ES2309778T3 - Derivados de acidos 1-fenilalcanocarboxilicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Derivados de acidos 1-fenilalcanocarboxilicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: B es H o la cadena lateral de un alfa-aminoácido; R y R1 son iguales y son alquilo C1-C4 lineal o ramificado; o forman un anillo de 3 a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono al que están unidos; R2 es H, CF3, OCF3 o un halógeno seleccionado entre el grupo de F, Cl, Br, I, preferiblemente flúor. Ar es fenilo sustituido con uno o más grupos R3, representando R3: - halógeno como se ha definido anteriormente; CF3; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 y/o oxo; CH=CH2; NO2; CH2OH; CN; metilendioxi; etilendioxi; - fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno como se ha definido anteriormente; CF3; OCF3; OH; alquilo C1-C4 lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1 heteroátomo; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CF3 y/o OH; - OR4 o NHCOR4 en la que R4 es CF3, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o alquinilo; bencilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno como se ha definido anteriormente, CF3, OCF3, OH, alquilo C1-C4 lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1 heteroátomo; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CF3 y/o OH; - SR5, SO2R5 o COR5 en la que R5 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado; o Ar es un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por pirrol, pirazol, furano, tiofeno, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, tiantreno, carbazol, piridazina, cinnolina, ftalazina, 1,5-naftiridina, 1,3-dioxol, 1,3-benzodioxol, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 como se ha definido anteriormente.
Description
Derivados de ácidos
1-fenilalcanocarboxílicos para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerartivas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de ácidos 1-fenilalcanocarboxílicos, a
composiciones farmacéuticas de los mismos, a un procedimiento para
su preparación y a su uso para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno
neurodegenerativo del sistema nervioso central (S.N.C.)
caracterizada, desde el punto de vista anatómico, por la atrofia de
la corteza cerebral y por una pérdida masiva de neuronas corticales
y proyecciones colinérgicas de los núcleos basales hacia la corteza.
Desde el punto de vista histopatogénico se observa una presencia
difusa de placas neuríticas extracelulares y perivasculares y
marañas neurofibrilares intracelulares en el parénquima cerebral de
los pacientes.
Las placas neuríticas están compuestas
principalmente por agregados de un péptido con 39-43
restos aminoacídicos conocidos como \beta-amiloide
(\betaA), y, dependiendo del número de aminoácidos,
A\beta_{39}, A\beta_{40}, A\beta_{42} y
A\beta_{43}.
Además de estas lesiones histopatológicas,
existe una carencia de algunos neurotransmisores, particularmente
acetilcolina, serotonina, noradrenalina, dopamina, glutamato y
sustancia P. Los enfoques farmacológicos dirigidos a aumentar los
niveles cerebrales de acetilcolina, principalmente mediante
inhibidores de acetilcolina-esterasa, han obtenido
malos resultados desde el punto de vista clínico, o en cualquier
caso han dado resultados que no pueden prevenir significativamente
el progreso de la enfermedad. Por esta razón, en los últimos años se
han investigado los mecanismos de formación de las principales
lesiones patológicas en el cerebro de los pacientes, en concreto
tanto placas neuríticas como marañas neurofibrilares, y se han
buscado enfoques terapéuticos más eficaces.
Los estudios epidemiológicos han puesto en
evidencia que la administración crónica de fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) disminuye
significativamente el riesgo de aparición de la enfermedad de
Alzheimer en la población que toma estos fármacos regularmente. El
mecanismo subyacente bajo la acción preventiva de dichos AINE aún no
se ha aclarado totalmente, aunque en las hipótesis anteriores se
relacionó con su actividad anti-inflamatoria
inherente, es decir, con su capacidad para inhibir la enzima
ciclooxigenasa (COX).
En el documento WO 99/41224 se reivindican
nuevos derivados de ácido biaril-acético con
actividad anti-inflamatoria como inhibidores de
ciclooxigenasa-2, útiles para el tratamiento de
numerosas enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.
Más recientemente, se ha descrito una nueva
acción farmacológica de algunos fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE):
indometacina, sulindac, ibuprofeno y flurbiprofeno pueden reducir
selectivamente la producción de la isoforma más neurotóxica del
péptido \beta-amiloide en cultivos celulares, en
concreto la forma que contiene 42 aminoácidos (A\beta_{42}),
favoreciendo de esta manera la liberación de una isoforma menos
dañina, A\beta_{38} (Weggen et al., Nature 2001; 414
(6860): 212-6). Sin embargo, la inhibición de la
producción de A\beta_{42}, que puede atribuirse a la interacción
de estos fármacos con la enzima \gamma-secretasa
(un complejo macromolecular/multiproteína con actividad
aspartil-proteasa) se ha observado in vitro a
concentraciones muy altas. Los niveles en plasma y cerebrales
correspondientes a las dosificaciones usadas en la experimentación
in vitro podrían aumentar significativamente en pacientes
tratados el riesgo de efectos secundarios típicos de los inhibidores
de COX, tales como hemorragia gastrointestinal y úlceras
perforantes.
El documento WO 01/78721 reivindica un
procedimiento para prevenir, retrasar o invertir el progreso de la
enfermedad de Alzheimer administrando un agente de disminución de
A\beta_{42} en condiciones en las que los niveles de
A\beta_{38} se aumentan y los niveles de A\beta_{42} se
dejan sin cambiar. Adicionalmente, se describen procedimientos y
materiales para identificar y desarrollar agentes para disminuir
A\beta_{42} y procedimientos para identificar agentes que
aumentan el riesgo de desarrollar, o que aceleran el progreso de la
enfermedad de Alzheimer. Se muestran ejemplos relacionados con
indometacina y derivados de ácido flufenámico, aunque no ejemplos
relacionados con derivados de flurbiprofeno.
Jantzen et al, J Neurosci 2002;
22: 2246-2254, describen un derivado de
flurbiprofeno capaz de liberar óxido nítrico. El artículo indica
genéricamente que los derivados de flurbiprofeno son aparentemente
más eficaces que otros AINE para aclarar los depósitos de
\beta-amiloide, aunque no se hace mención respecto
a la actividad selectiva de disminución de A\beta_{42}.
En la Solicitud Internacional en trámite junto
con la presente Nº PCT/EP2004/001596 el solicitante reivindica
ácidos 1-fenilalcanocarboxílicos y sus derivados
funcionales tales como ésteres, amidas, sulfonamidas, y bioisósteros
como compuestos provistos con una actividad inhibidora más selectiva
y más potente sobre el péptido A\beta_{42} que la de las enzimas
ciclooxigenasas.
Por otro lado, los fármacos destinados al
tratamiento de enfermedades del S.N.C. tales como la enfermedad de
Alzheimer, para ejercer eficazmente su actividad terapéutica, tienen
que cruzar la barrera hematoencefálica. El paso y la distribución en
el S.N.C. de fármacos polares tales como los ácidos carboxílicos y
sus derivados está muy limitado por la presencia de dicha
barrera.
Por lo tanto, sería muy ventajoso proporcionar
moléculas de soporte para unir dichos ácidos
1-fenilalcanocarboxílicos de manera que se obtengan
nuevos compuestos que actúen como pro-fármacos
capaces de cruzar más eficazmente la barrera hematoencefálica y
después, liberar in situ el resto activo de la molécula para
permitir su distribución en el cerebro.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de ácidos 1-fenilalcanocarboxílicos, a
composiciones farmacéuticas de los mismos, a un procedimiento para
su preparación y su uso para la prevención o tratamiento terapéutico
de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con un aumento de la
producción del péptido neurotóxico A\beta_{42}, en particular la
enfermedad de Alzheimer.
En particular la invención se refiere a
derivados de ácidos 1-fenilalcanocarboxílicos en los
que el grupo carboxílico está unido a un resto que permite el paso
de la barrera hematoencefálica y la distribución del resto activo en
el cerebro.
En una realización de la invención, dicho resto
está representado por la amida de un alfa-aminoácido
y preferiblemente es glicinamida.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
en la
que:
B es H o la cadena lateral de un
alfa-aminoácido;
R y R_{1} son iguales y son un alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
o forman un anillo de 3 a 6 átomos de carbono
con el átomo de carbono al que están unidos;
R_{2} es H, CF_{3}, OCF_{3} o un halógeno
seleccionado entre el grupo de F, Cl, Br, I, preferiblemente
flúor.
Ar es fenilo sustituido con uno o más grupos
R_{3}, representando R_{3}:
- -
- halógeno como se ha definido anteriormente; CF_{3}; cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} y/o oxo; CH=CH_{2}; NO_{2}; CH_{2}OH; CN; metilendioxi; etilendioxi;
- -
- fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno como se ha definido anteriormente; CF_{3}, OCF_{3}, OH; alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1 heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, CF_{3} y/o OH;
- -
- OR_{4} o NHCOR_{4} en la que R_{4} es CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o alquinilo; bencilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno como se ha definido anteriormente, CF_{3}, OCF_{3}, OH, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1 heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, CF_{3} y/o OH;
- -
- SR_{5}, SO_{2}R_{5} o COR_{5} en la que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
o Ar es un heterociclo seleccionado entre el
grupo constituido por pirrol, pirazol, furano, tiofeno, indol,
isoindol, benzofurano, benzotiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, pirimidina,
pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina,
dibenzofurano, dibenzotiofeno, tiantreno, carbazol, piridazina,
cinnolina, ftalazina, 1,5-naftiridina,
1,3-dioxol, 1,3-benzodioxol, estando
dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R_{3} como se ha definido anteriormente.
Las amidas de un alfa-aminoácido
representativas de la invención se seleccionan preferiblemente entre
el grupo de glicinamida, alanilamida, serinamida, y valinamida, aún
más preferiblemente en la forma levo.
La amida preferida es glicinamida
(H_{2}NCH_{2}CONH_{2}).
Un primer grupo de compuestos preferidos es
aquel en el que:
- B es H;
- R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de carbono;
- R_{2} es flúor;
- Ar es fenilo como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo grupo de compuestos preferidos es
aquel en el que:
- B es H;
- R y R_{1} son ambos metilo;
- R_{2} es flúor;
- Ar es fenilo como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer grupo de compuestos preferidos es
aquel en el que:
- B es H;
- R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de carbono;
- R_{2} es flúor;
- Ar es un heterociclo como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un cuarto grupo de compuestos preferidos es
aquel en el que:
- B es H;
- R y R_{1} son ambos metilo;
- R_{2} es flúor;
- Ar es un heterociclo como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también incluye los enantiómeros,
sales metálicas y orgánicas y otros ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos mencionados anteriormente para el tratamiento
terapéutico y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas
relacionadas con un aumento de la producción del péptido neurotóxico
A\beta_{42}, tal como la enfermedad de Alzheimer.
Otro objeto más de la invención son
composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas, preferiblemente para
uso oral, que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I)
mezclado con excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables,
por ejemplo aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical
Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., EE.UU..
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la
bibliografía por conversión de un ácido de fórmula (II)
en la que R, R_{1}, R_{2}, y Ar
son como se han definido anteriormente, en el cloruro de acilo
correspondiente, seguida de reacción con la amida del
alfa-aminoácido
adecuado.
Como alternativa, dichos compuestos pueden
prepararse por reacción directa del ácido de fórmula (II) con la
amida del alfa-aminoácido adecuado en presencia de
agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC),
DCC soportado en polímero, o N,N'-carbonildiimidazol o
tratando un éster correspondiente con el compuesto formado in
situ haciendo reaccionar trimetilaluminio y la amida de un
alfa-aminoácido adecuado.
Los ácidos de fórmula (II) pueden prepararse
como se describe en la Solicitud Internacional en trámite junto con
la presente Nº PCT/EP2004/001596.
El siguiente Ejemplo ilustra la invención con
más detalle.
A una solución de K_{2}CO_{3} (447 mg, 3,2
mmoles) en dioxano (30 ml) y agua (3 ml), se le añaden 250 mg de
ácido
1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico
(1,0 mmol) y 265 mg de ácido hidroxifenilbórico (1,9 mmoles) con
agitación. En una atmósfera de nitrógeno, se añaden 39 mg de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(PdCl_{2}-DPPF). La mezcla resultante se calienta
a 65ºC durante una hora, después la reacción se interrumpe añadiendo
una solución al 10% p/v de HCl.
Las extracciones con acetato de etilo, lavados
con agua y salmuera y evaporación dieron el producto bruto, que se
cristaliza en acetato de etilo/hexano, dando el ácido
1-(2-fluoro-4'-hidroxi-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico.
Rendimiento: 85%.
Se añade azodicarboxilato de dietilo (370
\mul, 2,4 mmoles) a una solución de 200 mg de ácido
1-(2-fluoro-4'-hidroxi-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(0,8 mmoles), trifenil fosfina (623 mg, 2,4 mmoles) y
4-trifluorometil ciclohexanol (400 mg, 2,4 mmoles)
en THF seco (3 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución de
color naranja claro resultante se deja en agitación durante una
noche, después se interrumpe con agua y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con una solución al 10% p/v de HCl,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de
metileno:metanol 98:2 v/v da ácido
1-[2-fluoro-4'-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico
en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 26%.
Pureza por HPLC (254 nm): 98%
Se añade cloruro de oxalilo (530 \mul, 6,0
mmoles) gota a gota a una solución de ácido
1-[2-fluoro-4'-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-bifenil-4-il]-ciclopropano
carboxílico (480 mg, 1,0 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno, en
atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas, después se evapora a sequedad
y se redisuelve en cloruro de metileno. Una suspensión de
clorhidrato de glicinamida (133 mg. 1,3 mmoles) y trietilamina (3
ml) en 5 ml de cloruro de metileno se añade a la solución y la
mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.
Después de la adición de agua, la fase orgánica se lava con una
solución 2 N de K_{2}CO_{3} y salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora. El sólido obtenido se purifica por
cromatografía. Después de la recristalización en acetato de
etilo/éter de petróleo se obtiene un sólido blanco.
Pureza por HPLC (254 nm): 98%.
EM (ESI+): 479,2 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,47 (dd, 2 H); 7,43
(dd, 1 H); 7,25 (dd, 1 H); 7,19 (dd, 1 H); 6,97 (dd, 2 H); 6,05 (t,
1 H); 5,94 (s, 1 H); 5,34 (s, 1 H); 4,23 (m, 1 H); 3,88 (d, 2 H);
2,35-2,25 (m, 2 H); 2,15-2,01 (m, 3
H); 1,64 (m, 2 H); 1,48 (dd, 4 H); 1,14 (m, 2 H). Leyenda: dd =
doblete de dobletes; t = triplete; d = doblete; s = singlete; m =
multiplete.
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula general (I):
en la
que:
B es H o la cadena lateral de un
alfa-aminoácido;
R y R_{1} son iguales y son alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
o forman un anillo de 3 a 6 átomos de carbono
con el átomo de carbono al que están unidos;
R_{2} es H, CF_{3}, OCF_{3} o un halógeno
seleccionado entre el grupo de F, Cl, Br, I, preferiblemente
flúor.
Ar es fenilo sustituido con uno o más grupos
R_{3}, representando R_{3}:
- -
- halógeno como se ha definido anteriormente; CF_{3}; cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} y/o oxo; CH=CH_{2}; NO_{2}; CH_{2}OH; CN; metilendioxi; etilendioxi;
- -
- fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno como se ha definido anteriormente; CF_{3}; OCF_{3}; OH; alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1 heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, CF_{3} y/o OH;
- -
- OR_{4} o NHCOR_{4} en la que R_{4} es CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o alquinilo; bencilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno como se ha definido anteriormente, CF_{3}, OCF_{3}, OH, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1 heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, CF_{3} y/o OH;
- -
- SR_{5}, SO_{2}R_{5} o COR_{5} en la que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
o Ar es un heterociclo seleccionado entre el
grupo constituido por pirrol, pirazol, furano, tiofeno, indol,
isoindol, benzofurano, benzotiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, pirimidina,
pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina,
dibenzofurano, dibenzotiofeno, tiantreno, carbazol, piridazina,
cinnolina, ftalazina, 1,5-naftiridina,
1,3-dioxol, 1,3-benzodioxol, estando
dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R_{3} como se ha definido anteriormente.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en los que B es H.
3. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, en los que B es H, R y R_{1} forman un
anillo de 3 átomos de carbono; R_{2} es flúor; Ar es fenilo como
se ha definido en la reivindicación 1.
4. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, en los que B es H, R y R_{1} son ambos
CH_{3}; R_{2} es flúor; Ar es fenilo como se ha definido en la
reivindicación 1.
5. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, en los que B es H; R y R_{1} forman un
anillo de 3 átomos de carbono; R_{2} es flúor; Ar es un
heterociclo como se ha definido en la reivindicación 1.
6. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, en los que B es H; R y R_{1} son ambos
CH_{3}; R_{2} es flúor; Ar es un heterociclo como se ha definido
en la reivindicación 1.
7. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6 como medicamentos.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de fórmula (I) mezclado con vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 8, para administración oral.
10. El uso de los compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
relacionadas con un aumento de la producción del péptido neurotóxico
A\beta_{42}.
11. El uso de los compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 10, para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
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