RS60973B1 - Meke želatinske kapsule koje sadrže suspenziju tadalafila - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalska

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na meke želatinske kapsule koje sadrže tadalafil, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Stanje tehnike pronalaska

[0002] Fosfodiesteraza tipa 5 (PDE-5) je enzim koji razgrađuje ciklični guanozid monofosfat (cGMP), koji kada se inhibira pojačava vazodilatatorni efekat. Izražava se u kavernoznom telu penisa i stoga je PDE-5 meta za lečenje erektilne disfunkcije. Njegovi inhibitori, kao što su tadalafil, sildenafil i vardenafil, detaljno su proučavani za lečenje erektilne disfunkcije.

[0003] Patentna prijava WO9919978 stavlja na uvid javnosti seriju tetracikličnih derivata koji su snažni i selektivni inhibitori cGMP specifične PDE koji su pronašli primenu u širokom spektru terapijskih oblasti, uključujući erektilnu disfunkciju i generalno vaskularne bolesti, poput plućne hipertenzije. Patentna prijava WO9703675 stavlja na uvid javnosti specifičnu primenu inhibitora fosfodiesteraze cGMP, uključujući tadalafil, za profilaktičko i kurativno lečenje erektilne disfunkcije.

[0004] Tadalafil je derivat karbolina i inhibitor fosfodiesteraze 5, koji prodaje Eli Lilly u obliku tableta pod trgovačkim nazivom CIALIS(R) za lečenje erektilne disfunkcije i pod trgovačkim nazivom ADCIRCA(R) za lečenje plućne arterijske hipertenzije. Njegov hemijski naziv je (6R,12aR)-6-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)-2-metil-2,3,12,12a i njegova hemijska struktura je prikazana u nastavku (CAS# 171596-29-5).

[0005] Tadalafil je praktično nerastvorljiv u vodi i vrlo slabo rastvorljiv u etanolu i drugim organskim rastvaračima. Niska rastvorljivost u vodi čini ga jedinjenjem sa malom brzinom rastvaranja i malom i nekonzistentnom bioraspoloživosti. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nije utvrđena.

[0006] Loša rastvorljivost koja karakteriše mnoge beta-karboline, uključujući tadalafil, zajedno sa činjenicom da je poželjno brzo pokretanje delovanja zbog prirode njihove indikacije, pokrenula je brojne studije oko tih molekula. Na primer, postoje publikacije koje istražuju uticaj veličine čestica tadalafila na rastvorljivost i bioraspoloživost aktivnog jedinjenja, kao i istraživanja formulacija tableta, preparata čvrstih disperzija i formulacija tvrdih i mekih želatinskih kapsula, u pokušaju da se poveća brzina rastvaranja.

[0007] WO0108688 otkriva tadalafil tablete koje sadrže čestice veličine D90<40µm, da bi se poboljšala ujednačenost farmaceutskih formulacija, stabilnost i obezbedile željene karakteristike bioraspoloživosti. Posebno su pokazali da što je veličina čestica manja, to je veća maksimalna koncentracija u krvotoku (Cmax) volontera tokom studija bioekvivalencije i potrebno je manje vremena da se to postigne (Tmax), poređenjem tadalafila sa veličinom čestica D90=52µm, D90=20µm i D90=8.4µm. Kao što se očekivalo, što je veličina čestica manja, to je veća Cmax. Stoga je veličina čestica direktno povezana sa Cmax.

[0008] US 5985326 stavlja na uvid javnosti razvoj preparata koprecipitata inhibitora PDE5, u pokušaju da se poveća njihova rastvorljivost, i dalje komprimovanje u tablete za oralnu primenu. Međutim, reproduktivnost se pokazala teškom za takve peparate. Još jedan nedostatak ovog preparata je odloženi Cmax, oko 3-4 sata.

[0009] Meke želatinske kapsule (SGC – soft gelatine capsules) pružaju prednosti u odnosu na druge čvrste oralne oblike kao što su tablete. Meka želatinska kapsula je farmaceutski oblik koji pacijenti preferiraju jer ga je lakše progutati u poređenju sa tabletama. SGC formulacije su posebno poželjne za aktivne farmaceutske sastojke koji zahtevaju brzo oslobađanje u želucu, jer SGC mogu da puknu u želucu u roku od 1 i 10 minuta i brzo oslobode materijal za punjenje. Naročito je poželjna SGC formulacija za aktivne farmaceutske sastojke koji imaju veoma nisku rastvorljivost u vodi i takođe je idealna za formulacije rastvora.

[0010] WO0108687 stavlja na uvid javnosti meke želatinske kapsule koje sadrže formulaciju rastvora tadalafila sa polietilen glikolom 400 (PEG400 NF) i polietilen glikol, sa aktivnim sastojkom u rastvoru od 2-2.8% m/m (što odgovara 714-1000mg punjenju formulacije i približnu veličinu kapsula Ovalna 18) da pokazuju vrlo visoku brzinu rastvaranja za 10min (>90%). Dodatno, WO0108687 stavlja na uvid javnosti formulaciju suspenzije u kojoj je jedinjenje prisutno sa 6.25% m/m u mekoj želatinskoj kapsuli (300mg, približna veličina kapsule Ovalna 6), ali zahteva >30min da dostigne 90% brzine rastvaranja (prosečno rastvaranje, n=6, za 10min=63%).

[0011] WO2017196148 stavlja na uvid javnosti kompozicije koje sadrže tadalafil i dutasterid, masnokiselinski estarski derivat glicerola ili masnokiselinski estarski derivat propilen glikola, i opciono surfaktant. Derivat masnog estra rastvara dutasterid i disperguje tadalafil. U određenom tehničkom rešenju, dokument otkriva kompoziciju koja sadrži dutasterid, tadalafil, gliceril kaprilat/kaprat, polioksil 40 očvrslo ricinusovo ulje, lauroil makrogolglicerid, poloksamer 124 i butilhidroksitoluen.

[0012] Kada se primenjuju za lečenje erektilne disfunkcije poželjno je da su formulacije inhibitora PDE5 pripremljene tako da se lako progutaju i imaju brz efekat, dakle da imaju brzu rastvorljivost sa potencijalno brzom bioraspoložovosti. Meke želatinske kapsule iz stanja tehnike koje sadrže suspenziju tadalafila ne pokazuju takve karakteristike. S druge strane, meke želatinske kapsule iz stanja tehnike koje sadrže rastvor tadalafila pokazuju visoku brzinu rastvaranja, ali je zbog niske rastvorljivosti tadalafila veličina kapsule znatno veća. Primena kapsule manje veličine je lakše za pacijente. Dakle, postoji potreba za razvojem mekih želatinskih kapsula koje sadrže suspenziju tadalafila, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, manje veličine, koje pokazuju brzo rastvaranje i odličnu fizičku i hemijsku stabilnost.

Suština pronalaska

[0013] Predmetni pronalazak obezbeđuje SGC koje sadrže kompoziciju suspenzije tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u tečnom nosaču, pri čemu tečni nosač sadrži biljno ulje, nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) nižom ili jednakom 10, nejonski emulgator sa HLB vrednosti od 12 do 14, i jednim ili više sredstava za zgušnjavanje.

[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju suspenzije u SGC sa brzinom rastvaranja kao što je obezbeđeno formulacijom rastvora tadalafila u SGC opisanoj u WO0108687, i stoga potencijalno brži početak delovanja, a pripremljenu u manjoj veličini kapsule. SGC prema ovom pronalasku takođe ima odličnu hemijsku stabilnost aktivnog sastojka kada se testira pod stresnim uslovima. Dalje, u SGC predmetnog pronalaska oblik i veličina čestica aktivnog sastojka ostaju nepromenjeni pod stresnim uslovima. Ovo zauzvrat ima pozitivan uticaj na bioraspoloživost aktivnog sastojka.

Kratak opis slika

[0015] Slika 1 prikazuje trokraki dijagram koji pokazuje proporcije tri ekscipijensa, sojinog ulja, glicerol monokaprilokaprata i makrogolglicerol ricinoleata i njihove moguće kombinacije.

Detaljan opis pronalaska

[0016] Za potrebe predmetnog pronalska, sledeći izrazi imaju sledeća značenja: Izraz "suspenzija" odnosi se na heterogenu smešu čvrstih čestica i tečnosti.

[0017] Izraz "emulgator" odnosi se na supstancu koja sadrži hidrofilnu glavu i hidrofobni rep i primenjuje se za smanjenje površinske napetosti između vode i ulja i naknadnu stabilizaciju emulzije ulje u vodi ili voda u ulju.

[0018] Izraz "HLB vrednost" odnosi se na hidrofilno-lipofilnu ravnotežu i predstavlja meru hidrofilnosti ili lipofilnosti emulgatora.

[0019] Izraz "% m/m" za dati sastojak odnosi se na mg sastojka na 100 mg kompozicije.

[0020] Predmetni pronalazak obezbeđuje SGC koje sadrže kompoziciju suspenzije tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u tečnom nosaču, pri čemu tečni nosač sadrži biljno ulje, nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) nižom ili jednakom 10, nejonski emulgator sa HLB vrednosti od 12 do 14, i jednim ili više sredstava za zgušnjavanje.

[0021] Poželjno je da koncentracija tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompoziciji suspenzije iznosi od 2-20% m/m. Još poželjnije je da koncentracija tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompoziciji suspenzije iznosi od 2-10% m/m. Još poželjnije, koncentracija tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompoziciji suspenzije iznosi 2-5% m/m.

[0022] Poželjno je da koncentracija biljnog ulja u kompoziciji suspenzije iznosi 5-45% m/m.

[0023] Poželjno je da koncentracija nejonskog emulgatora sa vrednosti HLB nižom ili jednakom 10 u kompoziciji suspenzije iznosi od 5-80% m/m.

[0024] Poželjno je da koncentracija nejonskog emulgatora sa HLB vrednosti od 12 do 14 u kompoziciji suspenzije iznosi od 5-80% m/m.

[0025] Poželjno je da ukupna koncentracija jednog ili više sredstava za zgušnjavanje u kompoziciji suspenzije iznosi od 0.5-10 %m/m. Još poželjnije je da ukupna koncentracija jednog ili više sredstava za zgušnjavanje u kompoziciji suspenzije iznosi od 0.5-6%m/m.

[0026] Poželjno je da SGC prema pronalasku sadrži tadalafil.

[0027] Primeri biljnog ulja prema predmetnom pronalasku uključuju suncokretovo ulje, ulje šafranike, sojino ulje, kukuruzno ulje, palmino ulje, kokosovo ulje. Poželjno je da je biljno ulje sojino ulje.

[0028] Primeri nejonskog emulgatora sa vrednosti HLB nižom ili jednakom 10 prema predmetnom pronalasku uključuju, između ostalog, mono i/ili di-gliceride masnih kiselina (na primer gliceril monokaprilokaprat, gliceril mono stearat, gliceril mono-oleat, gliceril dilaurat), estre mono- i/ili di-glicerida masnih kiselina (na primer mono/di-sukcinilisani monogliceridi, gliceril stearat citrat, kaprilik/ kaprik digliceril sukcinat), poliglicerolski estri masnih kiselina (na primer poligliceril oleat), sorbitan estri masnih kiselina (na primer sorbitan monooleat, sorbitan monolaurat, sorbitan monostearat). Poželjno je da je nejonski emulgator sa vrednosti HLB nižom ili jednakom 10 gliceril monokaprilokaprat.

[0029] Primeri nejonskih emulgatora sa HLB vrednosti od 12 do 14 prema predmetnom pronalasku uključuju, između ostalog, makrogolglicerol ricinoleat, polisorbate, olet-10, kokomid i polietilen glikol (PEG)-8 laurat. Poželjno je da je nejonski emulgator sa HLB vrednosti od 12 do 14 makrogolglicerol ricinoleat.

[0030] Odnos biljnog ulja, nejonskog emulgatora sa vrednosti HLB nižom ili jednakom 10 i nejonskog emulgatora sa HLB vrednosti od 12 do 14 u kompozicijama predmetnog pronalaska može varirati, pod uslovom da je smeša tri komponente ujednačena i stabilna.

[0031] Kompozicija suspenzije meke želatinske kapsule predmetnog pronalaska sadrži jedno ili više sredstava za zgušnjavanje, koja stabilizuju suspenziju. Primeri sredstva za zgušnjavanje prema predmetnom pronalasku uključuju, između ostalog, etoksilirani polipropilen glikol, kopolimere polialkalnih oksida, lauril polioksi gliceride i bezvodni silicijum dioksid. Poželjno je da je sredstvo za zgušnjavanje etoksilirani polipropilen glikol.

[0032] Brzi početak delovanja je poželjan u primeni inhibitora PDE5 za lečenje erektilne disfunkcije. Stoga, primena rastvarača, kao što su polietilen glikoli, koji uzrokuju povećanje vremena pucanja SGC-a, nije poželjno. Povećanje vremena pucanja je često uzrokovano umrežavanjem SGC tokom vremena i tokom stresnih uslova. Tako da je u početku pokušano stvaranje suspenzije od biljnog ulja kao nosača, gde je pojava umrežavanja svedena na minimum.

[0033] Studije rastvorljivosti pokazale su da je tadalafil praktično nerastvorljiv u biljnim uljima, kao što su maslinovo ulje, suncokretovo ulje, ulje šafranike, sojino ulje. Kako bi se dobila stabilna suspenzija, formulacije suspenzije tadalafila su prvobitno proizvedene u sojinom ulju i u smeši hidrogenizovanog i delimično hidrogenizovanog sojinog ulja. Jedan takav primer prikazan je u Tabeli 1. Konačna proizvedena suspenzija bila je stabilna 24 h i pokazala je brzinu rastvaranja prikazanu u Tabeli 2:

Tabela 1

Tabela 2

[0034] Jasno je da suspenzija koja koristi sojino ulje ne ispunjava specifikacije profila brzine rastvaranja za proizvod sa trenutnim oslobađanjem.

[0035] S druge strane, neočekivano je pronađeno da suspenzija tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u tečnom nosaču sadrži biljno ulje, nejonski emulgator sa vrednosti HLB nižom ili jednakom 10 i nejonski emulgator sa HLB vrednosti od 12 do 14 obezbeđuje stabilnu suspenziju, koja pokazuje iznenađujuće visoku brzinu rastvaranja aktivnog sastojka u kombinaciji sa odličnom hemijskom stabilnosti i stabilnosti veličine čestica aktivnog sastojka.

[0036] Kompozicija suspenzije SGC predmetnog pronalaska može se pripremiti postupcima koji su poznatim u stanju tehnike. Na primer, može se pripremiti mešanjem svih uljanih sastojaka na temperaturi iznad njihove tačke topljenja. Postupak mešanja se nastavlja u vakuumu dok se ne postigne bistra i homogena smeša. Zatim se postavlja stepenasti sistem hlađenja da snizi temperaturu do tačke topljenja mešavine ulja. Ova temperaturna tačka direktno zavisi od količine i vrste sredstava za stabilizaciju koja su prisutna u formulaciji. Zatim se dodaje aktivni sastojak, što je praćeno mešanjem i ponovnim postavljanjem stepenastog sistema hlađenja sve dok temperatura ne dostigne oko 17-25°C ili dok suspenzija ne dostigne željenu viskoznost za inkapsulaciju.

[0037] Proizvodnja SGC je dobro poznata u stanju tehnike i može se izvesti, na primer, prema bilo kom postupku opisanom u US 4744988 A.

[0038] Kompozicije suspenzije SGC predmetnog pronalaska pokazuju iznenađujuće visoku brzinu rastvaranja aktivnog sastojka. Takva brzina rastvaranja je slična brzini rastvaranja rastvora i potpuno je neočekivana za kompoziciju suspenzije. Zbog niske rastvorljivosti tadalafila, njegova koncentracija u kompoziciji suspenzije može biti mnogo veća u poređenju sa kompozicijom rastvora. To znači, da SGC prema pronalasku može da sadrži manje zapremine tečnog nosača u poređenju sa SGC koji sadrži rastvor tadalafila. To zauzvrat znači, da veličina kapsule može biti manja, što je čini jednostavnijom za korišćenje i daje bolju komplijansu pacijenata.

[0039] Kompozicije suspenzije SGC predmetnog pronalaska takođe pokazuju odličnu hemijsku stabilnost aktivnog sastojka.

[0040] Stručnjaku u ovoj oblasti poznato je da manja veličina čestica aktivnog sastojka poboljšava njegovu bioraspoloživost, povećavajući time njegovu rastvorljivost. U slučaju tadalafila, ovo je otkriveno u WO0108688.

[0041] U kompozicijama suspenzije SGC predmetnog pronalaska oblik i veličina aktivnog sastojka ostaju nepromenjeni pod stresnim uslovima. To znači da bioraspoloživost aktivnog sastojka ostaje nepromenjena u roku trajanja farmaceutskog proizvoda.

[0042] Stoga, predmetni pronalazak obezbeđuje SGC koji pokazuje brzu rastvorljivost aktivnog sastojka kada se nalazi u medijumu za rastvaranje i potencijalno povećava bioraspoloživost, zadržavajući veličinu i oblik njegovog kristala.

Primeri

Primer 1

Ispitivanje formulacija ekscipijenasa suspenzije

[0043] Ispitivane su formulacije ekscipijenasa suspenzije zbog njihove brzine rastvaranja gde je sojino ulje korišćeno kao biljno ulje,

glicerol monokaprilokaprat kao nejonski emulgator sa vrednosti HLB nižom ili jednakom 10 makrogolglicerol ricinoleat kao nejonski emulgator sa HLB vrednosti od 12 do 14.

[0044] Uzorci su držani na sobnoj temperaturi 7 dana i procenjena je njihova stabilnost. Rezultati ispitivanja prikazani su na ternarnom dijagramu na Slici 1. Ternarni dijagram pokazuje proporciju 3 promenljive, sojino ulje, glicerol monokaprilokaprat i makrogolglicerol ricinoleat i mogu se vizualizovati sve moguće kombinacije datih sastojaka. Deo na desnoj strani krive dijagrama, predstavlja različite kombinacije tri sastojka koja daju stabilnu mešavinu ulja.

[0045] Uzorci stabilnih mešavina ulja, kako je opisano u ternarnom dijagramu, dalje su formulisani sa tadalafilom kao aktivnim sastojkom u odnosu 1:25 (tadalafil:eksipiensi), što je zatim stabilizovano upotrebom sredstava za zgušnjavanje. Tadalafil kao aktivni sastojak koji se koristi u eksperimentima ima veličinu čestica D90<10µm. Oslobađanje tadalafila procenjeno je primenom in vitro ispitivanja brzine rastvaranja, korišćenjem aparature tipa USP II (lopatica) od 75opm u 1000ml 0.5% m/v rastvora natrijum dodecil sulfata u vodi na 37°C ±5°C. Ispitane formulacije, kao i rezultati in vitro ispitivanja brzine rastvaranja, prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3

Primer 2

[0046] Kompozicija suspenzije, prikazana u Tabeli 4 (kompozicija 5.3 u Tabeli 3), punjena je u meke želatinske kapsule i ispitana je njena hemijska stabilnost, oslobađanje i veličina čestica aktivnog sastojka.

Tabela 4

[0047] Enkapsuliranje suspenzije izvedeno je korišćenjem kapsule ovalnog oblika i veličine 10, primenom standardnih tehnika koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti.

[0048] Proizvedene meke želatinske kapsule čuvane su na 25°C, 30°C 12 meseci i 40°C 6 meseci i ispitana je njihova stabilnost u pogledu veličine čestica aktivnog jedinjenja, sadržaja testa, srodne supstance i brzine rastvaranja, u poređenju sa sveže proizvedenim kapsulama (u rasutom stanju -„bulk“, 0 vreme). Raspodela veličine čestica (PSD – particle size distribution) je izvedena pomoću analizatora MALVERN MASTERSIZER/S.

[0049] Nomenklatura veličine čestica je ovde opisana i koristi se kao D90, D50, D10, gde D90 od 8.06 µm znači da najmanje 90% čestica u uzorcima ima veličinu čestica manju od 8.06µm. D[4,3] je zapreminski srednji prečnik čestica. Merenja PSD sažeta su u Tabeli 5.

Tabela 5

[0050] Rezultati iz Tabele 5 pokazuju da veličina čestica tadalafila u suspenziji ostaje nepromenjena. Kao što je ranije rečeno, veličina čestica tadalafila je u direktnoj vezi sa njegovom bioraspoloživosti, tako da kompozicija neće menjati podatke o rastvorljivosti i bioraspoloživosti pod stresnim uslovima.

[0051] Kapsule čuvane pod stresnim uslovima 12 meseci dalje su procenjvane u pogledu njihovih karakteristika brzina rastvaranja. Oslobađanje tadalafila procenjeno je primenom in vitro ispitivanja brzine rastvaranja, pomoću aparature tipa USP II (lopatica) od 75opm u 1000ml 0.5% m/v rastvora natrijum dodecil sulfata u vodi na 37°C ±5°C.Rezultati su sažeti u Tabeli 6 ispod i pokazuju da pucanje SGC i naknadna rastvorljivost aktivnog sastojka ostaju nepromenjeni.

Tabela 6

[0052] Dodatno, rezultati hemijske stabilnosti proizvedenih kapsula, koje su gore opisane, prikazani su u Tabeli 7 dole.

Tabela 7

[0053] Rezultati pokazuju da korišćeni eksipijensi omogućavaju da veličina i oblik kristala aktivnog sastojka u kompoziciji budu stabilni i nepromenjeni, kada se čuvaju u komorama za stabilnost od 25°C, 30°C 12 meseci i 40°C 6 meseci, u poređenju sa sveže proizvedenim kapsulama.

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Meka želatinska kapsula koja sadrži kompoziciju suspenzije tadalafila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u tečnom nosaču, pri čemu tečni nosač sadrži biljno ulje, nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže koja je niža ili jednaka 10, nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže od 12 do 14, i jednim ili više sredstava za zgušnjavanje.

2. Meka želatinska kapsula prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži tadalafil.

3. Meka želatinozna kapsula prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je biljno ulje odabrano iz grupe koja se sastoji od suncokretovog ulja, ulja šafranike, sojinog ulja, kukuruznog ulja, palminog ulja i kokosovog ulja.

4. Meka želatinska kapsula prema patentnom zahtevu 3, gde je biljno ulje sojino ulje.

5. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže nižom ili jednakom 10 odabran iz grupe koja se sastoji od mono i/ili di-glicerida masnih kiselina, estara mono- i/ili di-glicerida masnih kiselina, poliglicerol estara masnih kiselina i sorbitan estara masnih kiselina.

6. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže nižom ili jednakom 10 odabran iz grupe koja se sastoji od gliceril monokaprilokaprata, gliceril mono stearata, gliceril mono-oleata, gliceril dilaurata, mono/di-sukciniliranih monoglicerida, gliceril stearat citrata, kaprilik/kaprik digliceril sukcinata, poligliceril oleata, sorbitan monooleata, sorbitan monolaurata i sorbitan monostearata.

7. Meka želatinska kapsula prema patentnom zahtevu 6, gde nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže nižom ili jednakom 10 je gliceril monokaprilokaprat.

8. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže od 12 do 14 odabran iz grupe koja se sastoji od makrogolglicerol ricinoleata, polisorbata, olet-10, kokomida i PEG-8 laurata.

9. Meka želatinska kapsula prema patentnom zahtevu 8, gde nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže od 12 do 14 je makrogolglicerol ricinoleat.

10. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je jedno ili više sredstava za zgušnjavanje odabrano iz grupe koja se sastoji od etoksiliranog polipropilen glikola, kopolimera polialkalin oksida, lauril makrogol glicerida, pirogenog silicijum dioksida i njihovih smeša.

11. Meka želatinska kapsula prema patentnom zahtevu 9, gde je jedno ili više sredstava za zgušnjavanje odabrano iz grupe koja se sastoji od etoksiliranog polipropilen glikola, lauril makrogolglicerida i njihovih smeša.

12. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je koncentracija tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli 2-20% m/m.

13. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je koncentracija biljnog ulja u kompoziciji suspenzije 5-45% m/m.

14. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je koncentracija nejonskog emulgatora sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže nižom ili jednakom 10 u kompoziciji suspenzije 5-80% m/m.

15. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je koncentracija nejonski emulgator sa vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže od 12 do 14 u kompoziciji suspenzije 5-80% m/m.

16. Meka želatinska kapsula prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je koncentracija jednog ili više sredstava za zgušnjavanje u kompoziciji suspenzije 0.5-10 %m/m.