇前症および月経困難症を含む産婦人科の疾患：請求の範囲１におけるＩＡ）からＶＡ）までのグループおよび後で定義されるVI Ａ）のグループ；再狭窄を含む血管の疾患：請求の範囲１におけるＩＡ）からＶＡ）までのグループおよびVI Ａ）のグループ；胃腸腫瘍：請求の範囲１におけるＩＡ）からＶＡ）までのグループおよびVI Ａ）のグループ；グループVI Ａ）の化合物類は、請求の範囲１の一般式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂、を有する、ここでｔ＝１で，次のものを含む：式中：Ｒ₁は基ＯＣＯＲ₃であり、ここでＲ₃はメチル、エチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₃〜Ｃ₅アルキル、あるいは５もしくは６原子を有する単環式の複素環の残基であって、該複素環は芳香族であってもよく、部分的もしくは全体的に水素化されていてもよく、Ｏ，ＮおよびＳから独立して選択される１以上の複素原子を含んでいる；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状であってもよい１〜４の炭素原子を有するアルキル、直鎖状もしくは可能なとき分枝している１〜４の炭素原子を有するアルコキシ；直鎖状もしくは可能なとき分枝している１〜４の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ；Ｒ₁およびＲ₂は一緒になってジオキシメチレン基、但しＸ＝ＮＨのとき、Ｘ₁はエチレンであり、Ｒ₂＝Ｈ；Ｒ₃がメチルのとき、Ｒ₁は２位でＯＣＯＲ₃であり得ない；ｎＩは０〜１の整数である；Ｉａ）で、好ましくはＸはＯまたはＮＨに等しく、Ｒ₁はＣＯに対して好ましくは３または４位、最も好ましくはオルト位にあるアセトキシである。Ｘ₁はエチレンまたは（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂であり、Ｒ₂は水素またはハロケン、最も好ましくは次のＡＸ₁ＮＯ₂化合物である：３−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−ベンズアミド、４−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−ベンズアミド、３−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロオキシペンチル）−ベンズアミド、２−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロペンチル）−ベンズアミド、Ｎ−２−（ニトロオキシエチル）−２−プロピオノキシベンズアミド、２−アセトキシ−２− ニトロオキシエチルベンゾエート、２−アセトキシ−Ｎ−（シス−２−ニトロオキシシクロヘキシル）ベンズアミド、２−アセトキシ−４−クロロ−Ｎ−（２− ニトロオキシエチル）−ベンズアミド、Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−２− （(４−チアゾリンジニル)カルホニルオキシ）−ベンズアミド塩酸塩、２−ニコチノイルオキシ−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−ベンズアミド、２−アセトキシ−５−ニトロオキシペンチルベンゾエート；Ｉｂ）中、好ましくはＲ₃＝ＣＨ₃、ｎＩ＝０； XはOに等しく、X₁はエチレンである；この場合Ｉｂ）はアセチルサリチルサリチル酸の残基である。