ES2309766T3 - Formulaciones liquidas de liberacion lenta. - Google Patents

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Krister Thuresson
Fredrik Tiberg
Markus Johansson
Ian Harwigsson
Fredrik Joabsson
Markus Johnsson
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Camurus AB
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Abstract

Una preformulación que comprende una mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad de: a) al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un disolvente orgánico biocompatible seleccionado de alcoholes monooles, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos; en la que se disuelve o dispersa al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, en la que la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras contacto con un fluido acuoso, y en la que la mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad tiene una viscosidad de 0,1 a 5.000 mPas a 20ºC.

Description

Formulaciones líquidas de liberación lenta.
La presente invención se refiere a precursores de formulación (preformulaciones) para la generación in situ de composiciones lipídicas de liberación controlada. En particular, la invención se refiere a preformulaciones en forma de mezclas de baja viscosidad (tales como disoluciones moleculares) de componentes anfífilos y al menos un agente bioactivo que experimentan al menos una transición de fase tras exposición a fluidos acuosos tales como fluidos corporales, formando así una matriz de liberación controlada que es opcionalmente bioadhesiva.
Muchos agentes bioactivos incluyendo productos farmacéuticos, nutrientes, vitaminas y demás tienen una "ventana funcional". Es decir, que hay un intervalo de concentraciones en el que puede observarse que estos agentes proporcionan cierto efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, localmente o como se demuestra por la concentración sérica) cae por debajo de un cierto nivel, no puede atribuirse un efecto beneficioso al agente. De forma similar, hay generalmente un nivel de concentración máximo por encima del cual no se derivan beneficios adicionales por aumentar la concentración. En algunos casos, aumentar la concentración por encima de un nivel particular da como resultado efectos indeseables o incluso peligrosos.
Algunos agentes bioactivos tienen una larga semivida biológica y/o una amplia ventana funcional y por tanto pueden administrarse ocasionalmente, manteniendo una concentración biológica funcional durante un periodo sustancial de tiempo (por ejemplo 6 horas a varios días). En otros casos, la velocidad de aclaramiento es alta y/o la ventana funcional es estrecha, y por tanto para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana se requieren dosis regulares (o incluso continuas) de una cantidad pequeña. Esto puede ser particularmente difícil cuando se desean vías de administración no orales (por ejemplo, administración parenteral). Además, en algunas circunstancias tales como en el ajuste de implantes (por ejemplo, sustitución de articulaciones o implantes orales), la zona de acción deseada puede no permanecer accesible para una administración repetida. En dichos casos, una única administración debe proporcionar agente activo a un nivel terapéutico durante todo el periodo durante el que es necesaria la
actividad.
Se han usado y propuesto diversos procedimientos para la liberación continua de agentes biológicamente activos. Dichos procedimientos incluyen composiciones de liberación lenta administradas por vía oral tales como comprimidos recubiertos, formulaciones diseñadas para absorción gradual tales como parches transdérmicos e implantes de liberación lenta tales como "barritas" implantadas bajo la piel.
Un procedimiento mediante el que se ha propuesto una liberación gradual de un agente bioactivo es el denominado inyección de "liberación lenta". En este procedimiento, se formula un agente bioactivo con portadores que proporcionan una liberación gradual de agente activo durante un periodo de una serie de horas o días. Éstos están a menudo basados en una matriz de degradación que se dispersa gradualmente en el cuerpo liberando el agente activo.
El más común de los procedimientos establecidos de inyección de liberación lenta se basa en un sistema polimérico de liberación lenta. Este es típicamente un polímero biodegradable tal como poli(ácido láctico) (PLA) y/o poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y puede estar en forma de una disolución en un disolvente orgánico, un prepolímero mezclado con un iniciador, partículas poliméricas encapsuladas o microesferas poliméricas. El polímero o partículas poliméricas atrapan el agente activo y se degradan gradualmente liberando el agente mediante difusión lenta y/o a medida que se absorbe la matriz. Los ejemplos de dichos sistemas incluyen aquellos descritos en los documentos US 4938763, US 5480656 y US 6113943 y pueden dar como resultado el suministro de agentes activos durante un periodo de hasta varios meses. Sin embargo, estos sistemas tienen una serie de limitaciones, incluyendo la complejidad de fabricación y la dificultad de esterilizar (especialmente las microesferas). La irritación local causada por el ácido láctico y/o glicólico que se libera en el sitio de inyección es también un inconveniente destacable. A menudo hay también un procedimiento bastante complejo para preparar la dosis de inyección a partir del precursor en polvo.
Desde el punto de vista del suministro de fármaco, las composiciones poliméricas de liberación lenta tienen también la desventaja de aceptar sólo cargas de fármaco relativamente bajas y tener un perfil de liberación de "descarga rápida/latencia". La naturaleza de la matriz polimérica, especialmente cuando se administra en forma de disolución o prepolímero, causa una descarga rápida inicial de liberación de fármaco cuando se administra la composición por primera vez. Esto es seguido por un periodo de baja liberación, mientras empieza la degradación de la matriz, seguido finalmente por un aumento de la velocidad de liberación al perfil mantenido deseado. Este perfil de descarga rápida/latencia puede hacer que la concentración in vivo de agente activo aumente bruscamente por encima de la ventana funcional inmediatamente después de la administración y caiga entonces de nuevo a través del fondo de la ventana funcional durante el periodo de latencia, antes de alcanzar una concentración funcional continua. Evidentemente, desde un punto de vista funcional y toxicológico, este perfil de liberación de "descarga rápida/latencia" es indeseable y podría ser peligroso. Puede limitar también la concentración de equilibrio que puede proporcionarse debido al peligro de efectos adversos en el punto "máximo".
Se han buscado sistemas de liberación lenta anteriores que resuelvan el problema de la liberación de descarga rápida. En particular, se ha propuesto el uso de poli(ácido láctico) hidrolizado y la inclusión de copolímeros de bloques de poli(ácido láctico)-polietilenglicol para proporcionar el sistema polimérico de "baja descarga rápida" descrito en los documentos US 6113943 y US 6630115. Estos sistemas proporcionan perfiles mejorados, pero el efecto de descarga rápida/latencia permanece y no se resuelven otros aspectos tales como la irritación causada por el uso de polímeros que producen productos de degradación ácidos.
Se ha propuesto en el documento US 5807573 una alternativa a los sistemas de liberación lenta basados en polímero más establecidos. Éste propone un sistema basado en lípidos de un diacilglicerol, un fosfolípido y, opcionalmente, agua, glicerol, etilenglicol o propilenglicol, proporcionando un sistema de administración en fase micelar inversa "L_{2}" o en fase cristalina líquida cúbica. Puesto que este sistema de liberación lenta se forma a partir de diacilgliceroles y fosfolípidos fisiológicamente bien tolerados, y no produce los productos de degradación de ácido láctico o ácido glicólico de los sistemas poliméricos, hay menos tendencia de este sistema a producir inflamación en el sitio de inyección. Sin embargo, las fases cristalinas tienen alta viscosidad, y la fase L_{2} puede ser también demasiado viscosa para una fácil administración. Los autores del documento US 5807573 tampoco proporcionan ninguna valoración in vivo del perfil de liberación de la formulación y por lo tanto es incierto si se proporciona o no un perfil de "descarga rápida".
El uso de estructuras en fase no lamelar (tales como fases cristalinas líquidas) en el suministro de agentes bioactivos está ahora relativamente bien establecido. Dichas estructuras se forman cuando se expone un compuesto anfífilo a un disolvente debido a que el anfífilo tiene tanto grupos polares como apolares que agregan formando regiones polares y apolares. Estas regiones pueden solubilizar eficazmente tanto compuestos polares como apolares. Además, muchas de las estructuras formadas por anfífilos en disolventes polares y/o apolares tienen un área muy considerable de límite polar/apolar en el que otros compuestos anfífilos pueden adsorberse y estabilizarse. Los anfífilos pueden formularse también para proteger a agentes activos, al menos en cierta medida, de entornos biológicos agresivos, incluyendo enzimas, y proporcionar así un control ventajoso sobre la estabilidad y liberación de agente activo.
La formación de regiones no lamelares en los diagramas de fase anfífilo/agua, anfífilo/aceite y anfífilo/aceite/agua es un fenómeno bien conocido. Dichas fases incluyen fases cristalinas líquidas tales como las fases cúbica P, cúbica D, cúbica G y hexagonal, que son fluidas al nivel molecular pero que muestran un orden a larga distancia significativo, y la fase L_{3} que comprende una red bicontinua interconectada múltiple de láminas bicapa que son no lamelares pero que carecen del orden a larga distancia de las fases cristalinas líquidas. Dependiendo de la curvatura de las láminas anfífilas, estas fases pueden describirse como normales (curvatura media hacia la región apolar) o inversas (curvatura media hacia la región polar).
Las fases cristalina líquida no lamelar y L_{3} son sistemas termodinámicamente estables. Es decir, no se trata simplemente un estado metaestable que se separará y/o reformará en capas, fases lamelares o similares, sino que son la forma termodinámicamente estable de la mezcla lípido/disolvente.
Aunque la eficacia de las formulaciones de liberación lenta de lípido conocidas es alta, hay ciertos aspectos en los que la actuación de éstas es menos que ideal. En particular, las fases cristalinas líquidas cúbicas propuestas son de naturaleza relativamente viscosa. Esto hace difícil la administración con una jeringuilla estándar y posiblemente doloroso para el paciente y hace imposible la esterilización por filtración debido a que la composición no puede pasar a través de la membrana de poro fino necesaria. Como resultado, las composiciones deben prepararse en condiciones muy estériles, lo que se suma a la complejidad de fabricación. Cuando se usan fases L_{2}, éstas son generalmente de menor viscosidad, pero pueden seguir causando dificultades en la administración y permiten el acceso sólo a una región pequeña del diagrama de fases. Específicamente, los disolventes usados en formulaciones lipídicas conocidas tienen sólo un efecto limitado en la reducción de la viscosidad de la mezcla. El agua, por ejemplo, inducirá la formación de una fase cristalina líquida muy viscosa, y disolventes tales como glicerol y glicoles tienen una alta viscosidad y no proporcionan ninguna reducción muy ventajosa de la viscosidad de la composición. Los glicoles son también típicamente tóxicos o mal tolerados in vivo y pueden causar irritación cuando se administran por vía tópica.
Además, las composiciones lipídicas conocidas en la fase L_{2} pobres en disolvente pueden soportar sólo un nivel relativamente bajo de muchos agentes bioactivos debido a su limitada solubilidad en los componentes de la mezcla en ausencia de agua. Sin embargo, en presencia de agua, las formulaciones adoptan una fase cristalina líquida cúbica de alta viscosidad. Sería una clara ventaja proporcionar un sistema de liberación lenta que pudiera inyectarse a baja viscosidad y permitiera la liberación de la concentración necesaria de agente bioactivo con un menor volumen de composición de liberación lenta.
Las composiciones de liberación lenta de lípido conocidas tienen también acceso práctico a sólo ciertas estructuras de fase y composiciones porque otras mezclas son demasiado viscosas para administración (tales como aquellas con altas concentraciones de fosfolipido) o corren el riesgo de separación en dos o más fases separadas (tales como una fase L_{2} en equilibrio con una fase rica en fosfolípido). En particular, no se pueden alcanzar concentraciones de fosfolípido superiores a un 50% mediante procedimientos conocidos, y a partir del diagrama de fases mostrado en el documento US 5807573, parece que la fase cúbica deseada es estable a menos de un 40% de fosfolipido. Como resultado, no ha sido posible proporcionar en la práctica composiciones de liberación lenta de alta concentración de fosfolípido o que tengan una estructura de fase cristalina líquida hexagonal.
Los presentes inventores han establecido ahora que proporcionando una preformulación que comprende ciertos componentes anfífilos, al menos un agente bioactivo y un disolvente biológicamente tolerable, especialmente en una fase de baja viscosidad tal como una disolución molecular, puede generarse una preformulación que resuelve muchas de las carencias de las formulaciones de liberación lenta anteriores. En particular, la preformulación es fácil de fabricar, puede esterilizarse por filtración, tiene baja viscosidad (que permite una administración fácil y menos dolorosa), permite incorporar un alto nivel de agente bioactivo (permitiendo así usar una menor cantidad de composición) y/o forma una composición de liberación lenta no lamelar deseada in vivo que tiene un perfil de liberación "de descarga rápida" o "de descarga no rápida" controlable. Las composiciones se forman también a partir de materiales que son no tóxicos, biocompatibles y biodegradables. Además, la preformulación es adecuada para la formación de composiciones de liberación lenta después de administración parenteral y también después de administración no parenteral (por ejemplo, tópica) a cavidades corporales y/o superficies del cuerpo u otro sitio.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona por tanto una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:
a)
al menos un diacil-lípido neutro y/o un tocoferol;
b)
al menos un fosfolípido;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible (preferiblemente que contiene oxígeno); en la que se disuelve o dispersa al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad y en la que la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras contacto con un fluido acuoso.
Generalmente, el fluido acuoso será un fluido corporal tal como un fluido de una superficie mucosa, lágrimas, sudor, saliva, fluido gastrointestinal, fluido extravascular, fluido extracelular, fluido intersticial o plasma, y la preformulación formará una estructura en fase cristalina líquida cuando se ponga en contacto con una superficie, zona o cavidad corporal (por ejemplo, in vivo) tras contacto con el fluido corporal acuoso. La preformulación de la invención no contendrá generalmente ninguna cantidad significativa de agua antes de la administración.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona también un procedimiento de suministro de un agente bioactivo al cuerpo de un ser humano o animal no humano (preferiblemente mamífero), comprendiendo este procedimiento administrar (preferiblemente por vía parenteral) una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:
a)
al menos un diacil-lípido neutro y/o un tocoferol;
b)
al menos un fosfolípido;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible (preferiblemente que contiene oxígeno);
y disolver o dispersar al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, con lo que se forma al menos una estructura de fase cristalina líquida tras contacto con un fluido acuoso in vivo después de la administración. Preferiblemente, la preformulación administrada en dicho procedimiento es una preformulación de la invención como se describe en la presente memoria.
El procedimiento de administración adecuado para el procedimiento anterior de la invención será un procedimiento apropiado para la afección a tratar y el agente bioactivo usado. Por tanto, se formará una composición de liberación lenta parenteral mediante administración parenteral (por ejemplo, subcutánea o intramuscular), mientras que puede formarse una composición de liberación lenta no parenteral (por ejemplo, tópica) bioadhesiva mediante la administración a la superficie de la piel, membranas mucosas y/o uñas, a superficies internas oftalmológicas, nasales, orales o internas o a cavidades tales como cavidades nasal, rectal, vaginal o bucal, la bolsa periodontal o cavidades formadas después de la extracción de una estructura natural o implantada o antes de la inserción de un implante (por ejemplo, una articulación, prótesis endovascular, implante cosmético, diente, empaste dental u otro implante).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de una composición cristalina líquida (especialmente una composición de liberación lenta) que comprende exponer una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:
a)
al menos un diacil-lípido neutro y/o un tocoferol;
b)
al menos un fosfolípido;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible (preferiblemente que contiene oxígeno), y al menos un agente bioactivo disuelto o dispersado en la mezcla de baja viscosidad, a un fluido líquido (particularmente in vivo y/o particularmente un fluido corporal como se indica en la presente memoria). La exposición a un fluido "in vivo" puede ser evidentemente de forma interna en el cuerpo o una cavidad corporal, o puede ser en una superficie corporal tal como la superficie de la piel, dependiendo de la naturaleza de la composición.
La composición cristalina líquida formada en este procedimiento es preferiblemente bioadhesiva como se describe en la presente memoria.
En un aspecto adicional más, la presente invención proporciona un procedimiento para la formación de una preformulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferiblemente un mamífero), comprendiendo dicho procedimiento formar una mezcla de baja viscosidad de
a)
al menos un diacil-lípido neutro y/o un tocoferol;
b)
al menos un fosfolípido;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible (preferiblemente que contiene oxígeno); y disolver o dispersar al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, o al menos en uno de los componentes a, b o c, antes de formar la mezcla de baja viscosidad. Preferiblemente, la preformulación así formada es una formulación de la invención como se describe en la presente memoria.
En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una mezcla de baja viscosidad de:
a)
al menos un diacil-lípido neutro y/o un tocoferol;
b)
al menos un fosfolípido;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible (preferiblemente que contiene oxígeno); en el que se disuelve o dispersa al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad en la fabricación de una preformulación para uso en la administración continua de dicho agente activo, en el que dicha preformulación es capaz de formar al menos una estructura de fase cristalina líquida tras contacto con un fluido acuoso.
Como se usa en la presente memoria, el término "mezcla de baja viscosidad" se usa para indicar una mezcla que puede administrarse fácilmente a un sujeto y en particular administrarse fácilmente mediante una disposición estándar de jeringuilla y aguja. Esto puede indicarse, por ejemplo, por la capacidad de dispensarse a partir de una jeringuilla desechable de 1 ml a través de una aguja de 0,644 mm de grosor (o calibre 23) mediante presión manual. En una realización particularmente preferida, la mezcla de baja viscosidad debe ser una mezcla capaz de pasar a través de una membrana de filtración estéril estándar tal como un filtro de jeringuilla de 0,22 \mum. En otras realizaciones preferidas, puede definirse una definición funcional similar de viscosidad adecuada como la viscosidad de una preformulación que puede pulverizarse usando una bomba de compresión o dispositivo de pulverización a presión usando un equipamiento pulverizador convencional. Un intervalo típico de solubilidades adecuadas sería, por ejemplo, de 0,1 a 5.000 mPas, preferiblemente de 1 a 1.000 mPas a 20ºC.
Se ha observado que, mediante la adición de pequeñas cantidades de disolvente de baja viscosidad como se indica en la presente memoria, puede proporcionarse un cambio muy significativo de viscosidad. Como se indica en la Figura 2, por ejemplo, la adición de sólo un 5% de disolvente puede reducir la viscosidad 100 veces y la adición de un 10% puede reducir la viscosidad hasta 10.000 veces. Para conseguir este efecto sinérgico no lineal en la reducción de la viscosidad, es importante emplear un disolvente de viscosidad apropiadamente baja y polaridad adecuada. Dichos disolventes incluyen aquellos descritos a continuación en la presente memoria.
Son ejemplos particularmente preferibles de mezclas de baja viscosidad disoluciones moleculares y/o fases isotrópicas tales como fases L_{2} y/o L_{3}. Como se describe anteriormente, la L_{3} es una fase no lamelar de láminas interconectadas que tiene cierta estructura de fase pero carece del orden a larga distancia de una fase cristalina líquida. Al contrario que las fases cristalinas líquidas, que son generalmente de alta viscosidad, las fases L_{3} son de menor viscosidad. Obviamente, son también adecuadas mezclas de fase L_{3} y disolución molecular y/o partículas de fase L_{3} suspendidas en una disolución molecular bruta de uno o más componentes. La fase L_{2} es la denominada fase "micelar inversa" o microemulsión. Las mezclas de baja viscosidad más preferidas son disoluciones moleculares, fases L_{3} y mezclas de las mismas. Las fases L_{2} son menos preferidas, excepto en el caso de fase L_{2} hinchadas como se describe a continuación.
La presente invención proporciona una preformulación que comprende los componentes a, b, c y al menos un agente bioactivo como se indica en la presente memoria. Una de las considerables ventajas de las preformulaciones de la invención es que los componentes a y b pueden formularse en un amplio intervalo de proporciones. En particular, es posible preparar y usar preformulaciones de la presente invención que tienen una proporción mucho mayor de fosfolípido a diacil-lípido neutro y/o tocoferol de lo que era anteriormente conseguible sin arriesgarse a separación de fases y/o viscosidades inaceptablemente altas en la preformulación. Las relaciones en peso de los componentes a:b pueden ser por tanto cualquiera desde 5:95 hasta 95:5. Las relaciones preferidas serían generalmente de 90:10 a 20:80, y más preferiblemente de 85:15 a 30:70. En una realización preferida de la invención, hay una mayor proporción de componente b que de componente a. Es decir, la relación en peso a:b está por debajo de 50:50, por ejemplo 48:52 a 2:98, preferiblemente 40:60 a 10:90 y más preferiblemente 35:65 a 20:80.
La cantidad de componente c en las preformulaciones de la invención será al menos suficiente para proporcionar una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una disolución molecular, véase anteriormente) de los componentes a, b y c, y se determinará fácilmente para cualquier combinación particular de componentes mediante procedimientos estándar. El comportamiento de fases mismo puede analizarse mediante técnicas tales como observación visual en combinación con microscopía de luz polarizada, resonancia magnética nuclear y microscopia electrónica de criotransmisión (crio-MET) para buscar disoluciones, fases L_{2} o L_{3} o fases cristalinas líquidas. La viscosidad puede medirse directamente por medios estándares. Como se describe anteriormente, es una viscosidad práctica apropiada aquella que puede inyectarse eficazmente y particularmente esterilizarse por filtración. Esto se valorará fácilmente como se indica en la presente memoria. La cantidad máxima de componente c a incluir dependerá de la administración exacta de la preformulación, pero generalmente las propiedades deseadas se proporcionarán por cualquier cantidad que forme una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una disolución molecular, véase anteriormente) y/o una disolución de viscosidad suficientemente baja. Puesto que la administración de cantidades innecesariamente grandes de disolvente a un sujeto es generalmente indeseable, la cantidad de componente c estará típicamente limitada a no más de diez veces (por ejemplo, tres veces) la cantidad mínima necesaria para formar una mezcla de baja viscosidad, preferiblemente no más de cinco veces y lo más preferiblemente no más de dos veces esta cantidad. La composición de la presente invención puede contener, sin embargo, una mayor cantidad de disolvente de lo que sería aceptable en una composición de dosificación inmediata. Esto es debido a que el procedimiento mediante el que se liberan lentamente los agentes activos (por ejemplo, la formación de cubiertas de fase cristalina líquida como se describe en la presente memoria) sirve también para retardar el paso de disolvente desde la composición. Como resultado, el disolvente se libera lentamente con el
tiempo (por ejemplo, minutos u horas) en lugar de instantáneamente y así puede ser mejor tolerado por el cuerpo.
Pueden usarse también mayores proporciones de disolvente para administraciones no parenterales (por ejemplo tópica), especialmente en superficies corporales, en las que el disolvente se perderá por evaporación en lugar de absorberse en el cuerpo. Para dichas administraciones, puede usarse hasta 100 veces la cantidad mínima de disolvente (por ejemplo, hasta un 95% en peso de la composición, preferiblemente hasta un 80% en peso y más preferiblemente hasta un 50% en peso), especialmente cuando se desea una capa muy fina de liberación lenta no parenteral resultante.
Cuando las composiciones de la invención se formulan como composiciones para pulverización en aerosol (no parenterales) (por ejemplo, para suministro tópico o sistémico de un compuesto activo), la composición puede comprender también un propelente. Dichas composiciones pueden incluir también una alta proporción de componente disolvente c), como se considera anteriormente, puesto que mucho del disolvente se evaporará cuando se dispense la composición.
Los propelentes adecuados son compuestos volátiles que se mezclarán con la composición de la invención bajo la presión del dispensador pulverizador, sin generar mezclas de alta viscosidad. Deberían tener evidentemente una biocompatibilidad aceptable. Los propelentes adecuados se identificarán fácilmente mediante ensayo sencillo y los ejemplos incluyen hidrocarburos (especialmente hidrocarburos C_{1} a C_{4}), dióxido de carbono y nitrógeno. Pueden ser también adecuados fluorocarbonos volátiles tales como HFC 134, 134a, 227ea y/o 152a.
Como guía general, el peso del componente c será típicamente de aproximadamente 0,5 a 50% del peso total de la disolución a-b-c. Esta proporción es preferiblemente (especialmente para composiciones de liberación lenta inyectables) de 2 a 30%, y más preferiblemente de 5 a 20% en peso.
El componente "a" como se indica en la presente memoria es un componente lipídico neutro que comprende un grupo "de cabeza" polar y también grupos "de cola" no polares. Generalmente, las porciones de cabeza y cola del lípido se unirán mediante un resto éster, pero esta unión puede ser mediante un enlace éter, amida, carbono-carbono u otra unión. Los grupos de cabeza polares preferidos son no iónicos e incluyen polioles tales como glicerol, diglicerol y restos de azúcar (tales como restos basados en inositol y glucosilo); y ésteres de polioles tales como ésteres acetato o succinato. Son grupos polares preferidos glicerol y diglicerol, especialmente glicerol.
En un aspecto preferido, el componente a es un diacil-lípido que tiene dos grupos "de cola" no polares. Esto es generalmente preferible al uso de lípidos monoacílicos ("liso") porque éstos son típicamente peor tolerados in vivo. Los dos grupos no polares pueden tener el mismo o diferente número de átomos de carbono y pueden estar cada uno independientemente saturado o insaturado. Los ejemplos de grupos no polares incluyen grupos alquilo y alquenilo C_{6}-C_{32}, que están típicamente presentes como ésteres de ácidos carboxílicos de cadena larga. Estos se describen a menudo por referencia al número de átomos de carbono y al número de insaturaciones en la cadena de carbonos. Por tanto, CX:Z indica una cadena hidrocarbonada que tiene X átomos de carbono y Z insaturaciones. Los ejemplos incluyen particularmente grupos caproío (C6:0), capriloílo (C8:0), caprilo (C10:0), lauroílo (C12:0), miristoílo (C14:0), palmitoílo (C16:0), fitanoílo (C16:0), palmitoleoílo (C16:1), estearoílo (C18:0), oleoílo (C18:1), elaidoílo (C18:1), linoleoílo (C18:2), linolenoílo (C18:3), araquidonoílo (C20:4), behenoílo (C22:0) y lignoceroílo (C24:9) Por tanto, las cadenas no polares típicas están basadas en los ácidos grasos de lípidos de éster naturales, incluyendo ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fitánico, palmitólico, esteárico, oleico, elaídico, linoleico, linolénico, araquidónico, behénico o lignocérico, o los correspondientes alcoholes. Son cadenas no polares preferibles ácidos palmítico, esteárico, oelico y linoleico, particularmente ácido oleico.
El diacil-lípido, cuando se usa como todo o parte del componente "a", puede ser sintético o puede derivar de fuente natural purificada y/o químicamente modificada tal como aceites vegetales. Puede usarse como componente a mezclas de cualquier número de diacil-lípidos. Lo más preferiblemente, este componente incluirá al menos una porción de diacilglicerol (DAG), especialmente dioleato de glicerol (GDO). En una realización favorecida, el componente a consiste en DAG. Estos pueden ser un único DAG o una mezcla de DAG. Es un ejemplo altamente preferido DAG que comprende al menos un 50%, preferiblemente al menos un 80% y aún que comprende sustancialmente un 100% de GDO.
Una clase alternativa o altamente preferida adicional de compuestos para usar como todo o parte de componente a son los tocoferoles. Como se usa en la presente memoria, el término "tocoferol" se usa para indicar el tocoferol lipídico no fónico a menudo conocido como vitamina E, y/o cualquier sal y/o análogos del mismo. Los análogos adecuados serán aquellos que proporcionen el comportamiento de fase, falta de toxicidad y cambio de fase tras exposición a fluidos acuosos que caracterizan a las composiciones de la presente invención. Dichos análogos generalmente no formarán estructuras de fase cristalina líquida en forma de compuesto puro en agua. El más preferido de los tocoferoles es el propio tocoferol , que tiene la estructura siguiente. Evidentemente, particularmente cuando se purifica a partir de una fuente natural, puede haber una pequeña proporción de "contaminante" no tocoferol, pero ésta no será suficiente para alterar el comportamiento de fase ventajoso o la falta de toxicidad. Típicamente, un tocoferol contendrá no más de un 10% de compuestos análogos a tocoferol, preferiblemente no más de un 5% y lo más preferiblemente no más de un 2% en peso.
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En una realización ventajosa adicional de la invención, el componente a) consiste esencialmente en tocoferoles, en particular tocoferol como se muestra anteriormente.
Es una combinación preferida de constituyentes para el componente a) una mezcla de al menos un DAG (por ejemplo GDO) con al menos un tocoferol. Dichas mezclas incluyen 2:98 a 92:2 en peso de tocoferol:GDO, por ejemplo, 10:90 a 90:10 de tocoferol:GDO y especialmente 20:80 a 80:20 de estos compuestos. Son también adecuadas mezclas similares de tocoferol con otros DAG.
El componente "b" en la presente invención es al menos un fosfolípido. Como con el componente a, este componente comprende un grupo de cabeza polar y al menos un grupo de cola no polar. La diferencia entre los componentes a y b se encuentra principalmente en el grupo polar. Las porciones no polares pueden derivarse por tanto adecuadamente a partir de los ácidos grasos o alcoholes correspondientes considerados anteriormente para el componente a. Será típicamente el caso que el fosfolípido contenga dos grupos no polares, aunque uno o más constituyentes de este componente pueden tener un resto no polar. Cuando están presentes uno o más grupos no polares, estos pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos "de cabeza" polares fosfolipídicos preferidos incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol. El más preferido es fosfatidilcolina (PC). En una realización preferida, el componente b) consiste por tanto en al menos un 50% de PC, preferiblemente al menos un 70% de PC, y lo más preferiblemente al menos un 80% de PC. El componente b) puede consistir esencialmente en PC.
La porción fosfolipídica, aún más adecuadamente que cualquier porción diacil-lipídica, puede derivar de una fuente natural. Las fuentes naturales de fosfolípidos incluyen corazón (por ejemplo, bovino), cerebro, hígado (por ejemplo, bovino) y fuentes vegetales incluyendo judía de soja. Dichas fuentes pueden proporcionar uno o más constituyentes del componente b, que puede comprender cualquier mezcla de fosfolípidos.
Puesto que las preformulaciones de la invención van a administrarse a un sujeto para la liberación controlada de un agente activo, es preferible que los componentes a y b sean biocompatibles. A este respecto, es preferible usar, por ejemplo, diacil-lípidos y fosfolípidos en lugar de compuestos monoacilicos (liso). Es una notable excepción a esto el tocoferol, como se describe anteriormente. Aunque tiene sólo una cadena alquilo, éste no es un lípido "liso" en el sentido convencional. La naturaleza del tocoferol como vitamina esencial bien tolerada lo hace altamente adecuado en biocompatibilidad.
Es además lo más preferible que los lípidos y fosfolípidos de los componentes a y b sean de origen natural (tanto si derivan de una fuente natural como si son de origen sintético). Los lípidos de origen natural tienden a causar menores niveles de inflamación y reacción en el cuerpo del sujeto. No sólo es más cómodo para el sujeto, sino que puede aumentar el tiempo de residencia de la composición de liberación lenta resultante, especialmente para administración lenta parenteral, puesto que se agrupa menos actividad de sistema inmunitario en el sitio de administración. Sin embargo, en algunos casos puede ser deseable incluir una porción de un lípido de origen no natural en los componentes a y/o b. Este podría ser, por ejemplo, un "lípido éter" en el que los grupos de cabeza y cola están unidos por un enlace éter en lugar de éster. Dichos lípidos de origen no natural pueden usarse, por ejemplo, para alterar la velocidad de degradación de la composición de liberación lenta, resultante que tiene una mayor o menor solubilidad o vulnerabilidad a mecanismos de degradación presentes en el sitio de liberación de agente activo. Aunque todas las proporciones entran dentro del alcance de la presente invención, generalmente al menos un 50% de cada uno de los componentes a y b serán lípidos de origen natural. Estos serán preferiblemente al menos un 75% y pueden ser hasta sustancialmente 100%.
Son dos combinaciones particularmente preferidas de componentes a y b GDO con PC y tocoferol con PC, especialmente en la región de 30-90% en peso de GDO/tocoferol, 10-60% en peso de PC y 1-30% de disolvente (especialmente etanol, NMP y/o isopropanol).
Además de componentes anfífilos a y b, las preformulaciones de la invención pueden contener también componentes anfífilos adicionales a niveles relativamente bajos. En una realización de la invención, la preformulación contiene hasta un 10% (en peso de los componentes a y b) de un anfífilo cargado, particularmente un anfífilo aniónico tal como un ácido graso. Los ácidos grasos preferidos con este fin incluyen ácidos caproico, capríico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, titánico, palmitólico, esteárico, oleico, elaídico, linoleico, linolénico, araquidónico, behénico o lignocérico, o los correspondientes alcoholes. Son ácidos grasos preferibles ácidos palmítico, esteárico, oleico y linoleico, particularmente ácido oleico. Es particularmente ventajoso que este componente se use en combinación con un agente activo péptido catiónico (véase a continuación). La combinación de un lípido aniónico y un péptido catiónico se cree que proporciona una composición de liberación continua particularmente valiosa. Esto puede ser debido en parte a una protección aumentada del péptido de las enzimas degradantes presentes in vivo.
El componente "c" de las preformulaciones de la invención es un disolvente orgánico que contiene oxígeno. Puesto que la preformulación va a generar una composición de liberación lenta después de la administración (por ejemplo, in vivo), tras el contacto con un fluido acuoso, es deseable que este disolvente sea tolerable para el sujeto y sea capaz de mezclarse con el fluido acuoso y/o difundir o disolver la preformulación en el fluido acuoso. Son por tanto preferidos disolventes que tienen al menos una solubilidad moderada en agua.
En una versión preferida, el disolvente es tal que una adición relativamente pequeña a la composición que comprende a y b, concretamente por debajo de un 20%, o más preferiblemente por debajo de un 10%, proporciona una gran reducción de la viscosidad de un orden de magnitud o más. Como se describe en la presente memoria, la adición de un 10% de disolvente puede dar una reducción de 2, 3 o incluso 4 órdenes de magnitud de viscosidad frente a la composición exenta de disolvente, incluso si esa composición es una disolución o fase L_{2} que no contiene disolvente o un disolvente inadecuado tal como agua (objeto del caso especial considerado a continuación) o glicerol.
Los disolventes típicos adecuados para uso como componente c incluyen al menos un disolvente seleccionado de alcoholes, cetonas, ésteres (incluyendo lactosas), éteres, amidas y sulfóxidos. Los ejemplos de alcoholes adecuados incluyen etanol, isopropanol y glicerolformal.
Se prefieren monooles a dioles y polioles. Cuando se usan dioles o polioles, esto es preferiblemente en combinación con al menos una cantidad igual de monool u otro disolvente preferido. Los ejemplos de cetonas incluyen acetona y carbonato de propileno. Los éteres adecuados incluyen dietiléter, glicofurol, dietilenglicolmonoetiléter, dimetilisosorbida y polietilenglicoles. Los ésteres adecuados incluyen acetato de etilo y acetato de isopropilo y el dimetilsulfóxido es un disolvente de sulfuro adecuado. Las amidas y sulfóxidos adecuados incluyen dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), 2-pirrolidona y dimetilsulfóxido (DMSO). Los disolventes menos preferidos incluyen dimetilisosorbida, alcohol tetrahidrofurfurílico, diglima y lactato de etilo.
Puesto que las preformulaciones van a administrarse a un sujeto vivo, es necesario que el componente disolvente c sea suficientemente biocompatible. El grado de esta biocompatibildiad dependerá del procedimiento de administración y, puesto que el componente c puede ser cualquier mezcla de disolventes, puede estar evidentemente presente una cierta cantidad de un disolvente que no sería aceptable en grandes cantidades. Sin embargo, globalmente, el disolvente o mezcla que forma el componente c no debe provocar reacciones inaceptables en el sujeto tras la administración. Generalmente, dichos disolventes serán hidrocarburos o preferiblemente hidrocarburos que contienen oxígeno, ambos opcionalmente con otros sustituyentes tales como grupos que contienen nitrógeno. Es preferible que el componente c contenga pocos hidrocarburos sustituidos con halógeno o ninguno, puesto que éstos tienden a tener menor biocompatibilidad. Cuando es necesaria una parte de disolvente halogenado, tal como diclorometano o cloroformo, esta proporción generalmente se minimizará. Cuando la composición de liberación lenta que se va a formar es no parenteral, puede usarse evidentemente un mayor intervalo de disolvente que cuando la composición de liberación lenta va a ser parenteral.
El componente c como se usa en la presente memoria puede ser un disolvente único o una mezcla de disolventes adecuados, pero será generalmente de baja viscosidad. Esto es importante porque uno de los aspectos clave de la presente invención es que proporciona preformulaciones que son de baja viscosidad y es un papel primario de un disolvente adecuado reducir esta viscosidad. Esta reducción será una combinación del efecto de la viscosidad menor del disolvente y el efecto de las interacciones moleculares entre disolvente y composición lipídica. Es una observación de los presentes inventores que los disolventes que contienen oxígeno de baja viscosidad descritos en la presente memoria tienen interacciones moleculares altamente ventajosas e inesperadas con las partes lipídicas de la composición, proporcionando así una reducción no lineal de la viscosidad con la adición de una pequeña cantidad de disolvente.
La viscosidad del componente disolvente c "de baja viscosidad" (disolvente único o mezcla) debería ser típicamente de no más de 18 mPas a 20ºC. Ésta es preferiblemente de no más de 15 mPas, más preferiblemente de no más de 10 mPas y lo más preferiblemente de no más de 7 mPas a 20ºC.
El componente disolvente c se perderá generalmente al menos en parte tras la formación in vivo de la composición de liberación lenta, o se diluirá mediante la absorción de agua del aire y/o tejido circundante. Es preferible, por lo tanto, que el componente c sea al menos en cierta medida miscible y/o dispersable en agua y al menos no debería repeler el agua en la medida en que evite la absorción de agua. A este respecto también, se prefieren disolventes que contienen oxígeno con cantidades relativamente pequeñas de átomos de carbono (por ejemplo, hasta 10 carbonos, preferiblemente hasta 8 carbonos). Obviamente, cuando están presentes más oxígenos, un disolvente tenderá a permanecer soluble en agua con un número mayor de átomos de carbono. La relación de carbono a heteroátomo (por ejemplo, N, O, preferiblemente oxígeno) será por tanto a menudo de aproximadamente 1:1 a 6:1, preferiblemente 2:1 a 4:1. Cuando se usa un disolvente con una relación fuera de uno de estos intervalos preferidos, entonces éste estará preferiblemente a no más de un 75%, preferiblemente no más de un 50%, en combinación con un disolvente preferido (tal como etanol). Esto puede usarse, por ejemplo, para reducir la velocidad de evaporación del disolvente de la preformulación para controlar la velocidad de formación de composición de liberación lenta cristalina
líquida.
Es una ventaja adicional de las presentes preformulaciones que puede incorporarse un nivel superior de agente bioactivo al sistema. En particular, mediante una elección apropiada de los componentes a-c (especialmente c), pueden disolverse o suspenderse altos niveles de agente activo en las preformulaciones. Generalmente, los componentes lipídicos en ausencia de agua se solubilizan relativamente mal, pero en presencia de agua forman fases demasiado viscosas para administrar fácilmente. Pueden incluirse proporciones mayores de agente bioactivo mediante el uso de disolventes apropiados como componente c y este nivel se disolverá en la composición de liberación lenta a medida que se forma o puede formar microgotas o microcristales que se disolverán gradualmente y liberarán agente activo. Será posible una elección adecuada de disolvente mediante experimentación rutinaria con las directrices presentadas en la presente memoria.
Las preformulaciones de la presente invención típicamente no contienen cantidades significativas de agua. Puesto que es esencialmente imposible retirar toda traza de agua de una composición lipídica, esto ha de tomarse como indicativo de que sólo existe una traza mínima de agua tal que no puede retirarse fácilmente. Dicha cantidad será generalmente de menos de un 1% en peso, preferiblemente de menos de 0,5% en peso de la preformulación. En un aspecto preferido, las preformulaciones de la invención no contienen glicerol, etilenglicol ni propilenglicol, y no contienen más que trazas de agua, como se acaba de describir.
Sin embargo, existe una cierta realización de la presente invención en la que pueden tolerarse proporciones mayores de agua. Esto se produce cuando el agua está presente como parte de un componente disolvente en combinación con un componente c miscible con agua adicional (disolvente único o mezcla). En esta realización, puede estar presente hasta un 10% en peso de agua, a condición de que esté también presente al menos un 3% en peso, preferiblemente al menos un 5% y lo más preferiblemente al menos un 7% en peso de componente c, que el componente c sea miscible con agua y que la preformulación resultante permanezca no viscosa y por tanto no forme una fase cristalina líquida. Generalmente, habrá una mayor cantidad de componente c) en peso que el peso de agua incluida en la preformulación. Los disolventes más adecuados para uso con agua en este aspecto de la invención incluyen etanol, alcohol isopropílico, NMP, acetona y acetato de etilo.
Las preformulaciones de la presente invención contienen uno o más agentes bioactivos (descritos de forma equivalente como "agentes activos" en la presente memoria). Los agentes activos pueden ser cualquier compuesto que tenga un efecto biológico o fisiológico deseado tal como una proteína, fármaco, antígeno, nutriente, cosmético, fragancia, aroma, producto de diagnóstico, farmacéutico, vitamina o agente dietético, y se formulará a un nivel suficiente para proporcionar una concentración in vivo a un nivel funcional (incluyendo concentraciones locales para composiciones tópicas). En ciertas circunstancias, uno o más componentes a, b y/o c pueden ser también un agente activo, aunque se prefiere que el agente activo no sea uno de estos componentes. Los agentes más preferidos son agentes farmacéuticos, que incluyen fármacos, vacunas y agentes de diagnóstico.
Los agentes farmacéuticos que pueden suministrarse por la presente invención incluyen fármacos que actúan sobre células y receptores, nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculo esquelético, sistema cardiovascular, músculo liso, sistema de circulación de la sangre, sistema endocrino y hormonal, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefectora, sistema inmunitario, sistema reproductivo, sistema esquelético, sistema autacoide, sistemas alimentario y excretor, sistema histamínico y sistema nervioso central.
Los ejemplos de fármacos que pueden suministrarse mediante la composición de la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes antibacterianos tales como \beta-lactamas o antibióticos peptídicos macrocíclicos, agentes antifúngicos tales como macrólidos de polieno (por ejemplo, anfotericina B) o fármacos antifúngicos de azol, anticancerosos y/o antivíricos tales como análogos nucleosídicos, paclitaxel y derivados de los mismos, antiinflamatorios tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides, fármacos cardiovasculares incluyendo agentes reductores del nivel de colesterol y reductores de la presión sanguínea, analgésicos, antipsicóticos y antidepresivos incluyendo inhibidores de la recaptación de serotonina, prostaglandinas y derivados, vacunas y moduladores óseos. Los agentes de diagnóstico incluyen compuestos marcados con radionucleidos y agentes de contraste, incluyendo agentes de potenciación del contraste de rayos X, ultrasonidos y MRI. Los nutrientes incluyen vitaminas, coenzimas, suplementos dietéticos, etc.
Los agentes activos particularmente adecuados incluyen aquellos que tendrían normalmente un corto tiempo de residencia en el cuerpo debido a una rápida degradación o excreción y aquellos con mala biodisponibilidad oral. Estos incluyen agentes activos basados en péptido, proteína y ácido nucleico, hormonas y otros agentes de origen natural en sus formas nativa o modificada. Al administrar dichos agentes en forma de una composición de liberación lenta formada a partir de la preformulación de la presente invención, los agentes se proporcionan a un nivel mantenido durante un periodo de tiempo que puede extenderse a días, semanas o incluso varios meses, a pesar de tener velocidades de aclaramiento rápidas. Esto ofrece ventajas obvias en términos de estabilidad y cumplimiento del paciente frente a múltiples momentos de dosificación cada día durante el mismo periodo. En una realización preferida, el agente activo tiene por tanto una semivida biológica (tras la entrada en la corriente sanguínea) de menos de 1 día, preferiblemente menos de 12 horas y más preferiblemente menos de 6 horas. En algunos casos, ésta puede ser tan baja como de 1-3 horas o menos. Son agentes adecuados también aquellos con mala biodisponibilidad oral respecto a la conseguida mediante inyección, para cuando el agente activo tiene también o como alternativa una biodisponibilidad menor de 0,1%, especialmente menor de 0,05% en formulaciones orales.
Los agentes activos basados en péptido y proteína incluyen fármacos humanos y veterinarios seleccionados del grupo constituido por hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y sus fragmentos, angiotensina y sus péptidos relacionados, anticuerpos y sus fragmentos, antígenos y sus fragmentos, péptidos natriuréticos auriculares, péptidos bioadhesivos, bradicininas y sus péptidos relacionados, calcitoninas y sus péptidos relacionados, fragmentos de proteína de receptor de superficie celular, péptidos quimiotácticos, ciclosporinas, citocinas, dinorfinas y sus péptidos relacionados, endorfinas y fragmentos de P-lidotropina, encefalina y sus péptidos relacionados, inhibidores enzimáticos, péptidos y poliaminoácidos inmunoestimulantes, fragmentos de fibronectina y sus péptidos relacionados, péptidos gastrointestinales, agonistas y antagonistas de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), péptidos tipo glucagón, péptidos liberadores de hormona de crecimiento, péptidos inmunoestimulantes, insulinas y factores de crecimiento similares a insulina, interleucinas, hormonas liberadoras de hormona luteinizante (LHRH) y sus péptidos relacionados, hormonas estimulantes de melanocitos y sus péptidos relacionados, péptidos relacionados con la señal de localización nuclear, neurotensinas y sus péptidos relacionados, péptidos neurotransmisores, péptidos opiáceos, oxitocinas, vasopresinas y sus péptidos relacionados, hormona paratiroidea y sus fragmentos, proteína cinasas y sus péptidos relacionados, somatostatinas y sus péptidos relacionados, sustancia P y sus péptidos relacionados, factores de crecimiento transformantes (TGF) y sus péptidos relacionados, fragmentos de factor de necrosis tumoral, toxinas y toxoides y péptidos funcionales tales como péptidos anticancerosos incluyendo angiostatinas, péptidos antihipertensivos, péptidos anticoagulantes sanguíneos y péptidos antimicrobianos; seleccionados del grupo constituido por proteínas tales como inmunoglobulinas, angiogeninas, proteínas morfogénicas óseas, quimiocinas, factores estimulantes de colonias (CSF), citocinas, factores de crecimiento, interferones (de tipo I y II), interleucinas, leptinas, factores inhibidores de leucemia, factores de células madre, factores de crecimiento transformantes y factores de necrosis tumoral. Es una ventaja considerable adicional de las composiciones de liberación lenta de la presente invención que los agentes activos se liberen gradualmente durante largos periodos sin necesidad de dosificación repetida. Las composiciones son por tanto altamente adecuadas para situaciones en las que el cumplimiento del paciente es difícil, no fiable o cuando es altamente importante una dosificación uniforme, tal como de agentes activos alteradores del ánimo, aquellos agentes activos con una ventana terapéutica estrecha y aquellos administrados a niños o a gente cuyo estilo de vida es incompatible con un régimen de dosificación fiable. También para agentes activos "de estilo de vida" en los que la inconveniencia de una dosificación repetida podría sobrepasar el beneficio del agente activo. Las clases particulares de agentes activos para los que este aspecto ofrece una ventaja particular incluyen anticonceptivos, hormonas, incluyendo hormonas anticonceptivas y particularmente hormonas usadas en niños tales como hormona de crecimiento, agentes antiadictivos, suplementos tales como suplementos vitamínicos o minerales, antidepresivos y anticonvulsivos.
Los péptidos catiónicos son particularmente adecuados para uso cuando una porción de la preformulación comprende un anfífilo aniónico tal como un ácido graso. En esta realización, los péptidos preferidos incluyen octreotida, lanreotida, calcitonina, oxitocina, interferón beta y gamma, interleucinas 4, 5, 7 y 8 y otros péptidos que tienen un punto isoeléctrico por encima de pH 7, especialmente por encima de pH 8. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la invención es tal que se forma una fase I_{2}, o una fase mixta que incluye una fase I_{2}, tras exposición a fluidos acuosos y se incluye un agente activo polar en la composición. Los agentes activos polares particularmente adecuados incluyen agentes activos peptídicos y proteicos, agentes activos oligonucleotídicos y solubles en agua pequeños, incluyendo aquellos enumerados anteriormente. Son de particular interés en este aspecto el péptido octreotida y otros péptidos relacionados con somatostatina, interferones alfa y beta, péptidos tipo glucagón 1 y 2, luprorelina y otros agonistas de GnRH, abarelix y otros antagonistas de GnRH, interferón alfa y beta, zolendronato e ibandronato y otros bisfosfonatos y clorhexidina activa polar (por ejemplo, digluconato de clorhexidina o diclorhidrato de clorhexidina).
Es una ventaja particular de la presente invención cuando se usa en combinación con agentes activos proteicos/peptídicos que se suprime la agregación del agente activo. En una realización preferida, la presente invención proporciona por tanto un precursor de liberación lenta, y particularmente una composición de liberación lenta como se describe en la presente memoria, que comprende al menos un agente activo peptídico o proteico (por ejemplo, anticuerpo) en el que no más de un 5% del agente activo está en forma agregada. Preferiblemente, no más de un 3% está agregado, y lo más preferiblemente no más de un 2% (especialmente menos de un 2%) está en forma agregada. Esta estabilización de proteína no agregada es altamente ventajosa desde el punto de vista de una alta eficacia, bajos efectos secundarios y un perfil de absorción predecible. Además, se espera cada vez más que los productos terapéuticos proteicos/peptídicos tengan bajos niveles de agregación de proteína para asegurar la aprobación sanitaria.
La cantidad de agente bioactivo a formular en las preformulaciones de la presente invención dependerá de la dosis funcional y del periodo durante el que la composición de liberación lenta formada tras administración proporcione una liberación continua. Típicamente, la dosis formulada para un agente particular será aproximadamente el equivalente de la dosis diaria normal multiplicado por el número de días que la formulación va a proporcionar liberación. Evidentemente, esta cantidad necesitará ajustarse para tener en cuenta cualquier efecto adverso de una dosis grande al inicio del tratamiento, y así está será generalmente la dosis máxima usada. La cantidad precisa adecuada en cualquier caso se determinará fácilmente mediante experimentación adecuada.
En una realización, las preformulaciones de la presente invención se administrarán generalmente por vía parenteral. Esta administración no será generalmente un procedimiento intravascular, sino que será preferiblemente subcutáneo, intracavitario o intramuscular. Típicamente, la administración será mediante inyección, dicho término se usa en la presente memoria para indicar cualquier procedimiento en el que la formulación pasa a través de la piel, tal como mediante aguja, catéter o inyector sin aguja.
En precursores de liberación lenta parenteral (especialmente subcutánea), los agentes activos preferidos son aquellos adecuados para administración sistémica, incluyendo antibacterianos (incluyendo amicacina, monociclina y doxiciclina), analgésicos locales y sistémicos (incluyendo bupivacaína, tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, metadona, oxicodona, codeína, aspirina, acetaminofeno), AINE (tales como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, ácidos salicílicos tales como salicilamida, diflunisal), inhibidores de Cox1 o Cox2 (tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib) agentes anticancerosos (incluyendo octreotida, lanreotida, buserelina, luprorelina, goserelina, triptorelina, avorelina, desloreína, abarelix, degarelix, fulvestrant, interferón alfa, interferón beta, darbepoetina alfa, epoetina alfa, beta, delta y paclitaxel), antipsicóticos (como bromoperidol, risperidona, olanzapina, iloperidona, paliperadona, pipotiazina y zuclopentixol), antivíricos, anticonvulstivos (por ejemplo topiramato de tiagabina o gabapentina) o nicotina, hormonas (tales como testosterona y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol), hormonas de crecimiento (como hormona de crecimiento humano) y factores de crecimiento (como factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos).
En una realización alternativa, las formulaciones de la presente invención pueden formar composiciones de liberación lenta no parenteral en las que el agente activo se libera lentamente en una superficie corporal. Es especialmente importante en esta realización que las preformulaciones de la invención y/o las composiciones de liberación lenta cristalinas líquidas formadas a partir de ellas sean preferiblemente bioadhesivas. Es decir, que las composiciones deben recubrir la superficie sobre la que son administradas y/o sobre la que se forman según sea apropiado, y deben permanecer incluso cuando esta superficie se someta a un flujo de aire o líquido y/o frotamiento. Es particularmente preferible que las composiciones de liberación lenta cristalinas líquidas formadas sean estables al aclarado con agua. Por ejemplo, puede administrarse un pequeño volumen de precursor de liberación lenta a una superficie corporal y exponerse a un flujo de agua de 500 veces su propio volumen por minuto durante 5 minutos. Después de este tratamiento, la composición puede considerarse bioadhesiva si ha perdido menos de un 50% del agente bioactivo. Preferiblemente, este nivel de pérdida coincidirá con cuando se haga fluir agua igual a 1.000 veces y más preferiblemente 10.000 veces el volumen de la composición por minuto durante 5 o preferiblemente 10 minutos.
Aunque las composiciones de liberación lenta no parenteral de la presente invención pueden absorber parte o toda el agua necesaria para formar una estructura de fase cristalina líquida de las superficies biológicas con las que se ponen en contacto, puede absorberse también algo de agua adicional del aire circundante. En particular, cuando se forma una capa fina de alta área superficial, entonces la afinidad de la composición por el agua puede ser suficiente para formar una estructura de fase cristalina líquida mediante el contacto con el agua del aire. El "fluido acuoso" designado en la presente memoria es por tanto, al menos parcialmente, aire que contiene algo de humedad en esta realización.
Las composiciones de liberación lenta no parenteral se generarán típicamente administrando la preformulación por vía tópica a una superficie corporal o una cavidad corporal natural o generada artificialmente y/o a la superficie de un implante. Esta administración puede ser mediante administración directa de líquido tal como mediante pulverización, inmersión, aclarado, administración con una almohadilla o bola rodante, inyección intracavitaria (por ejemplo, en una cavidad abierta con o sin el uso de una aguja), pintado, goteo (especialmente en los ojos) y procedimientos similares. Es un procedimiento altamente eficaz la pulverización por aerosol o bomba, y evidentemente esto requiere que la viscosidad de la preformulación sea lo menor posible y es por tanto altamente adecuado para las composiciones de la invención. Sin embargo, las composiciones de liberación lenta no parenteral pueden usarse para administrar agentes sistémicos, por ejemplo, por vía transmucosa o transdérmica.
Las composiciones de liberación lenta no parenteral pueden usarse también para administración a superficies, particularmente de implantes y materiales que estarán en contacto con el cuerpo o una parte o fluido corporal. Pueden tratarse por tanto dispositivos tales como implantes, catéteres, etc., por ejemplo, sumergiendo en o pulverizando con las preformulaciones de la invención, que formarán una capa robusta para reducir la entrada de una infección. Son particularmente adecuados para este aspecto agentes activos antiinfecciosos.
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Las afecciones particularmente adecuadas para tratamiento etiológico o sintomático mediante composiciones de liberación lenta bioadhesivas tópicas de la presente invención incluyen afecciones dérmicas (tales como dolor resultante de cualquier causa, incluyendo agrietamiento y escarificación y afecciones dérmicas incluyendo eccema y herpes), afecciones oculares, dolor genital (incluyendo el debido a infección genital tal como herpes genital), infecciones y afecciones de las uñas de las manos y/o pies (tales como infecciones bacterianas o fúngicas de las uñas tales como onicomicosis o paroniquia). Las formulaciones bioadhesivas de tipo tópico pueden usarse también para administrar agentes activos sistémicos (por ejemplo, medicación), particularmente mediante absorción dérmica, por vía oral, transdérmica o rectal. La medicación para cinetosis es un ejemplo preferido, así como nicotina (por ejemplo, en ayudas para dejar de fumar). Cuando el contexto lo permite, "administración tópica" como se designa en la presente memoria, incluye agentes sistémicos administrados por vía no parenteral a una región específica del cuerpo.
Las infecciones periodontales son particularmente adecuadas para tratamiento mediante las composiciones de la presente invención. En particular, las composiciones conocidas para tratar la infección periodontal son difíciles de administrar o son generalmente ineficaces. La composición de liberación lenta periodontal más ampliamente usada comprende la inserción de un "chip" de colágeno en el espacio periodontal, del que se libera un agente antiinfeccioso. Este chip es difícil de insertar y no se conforma para coincidir con el volumen del espacio periodontal, de modo que pueden quedar sn tratamiento bolsas de infección. En contraposición con esto, las composiciones de la presente invención, administradas como preformulación de baja viscosidad, pueden inyectarse fácil y rápidamente en el espacio periodontal y fluirán conformando exactamente el espacio y llenando el volumen disponible. Las composiciones absorben entonces rápidamente agua formando un gel robusto que es resistente a las condiciones acuosas de la boca. El único intento anterior conocido de dicho tratamiento periodontal inyectable se basaba en dispersiones de viscosidad relativamente alta que eran difíciles de administrar y se estaban sujetas a separación de fases indeseable. Las composiciones de la presente invención como se describen en la presente memoria se ocupan ahora de todos estos inconvenientes. Son agentes activos altamente deseables para administración periodontal antiinfecciosos, especialmente bencidamina, tramadol y clorhexidina.
Las composiciones de liberación lenta parenteral son también significativamente beneficiosas en combinación con agentes activos no farmacéuticos tales como agentes activos cosméticos, fragancias, aceites esenciales, etc. Dichas composiciones de liberación lenta no farmacéuticas mantendrán los aspectos importantes de bioadhesión y liberación continua para proporcionar efectos cosméticos prolongados, pero pueden administrarse fácilmente mediante pulverización o frotamiento. Esto se aplica adicionalmente a agentes que tienen beneficios tanto cosméticos como médicos (especialmente profilácticos) tales como agentes protectores solares. Puesto que las composiciones de liberación lenta tópicas proporcionan barreras robustas resistentes al agua que pueden solubilizar altos niveles de agentes activos, son especialmente adecuadas para filtros solares y bloqueantes solares en combinación con agentes absorbentes y/o dispersantes de luz ultravioleta (UV, por ejemplo, UVa, UVb y/o UVc), particularmente cuando son deseables altos niveles de protección. Las composiciones son además altamente biocompatibles y pueden actuar hidratando y calmando la piel durante la exposición al sol. Las composiciones de la invención que contienen agentes calmantes tales como aloe vera son también altamente adecuadas para administración calmante e hidratante después de exposición a la luz del sol, o a piel que está seca, inflamada o dañada debido, por ejemplo, a irritación, quemadura o abrasión.
Los agentes activos particularmente adecuados para administración de liberación lenta no parenteral (por ejemplo, tópica), que comprende las vías de suministro intraoral, bucal, nasal, oftálmica, dérmica y vaginal, incluyen antibacterianos tales como clorhexidina, cloranfenicol, triclosano, tetraciclina, terbinafina, tobramicina, fusidato de sodio, butenafina, metronidazol (este último particularmente para el tratamiento (por ejemplo sintomático) de rosácea, acné adulto o ciertas infecciones vaginales), antivíricos incluyendo aciclovir, antiinfecciosos tales como bibrocatol, ciprofloxacina, levofloxacina, analgésicos locales tales como bencidamina, ldocaína, prilocaína, xilocaína, bupivacaína, analgésicos tales como tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, metadona, oxicodona, codeína, aspirina, acetaminofeno, AINE tales como ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenoprofeno, diclofenaco, etodalaco, diflunisal, oxaproxina, piroxicam, indometacina, sulindaco, tolmetina, ácidos salicílicos tales como salicilamida y diflunisal, inhibidores de Cox1 o Cox2 tales como celecoxib, rofecoxib o valdecoxib, corticosteroides, agentes anticancerosos e inmunoestimulantes (por ejemplo, clorhidrato de metilaminolevulinato, interferón alfa y beta), anticonvulsivos (por ejemplo, topiramato de tiagabina o gabapentina), hormonas (tales como testosterona y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol), hormonas de crecimiento (como hormona de crecimiento humana) y factores de crecimiento (como factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), inmunosupresores (ciclosporina, sirolimús, tacrolimús), nicotina y antivíricos (por ejemplo, aciclovir).
Algunos agentes activos específicos que los inventores han encontrado que forman composiciones de liberación lenta altamente eficaces de la presente invención incluyen los siguientes,
Para productos de liberación lenta inyectables de larga acción de agentes activos hidrófilos:
i.
Octreotida (u otros análogos de somatostatina tales como lanreotida para el tratamiento de tumores carcinoides y productores de VIP y acromegalias). Composiciones de liberación lenta subcutánea formables, especialmente con GDO y PC, que tienen una duración de liberación continua de más de un mes y que muestran menos de un 20% de octreotida degradada en un mes en una composición de liberación lenta hinchada con agua a 37ºC. Se observó una estabilidad sorprendentemente buena y se encontró que era mejor que la octreotida formulada en microesferas. La composición de liberación lenta mostró menos de un 5% de degradación en la preformulación de producto durante 8 semanas a 4ºC.
ii.
Hormona de crecimiento humano. Para el tratamiento de trastornos de crecimiento y deficiencias de hormona de crecimiento. Composición de liberación lenta subcutánea formable, especialmente con GDO y PC, que tiene una duración de liberación continua de más de dos semanas.
iii.
Interferón alfa, para el tratamiento de cáncer e infecciones víricas. Composiciones de liberación lenta subcutánea formables, especialmente con GDO y PC, que tienen una duración de liberación continua de más de un mes.
iv.
Leuprolida. Composiciones de liberación lenta formables que tienen un suministro continuo (preferiblemente suministro continuo dentro de la ventana terapéutica) durante como mínimo un mes.
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Para composiciones de liberación lenta inyectables de larga acción de agentes activos lipófilos/anfífilos;
i.
Risperidona
ii.
Olanzapina
iii.
Undecanoato de testosterona
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Composiciones de liberación lenta i a iii formables que tienen un suministro continuo (preferiblemente suministro continuo dentro de la ventana terapéutica) durante como mínimo dos semanas.
Para productos de liberación controlada bioadhesivos tópicos para administración intraoral (incluyendo bucal y periodontal):
i.
Bencidamina (analgésico local, antiinflamatorio) u otro analgésico local, analgésico, antiinflamatorio, antibacteriano, antifúngico o combinación de los mismos. La composición proporciona un efecto mantenido en la mucosa intraoral, en particular en mucosa dañada, sensibilizada o infectada, por ejemplo, en pacientes que padecen mucositis oral (inducida, por ejemplo, por quimio- y radioterapia). En particular, para el tratamiento de mucositis oral.
ii.
Tramadol (analgésico). Proporciona una composición con efecto analgésico sistémico mantenido.
iii.
Gluconato de clorhexidina (antibacteriano) para tratamiento de infecciones periodontales y tópicas. Particularmente, para efecto de larga acción en la bolsa periodontal. Las composiciones dan como resultado composiciones de liberación lenta que liberan clorhexidina durante más de 1 h, preferiblemente más de 6 h, lo más preferiblemente más de 24 h, cuando se administran como líquido, formando un gel bioadhesivo in situ. Se observó que el tiempo de formación de gel en superficie estaba entre 1 s y 5 min.
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Composiciones de liberación lenta i a iii formables que tienen un alto nivel de incorporación de agente activo y un alto grado de resistencia al lavado. Preformulaciones en forma de un líquido administradas como pulverización o lavado/aclarado líquido para i y ii y líquido formador de gel para iii, en las que el líquido se administra a la bolsa periodontal, por ejemplo, mediante inyección. Para productos de liberación controlada bioadhesiva no parenterales (por ejemplo, tópicos o sistémicos) para administración nasal;
i.
Fentanilo (analgésico) proporciona una analgesia de inicio rápido y duración continua cuando se administra como pulverización.
ii.
Diazepam (ansiolítico) proporciona una composición de liberación lenta nasal no parenteral con efecto sistémico que proporciona un inicio rápido y una duración continua. Administrado como pulverización.
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Para productos de liberación controlada bioadhesivos tópicos para administración oftálmica;
i.
Diclofenaco (AINE) con duración continua. Administrado como líquido formador de fase in situ.
ii.
Pilocarpina (agonista parasimpaticomimético colinérgico) para tratamiento de glaucoma.
iii.
Clorhidrato de levocabastina, fumarato de ketotifeno que proporcionan un líquido para gotas oculares que proporciona un alivio de larga duración de la conjuntivitis alérgica con un largo periodo entre readministraciones.
iv.
Clorhidrato de pilocarpina para el tratamiento del síndrome de Sjögren.
v.
Dexametasona, (corticosteroide)
vi.
Cloranfenicol (principalmente antiinfeccioso bacteriostático).
vii.
Indometacina (AINE)
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Composiciones de liberación lenta i a vii formuladas como pulverización líquida o más preferiblemente gotas para administración directa a la superficie del ojo y que proporcionan una formación de composición de liberación lenta in situ con alta resistencia al lavado por lágrimas y al desgaste por parpadeo/frotamiento ocular.
Otros agentes activos adecuados para composiciones oftálmicas incluyen antihistamínicos, estabilizantes de mastocitos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides (por ejemplo, para tratar conjuntivitis alérgica), agentes activos antiglaucoma incluyendo agentes supresores/inhibidores del flujo de entrada (agentes beta-bloqueantes: timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, etc., inhibidores de anhidrasa carbónica tópicos: dorzolamida, brinzolamida, agentes simpaticomiméticos: epinefrina, dipivefrina clonidina, apraclonidina, brimonidina), agentes facilitadores del flujo de salida (parasimpáticomiméticos (agonistas colinérgicos): pilocarpina, análogos de prostaglandina y compuestos relacionados: atanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostona).
Para productos de liberación controlada bioadhesivos no parenterales (por ejemplo, tópicos o sistémicos) para administración dermatológica:
i.
Aciclovir (antivírico). La composición genera un producto formador de película bioadhesivo de duración continua. Aplicado en forma de pulverización o líquido.
ii.
Undecanoato de testosterona (deficiencia hormonal). Composición bioadhesiva formadora de película de duración continua. Puede aplicarse como pulverizador en aerosol o bomba o líquido.
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Son administraciones particularmente adecuadas de formulaciones dermatológicas composiciones de liberación lenta bioadhesivas dermatológicas antiinfecciosas en entornos en que es probable el contacto con agentes infecciosos (por ejemplo, cirugía humana o veterinaria, operaciones de matadero, ciertos tipos de limpieza, etc.). Las composiciones de liberación lenta bioadhesivas generadas por la composición de la invención proporcionan una protección robusta y continua para el usuario. Las composiciones con agentes antiinfecciosos pueden usarse también en situaciones en que es importante la esterilidad de la piel del usuario por la salud de otros, tales como para enfermeras o médicos que visitan múltiples pacientes en un hospital, en los que debe evitarse la infección cruzada. Un recubrimiento previo con una composición de la presente invención puede servir para proporcionar resistencia frente a la recogida de agentes infecciosos de una zona y evitar por tanto la transmisión a otra.
Las preformulaciones de la presente invención proporcionan composiciones de liberación lenta cristalinas líquidas no lamelares tras exposición a fluidos acuosos, especialmente in vivo y en contacto con superficies corporales. Como se usa en la presente memoria, el término "no lamelar" se usa para indicar una fase cristalina líquida normal o inversa (tal como una fase cúbica o hexagonal) o la fase L_{3} o cualquier combinación de las mismas. El término cristalino líquido indica todas las fases cristalinas líquidas cúbicas y/o mezclas de las mismas. Hexagonal como se usa en la presente memoria indica hexagonal "normal" o "inversa" (preferiblemente inversa) y "cúbica" indica cualquier fase cristalina líquida cúbica a menos que se especifique otra cosa. Mediante el uso de las preformulaciones de la presente invención, es posible generar cualquier estructura de fase presente en el diagrama de fases de los componentes a y b con agua. Esto es debido a que las preformulaciones pueden generarse con un intervalo más amplio de concentraciones relativas de componentes que los sistemas de liberación lenta lipídicos anteriores sin arriesgarse a separación de fases o dar como resultado disoluciones altamente viscosas para inyección. En particular, la presente invención proporciona el uso de concentraciones de fosfolípido mayores de un 50% respecto al contenido anfífilo total. Esto permite el acceso a fases sólo vistas a altas concentraciones de fosfolípido, particularmente las fases cristalinas líquidas hexagonales.
Para muchas combinaciones de lípidos, solo existen ciertas fases no lamelares, o existen en cualquier estado estable. Es un rasgo sorprendente de la presente invención que las composiciones descritas en la presente memoria exhiban frecuentemente fases no lamelares que no están presentes con muchas otras combinaciones de componentes. En una realización particularmente ventajosa, por lo tanto, la presente invención se refiere a composiciones que tienen una combinación de componentes para la que existe una región de fases I_{2} y/o L_{2} cuando se diluyen con disolvente acuoso. La presencia o ausencia de dichas regiones puede ensayarse fácilmente para cualquier combinación particular mediante dilución sencilla de la composición con disolvente acuoso y estudio de las estructuras de fase resultantes mediante los procedimientos descritos en la presente memoria.
En una realización altamente ventajosa, las composiciones de la invención pueden formar una fase I_{2}, o una fase I_{2} mixta que incluye fase I_{2} tras contacto con agua. La fase I_{2} es una fase cristalina líquida cúbica inversa que tiene regiones acuosas discontinuas. Esta fase es particularmente ventajosa en la liberación controlada de agentes activos, y especialmente en combinación con agentes activos polares tales como agentes activos solubles en agua, debido a que los dominios polares discontinuos evitan una difusión rápida de los agentes activos. Los precursores de composición de liberación lenta en L_{2} son altamente eficaces en combinación con la formación de una composición de liberación lenta en fase I_{2}. Esto es debido a que la fase L_{2} es una fase denominada "micelar inversa" que tiene una región hidrófoba continua que rodea núcleos polares discretos. La L_{2} tiene por tanto ventajas similares con agentes activos hidrófilos. En etapas transitorias después del contacto con el fluido corporal, la composición puede comprender múltiples fases, puesto que la formación de una fase superficial inicial retardará el paso de disolvente al núcleo de la composición de liberación lenta, especialmente con administraciones sustancialmente ajustadas de las composiciones de liberación lenta internas. Sin ligarse a teoría alguna, se cree que esta formación transitoria de una fase superficial, especialmente una fase superficial cristalina líquida, sirve para reducir drásticamente el perfil de "descarga rápida/latencia" de las presentes composiciones al limitar inmediatamente la velocidad de intercambio entre la composición y los alrededores. Las fases transitorias pueden incluir (generalmente en orden desde el exterior hacia el centro de la composición de liberación lenta): H_{II} o L\alpha, I_{2}, L_{2}, y líquido (disolución). Es altamente preferible que la composición de la invención sea capaz de formar al menos dos, y más preferiblemente al menos tres, de estas fases simultáneamente en etapas transitorias después del contacto con agua a temperaturas fisiológicas. En particular, es altamente preferible que una de las fases formadas, al menos transitoriamente, sea la fase I_{2}.
Es importante apreciar que las preformulaciones de la presente invención son de baja viscosidad. Como resultado, estas preformulaciones no deben estar en ninguna fase cristalina líquida bruta, puesto que todas las fases cristalinas líquidas tienen una viscosidad significativamente mayor que la que podría administrarse por jeringuilla o dispensador de pulverización. Las preformulaciones de la presente invención estarán por tanto en un estado cristalino no líquido, tal como una disolución, fase L_{2} o L_{3}, particularmente una disolución o L_{2}. La fase L_{2} como se usa en toda la presente memoria es preferiblemente una fase L_{2} "hinchada" que contiene más de un 10% en peso de disolvente (componente c) que tiene un efecto reductor de la viscosidad. Esto está en contraposición con una fase L_{2} "concentrada" o "no hinchada" que no contiene disolvente o una cantidad menor de disolvente, o que contiene un disolvente (o mezcla) que no proporciona la reducción de viscosidad asociada a los disolventes de baja viscosidad que contienen oxígeno especificados en la presente memoria.
Tras la administración, las preformulaciones de la presente invención experimentan una transición de estructura de fase desde una mezcla de baja viscosidad a una composición de liberación lenta de alta viscosidad (generalmente adherente de tejido). Generalmente, ésta será una transición desde una mezcla molecular, fase L_{2} y/o L_{3} hinchada a una o más fases cristalinas líquidas (de alta viscosidad) tales como fases cristalinas líquidas hexagonales o cúbicas normales o inversas o mezclas de las mismas. Como se indica anteriormente, pueden tener lugar transiciones de fase adicionales después de la administración. Obviamente, no es necesaria una transición de fase completa para el funcionamiento de la invención, pero al menos una capa superficial de la mezcla administrada formará una estructura cristalina líquida. Generalmente, esta transición será rápida para al menos la región superficial de la formulación administrada (aquella parte en contacto directo con aire, superficies corporales y/o fluidos corporales). Esta será lo más preferiblemente de unos pocos segundos o minutos (por ejemplo, hasta 30 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, más preferiblemente 5 minutos o menos). El resto de la composición puede cambiar de fase a una fase cristalina líquida más lentamente mediante difusión y/o a medida que se dispersa la región superficial.
En una realización preferida, la presente invención proporciona por tanto una preformulación como se describe en la presente memoria, de la que al menos una porción forma una fase cristalina líquida hexagonal tras contacto con un fluido acuoso. La fase hexagonal así formada puede dispersarse gradualmente, liberando el agente activo, o puede convertirse posteriormente en una fase cristalina líquida cúbica, que a su vez se dispersa entonces gradualmente. Se cree que la fase hexagonal proporcionará una liberación más rápida de agente activo, en particular de agente activo hidrófilo, que la estructura de fase cúbica, especialmente la fase I_{2} y L_{2}. Por tanto, cuando la fase hexagonal se forma antes que la fase cúbica, esto dará como resultado una liberación inicial de agente activo para llevar rápidamente la concentración hasta un nivel eficaz, seguido de la liberación gradual de una "dosis de mantenimiento" a medida que se degrada la fase cúbica. De este modo puede controlarse el perfil de liberación.
Sin ligarse a teoría alguna, se cree que tras la exposición (por ejemplo, a fluidos corporales), las preformulaciones de la invención pierden parte o todo el disolvente orgánico incluido en las mismas (por ejemplo, mediante difusión y/o evaporación) y captan fluido acuoso del entorno corporal (por ejemplo, aire húmedo cerca del cuerpo o el entorno in vivo) de tal modo que al menos parte de la formulación genera una estructura en fase no lamelar, particularmente cristalina líquida. En la mayoría de los casos, estas estructuras no lamelares son altamente viscosas y no se disuelven ni dispersan fácilmente en el entorno in vivo y son bioadhesivas, y por tanto no se separan fácilmente por aclarado o lavado. Además, debido a que la estructura no lamelar tiene grandes regiones polares, apolares y límite, es altamente eficaz para solubilizar y estabilizar muchos tipos de agentes activos y proteger a estos de mecanismos de degradación. A medida que se degrada gradualmente la composición de liberación lenta formada a partir de la preformulación durante un periodo de días, semanas o meses, se libera gradualmente el agente activo y/o se difunde fuera de la composición. Puesto que el entorno en la composición de liberación lenta está relativamente protegido, las preformulaciones de la invención son altamente adecuadas para agentes activos con una semivida biológica relativamente baja (véase anteriormente).
Es un descubrimiento inesperado de los presentes inventores que las preformulaciones dan como resultado una composición de liberación lenta que tiene muy poco efecto "de descarga rápida" en el perfil de liberación de agente activo. Esto es inesperado porque podría esperarse que la mezcla de baja viscosidad (especialmente si ésta es una disolución) de la precomposición perdiera rápidamente agente activo tras exposición al agua. De hecho, las preformulaciones de la invención han mostrado considerablemente menos "descarga rápida" inicial que las composiciones de liberación lenta basadas en polímero conocidas anteriormente. Esto se ilustra en los ejemplos siguientes y las figuras adjuntas a los mismos. En una realización, la invención proporciona por tanto preformulaciones inyectables y da como resultado composiciones de liberación lenta en las que la concentración plasmática máxima de agente activo después de la administración no es más de 5 veces la concentración media a entre 24 horas y 5 días de administración. Esta relación es preferiblemente de no más de 4 veces y lo más preferiblemente de no más de 3 veces la concentración media.
En un aspecto adicional de la invención, las composiciones tópicas pueden usarse para proporcionar una barrera física sobre superficies corporales, en ausencia de cualquier agente activo. En particular, debido a la muy alta bioadherencia de las composiciones, los recubrimientos de "barrera" formados pulverizando o administrando liquido pueden formarse a partir de las presentes composiciones para reducir el contacto con agentes infecciosos o irritantes potenciales o para reducir la suciedad de las superficies corporales. La naturaleza robusta de las composiciones y la resistencia al lavado proporcionan características ventajosas para dichas barreras, que podrían administrarse convenientemente como líquido o por pulverización.
La invención se ilustrará ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y las figuras adjuntas, en los que:
la Figura 1 muestra la liberación acumulativa de azul de metileno (MB) a partir de una formulación de liberación lenta que comprende PC/GDO/EtOH (45/45/10% en peso) cuando se inyecta en agua en exceso;
la Figura 2 demuestra la reducción no lineal de la viscosidad de la preformulación tras la adición de N-metilpirroli-
dinona (NMP) y EtOH;
la Figura 3 muestra la concentración plasmática (en ratas) de calcitonina de salmón (sCT) después de la inyección subcutánea de diversos precursores de liberación lenta de PC/GDO/EtOH que contienen 500 \mug de sCT/g de formulación;
la Figura 4 muestra la liberación in vivo inicial (hasta 48 horas) en plasma (de ratas) de sCT a partir de dos formulaciones de liberación lenta diferentes después de inyección subcutánea;
la Figura 5 muestra la concentración plasmática (en ratas) de octreotida (OCT) después de la inyección subcutánea de una formulación de liberación lenta que comprende PC/GDO/EtOH (36/54/10% en peso) que contiene 5 mg de OCT/g de formulación, correspondiente a un 0,5% de carga de fármaco;
la Figura 6 muestra la concentración plasmática (en ratas) de octreotida (OCT) después de la inyección subcutánea de una formulación de liberación lenta que comprende PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5,0% en peso) que contiene 30 mg de OCT/g de formulación, correspondiente a un 3% de carga de fármaco;
la Figura 7 exhibe la liberación in vitro en fase acuosa en exceso de clorhexidina a partir de una formulación de liberación lenta que comprende PC/GDO/EtOH (36/54/10% en peso) que contiene 50 mg de clorhexidina/g de formulación, correspondiente a un 5% de carga de fármaco.
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Ejemplos Ejemplo 1 Disponibilidad de diversas fases cristalinas líquidas en la composición de liberación lenta mediante la elección de composición
Se prepararon formulaciones inyectables que contenían diferentes proporciones de fosfatidilcolina ("PC"- Epikuron 2000) y dioleato de glicerol (GDO) y con EtOH como disolvente para ilustrar que puede accederse a diversas fases cristalinas líquidas después de equilibrar la formulación de precursor de liberación lenta con agua en exceso.
Se pesaron cantidades apropiadas de PC y EtOH en viales de vidrio y se dispuso la mezcla en un agitador hasta que se disolvió completamente la PC, formando una disolución líquida transparente. Se añadió entonces GDO, formando una disolución homogénea inyectable.
Se inyectó cada formulación en un vial y se equilibró con agua en exceso. Se evaluó visualmente el comportamiento de fase y entre polarizadores cruzados a 25ºC. Se presentan los resultados en la Tabla 1.
TABLA 1
2
Ejemplo 2 Liberación in vitro de una sustancia soluble en agua
Se dispersó un colorante soluble en agua, azul de metileno (MB), en la formulación C (véase el ejemplo 1) a una concentración de 11 mg/g de formulación. Cuando se inyectaron 0,5 g de formulación en 100 ml de agua, se formó una fase H_{II} hexagonal inversa rígida. Se siguió la absorbancia del MB liberado a la fase acuosa a 664 nm durante un periodo de 10 días. Se realizó el estudio de liberación en un matraz Erlenmeyer a 37ºC y con agitación magnética baja. El perfil de liberación de MB (véase la Figura 1) de la fase hexagonal indica que esta (y similares) formulaciones son sistemas de liberación lenta prometedores. Además, la formulación parece dar una baja descarga rápida inicial, y el perfil de liberación indica que la sustancia puede liberarse durante varias semanas; sólo aproximadamente un 50% del MB se libera después de 10 días.
Ejemplo 3 Viscosidad en PC/GDO (6:4) o PC/GDO (3:7) tras la adición de disolvente (EtOH, PG y NMP)
Se fabricó una mezcla de PC/GDO/EtOH según el procedimiento del ejemplo 1. Se retiró todo, o casi todo, el EtOH de la mezcla con un rotavapor (vacío, 40ºC, 1 h) y se pesó la mezcla sólida resultante en un vial de vidrio, después de lo cual se añadieron 2, 5, 10 ó 20% de un disolvente (EtOH, propilenglicol (PG) o N-metilpirrolidona (NMP)). Se permitieron equilibrar las muestras varios días antes de medir la viscosidad a una velocidad de cizallamiento de 0,1 s^{-1} con un reómetro Physica UDS 200 a 25ºC.
Este ejemplo ilustra claramente la necesidad de disolvente con ciertos precursores de liberación lenta para obtener una formulación inyectable (véase la Figura 2). La viscosidad de las mezclas de PC/GDO exentas de disolvente aumenta al aumentar la relación de PC. Los sistemas con baja relación de PC/GDO (más GDO) son inyectables con una menor concentración de disolvente.
Ejemplo 4 Estudio de composición y fase in vitro
Se fabricaron las formulaciones de la invención según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con composiciones según la Tabla 2. Se añadió una sustancia activa (péptido), calcitonina de salmón (sCT), a cada formulación a una concentración de 500 \mug de sCT/g de formulación. Se diseñaron las formulaciones como suspensiones homogéneas para administración parenteral (mezclado necesario poco antes del uso, puesto que el fármaco no se disuelve completamente en el sistema PC/GDO/EtOH).
Se realiza el estudio de fase de este ejemplo en exceso de suero de rata a 37ºC para simular una situación in vivo. La Tabla 2 muestra que se forman las mismas fases que en agua (comparar con Tabla 1).
TABLA 2
3
Ejemplo 5 Esterilización por filtración de formulaciones con viscosidad reducida
Para reducir la viscosidad con diversos disolventes, a veces es necesario obtener una formulación inyectable y poder administrar el sistema con una jeringuilla regular (véase el ejemplo 3). Otro efecto importante del disolvente reductor de la viscosidad es que las formulaciones pueden esterilizarse por filtración.
Se estudiaron las formulaciones E a I del ejemplo 4 en un ensayo de esterilización por filtración usando un filtro de 0,22 \mum (antes de la adición de la sustancia activa). Se filtraron exitosamente las formulaciones E a H, pero la formulación I no lo consiguió puesto que la viscosidad era demasiado alta. Era necesario por lo tanto un procedimiento de fabricación aséptico para esta formulación.
Ejemplo 6 Estudio de la liberación in vivo a partir de formulaciones de liberación lenta administradas por vía subcutánea
Se usaron las formulaciones E a I del ejemplo 4 en un estudio de liberación de fármaco in vivo en rata. Se administraron por vía subcutánea las formulaciones entre las escápulas usando una jeringuilla (21G, 0,6 mm x 30 mm) y la dosis de sCT era de 500 \mug/kg de peso corporal. Se controló el perfil de liberación durante un periodo de 13 días. Se analizó la concentración de sCT en las muestras plasmáticas de rata con inmunoensayo de tipo sándwich usando un kit comercial de DSLabs.
La Figura 3 muestra los resultados (n=4). Se seleccionó como sistema de referencia lipídico un vehículo de triglicérido puro basado en aceite de sésamo.
Ejemplo 7 Estudio de liberación in vivo en la fase inicial
Se usaron las formulaciones F y G como en el ejemplo 6 en un estudio in vivo en rata diseñado para investigar el "efecto de descarga rápida" inicial. A partir de la Figura 4 (n=8), parece que ninguna de las formulaciones investigadas tiene un efecto de descarga rápida grave.
Ejemplo 8 Preparación de composiciones precursoras de liberación lenta con diversos disolventes
Dependiendo de la composición de la formulación y de la naturaleza y concentración de la sustancia activa, pueden ser preferibles ciertos disolventes.
Se prepararon formulaciones precursoras de liberación lenta (PC/GDO/disolvente (36/54/10)) con diversos disolventes: NMP, PG, PEG400, glicerol/EtOH (90/10) mediante el procedimiento del ejemplo 1. Todas las composiciones precursoras de liberación lenta eran disoluciones homogéneas de una fase con una viscosidad que posibilitaba la inyección a través de una jeringuilla (23G - concretamente aguja de calibre 23; 0,6 mm x 30 mm). Después de la inyección de los precursores de formulación en agua en exceso, se formó rápidamente una fase cristalina líquida en forma monolítica altamente viscosa con precursores que contenían NMP y PG. La fase cristalina líquida tenía una estructura micelar cúbica inversa (I_{2}). Con PEG400, glicerol/EtOH (90/10), el procedimiento de viscosificación/solidificación era mucho más lento e inicialmente el precursor líquido se transformaba en una pieza blanda algo pegajosa. La diferencia de apariencia refleja probablemente la disolución más lenta de PGE400 y glicerol frente a la fase acuosa en exceso en comparación con la de EtOH, NMP y PG.
Ejemplo 9 Preparación de composición de liberación lenta que contiene hormona de crecimiento humano (HGH)
La hormona de crecimiento humano (hGH) desempeña un papel crítico en la estimulación del crecimiento y el desarrollo corporal, y está implicada en la producción de proteína de músculo y en la degradación de grasas. Una deficiencia de la hormona afecta adversamente a numerosos procedimientos corporales tales como perfil lipídico, estado de insulina, rendimiento físico, densidad mineral ósea y calidad de vida. Se estima una dosis diana cada 2 semanas de 0,10 a 0,24 mg/kg de peso corporal. Se formó 1 ml de un precursor de formulación de liberación lenta de 2 semanas mezclando secuencialmente 10 mg de hGH y 360 mg de PC en 0,1 ml de NMP. Se añadieron 540 mg de GDO a la mezcla para obtener un precursor de formulación de liberación lenta de baja viscosidad. Inyectar el precursor de formulación en agua en exceso (jeringuilla 23G; 0,6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}).
Ejemplo 10 Preparación de composición de liberación lenta que comprende una sustancia activa escasamente soluble
La risperidona es un agente farmacéutico antipsicótico que pertenece a la clase química de derivados de benzoisoxazol. Es un bloqueante (antagonista) de dopamina muy fuerte, concretamente, inhibe el funcionamiento de los receptores de dopamina, es prácticamente insoluble en agua y tiene un log(P)= 3,49.
Se preparó 1 g de una formulación de liberación lenta que contenía 50 mg de risperidona disolviendo la sustancia activa en 0,7 g de una mezcla de 95% en peso de EtOH (99,5%) y 5% en peso de ácido acético. Se disolvieron posteriormente 0,34 g de PC y 0,51 g de GDO en esta disolución, seguido de la reducción del disolvente hasta 0,15 g de disolvente restante (se evaporaron 0,55 g a vacío). La composición de la formulación de liberación lenta homogénea y transparente final con 50 mg de risperidona era de PC/GDO/disolvente/risperidona (32/49/14/5). Inyectar el precursor de formulación en agua en exceso (jeringuilla 23G; 0,6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}). Concretamente, la cantidad de sustancia activa (5%) no cambió la formación monolítica y el comportamiento de fase después de la exposición a un entorno acuoso.
Ejemplo 11 Preparación alternativa de composición de liberación lenta que contiene risperidona
Podría prepararse también una formulación precursora de liberación lenta de risperidona usando una mezcla de disolventes compuesta por 90% en peso de EtOH (al 99,5%) y 10% en peso de ácido acético.
Se disolvieron 50 mg de risperidona en 0,7 g de la mezcla de disolventes, después de lo cual se disolvieron posteriormente 0,36 g de PC y 0,54 g de GDO en esta disolución. Se evaporaron 0,60 g de la mezcla de disolventes a vacío hasta un precursor de formulación de liberación lenta homogéneo y transparente con 50 mg de risperidona (PC/GDO/disolvente/risperidona (34/51/10/5)). Inyectar el precursor de formulación en agua en exceso (jeringuilla 23G; 0,6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}). Concretamente, la cantidad de sustancia activa (5%) no cambió la formación monolítica y el comportamiento de fase después de la exposición a un entorno acuoso.
Ejemplo 12 Estabilidad a la temperatura de una composición de liberación lenta que contiene una sustancia activa escasamente soluble
Se ensayó la estabilidad de las formulaciones de precursor de liberación lenta de risperidona de los ejemplos 10 y 11 frente a la cristalización durante el almacenamiento. Cada formulación era estable a 25ºC durante al menos 2 semanas y a +8ºC durante al menos una semana.
Ejemplo 13 Preparación de una composición de liberación lenta que contiene bencidamina
La bencidamina es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y se usa extensamente como fármaco tópico en afecciones inflamatorias.
Se preparó 1 g de formulación de liberación lenta que contenía 1,5 mg de bencidamina disolviendo la sustancia activa en una mezcla de PC/GDO/EtOH (36/54/10) preparada como se describe en el ejemplo 1. La composición de liberación lenta era estable frente a la cristalización durante el almacenamiento a 25ºC durante al menos 2 semanas. El equilibrado del precursor de formulación con agua en exceso dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica altamente viscosa (estructura I_{2}).
Ejemplo 14 Robustez del comportamiento de la formulación frente a variaciones en la calidad del excipiente
Se prepararon formulaciones de precursor de composición de liberación lenta con varias calidades diferentes de GDO (suministrado por Danisco, Dk), Tabla 3, usando el procedimiento del ejemplo 1. Los precursores de composición de liberación lenta finales contenían un 36% en peso de PC, un 54% en peso de GDO y un 10% en peso de EtOH. La apariencia de los precursores de composición de liberación lenta era insensible a la variación de la calidad usada, y después de contacto con agua en exceso, se formó un monolito con un comportamiento de fase cúbica micelar inversa (estructura I_{2}).
TABLA 3 Calidades ensayadas de GDO
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Ejemplo 15 Preparación de una composición de liberación lenta que contiene PC saturada (Epikuron 200SH)
Se prepararon formulaciones precursoras de composición de liberación lenta con diversas cantidades de PC que comprendían cadenas hidrocarbonadas saturadas mediante la adición de Epikuron 200SH directamente a una mezcla de PG/GDO/EtOH, preparada como en el ejemplo 1. Se muestran las formulaciones en la Tabla 4. Todas las formulaciones precursoras eran muestras de una fase homogéneas a TA, mientras que se volvieron más viscosas al aumentar la cantidad de Epikuron 200SH. Inyectar el precursor de composición de liberación lenta en agua en exceso dio un monolito que comprendía una estructura cúbica micelar inversa (I_{2}). Los monolitos formados a partir de mezclas que contenían mayores cantidades de Epikuron 200SH se volvieron turbios, indicando posiblemente la segregación entre Epikuron 200SH y los demás componentes tras exposición al agua y formación de la fase I_{2}.
TABLA 4 Composición de liberación lenta que contiene PC saturada
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Ejemplo 16 Preparación de un precursor de composición de liberación lenta que es una dispersión o disolución del péptido calcitonina de salmón
Al añadir 500 \mug de sCT/g de formulación a una disolución de PC/GDO/EtOH (36/54/10), obtenida como en el ejemplo 1, se formó una dispersión de sCT.
En un procedimiento alternativo, se disolvieron 500 \mug de sCT en exceso de EtOH seguido de la adición de PC y GDO. Se redujo entonces la concentración de disolvente (evaporación de EtOH), formando una formulación homogénea (fármaco activo en disolución). Esta última técnica puede usarse para obtener cargas de fármaco elevadas. Pudieron obtenerse composiciones precursoras correspondientes al menos a 1.500 \mug de sCT disuelto por g de composición precursora de composición de liberación lenta final mediante este procedimiento.
Ejemplo 17 Estudio de liberación in vivo a partir de una formulación de liberación lenta administrada por vía subcutánea
Se administraron las dos composiciones de sCT descritas en el ejemplo 16 en un modelo de rata in vivo mediante inyección subcutánea (entre las escápulas). Se encontró que el primer precursor de composición de liberación lenta que tiene sCT dispersada proporciona concentraciones plasmáticas iniciales algo inestables, mientras que el segundo precursor de liberación lenta, que tiene sCT disuelta en el mismo, proporcionó niveles plasmáticos iniciales mucho más estables (véase la Tabla 5).
TABLA 5
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Ejemplo 18 Preparación de una composición de liberación lenta que contiene el péptido octreotida
La octreotida es una sal acetato de un octapéptido sintético yes similar a la hormona somatostatina. La octreotida reduce la producción de sustancias tales como hormona de crecimiento, insulina y glucagones. Se usa en el tratamiento de acromegalia y para reducir la diarrea acuosa secretora causada por tumores cancerosos metastáticos (síndrome carcinoideo) o tumores denominados tumores de péptido vasoactivo intestinal (VlPomas).
Se disolvieron 24 mg 6 60 mg de octreotida en 0,1 g de EtOH. Se disolvieron posteriormente 0,36 g de PC y 0,54 g de GDO en esta disolución y se obtuvo un precursor de formulación de liberación lenta. Inyectar el precursor de formulación en fase acuosa en exceso (jeringuilla 23G; 0,6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}). Concretamente, la octreotida (al 2,4% 6 6,0%) no cambió la formación monolítica y el comportamiento de fase después de la exposición a un entorno acuoso.
Se ensayó la estabilidad frente a la cristalización durante el almacenamiento de las formulaciones precursoras de liberación lenta de octreotida de este ejemplo. Cada formulación era estable a 4-8ºC durante al menos dos semanas.
Ejemplo 19 Estudio de liberación in vivo a partir de una formulación de liberación lenta que contiene octreotida administrada por vía subcutánea
Se siguió la liberación del fármaco octreotida en un modelo de rata in vivo durante 28 días. Se administraron por vía subcutánea las formulaciones entre las escápulas usando una jeringuilla (23G, 0,6 mm x 25 mm). Se siguió la concentración de octreotida en el plasma de rata durante un periodo de 28 días (véase la Figura 5). La dosis era de 5 mg/kg y el volumen de 1 ml/kg, correspondiente a una carga de fármaco de un 0,5% de octreotida en el precursor de formulación de liberación lenta (PC/GDO/EtOH (36/54/10)). A partir de la Figura 5 (n= 3), parece que la formulación investigada proporciona un perfil de liberación esencialmente sin efecto de descarga rápida.
La Figura 5 muestra los niveles plasmáticos de octreotida en el modelo de rata después de la administración de un precursor de formulación de octreotida (0,5% de octreotida).
Ejemplo 20 Degradación de la formulación de liberación lenta en rata
Se inyectaron diversos volúmenes (1, 2, 6 ml/kg) del precursor de composición de liberación lenta (36% en peso de PC, 54% en peso de GDO y 10% en peso de EtOH) en rata y se retiraron de nuevo después de un periodo de 14 días. Se encontró que seguían presentes cantidades sustanciales de las formulaciones en la rata después de este tiempo, véase la Tabla 6.
TABLA 6 Diámetro medio del monolito de liberación lenta
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Ejemplo 21 Estudio in vitro de formación de monolito de liberación lenta después de inyección de precursor de formulación de liberación lenta entre el hueso y el periostio
Se inyectó un precursor (36% en peso de PC, 54% en peso de GDO y 10% en peso de EtOH preparado como se describe en el ejemplo 1) mediante jeringuilla entre el hueso y el periostio. Se observó que la composición se extendía llenando los huecos y después de captación de los fluidos acuosos formaba un monolito que era bioadhesivo tanto para hueso como para periostio.
Ejemplo 22 Pulverización bioadhesiva de una formulación precursora de liberación rápida
Se encontró que un pulverizador de bombeo era un modo conveniente de administrar la formulación por vía tópica, por ejemplo, a la piel o la mucosa oral.
Se pulverizó una formulación precursora de liberación lenta preparada como en el ejemplo 1 (36% en peso de PC, 54% en peso de GDO y 10% en peso de EtOH) con un pulverizador de bombeo sobre la piel y la mucosa oral. Se formó poco después de la administración una película con propiedades mecánicas sólidas.
Ejemplo 23 Robustez de una película tópica
Después de administrar la formulación precursora de liberación lenta como se describe en el ejemplo 22 (36% en peso de PC, 54% en peso de GDO y 10% en peso de EtOH) a la piel, se expuso la formulación administrada a agua corriente (10 l/min) durante 10 minutos. La formulación mostró excelentes propiedades bioadhesivas y resistencia frente al aclarado y no pudo detectarse pérdida de formulación.
Ejemplo 24 Formación de fase cúbica con propiedades sólidas después de exposición de una formulación precursora de liberación lenta al aire
Después de exponer una formulación precursora de liberación lenta preparada como se describe en el ejemplo 1 (36% en peso de PC, 54% en peso de GDO y 10% en peso de EtOH) al aire (TA; humedad relativa del 40%) durante al menos 3 horas, se formó una fase sólida cúbica. Esta formación de una estructura de fase cúbica demuestra que una película tópica adquirirá propiedades de liberación lenta no lamelar bruta después de administración sin necesidad de exposición directa a fluido acuoso en exceso.
Ejemplo 25 Formulación para tratar periodontitis o perimplantitis
Para tratar periodontitis o perimplantitis, se inyecta una formulación antibacteriana en la bolsa periodontal, y se desea normalmente un efecto prolongado de la formulación.
Se inyectan 100 \mul de una formulación como se prepara en el ejemplo 1, con la adición del antibiótico clorhexidina (PC/GDO/EtOH/clorhexidina (35/53/10/2)), mediante una jeringuilla en una bolsa periodontal de rata. Se observa transformarse la composición inyectada desde una formulación de baja viscosidad, y que inicialmente se extiende para llenar huecos, hasta formar una masa sólida por captación de fluidos gingivales. Se proporciona por tanto un sistema de liberación lenta antibacteriano.
La clorhexidina permanece a niveles clínicamente eficaces (CMI 125 \mug/ml) en el GCF de las bolsas periodontales durante 1 semana. El sistema de liberación lenta se degrada completamente por enzimas al cabo de 7 a 10 días y no necesita retirarse.
Ejemplo 26 Formulación antibacteriana alternativa para tratar periodontitis o perimplantitis
Se proporcionó una formulación antibacteriana alternativa mediante una formulación preparada como se describe en el ejemplo 1 y que contiene el detergente antibacteriano Gardol (sal de N-metil-N-(1-oxododecil)sodio de glicina) (PC/GDO/EtOH/Gardol (34/51/10/5)). Se inyecta esta formulación en la bolsa periodontal de rata.
Se observa que el Gardol permanece a niveles clínicamente eficaces en el GCF de las bolsas periodontales durante un periodo prolongado (varios días). El sistema de liberación lenta se degrada completamente por enzimas al cabo de 7 a 10 días, y no necesita retirarse.
Ejemplo 27 Adhesión de la formulación a superficies de alta energía
Para tratar la perimplantitis, es importante no sólo la adhesión a superficies biológicas, sino también a superficies de alta energía tales como un implante de oro o titanio. Es también importante que la formulación se adhiera a superficies de cerámica y plástico.
Se administró una formulación (PC/GDO/EtOH (36/54/10)) como se prepara en el ejemplo 1 a diversas superficies de la cavidad oral. La composición mostró una excelente adhesión a cerámica, plástico, oro, así como a la superficie normal de los dientes y no pudo retirarse por aclarado con fluido acuoso en exceso. La composición de liberación lenta resultante de la composición permaneció en el sitio de la cavidad oral donde se administró durante al menos 6 h.
Ejemplo 28 Formulación de liberación continua bioadhesiva de fluoruro de sodio para uso en los dientes
Los compuestos que contienen flúor son a menudo necesarios para oponerse al ataque de la caries, y se preparó un precursor de formulación i bioadhesivo con efecto de liberación lenta como se indica en el ejemplo 1, a partir de una mezcla de PC/GDO/EtOH/fluoruro de sodio (35/53/10/2). La formulación era una dispersión de fluoruro de sodio, puesto que no pudo disolverse en el precursor. Se administró la formulación líquida a los dientes con la ayuda de un cepillo. Mediante la captación de saliva, la formulación solidificó y formó una composición de liberación lenta que proporcionaba la liberación continua de fluoruro de sodio durante un periodo extendido (varias horas).
Ejemplo 29 Composición de liberación lenta de pulverización en la cavidad oral
Para que fuera adecuado como sistema de liberación lenta tópico en la cavidad oral, se ajustaron las propiedades mecánicas del sistema reduciendo la relación de PC/GDO.
Se preparó una mezcla que contenía PC/GDO/EtOH (27/63/10) según el ejemplo 1. Se añadió una gota de azul patente para visualizar la formulación después de la administración. Se pulverizaron aproximadamente 300 \mul de la formulación en la cavidad oral con un pulverizador por bombeo. Poco después de la administración, la formulación viscosificó/solidificó, puesto que experimentó una transformación de fase mediante la captación de fluido acuoso (saliva) y la pérdida de disolvente (EtOH). La formulación tenía una excelente bioadhesión a superficies queratinizadas tales como la bóveda del paladar y las encías. Aquí, la película duró varias horas a pesar de la secreción de saliva y el desgaste mecánico por la lengua. En superficies mucosas blandas, la duración fue mucho menor (minutos).
Ejemplo 30 Composición líquida de liberación lenta en la cavidad oral
Para que sea adecuada para administración con una pipeta a la cavidad oral, la solidificación/viscosificación de la formulación tiene que retardarse respecto a la formulación de pulverización. Esto es para permitir que la formulación se distribuya convenientemente con la lengua en una película fina en la cavidad oral después de la administración.
Se añadieron propilenglicol (PG) y EtOH a una formulación preparada como en el ejemplo 1, a una composición final de PC/GDO/EtOH/PG (24/56/10/10). Se administraron convenientemente 300 \mul de la formulación con una pipeta a la cavidad oral y se distribuyeron con la lengua en una película fina en la cavidad oral. Después de aproximadamente 20 s, se inició la viscosificación de la formulación, puesto que experimentó una transformación de fase por la captación de fluido acuoso (saliva) y la pérdida de disolvente (EtOH y PG). Después de aproximadamente 1 min, pareció finalizar la solidificación/viscosificación. La formulación tenía una excelente bioadhesión a superficies queratinizadas tales como la bóveda del paladar y las encías. Aquí, la película duró varias horas a pesar de la secreción de saliva y el desgaste mecánico por la lengua. En superficies mucosas blandas, la duración fue mucho menor (minutos).
Ejemplo 31 Composición de liberación lenta bioadhesiva para uñas
Se pulverizó la mezcla del ejemplo 29 al lecho ungueal y entre los dedos de los pies. La formulación solidifica/viscosifica mediante la captación de fluidos acuosos (o sea sudor). La solidificación puede acelerarse añadiendo agua después de la administración de pulverización. La formulación tenía excelentes propiedades bioadhesivas y tenía una duración de varias horas.
Ejemplo 32 Capacidad de carga del agente bioactivo bencidamina en los precursores de formulación
Se prepararon formulaciones con composiciones como se especifican en la Tabla 7 usando el procedimiento del ejemplo 1. Se añadió una cantidad en exceso de bencidamina (50 mg) a 0,5 g de las formulaciones. Se dispusieron los viales en un agitador a 15ºC durante 3 días, después de lo cual se filtraron las disoluciones a través de un filtro (0,45 \mum) para librarse de los cristales de bencidamina no disuelta. Se determinó la concentración de bencidamina en cada formulación con HPLC en gradiente de fase inversa y detección UV a 306 nm, y se proporcionan los resultados en la Tabla 7.
TABLA 7
8
Ejemplo 33 Composiciones que contienen PC y tocoferol
Se prepararon formulaciones precursoras de liberación lenta con varias composiciones diferentes de PC/\alpha-tocoferol usando el procedimiento del ejemplo 1 (se disolvió primero la PC en la cantidad apropiada de EtOH y después de ello se añadió \alpha-tocoferol, proporcionando disoluciones transparentes homogéneas).
Se inyectó cada formulación en un vial y se equilibró con agua en exceso. Se evaluó visualmente el comportamiento de fase y entre polarizadores cruzados a 25ºC. Los resultados se presentan en la Tabla 8.
TABLA 8
9 
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Ejemplo 34 Composición que contiene octreotida
Se disolvieron 60 mg de octreotida en 0,1 g de EtOH, se disolvieron posteriormente en esta disolución 0,25 g de PC y 0,59 g de \alpha-tocoferol y se obtuvo un precursor de formulación de liberación lenta. Inyectar el precursor de formulación en una disolución acuosa en exceso (disolución salina tamponada con fosfato, PBS) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}), concretamente la octreotida (al 6,0%) no cambió la formación monolítica y el comportamiento de fase después de la exposición a un entorno acuoso.
Se ensayó en la formulación precursora de liberación lenta de octreotida de este ejemplo la estabilidad frente a la cristalización durante el almacenamiento. La formulación era estable a 4-8ºC durante al menos 2 semanas.
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Ejemplo 35 Liberación in vitro de fluoresceína de disodio soluble en agua
Se disolvió un colorante soluble en agua, fluoresceína de disodio (Fluo) en una formulación que contenía PC/\alpha-tocoferol/etanol (27/63/10% en peso) a una concentración de 5 mg de Fluo/g de formulación. Cuando se inyectaron 0,1 g de formulación en 2 ml de disolución salina tamponada con fosfato (PBS), se formó una fase micelar inversa (I_{2}). Se siguió la absorbancia de la Fluo liberada a la fase acuosa a 490 nm durante un periodo de 3 días. Se realizó un estudio de liberación en un vial de 3 ml tapado con una tapa de aluminio totalmente desprendible a 37ºC. Se dispuso el vial en una mesa de agitación a 150 rpm. La liberación de Fluo por la formulación de PC/\alpha-tocoferol (véase la Tabla 9) indica que esta (y similares) formulaciones son sistemas dE liberación lenta prometedoras. Además, es notable la ausencia de un efecto dE descarga rápida, y la liberación indica que la sustancia puede liberarse durantE varias semanas a meses; se libera sólo aproximadamente un 0,4% de Fluo después de 3 días.
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TABLA 9
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Ejemplo 36 Formulaciones del analgésico/antiinflamatorio bencidamina
Se prepararon formulaciones como en el ejemplo 1, mezclando bencidamina con una mezcla de GDO, PC, etanol y, opcionalmente, PG/AP en las siguientes proporciones.
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en las que BZD es bencidamina, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de judía de soja LIPOID S100, GDO es dioleato de glicerol, PG es propilenglicol y AP es palmitato de ascorbilo.
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Todas las formulaciones son líquidos de baja viscosidad que generan composiciones de fase cristalina líquida tras exposición a condiciones acuosas.
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Ejemplo 37 Formulación nasal de fentanilo
Se prepararon formulaciones como en el ejemplo 1 mezclando el analgésico narcótico fentanilo con una mezcla de GDO, PC, etanol y, opcionalmente, PG en las siguientes proporciones.
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en las que EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de judía de soja LIPOID S100, GDO es dioleato de glicerol y PG es propilenglicol.
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Todas las formulaciones son líquidos de baja viscosidad adecuados para administración por pulverizador nasal, que generan composiciones de fase cristalina líquida tras exposición a condiciones acuosas.
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Ejemplo 38 Formulación nasal de diazepam
Se prepararon formulaciones como en los ejemplos anteriores, mezclando el agente ansiolítico de benzodiacepina diazepam con una mezcla de GDO, PC, etanol y, opcionalmente, PG en las siguientes proporciones.
13
en las que EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de judía de soja LIPOID S100, GDO es dioleato de glicerol y PG es propilenglicol.
Todas las formulaciones son líquidos de baja viscosidad adecuados para administración mediante pulverización nasal, que generan composiciones de fase cristalina líquida tras exposición a condiciones acuosas.
Ejemplo 39 Interferón alfa-2a
Los interferones (IFN) se usan como tratamiento para muchos tipos de cáncer sistémico, a menudo en combinación con quimioterapia o radiación. Datos recientes sugieren que el IFN alfa es una citocina inmunomodulatoria multifuncional con profundos efectos sobre la cascada de citocina, incluyendo varias propiedades antiinflamatorias. Estas funciones inmunoregulatorias y antiinflamatorias recién identificadas pueden ser también de importancia en el tratamiento de enfermedades tales como hepatitis vírica crónica y como ayuda para explicar algunos de los mecanismos de los IFN.
Se formó una formulación precursora no acuosa disolviendo PC (360 mg) y GDO (540 mg) en EtOH (100 mg). Se disolvió el interferón alfa 2a (4 mg) en agua (76 mg) y se añadió después de ello esta disolución a la formulación precursora no acuosa, formando un precursor de formulación de liberación lenta de baja viscosidad.
Inyectar el precursor de composición liberación lenta en agua en exceso (jeringuilla 23 G; 0, 6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}).
Ejemplo 40 Leuprorelina (Leuprolida)
El acetato de leuprorelina (o acetato de leuprolida) es un análogo nonapeptidico sintético de la hormona liberadora de gonadotropina de origen natural (GnRH o LH-RH) que, cuando se administra continuamente (por ejemplo, en una formulación de liberación lenta), inhibe la secreción de gonadotropina pituitaria y suprime la esteroidogénesis testicular y ovárica. La leuprorelina se usa para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado.
Se formó un precursor de formulación de liberación lenta disolviendo secuencialmente 22,5 mg de acetato de leuprorelina y 360 mg de PC en 100 ng de NMP. Se añadieron 540 mg de GDO a la mezcla, proporcionando un precursor de formulación de liberación lenta de disolución molecular de baja viscosidad. Inyectar el precursor de formulación en agua en exceso (jeringuilla 23 G; 0,6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}).
Ejemplo 41 Alendronato
Los bisfosfonatos son análogos estructurales de los pirofosfatos y tienen actividad farmacológica específica de hueso debido a la fuerte afinidad de los bisfosfonatos por el hidroxiapatito, el componente inorgánico principal del hueso. Los compuestos se usan para tratar osteoporosis postmenopáusica, hipercalcemia de malignidad y enfermedad ósea mestastásica (MBD).
Se formó una formulación precursora no acuosa disolviendo PC (360 mg) y GDO (540 mg) en EtOH (100 mg). Se disolvió alendronato (12 mg) en agua (80 mg) y se añadió después de ello esta disolución a la formulación precursora no acuosa de baja viscosidad. Inyectar la formulación precursora en agua en exceso (jeringuilla 23 G; 0,6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}).
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Ejemplo 42 Olanzapina
La olanzapina es un fármaco de bajo peso molecular usado para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia.
Se formó un precursor de formulación de liberación lenta mezclando secuencialmente 50 mg de olanzapina, 360 mg de PC y 100 mg de EtOH. Se añadieron 540 mg de GDO a la mezcla, dando como resultado el precursor de formulación de liberación lenta final.
Inyectar el precursor de formulación en agua en exceso (jeringuilla 23 G; 0,6 mm x 30 mm) dio como resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I_{2}).
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Ejemplo 43 Formulaciones de acné con clindamicina
Se prepararon formulaciones como en ejemplos anteriores, mezclando el antibiótico semisintético clindamicina (base libre o sal) con una mezcla de GDO, PC, etanol y PG en las siguientes proporciones (en peso).
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Las preformulaciones resultantes son líquidos de baja viscosidad que, después de administración son resistentes al agua, sudor, etc. Las formulaciones se administran por vía local sobre la piel en forma de gel o pulverizando y son bioadhesivas con buenas propiedades de formación de película.
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Ejemplo 44 Ejemplos adicionales de viscosidad en mezclas de PC/GDO además de codisolvente
Se prepararon mezclas de PC/GDO y codisolvente según los procedimientos del ejemplo 1 y el ejemplo 3 en las proporciones indicadas en la tabla siguiente.
Se permitieron equilibrar las muestras durante varios días antes de realizar las medidas de viscosidad usando un reómetro Physica UDS 200 a 25ºC.
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Este ejemplo ilustra adicionalmente la necesidad de un disolvente con propiedades reductoras de la viscosidad para obtener formulaciones inyectables. Las mezclas que contienen glicerol (muestra 19) o agua (muestras 20 y 21) son demasiado viscosas para ser inyectables a concentraciones de disolvente equivalentes a las muestras que contienen EtOH (comparar con las muestras 13, 14 y 17).
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Ejemplo 45 Composiciones de formulación de octreotida
Se prepararon formulaciones como en el ejemplo 1, mezclando el agente activo peptídico octreotida con una mezcla de GDO (a uno de varios niveles de pureza) o tocoferol, PC, etanol y, opcionalmente, dioleil-PG en las siguientes proporciones (en peso).
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en las que OCT es octreotida, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de judía de soja LIPOID S100, GDO es dioleato de glicerol, TP es \alpha-tocoferol y DOPG es dioleilfosfatidilglicerol.
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Calidad de GDO (según AC)
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La formulación P (para la composición véase anteriormente) se administró mediante inyección s.c. en rata a un nivel de 1 ml de formulación por kg de peso corporal, correspondiente a 30 mg/kg de octreotida.
Se controlaron los niveles plasmáticos de octreotida después de la administración durante 5 días, para examinar cualquier perfil de liberación rápida. Se observó que la concentración plasmática máxima era menos de tres veces mayor que la concentración plasmática media durante los primeros 5 días.
Se muestran los resultados del estudio en la Figura 6.
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Ejemplo 46 Formulaciones de filtro solar
Se prepararon formulaciones como en el ejemplo 1, mezclando cada uno de varios agentes absorbentes/dispersantes de UV con una mezcla de GDO, PC y etanol en las siguientes proporciones (en peso)
21
En las que TIOVEIL CM (Uniqema) comprende ciclometicona (y) dióxido de titanio (y) copoliol de dimeticona (y) estearato de aluminio (y) alúmina, SPECTPAVEIL FIN (Uniqema) comprende óxido de cinc (y) benzoato de alquilo C_{12-15} (y) poli(ácido hidroxiesteárico), SOLAVEIL CT-100 (Uniqema) comprende benzoato de alquilo C_{12-15} (y) dióxido de titanio (y) poli (ácido hidroxiesteárico) (y) estearato de aluminio (y) alúmina, y TIOVEIL 50 MOTG (Uniqema) comprende dióxido de titanio (y) triglicérido caprílico/capricho (y) aceite mineral (y) poli (ácido hidroxiesteárico) (y) estearato de aluminio (y) alúmina.
Los precursores de formulación resultantes muestran baja viscosidad tras la formulación y se administran fácilmente mediante pulverizador por bombeo. Tras el contacto con las superficies corporales, se forma una capa protectora de UV elástica.
Ejemplo 47 Composiciones de liberación lenta periodontal de clorhexidina
Se prepararon formulaciones como en el ejemplo 1, mezclando el agente antiinfeccioso digluconato de clorhexidina con una mezcla de GDO, PC y etanol en las siguientes proporciones (en peso).
TABLA Formulación de liberación lenta de digluconato de clorhexidina
22
Las preformulaciones de liberación lenta de clorhexidina tienen baja viscosidad y se administran fácilmente a la bolsa periodontal. Las composiciones proporcionan una mejor distribución y extensión de la sustancia activa por la bolsa periodontal cuando se comparan con productos actuales tales como Periochip®.
La composición de liberación lenta después de administración da protección frente a la reinfección de la bolsa. La composición de liberación tiene también excelentes propiedades bioadhesivas y se pega a superficies mucosas, dentales y óseas.
Se estudió la liberación de digluconato de clorhexidina a partir de una formulación A de 250 mg (véase anteriormente) en NaCl acuoso al 0,9% (500 ml). Se mantuvo la formulación en una cubeta metálica cilíndrica que se dispuso en un soporte de teflón en el fondo de un baño de liberación USP. El área de contacto entre la formulación y la disolución salina circundante era de 2,4 cm^{2}, y la disolución se agitó con paleta a 100 rpm.
La curva de liberación mostrada en la Figura 7 demuestra la liberación continua y esencialmente uniforme de clorhexidina a partir de la formulación durante un periodo de 24 horas.
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Referencias citadas en la descripción
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Claims (34)

1. Una preformulación que comprende una mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad de:
a)
al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;
b)
al menos una fosfatidilcolina;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible seleccionado de alcoholes monooles, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos;
en la que se disuelve o dispersa al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, en la que la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras contacto con un fluido acuoso, y en la que la mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad tiene una viscosidad de 0,1 a 5.000 mPas a 20ºC.
2. Una preformulación que comprende una mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad de:
a)
al menos un tocoferol y, opcionalmente, al menos un diacilglicerol;
b)
al menos una fosfatidilcolina;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible de baja viscosidad que contiene oxígeno;
en la que se disuelve o dispersa al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, en la que la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras contacto con un fluido acuoso, y en la que la mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad tiene una viscosidad de 0,1 a 5.000 mPas a 20ºC.
3. Una preformulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha estructura de fase cristalina líquida es bioadhesiva.
4. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente a) consiste esencialmente en diacilgliceroles.
5. Una preformulación según la reivindicación 4, en la que dichos diacilgliceroles comprenden dioleato de glicerol.
6. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente a) consiste esencialmente en al menos un tocoferol.
7. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente a) consiste esencialmente en una mezcla de GDO y tocoferol.
8. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tiene una estructura de disolución molecular, fase L_{2} y/o L_{3}.
9. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene una relación de a) a b) de entre 95:5 y 5:95 en peso.
10. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene de 0,5 a 50% en peso de componente c) de los componentes a) + b) + c).
11. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en la que el componente c) se selecciona de alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos.
12. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende adicionalmente hasta un 10% en peso de a) + b) de un anfífilo cargado.
13. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dicho agente activo se selecciona de fármacos, antígenos, nutrientes, cosméticos, fragancias, aromas, agentes de diagnóstico, vitaminas, suplementos dietéticos y mezclas de los mismos.
14. Una preformulación según la reivindicación 13, en la que dicho fármaco se selecciona de fármacos hidrófilos de molécula pequeña, fármacos lipófilos de molécula pequeña, fármacos anfífilos de molécula pequeña, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y mezclas de los mismos.
15. Una preformulación según la reivindicación 13, en la que dicho fármaco se selecciona de péptidos relacionados con somatostatina, interferones, péptidos tipo glucagón 1 y 2, agonistas de GnRH, antagonistas de GnRH, bisfosfonatos, clorhexidina y mezclas de los mismos.
16. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que se puede administrar mediante inyección.
17. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que se puede administrar mediante pulverización, inmersión, aclarado, administración por una almohadilla o bola rodante, pintado, goteo, pulverización con aerosol o pulverización por bombeo.
18. Una preformulación inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que forma una composición de liberación lenta que proporciona una liberación continua de agente activo durante al menos dos semanas, en la que dicho agente activo comprende al menos uno seleccionado de
i.
octreotida
ii.
hormona de crecimiento humana
iii.
interferón alfa
iv.
leuprolida.
19. Una preformulación inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que forma una composición de liberación lenta que proporciona una liberación continua de agente activo durante al menos dos semanas, en la que dicho agente activo comprende al menos uno seleccionado de
i.
risperidona
ii.
olanzapina
iii.
undecanoato de testosterona.
20. Una formulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para administración intraoral, que forma un producto bioadhesivo de liberación controlada, en la que dicho agente comprende al menos uno seleccionado de
i.
bencidamina
ii.
tramadol.
21. Una preformulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, adecuado para administración intraoral para el tratamiento de infecciones periodontales y tópicas, en la que el agente activo es gluconato de clorhexidina, y en la que la preformulación se administra en forma de un producto líquido que forma un gel de superficie in situ entre 1 s y 5 min después de la administración.
22. Una formulación no parenteral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para administración de pulverización intranasal, que forma un producto bioadhesivo de liberación controlada, en la que dicho agente activo comprende al menos uno seleccionado de
i.
fentanilo
ii.
diazepam.
23. Una formulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, adecuada para administración ocular, en la que dicho agente activo comprende al menos uno seleccionado de diclofenaco, pilocarpina, clorhidrato de levocabastina, fumarato de ketotifeno, timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, dorzolamida, brinzolamida, epinefrina, dipivefrina, clonidina, apraclonidina, brimonidina, pilocarpina, atanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostona, clorhidrato de pilocarpina, dexametasona, cloranfenicol e indometacina.
24. Una formulación no parenteral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para administración dermatológica, que forma un producto bioadhesivo de liberación controlada, en la que el agente activo se selecciona de:
i.
aciclovir
ii.
undecanoato de testosterona.
25. Una formulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para administración dermatológica, que forma un producto bioadhesivo de liberación controlada, en la que el agente activo se selecciona de agentes cosméticos, fragancias, aromas, aceites esenciales, agentes absorbentes de UV y mezclas de los mismos.
\newpage
26. El uso de una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la fabricación de un fármaco para el suministro de un agente bioactivo a un cuerpo humano o animal no humano en un procedimiento que comprende administrar dicha preformulación a dicho cuerpo, con lo que se forma al menos una estructura de fase cristalina líquida tras contacto con un fluido acuoso in vivo después de la administración.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que dicha preformulación se administra mediante un procedimiento seleccionado de inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intracavitaria a través de tejido, inyección intracavitaria en una cavidad abierta sin penetración de tejido, pulverización, laminado, frotado, golpeo, pintado, aclarado, o goteo.
28. Un procedimiento para la preparación de una composición cristalina líquida que comprende exponer una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 a un fluido acuoso.
29. Un procedimiento para la formación de una preformulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferiblemente mamífero), comprendiendo dicho procedimiento formar una mezcla no líquida cristalina de baja viscosidad de
a)
al menos un diacilglicerol neutro y/o al menos un tocoferol;
b)
al menos una fosfatidilcolina;
c)
al menos un disolvente biocompatible que tiene una viscosidad de no más de 15 mPas a 20ºC, seleccionado de alcoholes monooles, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos;
y disolver o dispersar al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, o en al menos uno de los componentes a, b o c antes de formar la mezcla de baja viscosidad, en el que la mezcla de baja viscosidad no líquida cristalina tiene una viscosidad de 0,1 a 5.000 mPas a 20ºC.
30. Un procedimiento para la formación de una preformulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferiblemente mamífero), comprendiendo dicho procedimiento formar una mezcla no líquida cristalina de baja viscosidad de
a)
al menos un tocoferol y, opcionalmente, al menos un diacilglicerol;
b)
al menos una fosfatidilcolina;
c)
al menos un disolvente orgánico biocompatible de baja viscosidad que contiene oxígeno;y disolver o dispersar al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, o en al menos uno de los componentes a, b o c antes de formar la mezcla de baja viscosidad,
en el que la mezcla de baja viscosidad no líquida cristalina tiene una viscosidad de 0,1 a 5.000 mPas a 20ºC.
31. Un procedimiento según la reivindicación 29 ó 30, en el que dicha preformulación es una preformulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
32. El uso de una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la fabricación de un fármaco para uso en la administración continua de un agente activo.
33. El uso de la reivindicación 32 para el tratamiento de una afección seleccionada de infección bacteriana, infección fúngica, dolor dérmico, afecciones oculares, dolor genital, infecciones y afecciones de las uñas de manos y/o pies, cinetosis, adicción incluyendo adicción a nicotina, infección periodontal, conjuntivitis, glaucoma y deficiencia o desequilibrio hormonal.
34. El uso de la reivindicación 32 para la profilaxis de al menos una afección seleccionada de infección durante cirugía, infección durante un implante, quemadura solar, infección en el sitio de quemaduras, cortes o abrasiones, infecciones orales, infecciones genitales e infecciones resultantes de exposición a agentes infecciosos.
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