ES2310406T3 - Derivados de pirimidina para uso como agentes anticancerosos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en el que: R 1 se selecciona de: metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo; R 2 se selecciona de hidrógeno y halógeno; R 3 se selecciona de: hidrógeno, hidroxi y halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, [cicloalquil (C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)] carbamoílo, -C(O)R 3b , -NHR 3b , -SR 3a o -N(R 3c )C(O)R 3a , en el que R 3a se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R 3b es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y R 3c se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R 3 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de cuyos grupos o anillos en R 3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyen-tes seleccionados independientemente de: alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), [(C1-C6)alcoxi]alquilo (C1-C6), [al-coxi (C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil (C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), di-[alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)] carbamoílo, [alquil (C1-C6)]tio, [alquil (C1-C6)]sulfonilo, [alquil (C1-C6)]sulfinilo, alcanoilo (C1-C6), un grupo alcanoilamino -N(R 3d )C(O)R 3e en el que R 3d se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6) y R 3e se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un anillo heterocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (C1-C4), hidroxi o ciano; Q 1 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y en el que Q 1 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera de los grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alcoxi (C1-C4), halógeno, amino, hidroxi y trifluorometilo), oxo, halógeno, nitro, ciano, -NR 4 R 5 , carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil(C2-C6)]amino, fenilcarbonilo, -S(O)n alquilo (C1-C6), -C(O) NR 6 R 7 y -SO2NR 8 R 9 , en los que R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 y R 9 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R 4 y R 5 o R 6 y R 7 o R 8 y R 9 , cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico saturado y n es 0, 1 ó 2 y en el que cualquier anillo monocíclico saturado soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de pirimidina para uso como agentes
anticancerosos.
La invención se refiere a ciertos derivados
novedosos de pirimidina o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que poseen actividad antitumoral y de acuerdo con esto son
útiles en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento del cuerpo humano o de un animal. La invención también
se refiere a procedimientos para la preparación de los derivados de
pirimidina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso
en métodos terapéuticos, por ejemplo en la preparación de
medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de una
enfermedad con tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal
como el hombre.
El eje factor de crecimiento de tipo insulina
(IGF, por sus siglas en inglés) consiste en ligandos, receptores,
proteínas de unión y proteasas. Los dos ligandos,
IGF-I e IGF-II, son péptidos
mitogénicos que producen señal por interacción con el receptor del
factor de crecimiento del tipo insulina de tipo 1
(IGF-1R), un receptor de la superficie celular
hetero-tetramérico. La unión de cualquier ligando
estimula la activación de un dominio de tirosina cinasa en la
región intracelular de la cadena \beta y da como resultado la
fosforilación de diversos restos de tirosina dando como resultado
la obtención y activación de diversas moléculas de señalización. Se
ha demostrado que el dominio intracelular transmite señales para
mitogénesis, supervivencia, transformación y diferenciación en
células. La estructura y la función del IGF-1R han
sido revisadas por Adams et al (Cellular and Molecular Life
Science, 57, 1.050-1.093, 2.000). El
IGF-IIR (también denominado receptor de manosa
6-fosfato) no presenta dicho dominio de cinasa y no
produce señal de mitogénesis pero puede actuar regulando la
disponibilidad de ligando en la superficie celular, contrarrestando
el efecto del IGF-1R. La disponibilidad de control
de las proteínas de unión al IGF (IGFBP, por sus siglas en inglés)
de la circulación de IGF y la liberación de IGF de éstas puede
estar mediada por escisión proteolítica. Estos otros componentes del
eje IGF han sido revisados por Collett-Solberg y
Cohen (Endocrine, 12, 121-136, 2.000).
Hay considerables pruebas que relacionan la
señalización del IGF con la transformación celular y el comienzo y
la evolución de los tumores. Se ha identificado el IGF como el
principal factor de supervivencia que protege de la muerte celular
inducida por oncogenes (Harrington et al, EMBO J, 13,
3.286-3.295, 1.994). Se ha demostrado que las
células que carecen de IGF-1R son resistentes a la
transformación por diversos oncogenes diferentes (incluyendo
antígeno SV40T y ras) que transforman eficazmente las
correspondientes células de cepa natural (Sell et al., Mol.
Cell Biol., 14, 3.604-12, 1.994). Se ha descrito la
regulación hacia arriba de componentes del eje IGF en diversas
líneas celulares y tejidos tumorales, en particular tumores de mama
(Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5,
95-105, 2.000), próstata (Djavan et al, World
J. Urol., 19, 225-233, 2.001 y O'Brien et
al, Urology, 58, 1-7, 2.001) y colon (Guo et
al, Gastroenterology, 102, 1.101-1.108, 1.992).
A la inversa, se ha implicado IGF-IIR como un
supresor de tumores y se elimina en algunos tumores malignos
(DaCosta et al, Journal of Mammary Gland Biology &
Neoplasia, 5, 85-94, 2.000). Hay un número creciente
de estudios epidemiológicos que relacionan el IGF circulante
incrementado (o relación incrementada de IGF-1 a
IGFBP3) con riesgo de cáncer (Yu y Rohan, J. Natl. Cancer Inst., 92,
1.472-1.489, 2.000). Los modelos de ratones
transgénicos también implican señalización de IGF en el comienzo de
la proliferación celular tumoral (Lamm y Christofori, Cancer Res.
58, 801-807, 1.998, Foster et al, Cancer
Metas. Rev., 17, 317-324, 1.998 y DiGiovanni et
al, Proc. Natl. Acad. Sci., 97, 3.455-3.460,
2.000).
Diversas estrategias in vitro e in
vivo han proporcionado la prueba principal de que la inhibición
de señalización de IGF-1R invierte el fenotipo
transformado e inhibe el crecimiento celular tumoral. Éstas
incluyen neutralizar los anticuerpos (Kalebic et al Cancer
Res., 54, 5.531-5.534, 1.994), oligonucleótidos
antisentido (Resnicoff et al, Cancer Res., 54,
2.218-2.222, 1.994), oligonucleótidos formadores de
triple hélice (Rinninsland et al, Proc. Natl. Acad. Sci.,
94, 5.854-585,9, 1.997), ARNm antisentido (Nakamura
et al, Cancer Res., 60, 760-765, 2.000) y
receptores negativos dominantes (D'Ambrosio et al., Cancer
Res., 56, 4.013-4.020, 1.996). Los oligonucleótidos
antisentido han demostrado que la inhibición de la expresión de
IGF-1R da como resultado la inducción de muerte
celular programada en células in vivo (Resnicoff et
al, Cancer Res., 55, 2.463-2.469, 1.995) y se
han llevado al hombre (Resnicoff et al, Proc. Amer. Assoc.
Cancer Res., 40 Abs 4.816, 1.999). Sin embargo, ninguna de estas
propuestas es atractiva en particular para el tratamiento de una
enfermedad con tumores sólidos, principal.
Puesto que la señalización de IGF incrementada
está implicada en el crecimiento y la supervivencia de células
tumorales y bloquear la función de IGF-1R puede
invertir ésto, la inhibición del dominio de la tirosina cinasa de
IGF-1R es un tratamiento apropiado por el que tratar
el cáncer. Estudios in vitro e in vivo con el uso de
variantes de IGF-1R negativas dominantes soportan
ésto. En particular, una mutación puntual en el sitio de unión de
ATP que bloquee la actividad de la tirosina cinasa del receptor, se
ha demostrado eficaz en la prevención de crecimiento celular de
tumores (Kulik et al, Mol. Cell. Biol., 17,
1.595-1.606, 1.997). Varias partes de las pruebas
implican que las células normales son menos susceptibles de muerte
celular programada causada por inhibición de señalización de IGF,
indicando que es posible un margen terapéutico con dicho tratamiento
(Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2,
1.996).
Hay pocos informes de inhibidores de tirosina
cinasa de IGF-1R selectivos. Parrizas et al.
describen tirfostinas que presentan alguna eficacia in vitro
e in vivo (Parrizas et al., Endocrinology,
138:1.427-33 (1.997)). Estos compuestos presentaron
potencia y selectividad moderadas sobre el receptor de insulina.
Telik Inc. han descrito heteroaril-arilureas con
selectividad sobre receptores de insulina pero la potencia contra
células tumorales in vitro es aún moderada (Solicitud de
Patente Internacional PCT Publicada Nº. WO 00/35.455). Novartis han
descrito un compuesto de pirazolopirimidina (conocido como
NVP-AEW541), que se indica que inhibe la tirosina
cinasa de IGF-1R (Garcia-Echeverria
et al., Cancer Cell, 5:231-39 (2.004)).
Axelar han descrito derivados de podofilotoxina como inhibidores
específicos de tirosina cinasa de IGFR (Vasilcanu et al.,
Oncogene, 23: 7.854-62 (2.004)) y Aventis han
descrito derivados cíclicos de urea y su uso como inhibidores de
tirosina cinasa de IGF-1R (patente internacional WO
2004/070050).
Adicionalmente, se indica que diversos
anticuerpos anti-IGFR bloquean la señalización del
receptor y muestran inhibición de crecimiento tumoral en modelos
animales (Cohen et al., Clin. Canc. Res., 11:
2.063-73 (2.005); Burtrum et al., Canc.
Res., 63: 8.912-21 (2.003); Goetsch et al.,
Int. J. Cancer, 113: 316-28 (2.005) y Maloney et
al., Canc. Res., 63: 5.073-83 (2.003)).
Se describen derivados de pirimidina sustituidos
en las posiciones 2 y 4 por un grupo amino sustituido con actividad
inhibidora de tirosina cinasa de IGF-1R, en la
patente internacional WO 03/048133. No se describen compuestos en
que el átomo de nitrógeno del sustituyente de amino forme parte de
un anillo heterocíclico.
La patente europea EP1345925 describe que
ciertos derivados de pirimidina sustituida de
pirazolil-amino presentan actividad inhibidora de
la proteína cinasa, especialmente como inhibidores de
Aurora-2 y glicógeno sintasa
cinasa-3 (GSK-3, por sus siglas en
inglés) y son útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer,
la diabetes y la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos
presentan un sustituyente amino sustituido en la posición 2 del
anillo de pirimidina pero no hay de nuevo descripción de compuestos
en que el átomo de nitrógeno del sustituyente amino forme parte de
un anillo heterocíclico.
Se describen genéricamente derivados de
pirimidina sustituidos de pirazolil-amino con
actividad inhibidora de Aurora-2 y glicógeno
sintasa cinasa-3 (GSK-3) en que la
posición 2 del anillo de pirimidina está sustituido por un anillo
heterocíclico unido a N, en las patentes internacionales WO
02/22601, WO 02/22602, WO 02/22603, WO 02/22604, WO
02/22605, WO 02/22606, WO 02/22607 y WO 02/22608. No hay
descripción de un compuesto en que el anillo heterocíclico unido a
N esté él mismo sustituido por un grupo isoxazolilo, grupo
isoxazolilo que está sustituido por un anillo heteroaromático de 5 ó
6 miembros, sustituido.
La patente internacional WO 01/60816 describe
que ciertos derivados de pirimidina sustituidos presentan actividad
inhibidora de la proteína cinasa. No hay descripción en la patente
internacional WO 01/60816 de derivados de pirimidina con un
sustituyente pirazolil-amino en la posición 4 en el
anillo de pirimidina y un anillo de pirrolidina unido a N en la
posición 2 en el anillo de pirimidina.
También se describen derivados sustituidos de
pirimidina en las patentes internacionales WO 00/39101, WO
2004/056786, WO 2004/080980 y WO 2004/048365,
pero ninguno de estos documentos describe derivados de pirimidina
con un anillo de pirrolidina unido a N en la posición 2 en el anillo
de pirimidina, anillo de pirrolidina que está sustituido por un
grupo isoxazolilo, grupo isoxazolilo que está sustituido por un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, sustituido.
La patente internacional WO 2005/040159
(solicitud de patente internacional número PCT/GB2004/004307)
describe ciertos derivados de pirimidina y su uso en la modulación
de la actividad del receptor de factor 1 de crecimiento de tipo
insulina.
Ahora hemos encontrado que cierto grupo
seleccionado de compuestos de pirimidina que contienen un grupo
2-(isoxazol-5-il)pirrolidin-1-ilo,
en la posición 2, en el anillo de pirimidina, en el que el anillo
de isoxazol está sustituido por un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros, sustituido, poseen potente actividad antitumoral. Sin
desear implicar que los compuestos descritos en la presente
invención poseen actividad farmacológica sólo debido a un efecto en
un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan
un efecto anti-tumor por inhibición de la actividad
de tirosina cinasa de IGF-1R.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I):
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
en el
que:
- \quad
- R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de hidrógeno y halógeno;
- \quad
- R^{3} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi y halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, [cicloalquil (C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[(alquil C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b}, -NHR^{3b}, -SR^{3a} o -N(R^{3c})C(O)R^{3a}, en los que R^{3a} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R^{3b} es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{3c} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6)
- \quad
- o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil (C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), di-[alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, [alquil (C1-C6)]tio, [alquil (C1-C6)]sulfonilo, [alquil (C1-C6)]sulfinilo, alcanoílo (C1-C6), un grupo alcanoilamino -N(R^{3d})C(O)R^{3e}, en el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (C1-C4), hidroxi o ciano;
- \quad
- Q^{1} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre
- \quad
- y en el que Q^{1} está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi (C1-C4), halógeno, amino, hidroxi y trifluorometilo), oxo, halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5}, carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil (C2-C6)]amino, fenilcarbonilo, -S(O)_{n}alquilo (C1-C6), -C(O)NR^{6}R^{7} y -SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico saturado y n es 0, 1 ó 2
- \quad
- y en el que cualquier anillo monocíclico saturado soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que el compuesto de fórmula (I) no sea:
- 5-cloro-2-{2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-5-cloro-2-{2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina o
- S-6-morfolino-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) como se definió
anteriormente en el que:
- \quad
- R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de hidrógeno y halógeno;
- \quad
- R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxi y halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, [cicloalquil (C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b}, -NHR^{3b}, -SR^{3a} o -N(R^{3c})C(O)R^{3a}, en los que R^{3a} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R^{3b} es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{3c} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6)
- \quad
- o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil (C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6))amino, aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), di-[alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, [alquil (C1-C6)]tio, [alquil (C1-C6)]sulfonilo, [alquil (C1-C6)]sulfinilo, alcanoilo (C1-C6), un grupo alcanoilamino -N(R^{3d})C(O)R^{3e} en el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (C1-C4), hidroxi o ciano;
- \quad
- Q^{1} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre
- \quad
- y en el que Q^{1} está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (halógeno, amino, hidroxi y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5}, carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil (C2-C6)]amino, fenilcarbonilo, -S(O)_{n}alquilo (C1-C6), -C(O)NR^{6}R^{7} y -SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico saturado y n es 0, 1 ó 2
- \quad
- y en el que cualquier anillo monocíclico saturado soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Según un tercer aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo) como se definió anteriormente, siempre que
cuando Q^{1} lleve un sustituyente en una posición orto con
respecto al punto de unión del anillo Q^{1} al grupo isoxazolilo,
el sustituyente no sea hidroxi o metoxi.
Según un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo) como se definió anteriormente, siempre que el
sustituyente en Q^{1} no sea hidroxi o metoxi.
En esta memoria descriptiva, a menos que se
indique de otro modo, la terminología "alquilo" cuando se usa
sola o en asociación, incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal
como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos
alquilo individuales tales como "propilo" son específicas de
la versión de cadena lineal sólo y las referencias a grupos alquilo
de cadena ramificada, individuales, tales como "isopropilo"
son específicas de la versión de cadena ramificada sólo. Un grupo
alquilo (C1-C6) tiene de uno a seis átomos de
carbono incluyendo: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo y similares. Se entenderá de acuerdo con
esto que las referencias a "alquilo (C1-C4)"
significan un resto alquílico de cadena lineal o ramificada con uno
a cuatro átomos de carbono.
Se aplica un convenio análogo a otras
terminologías genéricas, por ejemplo, se entenderá que las
terminologías "alcoxi (C1-C6)" y "alcoxi
(C1-C4)", cuando se usen solas o en asociación,
se refieren a grupos de cadena lineal o ramificada con uno a seis o
de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente e incluyen grupos
tales como: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
Un grupo "alquenilo
(C2-C6)" incluye grupos alquenilo tanto de cadena
lineal como de cadena ramificada con dos a seis átomos de carbono,
tales como: vinilo, isopropenilo, alilo y
but-2-enilo. Similarmente, un grupo
"alquinilo (C2-C6)" incluye grupos alquinilo
tanto de cadena lineal como de cadena ramificada con dos a seis
átomos de carbono, tales como: etinilo, 2-propinilo
y but-2-inilo.
La terminología "cicloalquilo
(C3-C8)", cuando se usa sola o en asociación, se
refiere a un resto alicíclico saturado que tiene de tres a ocho
átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se entenderá de acuerdo
con esto que las referencias a "cicloalquilo
(C3-C6)" significan un resto alicíclico saturado
que tiene de tres a seis átomos de carbono, ejemplos representativos
de las cuales se enumeraron anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "halógeno" incluye: flúor, cloro, bromo y
iodo.
La terminología "opcionalmente sustituido"
se usa en la presente memoria para indicar sustitución opcional por
el grupo o grupos especificados en cualquier posición disponible
adecuada.
Un "heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno. En el caso de que los anillos incluyan átomos de
nitrógeno, pueden estar sustituidos cuando sea necesario para
satisfacer los requerimientos de enlace del nitrógeno o pueden
estar unidos al resto de la estructura mediante el átomo de
nitrógeno. Los átomos de nitrógeno también pueden estar en forma de
N-óxidos. Los átomos de azufre pueden estar en forma de S,
S(O) o SO_{2}.
Valores adecuados para los radicales genéricos
citados anteriormente, incluyen los señalados a continuación.
Un valor adecuado para un sustituyente en
R^{3} cuando es un "anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros,
monocíclico, saturado, anillo que puede comprender opcionalmente
uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre" es un anillo carbocíclico que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7
átomos (esto es, un anillo alicíclico con átomos de carbono del
anillo sólo) o un anillo heterocíclico que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7
átomos de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando el "anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7
miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre" es un anillo heterocíclico, el anillo
heterocíclico contiene de manera adecuada de uno a cuatro (por
ejemplo, de uno a tres o uno o dos) heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos
que se especifique de otro modo, el anillo heterocíclico puede
estar unido a carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos
carbocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclicos, saturados,
incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7
miembros, monocíclicos, saturados, incluyen: oxiranilo, azetidinilo,
dioxanilo, trioxanilo, oxepanilo, ditianilo, tritianilo,
oxatianilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
imidazolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo y piperazinilo (en particular azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo y piperazinilo). Un anillo heterocíclico
saturado que soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo puede ser, por
ejemplo, 2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo o
2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para R^{3b} cuando es un
"anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado,
que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre" es un anillo heterocíclico que
contiene cuatro, cinco o seis átomos de anillo, ejemplos
representativos del cual se enumeraron anteriormente.
Un valor adecuado para R^{3} cuando es un
"anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado,
que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre" es un anillo heterocíclico que
contiene cinco o seis átomos de anillo, ejemplos representativos del
cual se enumeraron a continuación.
Un valor adecuado para Q^{1}, el "anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y
azufre", es un anillo monocíclico, aromático, completamente
insaturado, que contiene cinco o seis átomos de los que al menos uno
es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
anillo que puede estar, a menos que se especifique de otro modo,
unido a carbono o nitrógeno. En particular, el anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, puede contener de uno a cuatro
(por ejemplo, de uno a tres o uno o dos) heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de
dichos anillos heteroaromáticos incluyen: piridilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo oxazolilo, oxadiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y tienilo.
En el caso de que R^{4} y R^{5} o R^{6} y
R^{7} o R^{8} y R^{9} formen un anillo heterocíclico
saturado, el único heteroátomo presente es el átomo de nitrógeno al
que están unidos R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y
R^{9}. El anillo heterocíclico saturado es preferiblemente un
anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, incluyendo el átomo de nitrógeno al
que están unidos R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y
R^{9.}.
Para evitar cualquier duda el átomo de nitrógeno
en el anillo de pirrolidina al que está unido el grupo pirimidina,
no está cuaternizado; es decir, el grupo pirimidina se une al átomo
de nitrógeno en el anillo de pirrolidina por sustitución de un
grupo NH en el anillo de pirrolidina.
Valores adecuados para cualquiera de los
sustituyentes en la presente memoria, por ejemplo los grupos
"R" (R^{1} a R^{12}, R^{3a}, R^{3b}, R^{3c},
R^{3d} o R^{3e}) o para diversos grupos en un grupo Q^{1}
incluyen:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de que los compuestos según la
invención contengan uno o más átomos de carbono asimétricamente
sustituidos, la invención incluye todos los estereoisómeros,
incluyendo enantiómeros y diasteréomeros y mezclas incluyendo
mezclas racémicas de los mismos.
Así, se debe entender que, en la medida en que
algunos de los compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente
puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a
uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su
definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o
racémicas que posean la actividad mencionada anteriormente. En
particular, el compuesto de fórmula (I) tiene un centro quiral en
el anillo de pirrolidina en el átomo de carbono del anillo de
pirrolidina unido al grupo isoxazolilo. La presente invención
incluye todos dichos estereoisómeros con actividad, como se define
en la presente memoria, por ejemplo los isómeros (2R) y (2S) (en
particular los isómeros (2S)). Se debe entender además que, en los
nombres de los compuestos quirales, (R,S) indica cualquier mezcla
escalémica o racémica, mientras que (R) y (S) indican los
enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el nombre, se debe
entender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o
racémica, en la que una mezcla escalémica contiene los enantiómeros
R y S en cualesquiera proporciones relativas y una mezcla racémica
contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. La síntesis
de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante
técnicas clásicas de química orgánica bien conocidas en la técnica,
por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Se
pueden separar los racematos en enantiómeros individuales usando
procedimientos conocidos (cf. Advanced Organic Chemistry: 3^{a}
Edición: autor J March, páginas 104 a 107). Un procedimiento
adecuado implica la formación de derivados diastereoméricos por
reacción del material racémico con un auxiliar quiral, seguido por
la separación, por ejemplo por cromatografía, de los diasteréomeros
y después escisión de las especies auxiliares. De manera similar, la
actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las
técnicas de laboratorio clásicas referidas de aquí en adelante.
También se debe entender que, en la medida en
que algunos de los compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente
pueda existir en formas tautómeras, la invención incluye en su
definición cualquiera de dichas formas tautómeras que posea la
actividad mencionada anteriormente. Así, la invención se refiere a
todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I) que
inhiban la actividad de la tirosina cinasa de IGF-1R
en un ser humano o en un animal. Por ejemplo, los compuestos de la
invención pueden existir en las siguientes formas tautómeras
alternativas (I') y (I''):
Se debe entender que algunos compuestos de
fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe
entender que la invención incluye a todas esas formas solvatadas
que inhiban la actividad de la tirosina cinasa de
IGF-1R en un ser humano o en un animal.
También se debe entender que algunos compuestos
de fórmula (I) pueden presentar polimorfismo y que la invención
incluye a todas esas formas que inhiban la actividad de la tirosina
cinasa de IGF-1R en un ser humano o en un
animal.
Los compuestos según la invención se pueden
proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables, adecuadas, incluyen sales básicas
tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de
metal alcalino-térreo, por ejemplo calcio o
magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina,
morfolina, N-metilpiperidina,
N-etilpiperidina, procaína, dibenzilamina,
N,N-dibenziletilamina o aminoácidos, por
ejemplo lisina. En otro aspecto, en el caso de que el compuesto sea
suficientemente básico, las sales adecuadas incluyen sales de
adición de ácido tales como metanosulfonato, fumarato,
hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con
ácido fosfórico y sulfúrico.
En un aspecto de la invención, un valor adecuado
para R^{1} es metilo, etilo o isopropilo, en particular metilo o
etilo, más en particular metilo.
En otro aspecto de la invención, un valor
adecuado para R^{1} es metilo o ciclopropilo.
En otro aspecto de la invención, un valor
adecuado para R^{1} es ciclopropilo.
En un aspecto de la invención, un valor adecuado
para R^{2} es hidrógeno, cloro o flúor, en particular hidrógeno o
cloro.
En otro aspecto de la invención, un valor
adecuado para R^{2} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de hidrógeno, hidroxi y halógeno o de un grupo: alquilo
(C1-C6), alquenilo (C2-C6),
alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6),
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, [cicloalquil
(C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b},
-NHR^{3b} o -SR^{3a}, en el que R^{3a} es un grupo
alquilo (C1-C6) y R^{3b} es un anillo
heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que
comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre o R^{3} es un anillo heterocíclico de
5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno. Cada uno
de estos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo uno o dos, en
particular uno) seleccionados independientemente de: alquilo
(C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno,
hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil
(C1-C4)]sililo, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, aminoalquilo
(C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo,
carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]tio, [alquil
(C1-C6)]sulfonilo, alcanoilo
(C1-C6), un grupo alcanoilamino
-N(R^{3d})C(O)R^{3e} en
el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo
(C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un
anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, anillo que
puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos (por
ejemplo uno o dos, en particular uno): alquilo
(C1-C4), hidroxi o ciano. Cualquier anillo
monocíclico, saturado, en R^{3} soporta opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo.
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de: hidrógeno, hidroxi o halógeno o de un grupo: alquilo
(C1-C4), alquenilo (C2-C4),
alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C3),
amino, [alquil (C1-C3)]amino, di-[alquil
(C1-C3)]amino, [cicloalquil
(C3-C6)]amino, carbamoílo, [alquil
(C1-C3)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C3)]carbamoílo, -C(O)R^{3b},
-NHR^{3b} o -SR^{3a}, en el que R^{3a} es un grupo
alquilo (C1-C3) y R^{3b} es un anillo
heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que
comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre o R^{3} es un anillo heterocíclico de
5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno. Cada uno
de estos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes como se definió
anteriormente, en particular por uno o más sustituyentes (por
ejemplo uno o dos, en particular uno), seleccionados
independientemente de: alquilo (C1-C3), alcoxi
(C1-C3), [alcoxi (C1-C3)]alquilo
(C1-C3), [alcoxi (C1-C3)]alcoxi
(C1-C3), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino,
[alquil (C1-C3)]amino, di-[alquil
(C1-C3)]amino, aminoalquilo (C1-C3),
carbamoílo, [alquil (C1-C3)]carbamoílo, [alquil
(C1-C3)]tio, [alquil
(C1-C3)]sulfonilo, alcanoílo
(C1-C3), un grupo alcanoilamino
-N(R^{3d})C(O)R^{3e} en
el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo
(C1-C3) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C3) o alcoxi (C1-C3) o un
anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, anillo que
puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos (por
ejemplo uno o dos, en particular uno): alquilo
(C1-C2), hidroxi o ciano. Cualquier anillo
monocíclico, saturado, en R^{3} soporta opcionalmente 1
sustituyente oxo.
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de: hidrógeno, hidroxi o halógeno o de un grupo: alquilo
(C1-C4), alquenilo (C2-C4),
alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C3),
amino, [alquil (C1-C3)]amino, di-[alquil
(C2-C3)]amino, [cicloalquil
(C3-C6)]amino, carbamoílo, [alquil
(C1-C3)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C3)]carbamoílo, -C(O)R^{3b},
-NHR^{3b} o -SR^{3a}, en los que R^{3a} es un grupo
alquilo (C1-C3) y R^{3b} es un anillo
heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que
comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de:
nitrógeno, oxígeno y azufre o R^{3} es un anillo heterocíclico de
5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno. Cada uno
de estos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes como se definió
anteriormente, en particular por uno o más sustituyentes (por
ejemplo uno o dos), seleccionados independientemente de: ciano,
alquilo (C1-C3), alcoxi
(C1-C3), [alcoxi (C1-C3)]alquilo
(C1-C3), [alcoxi (C1-C3)]alcoxi
(C1-C3), halógeno, hidroxi, trifluorometilo,
amino, [alquil (C1-C3)]amino, di-[alquil
(C1-C3)]amino, aminoalquilo (C1-C3),
carbamoílo, [alquil (C1-C3)]carbamoílo, [alquil
(C1-C3)]tio, [alquil
(C1-C3)]sulfonilo, alcanoílo
(C1-C3), un grupo alcanoilamino
-N(R^{3d})C(O)R^{3e} en
el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo
(C1-C3) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C3) o alcoxi (C1-C3) o un
anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, anillo que
puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados
de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos (por
ejemplo uno o dos, en particular uno): alquilo
(C1-C2), hidroxi o ciano. Cualquier anillo
monocíclico, saturado, en R^{3} soporta opcionalmente 1
sustituyente oxo.
En un aspecto de la invención, R^{3}, cuando
está sustituido, puede estar sustituido por uno o más sustituyentes
(por ejemplo uno, dos o tres, en particular uno o dos, más en
particular uno), seleccionados independientemente de: alcoxi
(C1-C6) (tal como metoxi o etoxi), [alcoxi
(C1-C6)]alcoxi (C1-C6) (tal como
metoxietoxi) o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico,
saturado, (por ejemplo de 4, 5, 6 ó 7 miembros), anillo que puede
comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de:
nitrógeno, oxígeno y azufre (tales como: ciclopentilo, ciclohexilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo,
tetrahidrofuranilo o piperazinilo).
En otro aspecto de la invención, R^{3}, cuando
está sustituido, puede estar sustituido por uno o más sustituyentes
(por ejemplo uno o dos, en particular uno), seleccionados
independientemente de: alquilo (C1-C6), alcoxi
(C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino,
[alquil (C1-C6)]amino y di-[alquil
(C1-C6)]amino o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7
miembros, monocíclico, saturado, (por ejemplo de 4, 5, 6 ó 7
miembros), anillo que puede comprender opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otro aspecto de la invención, R^{3}, cuando
está sustituido, puede estar sustituido por uno o más sustituyentes
(por ejemplo, uno o dos), seleccionados independientemente de:
alcoxi (C1-C6), hidroxi y ciano o un anillo de 3,
4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado (por ejemplo uno de 3
miembros), anillo que puede comprender opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre,
cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más grupos ciano.
En otro aspecto de la invención, cuando R^{3}
lleva un sustituyente, esto es, un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7
miembros, monocíclico, saturado (por ejemplo de 4, 5, 6 ó 7
miembros), anillo que puede comprender opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo
que comprende preferiblemente nitrógeno y, opcionalmente, uno o dos
heteroátomos adicionales seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y
azufre. Por ejemplo, el anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros,
monocíclico, saturado, sustituyente en R^{3} puede ser
pirrolidina.
En otro aspecto de la invención, cuando R^{3}
lleva un sustituyente, esto es, un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7
miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de: nitrógeno,
oxígeno y azufre, ese anillo no comprende preferiblemente
heteroátomos. Por ejemplo, el anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros,
monocíclico, saturado, sustituyente en R^{3} puede ser
ciclopropilo. El anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico,
saturado, sustituyente en R^{3} (tal como ciclopropilo) puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos ciano.
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de hidrógeno o de un grupo alquilo
(C1-C4) o alcoxi (C1-C3) o R^{3}
es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado,
que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
nitrógeno y oxígeno. Cada uno de estos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
(por ejemplo, uno o dos, en particular uno), como se definió
anteriormente, en particular por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi y alcoxi
(C1-C3).
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de hidrógeno y halógeno o de un grupo alquilo
(C1-C4) o alcoxi (C1-C3) o R^{3}
es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado,
que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
nitrógeno y oxígeno. Cada uno de estos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
(por ejemplo, uno o dos, en particular uno), como se definió
anteriormente, en particular por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi y alcoxi
(C1-C3).
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de hidrógeno y halógeno (tal como cloro) o de un grupo
alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3) o
R^{3} es un anillo heterocíclico de 6 miembros, monocíclico,
saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo
seleccionado de nitrógeno y oxígeno. Cada uno de estos grupos o
anillos en R^{3} puede estar opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes (por ejemplo, uno o dos) como se definió
anteriormente, en particular por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de: ciano, hidroxi, ciclopropilo y
alcoxi (C1-C3) (tal como metoxi o etoxi), cualquiera
de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido por uno
o más grupos ciano.
En otro aspecto más de la invención, R^{3} se
selecciona de halógeno o de un grupo alquilo (C1-C4)
o alcoxi (C1-C3) o R^{3} es un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que
comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
nitrógeno y oxígeno. Cada uno de estos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
(por ejemplo, uno o dos, en particular uno) como se definió
anteriormente, en particular por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi y alcoxi
(C1-C3).
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de hidrógeno o halógeno o de un grupo: alquilo
(C1-C6), alquenilo (C2-C6),
alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6),
[alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcoxi
(C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, carbamoílo,
-C(O)R^{3b}, -NHR^{3b} o -SR^{3a}
(en los que R^{3a} y R^{3b} son como se definió anteriormente) o
R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico,
saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo
seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de cuyos
grupos o anillos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes (por ejemplo uno o dos, en particular uno) como se
definió anteriormente.
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de hidrógeno o de un grupo sustituido o no sustituido,
seleccionado de alquilo (C1-C6) (por ejemplo alquilo
(C1-C4), tal como: metilo, etilo, propilo,
isopropilo o terc-butilo), alcoxi
(C1-C6) (por ejemplo alcoxi (C1-C4),
tal como: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi), [alquil
(C1-C6)]carbonilo (por ejemplo [alquil
(C1-C4)]carbonilo, tal como metilcarbonilo), [alcoxi
(C1-C6)]carbonilo (por ejemplo [alcoxi
(C1-C4)]carbonilo, tal como metoxicarbonilo),
[alquil (C1-C6)]amino (por ejemplo [alquil
(C1-C4)]amino, tal como metilamino o etilamino),
[cicloalquil (C3-C8)]amino o -SR^{3a}
(en el que R^{3a} es como se definió anteriormente).
En otro aspecto de la invención, los valores
adecuados para R^{3} incluyen, por ejemplo, hidrógeno, hidroxi,
cloro, flúor o iodo o un grupo: metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, terc-butilo, etenilo,
propenilo, butenilo, pentenilo, etinilo, propinilo, butinilo,
metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, metilamino, etilamino,
propilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclobutilamino,
ciclohexilamino, carbamoílo,
N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo,
N-propilcarbamoílo,
N-butilcarbamoílo,
N,N-dimetilcarbamoílo,
N-etil-N-metilcarbamoílo,
pirrolidinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, azetidinilcarbonilo,
metiltio, etiltio, piperidinilamino, tetrahidropiranilamino,
pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de cuyos grupos
o anillos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes (por ejemplo uno o dos, en particular uno) como se
definió anteriormente.
En otro aspecto más de la invención, los valores
adecuados para R^{3} incluyen, por ejemplo, hidrógeno, hidroxi,
cloro, flúor, bromo, iodo, metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, butilo, terc-butilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo,
(2-metoxietoxi)metilo, aminometilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, morfolinometilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo, 2-(etoxicarbonil)etilo,
2-(N-metilcarbamoíl)etilo,
3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo,
3-etoxipropilo,
3-aminoprop-1-ilo,
3-N,N-dimetilaminopropilo,
3-(terc-butoxicarbonilamino)prop-1-ilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo,
3-hidroxiprop-1-en-1-ilo,
3-aminoprop-1-en-1-ilo,
2-(metoxicarbonil)eten-1-ilo,
3-(terc-butoxicarbonilamino)prop-1-en-1-ilo,
etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
3-hidroxiprop-1-in-1-ilo,
3-metoxiprop-1-in-1-ilo,
2-(trimetilsilil)etinilo,
3-aminoprop-1-in-1-ilo,
3-metilaminoprop-1-in-1-ilo,
3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ilo,
3-(N-metilacetamido)prop-1-in-1-ilo,
3-acetamidoprop-1-in-1-ilo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi,
(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi,
tetrahidrofuran-3-ilmetoxi,
2-hidroxietoxi, 2-etoxietoxi,
2-(2-hidroxietoxi)etoxi,
2-metoxietoxi,
(2-metoxietoxi)etoxi,
2-{N-[2-hidroxietil]-N-metilamino}etoxi,
2-morfolinoetoxi,
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi,
2-(imidazolid-2-on-1-il)etoxi,
3-hidroxipropiloxi,
2-hidroxiprop-1-iloxi,
3-metoxiprop-1-iloxi,
2-metoxiprop-1-iloxi,
3-morfolinoprop-1-iloxi,
3-(metiltio)prop-1-iloxi,
3-(metilsulfonil)propil-1-oxi,
metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
N-(terc-butoxicarbonil)amino, metilamino,
2-metoxietilamino, 2-aminoetilamino,
2-(dimetilamino)etilamino,
(N-2-metoxietil)-N-metilamino,
3-isopropoxiprop-1-ilamino,
2-(2-hidroxietoxi)etilamino,
2-(acetoamido)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
2-metilprop-1-ilamino,
2-hidroxiprop-1-ilamino;
3-metoxipropilamino,
3-etoxipropilamino,
2-isopropoxietilamino,
tetrahidrofuran-2-ilmetilamino,
dimetilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-etilamino,
ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino,
4-metilciclohexilamino,
4-hidroxiciclohexilamino, carbamoílo,
N-hidroxicarbamoílo,
N-ciclopropilcarbamoílo,
N-ciclopentilcarbamoílo,
N-aminocarbamoílo,
N-(acetilamino)carbamoílo,
N-metilcarbamoílo,
2-hidroxietilcarbamoílo,
N-(2-hidroxipropil)carbamoílo,
N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoílo,
N-(4-hidroxibutil)carbamoílo,
N-(2-metoxietil)carbamoílo,
N-(2-(acetilamino)etil)carbamoílo,
N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamoílo,
N-(carbamoílometil)carbamoílo,
N-[2-(metiltio)etil]carbamoílo,
N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoílo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
morfolinocarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo,
(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo,
metiltio, etiltio, propiltio,
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilamino,
4-tetrahidropiranilamino,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo,
4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo,
4-(2-aminoetil)piperazin-1-ilo,
4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-ilo,
4-(2-cianoetil)piperazin-1-ilo,
4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilo,
1-formil-piperazin-4-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
4-(etilsulfonil)piperazin-1-ilo,
4-aminopiperidin-1-ilo,
4-(N-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo
y
cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-
ilo.
ilo.
Más valores adecuados para R^{3} incluyen, por
ejemplo, hidrógeno, hidroxi, cloro, iodo, metilo, etilo, propilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo,
(2-metoxietoxi)metilo, aminometilo,
metilaminometilo, morfolinometilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-metoxietilo, 2-(etoxicarbonil)etilo,
2-(N-metilcarbamoílo)etilo
3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo,
3-aminoprop-1-ilo,
3-N,N-dimetilaminopropilo,
3-(terc-butoxicarbonilamino)prop-1-ilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
etenilo,
pent-3-en-1-ilo,
3-hidroxiprop-1-en-1-ilo,
3-aminoprop-1-en-1-ilo,
2-(metoxicarbonil)eten-1-ilo,
3-(terc-butoxicarbonilamino)prop-1-en-1-ilo,
etinilo,
3-hidroxiprop-1-in-1-ilo,
3-metoxiprop-1-in-1-ilo,
2-(trimetilsilil)etinilo,
3-aminoprop-1-in-1-ilo,
3-metilaminoprop-1-in-1-ilo,
3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ilo,
3-(N-metilacetamido)prop-1-in-1-ilo,
3-acetamidoprop-1-in-1-ilo,
metoxi, etoxi,
(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi
(por ejemplo
(2S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi
o
(2R)-(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi),
tetrahidrofuran-3-ilmetoxi,
2-hidroxietoxi, 2-etoxietoxi,
2-(2-hidroxietoxi)etoxi,
2-metoxietoxi,
(2-metoxietoxi)etoxi,
2-{N-[2-hidroxietil]-N-metil-amino}
etoxi, 2-morfolinoetoxi,
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi,
2-(imidazolid-2-on-1-il)etoxi,
3-hidroxipropiloxi,
2-hidroxiprop-1-iloxi
(por ejemplo
(2R)-2-hidroxiprop-1-iloxi),
3-metoxiprop-1-iloxi,
2-metoxiprop-1-iloxi
(por ejemplo
(2S)-2-metoxiprop-1-iloxi),
3-morfolinoprop-1-iloxi,
3-(metiltio)prop-1-iloxi,
3-(metilsulfonil)propil-1-oxi,
metoxicarbonilo,
N-(terc-butoxicarbonil)amino, metilamino,
2-metoxietilamino,
2-aminoetilamino, 2-(dimetilamino)etilamino,
(N-2-metoxietil)-N-metilamino,
3-isopropoxiprop-1-ilamino,
2-(2-hidroxietoxi)etilamino,
2-(acetoamido)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
2-metilprop-1-ilamino,
2-hidroxiprop-1-ilamino
(por ejemplo
(2R)-2-hidroxiprop-1-ilamino
o
(2S)-2-hidroxiprop-1-ilamino),
3-metoxipropilamino,
3-etoxipropilamino,
2-isopropoxietilamino,
tetrahidrofuran-2-ilmetilamino (por
ejemplo
(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilamino),
dimetilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-etilamino,
ciclobutilamino, 4-metilciclohexilamino,
4-hidroxiciclohexilamino, carbamoílo,
N-hidroxicarbamoílo,
N-ciclopropilcarbamoílo,
N-ciclopentilcarbamoílo,
N-aminocarbamoílo, N-(acetilamino)carbamoílo,
N-metilcarbamoílo,
2-hidroxietilcarbamoílo,
N-(2-hidroxipropil)carbamoílo (por ejemplo
N-((R)-2-hidroxipropil)carbamoílo),
N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoílo (por
ejemplo
N-((2R)-2,3-dihidroxipropil)carbamoílo),
N-(4-hidroxibutil)carbamoílo,
N-(2-metoxietil)carbamoílo,
N-(2-(acetilamino)etil)carbamoílo,
N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamoílo,
N-(carbamoílometil)carbamoílo,
N-[2-(metiltio)etil]carbamoílo,
N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoílo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
morfolinocarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo,
(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo
(por ejemplo
(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo),
metiltio,
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilamino,
4-tetrahidropiranilamino,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo,
4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo,
4-(2-aminoetil)piperazin-1-ilo,
4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-ilo,
4-(2-cianoetil)piperazin-1-ilo,
4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilo,
1-formil-piperazin-4-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
4-(etilsulfonil)piperazin-1-ilo,
4-aminopiperidin-1-ilo,
4-(N-terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo
(por ejemplo
(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo),
3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo
(por ejemplo
(3R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo)
y
cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-
ilo.
ilo.
Más valores adecuados, adicionales, para R^{3}
incluyen, por ejemplo, hidrógeno, cloro, iodo, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo,
(2-metoxietoxi)metilo, morfolinometilo,
3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo,
3-N,N-dimetilaminopropilo, etenilo,
3-hidroxiprop-1-en-1-ilo,
etinilo,
3-hidroxiprop-1-in-1-ilo,
3-metoxiprop-1-in-1-ilo,
3-aminoprop-1-in-1-ilo,
3-metilaminoprop-1-in-1-ilo,
3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ilo,
3-(N-metilacetamido)prop-1-in-1-ilo,
3-acetamidoprop-1-in-1-ilo,
metoxi, etoxi,
(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi
(por ejemplo
(2S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi
o
(2R)-(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi),
tetrahidrofuran-3-ilmetoxi,
2-hidroxietoxi, 2-etoxietoxi,
2-(2-hidroxietoxi)etoxi,
2-metoxietoxi,
(2-metoxietoxi)etoxi,
2-{N-[2-hidroxietil]-N-metil-amino}etoxi,
2-morfolinoetoxi,
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi,
2-(imidazolid-2-on-1-il)etoxi,
3-hidroxipropiloxi,
2-hidroxiprop-1-iloxi
(por ejemplo
(2R)-2-hidroxiprop-1-iloxi),
3-metoxiprop-1-iloxi,
2-metoxiprop-1-iloxi
(por ejemplo
(2S)-2-metoxiprop-1-iloxi),
3-morfolinoprop-1-iloxi,
3-(metiltio)prop-1-iloxi,
3-(metilsulfonil)propil-1-oxi,
metilamino, 2-metoxietilamino,
2-(metoxietil)amino,
2-(2-hidroxietoxi)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
2-metilprop-1-ilamino,
2-hidroxiprop-1-ilamino
(por ejemplo
(2R)-2-hidroxiprop-1-ilamino
o
(2S)-2-hidroxiprop-1-ilamino),
3-metoxipropilamino,
3-etoxipropilamino,
2-isopropoxietilamino,
tetrahidrofuran-2-ilmetilamino (por
ejemplo
(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilamino),
dimetilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-etilamino,
ciclobutilamino, carbamoílo,
N-ciclopropilcarbamoílo,
N-metilcarbamoílo,
2-hidroxietilcarbamoílo,
N-(2-hidroxipropil)carbamoílo (por ejemplo
N-((R)-2-hidroxipropil)carbamoílo),
N-(2-metoxietil)carbamoílo,
N-[2-(metiltio)etil]carbamoílo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo, metiltio,
4-tetrahidropiranilamino,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo,
4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo,
4-(2-cianoetil)piperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
4-(etilsulfonil)piperazin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo
(por ejemplo
(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo),
3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo
(por ejemplo
(3R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo)
y
1-formil-piperazin-4-ilo.
Más valores adecuados, adicionales, para R^{3}
incluyen, por ejemplo, hidrógeno, cloro, iodo, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo,
(2-metoxietoxi)metilo, morfolinometilo,
3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo,
3-cianopropilo,
(1-cianociclopropil)metoxi,
3-N,N-dimetilaminopropilo, etenilo,
3-hidroxiprop-1-en-1-ilo,
etinilo,
3-hidroxiprop-1-in-1-ilo,
3-metoxiprop-1-in-1-ilo,
3-aminoprop-1-in-1-ilo,
3-metilaminoprop-1-in-1-ilo,
3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ilo,
3-(N-metilacetamido)prop-1-in-1-ilo,
3-acetamidoprop-1-in-1-ilo,
metoxi, etoxi,
(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi,
tetrahidrofuran-3-ilmetoxi,
2-hidroxietoxi, 2-etoxietoxi,
2-(2-hidroxietoxi)etoxi,
2-metoxietoxi,
(2-metoxietoxi)etoxi,
2-{N-[2-hidroxietil]-N-metil-amino}etoxi,
2-morfolinoetoxi,
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi,
2-(imidazolid-2-on-1-il)etoxi,
3-hidroxipropiloxi,
2-hidroxiprop-1-iloxi,
3-metoxiprop-1-iloxi,
2-metoxiprop-1-iloxi,
3-morfolinoprop-1-iloxi,
3-(metiltio)prop-1-iloxi,
3-(metilsulfonil)propil-1-oxi,
metilamino, 2-metoxietilamino,
2-(metoxietil)amino,
2-(2-hidroxietoxi)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
2-metilprop-1-ilamino,
2-hidroxiprop-1-ilamino,
3-metoxipropilamino,
3-etoxipropilamino,
2-isopropoxietilamino,
tetrahidrofuran-2-ilmetilamino,
dimetilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-etilamino,
ciclobutilamino, carbamoílo,
N-ciclopropilcarbamoílo,
N-metilcarbamoílo,
2-hidroxietilcarbamoílo,
N-(2-hidroxipropil)carbamoílo,
N-(2-metoxietil)carbamoílo,
N-[2-(metiltio)etil]carbamoílo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo, metiltio,
4-tetrahidropiranilamino,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo,
4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo,
4-(2-cianoetil)piperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
4-(etilsulfonil)piperazin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo
y
1-formil-piperazin-4-ilo.
En otro aspecto de la invención, R^{3} se
selecciona de: hidrógeno, metilo, etilo y metoxi.
En otro aspecto más de la invención, R^{3} se
selecciona de: hidrógeno, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi,
2-hidroxipropoxi,
(1-cianociclopropil)metoxi,
3-cianopropoxi, 3-hidroxipropoxi,
3-metoxipropoxi,
2-etoxietoxi y morfolino (especialmente, hidrógeno,
metilo, etilo, metoxi, etoxi,
2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi,
2-hidroxipropoxi,
(1-cianociclopropil)metoxi,
3-cianopropoxi, 3-hidroxipropoxi,
3-metoxipropoxi, 2-etoxietoxi y
morfolino).
En otro aspecto más de la invención, R^{3} es
metilo.
En un aspecto de la invención, un valor adecuado
para Q^{1} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros,
sustituido, que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del
anillo (por ejemplo, uno, dos o tres, especialmente uno o dos,
heteroátomos de anillo) seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y
azufre (tal como piridilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
furilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrahidrofuranilo
o tienilo, en particular, piridilo, pirazinilo, tiazolilo,
tetrahidrofuranilo o pirimidinilo, especialmente piridilo o
pirazinilo).
En otro aspecto de la invención, un valor
adecuado para Q^{1} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros, sustituido, seleccionado de: piridilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo (tal como
pirazin-2-ilo), piridazinilo,
pirimidinilo (tal como
pirimidin-2-ilo), pirrolilo,
oxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrahidrofuranilo o tienilo,
especialmente piridilo (tal como
pirid-2-ilo o
pirid-3-ilo) o pirazinilo (tal como
pirazin-2-ilo).
En otro aspecto más de la invención, un valor
adecuado para Q^{1} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros, sustituido, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno
del anillo, tal como piridilo (por ejemplo
pirid-2-ilo o
pirid-3-ilo, especialmente
pirid-3-ilo), pirazinilo (por
ejemplo pirazin-2-ilo) o
pirimidinilo (por ejemplo
pirimidin-2-ilo). Un valor
particular para Q^{1} en este aspecto de la invención es piridilo
(por ejemplo pirid-2-ilo o
pirid-3-ilo, especialmente
pirid-2-ilo).
\newpage
En otro aspecto más de la invención, un valor
adecuado para Q^{1} es pirid-3-ilo
o pirazin-2-ilo.
En un aspecto de la invención, sustituyentes
adecuados para Q^{1} incluyen uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes (por ejemplo uno, dos o tres, especialmente uno o
dos) seleccionados independientemente de alquilo
(C1-C6) y alcoxi (C1-C6)
(cualquiera de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi
(C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por al
menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes) seleccionados independientemente de: alcoxi
(C1-C3), halógeno, amino, hidroxi y
trifluorometilo), oxo, halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5},
carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo
(C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo,
[alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil
(C2-C6)]amino, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n} alquilo (C1-C6),
-C(O)NR^{6}R^{7} y
-SO_{2}NR^{8}R^{9} (donde n, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definió
anteriormente).
En otro aspecto de la invención, los
sustituyentes adecuados para Q^{1} incluyen uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes (por ejemplo uno, dos o tres, especialmente
uno o dos) seleccionados independientemente de alquilo
(C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera
de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi
(C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por al
menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes) seleccionados independientemente de: halógeno,
amino, hidroxi y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano,
-NR^{4}R^{5}, carboxi, hidroxi, alquenilo
(C2-C6), cicloalquilo (C3-C8),
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil
(C1-C6)]carbonilo, [alcanoil
(C2-C6)]amino, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n} alquilo (C1-C6),
-C(O)NR^{6}R^{7} y
-SO_{2}NR^{8}R^{9} (donde n, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definió
anteriormente).
anteriormente).
En otro aspecto de la invención, los
sustituyentes adecuados para Q^{1} incluyen uno o más
sustituyentes (por ejemplo uno o dos, en particular uno)
seleccionados independientemente de: oxo, halógeno (tal como cloro),
hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) (tal como metilo o
etilo), alcoxi (C1-C4), alcoxi
(C1-C4) que puede estar opcionalmente sustituido
por alcoxi (C1-C3) (tal como metoxi, etoxi o
metoxietoxi) y -NR^{4}R^{5} (donde R^{4} y R^{5}
son como se definió anteriormente). Por ejemplo, los valores
adecuados para el sustituyente en Q^{1} incluyen: oxo, cloro,
hidroxi, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi,
metilamino y etilamino.
En otro aspecto de la invención, los
sustituyentes adecuados para Q^{1} incluyen uno o más
sustituyentes (por ejemplo uno o dos, en particular uno)
seleccionados independientemente de: halógeno (tal como cloro),
hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) (tal como metilo o
etilo), alcoxi (C1-C4), cuyo alcoxi
(C1-C4) puede estar opcionalmente sustituido por
alcoxi (C1-C3) (tal como metoxi, etoxi o
metoxietoxi) y -NR^{4}R^{5} (donde R^{4} y R^{5}
son como se definió anteriormente). Por ejemplo, los valores
adecuados para el sustituyente en Q^{1} incluyen: cloro, hidroxi,
ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi, metilamino y
etilamino.
En otro aspecto de la invención, los
sustituyentes adecuados para Q^{1} incluyen uno o más
sustituyentes (por ejemplo uno o dos, en particular uno)
seleccionados independientemente de: hidroxi, ciano, alquilo
(C1-C4) (tal como metilo o etilo), alcoxi
(C1-C4), alcoxi (C1-C4) que puede
estar opcionalmente sustituido por alcoxi (C1-C3)
(tal como metoxi, etoxi o metoxietoxi) y -NR^{4}R^{5}
(donde R^{4} y R^{5} son como se definió anteriormente). Por
ejemplo, valores adecuados para el sustituyente en Q^{1} incluyen:
hidroxi, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi,
metilamino y
etilamino.
etilamino.
En otro aspecto más de la invención,
sustituyentes adecuados para Q^{1} incluyen uno o más
sustituyentes (por ejemplo uno o dos, en particular uno)
seleccionados independientemente de: halógeno, alquilo
(C1-C4), alcoxi (C1-C4), ciano y
-NR^{4}R^{5} (donde R^{4} y R^{5} son como se
definió anteriormente). Por ejemplo, valores adecuados para el
sustituyente en Q^{1} incluyen: cloro, metilo, metoxi, etoxi,
ciano, metilamino y etilamino.
Adecuadamente, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden representar independientemente
cada uno hidrógeno o alquilo (C1-C4) (tal como
metilo) o R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y
R^{9}, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, pueden formar cada uno adecuadamente un anillo
heterocíclico, saturado, tal como pirrolidinilo o
piperidinilo.
piperidinilo.
Se apreciará que el número y la naturaleza de
los sustituyentes en los anillos en los compuestos de la invención
se seleccionará de manera que se eviten combinaciones estéticamente
indeseables.
En un grupo de compuestos de fórmula (I) según
la invención, R^{1} es metilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} se
selecciona de: hidrógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi
(C1-C4); Q^{1} es un anillo heteroaromático de 5 ó
6 miembros que comprende al menos un heteroátomo de anillo
seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo Q^{1} que
está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),
halógeno, ciano y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y
R^{5} son como se definió anteriormente). Por ejemplo, en este
grupo, valores adecuados para Q^{1} son pirazinilo y piridilo.
Valores adecuados para el sustituyente en Q^{1} en este grupo
incluyen: cloro, metilo, metoxi, etoxi, ciano, metilamino y
etilamino.
En otro grupo de compuestos de fórmula (I) según
la invención, R^{1} se selecciona de metilo y ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno; R^{3} se selecciona de: hidrógeno, halógeno,
alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y un
anillo de 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos
un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno (cada
uno de cuyos grupos o anillos en R^{3} puede llevar uno o más
sustituyentes como se definió anteriormente); Q^{1} es un anillo
heteroaromático de 6 miembros, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre,
anillo Q^{1} que está sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados de: hidroxi, alquilo (C1-C4), alcoxi
(C1-C4) (opcionalmente sustituido por alcoxi
(C1-C2)), oxo, halógeno, ciano y
-NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son como se
definió anteriormente) (especialmente hidroxi, alquilo
(C1-C4), alcoxi (C1-C4)
(opcionalmente sustituido por alcoxi (C1-C2)),
ciano y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son
como se definió anteriormente)). Por ejemplo, en este grupo, los
valores adecuados para Q^{1} son pirazinilo y piridilo. Los
valores adecuados para el sustituyente en Q^{1} en este grupo
incluyen: hidroxi, oxo, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
metoxietoxi, ciano, metilamino y etilamino (especialmente hidroxi,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi, ciano, metilamino y
etilamino).
En un aspecto de la invención, los valores
adecuados para el grupo de sub-fórmula (i) (que está
unido en la posición 2 del anillo de pirimidina de fórmula
(I)):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyen, por ejemplo,
2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-(metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
y
2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-ilo
(donde, para evitar cualquier duda, es el grupo
pirrolidin-1-ilo que está unido en
la posición 2 del anillo de pirimidina en la fórmula
(I)).
En otro aspecto de la invención, los valores
adecuados para el grupo de sub-fórmula (i) (que está
unido en la posición 2 del anillo de pirimidina de fórmula (I))
incluyen, por ejemplo,
2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-(metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
y
2-[3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
(donde, para evitar cualquier duda es el grupo
pirrolidin-1-ilo que está unido en
la posición 2 del anillo de pirimidina en la fórmula (I)).
En otro aspecto de la invención, los valores
adecuados para el grupo de sub-fórmula (i) (que está
unido en la posición 2 del anillo de pirimidina de fórmula (I))
incluyen, por ejemplo,
2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-(metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
y
2-[3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
(donde, para evitar cualquier duda, es el grupo
pirrolidin-1-ilo que está unido en
la posición 2 del anillo de pirimidina en la fórmula (I)).
En otro aspecto de la invención, los valores
adecuados para el grupo de sub-fórmula (i) (que está
unido en la posición 2 del anillo de pirimidina de fórmula (I))
incluyen, por ejemplo,
2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
y
2-[3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
(donde, para evitar cualquier duda, es el grupo
pirrolidin-1-ilo que está unido en
la posición 2 del anillo de pirimidina en la fórmula (I)).
En otro aspecto más de la invención, los valores
adecuados para el grupo de sub-fórmula (i) (que está
unido en la posición 2 del anillo de pirimidina de fórmula (I))
incluyen, por ejemplo,
2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo,
2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
y
2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-ilo
(donde, para evitar cualquier duda, es el grupo
pirrolidin-1-ilo que está unido en
la posición 2 del anillo de pirimidina en la fórmula (I)).
Una realización particular de la presente
invención es un compuesto de fórmula (Ia):
en el
que:
- \quad
- R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de hidrógeno y halógeno;
- \quad
- R^{3} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi y halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, [cicloalquil (C3-C6)]amino, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b}, -NHR^{3b}, -SR^{3a} o -N(R^{3c})C(O)R^{3a}, en los que R^{3a} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R^{3b} es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{3c} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6)
- \quad
- o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil (C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), di-[alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, [alquil (C1-C6)]tio, [alquil (C1-C6)]sulfonilo, [alquil (C1-C6)]sulfinilo, alcanoílo (C1-C6), un grupo alcanoilamino -N(R^{3d})C(O)R^{3e} en el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos: alquilo (C1-C4), hidroxi o ciano;
- \quad
- Q^{2} se selecciona de alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alcoxi (C1-C4), halógeno, amino, hidroxi y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5}, carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil (C2-C6)]amino, fenilcarbonilo, -S(O)_{n} alquilo (C1-C6), -C(O)NR^{6}R^{7} y -SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico, saturado y n es 0, 1 ó 2
- \quad
- y en el que cualquier anillo monocíclico, saturado, soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Otra realización particular de la presente
invención es un compuesto de fórmula (Ia) en el que:
- \quad
- R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de hidrógeno y halógeno;
- \quad
- R^{3} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi y halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, [cicloalquil (C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b}, -NHR^{3b}, -SR^{3a} o -N(R^{3c})C(O)R^{3a}, en los que R^{3a} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R^{3b} es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{3c} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6)
- \quad
- o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil (C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), di-[alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, [alquil (C1-C6)]tio, [alquil (C1-C6)]sulfonilo, [alquil (C1-C6)]sulfinilo, alcanoílo (C1-C6), un grupo alcanoilamino -N(R^{3d})C(O)R^{3e}, en el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos: alquilo (C1-C4), hidroxi o ciano;
- \quad
- Q^{2} se selecciona de alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, amino, hidroxi y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5}, carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil (C2-C6)]amino, fenilcarbonilo, -S(O)_{n} alquilo (C1-C6), -C(O)NR^{6}R^{7} y -SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico, saturado y n es 0, 1 ó 2
- \quad
- y en el que cualquier anillo monocíclico, saturado, soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
- \quad
- o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
- \quad
- En los compuestos de fórmula (Ia), los valores adecuados para Q^{2} son alquilo (C1-C4) (tal como metilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi o etoxi), halógeno (tal como cloro), ciano y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son como se definió anteriormente, por ejemplo R^{4} puede ser hidrógeno y R^{5} puede ser alquilo (C1-C4), tal como metilo o etilo).
- \quad
- En otro aspecto de la invención, en los compuestos de fórmula (Ia), los valores adecuados para Q^{2} son hidroxi, alquilo (C1-C4) (tal como metilo o etilo), alcoxi (C1-C4), opcionalmente sustituido por alcoxi (C1-C2) (tal como metoxi, etoxi o metoxietoxi) y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son como se definió anteriormente, por ejemplo R^{4} puede ser hidrógeno y R^{5} puede ser alquilo (C1-C4), tal como etilo).
- \quad
- En otro aspecto más de la invención, en los compuestos de fórmula (Ia), son valores adecuados para Q^{2} alquilo (C1-C4) (tal como metilo o etilo) y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son como se definió anteriormente, por ejemplo R^{4} puede ser hidrógeno y R^{5} puede ser alquilo (C1-C4), tal como etilo).
- \quad
- Como se indicó anteriormente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo de fórmula (Ia) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{1} son como se definió anteriormente no incluyen:
- S-6-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina o
- S-6-morfolino-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización particular de la presente
invención es un compuesto de fórmula (Ib):
en el
que:
- \quad
- R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de hidrógeno y halógeno;
- \quad
- R^{3} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi y halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, [cicloalquil (C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[(alquil C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b}, -NHR^{3b}, -SR^{3a} o -N(R^{3c})C(O)R^{3a}, en los que R^{3a} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R^{3b} es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{3c} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6)
- \quad
- o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil (C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), di-[alquil (C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil (C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, [alquil (C1-C6)]tio, [alquil (C1-C6)]sulfonilo, [alquil (C1-C6)]sulfinilo, alcanoílo (C1-C6), un grupo alcanoilamino -N(R^{3d})C(O)R^{3e}, en el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos: alquilo (C1-C4), hidroxi o ciano;
- \quad
- Q^{2} se selecciona de alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, amino, hidroxi y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5}, carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil (C2-C6)]amino, fenilcarbonilo, -S(O)_{n} alquilo (C1-C6), -C(O)NR^{6}R^{7} y -SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico, saturado y n es 0, 1 ó 2
- \quad
- y en el que cualquier anillo monocíclico, saturado, soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
- \quad
- o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
- \quad
- En los compuestos de fórmula (Ib), son valores adecuados para Q^{2}: alquilo (C1-C4) (tal como metilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi o etoxi), halógeno (tal como cloro), ciano y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son como se definió anteriormente, por ejemplo R^{4} puede ser hidrógeno y R^{5} puede ser alquilo (C1-C4), tal como metilo o etilo).
En otro aspecto de la invención, en los
compuestos de fórmula (Ib), son valores adecuados para Q^{2}:
alquilo C1-C4) (tal como metilo), alcoxi
(C1-C4) (tal como metoxi), halógeno (tal como
cloro), ciano y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4} y
R^{5} son como se definió anteriormente, por ejemplo R^{4} puede
ser hidrógeno y R^{5} puede ser alquilo (C1-C4),
tal como metilo).
En otro aspecto más de la invención, en los
compuestos de fórmula (Ib), son valores adecuados para Q^{2}:
alquilo (C1-C4) (tal como metilo), halógeno (tal
como cloro), ciano y -NR^{4}R^{5} (en el que R^{4}
y R^{5} son como se definió anteriormente, por ejemplo R^{4}
puede ser hidrógeno y R^{5} puede ser alquilo
(C1-C4), tal como metilo).
Como se indicó anteriormente, los compuestos de
la presente invención, por ejemplo de fórmula (Ib) (o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos) en los que R^{1},
R^{2}, R^{3} y Q^{1} son como se definió anteriormente, no
incluyen:
- 5-cloro-2-{2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-5-cloro-2-{2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina o
- S-6-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particulares de la invención
incluyen, por ejemplo, uno o más compuestos cualesquiera de fórmula
(I) seleccionados de:
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-etil-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-etil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina y
- S-6-metoxi-2-{2-[3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención incluyen, por ejemplo, uno o más compuestos
cualesquiera de fórmula (I) seleccionados de:
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-etil-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina y
- S-6-metoxi-2-{2-[3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, compuestos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, uno o más compuestos cualesquiera
de fórmula (I) seleccionados de:
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-hidroxipropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- 6-((2R)-2-hidroxipropoxi)-2-[(2S)-2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(1-cianociclopropil)metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-metoxipropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-[(1-cianociclopropil)metoxi]-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-cloro-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina y
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más, compuestos particulares de
la invención incluyen, por ejemplo, uno o más compuestos
cualesquiera de fórmula (I) seleccionados de:
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-{2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-hidroxipropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- 6-((2R)-2-hidroxipropoxi)-2-[(2S)-2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(1-cianociclopropil)metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
\newpage
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-metoxipropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-[(1-cianociclopropil)metoxi]-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina y
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más, compuestos particulares de
la invención incluyen, por ejemplo, uno o más compuestos
cualesquiera de fórmula (I) seleccionados de:
- S-2-[2-{3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-hidroxipropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- 6-((2R)-2-hidroxipropoxi)-2-[(2S)-2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(1-cianociclopropil)metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-metoxipropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
\newpage
- S-6-[(1-cianociclopropil)metoxi]-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(4-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina y
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más, compuestos particulares de
la invención incluyen, por ejemplo, uno o más compuestos
cualesquiera de fórmula (I) seleccionados de:
- S-2-[2-{3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino-6-morfolinopirimidina;
- S-6-cloro-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metil-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-cloro-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-hidroxipropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- 6-((2R)-2-hidroxipropoxi)-2-[(2S)-2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-cloro-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(1-cianociclopropil)metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-cloro-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-etil-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-metoxipropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-etoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-[(1-cianociclopropil)metoxi]-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina; S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(4-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina y
- S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por
cualquier procedimiento que se sepa que es aplicable a la
preparación de compuestos relacionados químicamente. Dichos
procedimientos, cuando se usan para preparar un compuesto de fórmula
(I) se proporcionan como una característica más de la invención y
se ilustran por las siguientes variantes del procedimiento,
representativas, en que a menos que se indique de otro modo,
Q^{1}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente. Los materiales de partida
necesarios se pueden obtener por procedimientos clásicos de química
orgánica. Se describe la preparación de tales materiales de partida
junto con las siguientes variantes representativas del
procedimiento y dentro de los Ejemplos adjuntos. Los materiales de
partida alternativamente necesarios se pueden obtener por
procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la
experiencia habitual de un químico orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (a) la reacción,
convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que L^{1} representa un
grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definió en la fórmula (I), excepto que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Q^{1} es como se
definió en la fórmula (I), excepto que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario
o
\newpage
Procedimiento (b) la reacción,
convenientemente en presencia de un ácido adecuado, de un compuesto
de fórmula (IV):
en el que L^{2} es un grupo
desplazable adecuado y R^{2}, R^{3} y Q^{1} son como se
definió en la fórmula (I), excepto que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario, con un pirazol de fórmula
(V):
en el que R^{1} es como se
definió en la fórmula (I), excepto que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (c) la reacción,
convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto
de fórmula (VI):
en el que Q^{1} es como se
definió en la fórmula (I), excepto que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula
(VII):
en el que X representa un átomo de
oxígeno y q es 1 o X representa un átomo de nitrógeno y q es 2,
R^{10} es un grupo alquilo (C1-C6) y R^{1},
R^{2} y R^{3} son como se definió en la fórmula (I), excepto que
se protege cualquier grupo funcional si es necesario
o
Procedimiento (d) la reacción de un
compuesto de fórmula (VIII):
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y Q^{1} son como se definió en la fórmula (I), excepto que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario, con hidrazina
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (e) para compuestos de
fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo: alcoxi
(C1-C6), amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, -NHR^{3b} o -SR^{3a}
en los que R^{3a} y R^{3b} son como se definió anteriormente (y
el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por al menos un grupo
como se definió anteriormente), la reacción, convenientemente en
presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula
(IX):
en el que L^{3} es un grupo
desplazable adecuado y R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se
definió en la fórmula (I), excepto que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario, con un compuesto de
fórmula:
H-Xa
en el que Xa representa: OR^{11},
NH_{2}, NHR^{11}, N(R^{11})_{2}, NHR^{3b} o
SR^{3a}, en los que R^{11} es un grupo alquilo
(C1-C6) opcionalmente sustituido y R^{3a} y
R^{3b} son cada uno como se definió anteriormente excepto que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (f) para compuestos de
fórmula (I) en los que R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, monocíclico, saturado, opcionalmente sustituido, que
comprende al menos un nitrógeno de anillo y, opcionalmente, uno o
más heteroátomos adicionales seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y
azufre, la reacción, convenientemente en presencia de una base
adecuada, de un compuesto de fórmula (IX) como se definió
anteriormente, con un compuesto de fórmula (Xb):
en el que Q^{4} es un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que
comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de:
nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno mostrado
anteriormente, anillo que está opcionalmente sustituido por al menos
un grupo como se definió anteriormente
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (g) para compuestos de
fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo alquenilo
(C2-C6) o alquinilo (C2-C6) (y el
grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por al menos un grupo
como se definió anteriormente), la reacción, convenientemente en
presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado, de un
compuesto de fórmula (IX) como se definió anteriormente, con un
compuesto de fórmula (Xc) o de fórmula (Xc'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{12} se selecciona de
hidrógeno y un grupo alquilo (C1-4) o [alcoxi
(C1-C4)]carbonilo, opcionalmente sustituido
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (h) para compuestos de
fórmula (I) en los que R^{3} está unido al anillo de pirimidina
mediante un átomo de carbono, la reacción, convenientemente en
presencia de un catalizador adecuado, de un compuesto de fórmula
(IX) como se definió anteriormente, con un compuesto de la
fórmula:
M-R^{3}
en el que R^{3} se selecciona
apropiadamente de los grupos R^{3} como se definió anteriormente y
M es un grupo metálico, tal como: ZnBr, B(OH)_{2},
CuCN o SnBu_{3}
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (i) para compuestos de
fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo [alcoxi
(C1-C6)]carbonilo (y el grupo R^{3} está
opcionalmente sustituido por al menos un grupo como se definió
anteriormente), la reacción, convenientemente en presencia de un
ácido adecuado, de un compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y
Q^{1} son como se definió en la fórmula (I), excepto que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto
de
fórmula:
H-O-alquilo\
(C1-C6)
en el que el grupo alquilo
(C1-C6) está opcionalmente sustituido por al menos
un grupo como se definió anteriormente como sustituyente para
R^{3} y cualquier grupo funcional está protegido si es necesario
o
\newpage
Procedimiento (j) para compuestos de
fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo: alquilo
(C1-C6), alquenilo (C3-C6),
alquinilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C6)
sustituido por al menos un grupo como se definió anteriormente,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que L^{4} es un grupo
desplazable adecuado, W es un grupo: alquilo
(C1-C6), alquenilo (C3-C6),
alquinilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C6),
opcionalmente sustituido y R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se
definió en la fórmula (I), excepto que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula
H-Xa, (Xb), (Xc), (Xc') o M-R^{3}
como se definió anteriormente
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (k) para compuestos de
fórmula (I) en los que Q^{1} es un grupo piridilo que contiene un
sustituyente en la posición orto o la posición para en el anillo
con respecto al nitrógeno de la piridina (y que contiene
opcionalmente uno o más sustituyentes adicionales como se definió
anteriormente), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definió en la fórmula (I), excepto que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un reactivo
o reactivos que combinen un agente de acilación, fosforilación,
sulfonación, sulfenilación o sililación con un nucleófilo. Ejemplos
de dichos reactivos incluyen: cloruro de acetilo, cianida de
trimetilsililo y cloruro de
tionilo
y realizando opcionalmente después del
procedimiento (a), (b), (c), (d) (e), (f), (g), (h), (i), (j) o (k)
uno o más de lo siguiente:
- -
- convertir el compuesto obtenido en un compuesto más de la invención
- -
- formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
\newpage
Procedimiento
(a)
Un grupo desplazable, adecuado, L^{1} en el
compuesto de fórmula (II), es por ejemplo un halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo un flúor, cloro, grupo metilsulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo
particular L^{1} es flúor, cloro o metilsulfoniloxi.
El procedimiento (a) se puede realizar
convenientemente en presencia de una base adecuada y/o en presencia
de un ácido de Lewis adecuado. Una base adecuada es, por ejemplo,
una base de amina orgánica tal como: piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o
alcalino-térreo, tal como: carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio o,
por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de
sodio. Una base particular es una base amina orgánica, por ejemplo
di-isopropiletilamina. Un
ácido de Lewis adecuado es el acetato de zinc.
El procedimiento (a) se puede realizar
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente, inerte,
adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona, un alcohol tal
como etanol, butanol o n-hexanol, un éter tal como
dioxano o un hidrocarburo aromático tal como xileno, tolueno o
N-metilpirrolid-2-ona
y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a reflujo, en particular
reflujo.
El procedimiento (a) se puede realizar
convenientemente alternativamente en condiciones Buchwald habituales
(véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc.,118, 7.215; J. Am. Chem.
Soc.,119, 8.451; J. Org. Chem., 62, 1.568 y 6.066). Por ejemplo, el
procedimiento (a) se puede realizar convenientemente en presencia de
acetato de paladio, en un disolvente o diluyente, inerte, adecuado,
por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o
xileno, en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base
inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal
como t-butóxido de potasio y en presencia de
un ligando adecuado tal como
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede obtener un compuesto de fórmula (II)
por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede obtener un
compuesto de fórmula (II) por la reacción, convenientemente en
presencia de una base adecuada, de un pirimidina de fórmula
(IIa):
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en la que L^{5} es un grupo
desplazable adecuado y L^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera
de los significados definidos anteriormente excepto que se protege
cualquier grupo funcional si es necesario, con un pirazol de
fórmula
(V):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente, excepto que se protege
cualquier grupo funcional si es
necesario.
Un grupo desplazable adecuado L^{5} en el
compuesto de fórmula (IIa) es, por ejemplo, un halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo un flúor, cloro, grupo metilsulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo
particular L^{5} es cloro.
Una base adecuada para la reacción de una
pirimidina de fórmula (IIa) y un pirazol de fórmula (V) incluye,
por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o
alcalino-térreo, tal como: carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio o
una base amina orgánica tal como
di-isopropiletilamina.
La reacción se puede realizar convenientemente
en presencia de un disolvente o diluyente, inerte, adecuado, por
ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol,
butanol o n-hexanol o un hidrocarburo aromático tal
como tolueno o
N-metilpirrolid-2-ona.
La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, en particular a temperatura
ambiente.
Las pirimidinas de fórmula (IIa) y los pirazoles
de fórmula (V) son compuestos comercialmente disponibles o son
conocidos por la bibliografía o se pueden preparar por
procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
Se puede obtener un compuesto de fórmula (III)
por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede obtener un
compuesto de fórmula (III) como se ilustra en el Esquema de
Reacción 1:
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Esquema de Reacción
1
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En el Esquema de Reacción 1, Pg^{1} es
un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo,
terc-butoxicarbonilo. El grupo Q^{1} es como se
definió previamente. Por ejemplo, Q^{1} puede ser piridilo (tal
como pirid-2-ilo).
\newpage
Alternativamente, por ejemplo, se puede obtener
un compuesto de fórmula (III) como se ilustra en el Esquema de
Reacción 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción 2, Pg^{1} es
un grupo protector adecuado como se describió anteriormente.
Similarmente, Pg^{2} es un grupo protector adecuado tal como, por
ejemplo, ciclohexilo. El grupo Q^{1} es como se definió
previamente.
Alternativamente, por ejemplo, se puede obtener
un compuesto de fórmula (III) como se ilustra en el Esquema de
Reacción 3:
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Esquema de Reacción
3
En el Esquema de Reacción 3, Pg^{1} es
un grupo protector adecuado como se describió anteriormente. El
grupo Q^{1} es como se definió previamente.
En el Esquema de Reacción 3, la etapa (a)
se puede realizar convenientemente mediante un agente reductor
adecuado, tal como hidruro de diisobutilaluminio. La etapa (a) se
puede realizar convenientemente en presencia de un disolvente o
diluyente, inerte, adecuado, por ejemplo un éter o hidrocarburo
aromático tal como tolueno o un hidrocarburo clorurado tal como
diclorometano y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
de -78ºC a 25ºC.
La etapa (b) se puede realizar convenientemente
por reacción con
(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato
de dimetilo en presencia de un disolvente o diluyente, inerte,
adecuado, por ejemplo un hidrocarburo clorurado tal como
diclorometano y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
de -20ºC a 50ºC.
Alternativamente, la etapa (b) se puede realizar
por reacción con tetrabromuro de carbono, zinc y trifenilfosfina
para proporcionar un compuesto intermedio de
2-(dibromoetenilo), en presencia de un disolvente o diluyente,
inerte, adecuado, por ejemplo un hidrocarburo clorurado tal como
diclorometano y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
-20 a 50ºC. La conversión del compuesto intermedio
2-(dibromoetenilo) en el compuesto intermedio
2-etinilo se puede realizar entonces por reacción
con n-butillitio en presencia de un disolvente o
diluyente, inerte, adecuado, por ejemplo un éter tal como
tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, -70 a 0ºC.
La etapa (c) se puede realizar convenientemente
por tratamiento con un agente clorante adecuado, tal como
N-clorosuccinimida, para dar una oxima de
\alpha-cloroaldehído de compuesto
intermedio y después una base adecuada, tal como trietilamina, para
dar un compuesto intermedio de óxido de nitrilo que forma parte en
una reacción de cicloadición 3+2. Alternativamente, la oxima
(Q^{1}-CH=N-OH) se puede
transformar directamente en el compuesto intermedio de óxido de
nitrilo por tratamiento con hipoclorito de sodio. Dichas reacciones
se pueden realizar convenientemente en presencia de un disolvente o
diluyente, inerte, adecuado, por ejemplo un hidrocarburo clorurado
tal como diclorometano y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, de -20ºC a 50ºC.
La etapa (d) se puede realizar convenientemente
por un agente reductor adecuado, tal como borano, hidruro de
diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La etapa (d) se
puede realizar convenientemente en presencia de un disolvente o
diluyente, inerte, adecuado, por ejemplo un éter o hidrocarburo
aromático tal como tolueno o un hidrocarburo clorurado tal como
diclorometano y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
de -50ºC a 100ºC.
En cada uno de los Esquema de Reacción 1, 2 y
3, el grupo protector se puede eliminar por cualquier método
adecuado, como se describe en la bibliografía o es conocido por el
experto en la materia como apropiado para retirar el grupo
protector particular usado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(b)
Un grupo desplazable adecuado L^{2} en un
compuesto de fórmula (IV) es, por ejemplo, halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo flúor, cloro, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
El procedimiento (b) se realiza convenientemente
en presencia de un ácido adecuado. Un ácido adecuado es, por
ejemplo, un ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno
anhidro.
El procedimiento (b) se puede realizar
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente, inerte,
adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal
como etanol, butanol o n-hexanol o un hidrocarburo
aromático tal como tolueno o
N-metilpirrolid-2-ona
y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a reflujo, en particular
reflujo.
El procedimiento (b) se puede realizar
convenientemente alternativamente en condiciones Buchwald
habituales, como se discutió anteriormente para el procedimiento
(a).
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Los pirazoles de fórmula (V) son compuestos
comercialmente disponibles o se conocen de la bibliografía o se
pueden preparar por procedimientos clásicos conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(c)
El procedimiento (c) se realiza convenientemente
en un disolvente o diluyente, inerte, adecuado, tal como
N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en
el intervalo de 100 a 200ºC, en particular en el intervalo de 150 a
170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una
base adecuada tal como, por ejemplo, metóxido de sodio o carbonato
de potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) son
compuestos comercialmente disponibles o se conocen de la
bibliografía o se pueden preparar por procedimientos clásicos
conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(d)
El procedimiento (d) se realiza convenientemente
en un disolvente o diluyente, inerte, adecuado, por ejemplo, un
alcohol tal como etanol o butanol a una temperatura en el intervalo
de 50 a 120ºC, en particular en el intervalo de 70 a 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (VIII)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
La hidrazina es un compuesto comercialmente
disponible.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(e)
Un grupo desplazable adecuado L^{3} en un
compuesto de fórmula (IX) es, por ejemplo, halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo flúor, cloro, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
El procedimiento (e) se realiza convenientemente
en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por
ejemplo, hidruro de sodio o una base de amina orgánica tal como
diisopropiletilamina. Otra base adecuada es un alcóxido de metal
alcalino, por ejemplo metóxido de sodio o etóxido de sodio.
El procedimiento (e) se realiza convenientemente
en presencia de un disolvente o diluyente, inerte, adecuado, por
ejemplo una cetona tal como acetona, un alcohol tal como metanol,
etanol, butanol o n-hexanol, un éter tal como
tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o
N-metilpirrolid-2-ona.
El procedimiento (e) se realiza convenientemente
a una temperatura en el intervalo de 0ºC a reflujo, en particular
reflujo. Convenientemente, el procedimiento (e) también se puede
realizar por calentamiento de los agentes reaccionantes en un
recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal
como un calentador de microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IX)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Compuestos de la fórmula H-Xa
son compuestos comercialmente disponibles o se conocen de la
bibliografía o se pueden preparar por procedimientos habituales
conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(f)
La reacción de procedimiento (f) se realiza
convenientemente usando condiciones análogas a las descritas
anteriormente para el procedimiento (e).
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IX)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Compuestos de la fórmula Xb son compuestos
comercialmente disponibles o se conocen de la bibliografía o se
pueden preparar por procedimientos habituales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(g)
El procedimiento (g) se realiza convenientemente
en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por
ejemplo, una base de amina orgánica tal como por ejemplo
trietilamina o diisopropiletilamina.
El procedimiento (g) se realiza convenientemente
en presencia de un catalizador adecuado. Un catalizador adecuado
es, por ejemplo, yoduro de cobre/cloruro de paladio (II)
-bis(trifenil)fosfina.
El procedimiento (g) se realiza convenientemente
en presencia de un disolvente o diluyente, inerte, adecuado, por
ejemplo acetonitrilo, THF o dioxano y a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a reflujo, en particular reflujo.
Convenientemente, el procedimiento (g) también se puede realizar por
calentamiento de los agentes reaccionantes en un recipiente cerrado
usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador
de microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IX)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Compuestos de la fórmula Xc y Xc' son compuestos
comercialmente disponibles o se conocen de la bibliografía o se
pueden preparar por procedimientos habituales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(h)
El procedimiento (h) se realiza convenientemente
en presencia de un catalizador adecuado. Un catalizador adecuado
es, por ejemplo, un catalizador de paladio (0), tal como por ejemplo
tetrakis(trifenil)fosfinapaladio (0). Como apreciaría
un experto en la materia, el catalizador de paladio (0) se puede
preparar in situ.
El procedimiento (h) se realiza convenientemente
en presencia de un disolvente o diluyente, inerte, adecuado, por
ejemplo THF o dioxano y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a
reflujo, en particular reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IX)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Compuestos de la fórmula
M-R^{3} son compuestos comercialmente disponibles
o se conocen de la bibliografía o se pueden preparar por
procedimientos habituales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(i)
El procedimiento (i) se realiza convenientemente
en presencia de un ácido adecuado. Un ácido adecuado es, por
ejemplo, ácido sulfúrico concentrado.
El procedimiento (i) se realiza convenientemente
en ausencia de disolvente o diluyente, inerte y a una temperatura
en el intervalo de temperatura ambiente a reflujo, en particular
reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (X)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Compuestos de la fórmula
H-O-alquilo (C1-C6)
son compuestos comercialmente disponibles o se conocen de la
bibliografía o se pueden preparar por procedimientos habituales
conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(j)
Un grupo desplazable adecuado L^{4} en un
compuesto de fórmula (XI) es, por ejemplo, halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo flúor, cloro, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción de procedimiento (k) se realiza
convenientemente usando condiciones análogas a las descritas
anteriormente para el procedimiento (e).
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XI)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Compuestos de la fórmula H-Xa,
(Xb), (Xc), (Xc') o M-R^{3} son compuestos
comercialmente disponibles o se conocen de la bibliografía o se
pueden preparar por procedimientos habituales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
k
El procedimiento (k) se puede realizar
convenientemente en un disolvente o diluyente, inerte, adecuado, por
ejemplo, un éter tal como tetrahidrofurano y a una temperatura en
el intervalo de, por ejemplo, de 50 a 150ºC, en particular en el
intervalo de 70 a 140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XII)
usando métodos convencionales, por ejemplo como se discutió
anteriormente.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de
fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), HXa, (Xb),
(Xc), (Xc') y M-R^{3} bien están comercialmente
disponibles, son conocidos por la bibliografía o se pueden preparar
usando técnicas conocidas. Por ejemplo, estos compuestos se pueden
preparar por procedimientos análogos a los descritos en la patente
internacional WO 03/048133. Se dan ejemplos de métodos de
preparación para algunos de estos compuestos de ahora en adelante
en los ejemplos.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) usando
procedimientos habituales convencionales en la técnica, por ejemplo
mediante reacciones de sustitución convencionales o de
modificaciones de grupos funcionales convencionales bien previamente
o inmediatamente a continuación de los procedimientos mencionados
anteriormente y dichos procedimientos se incluyen en el aspecto del
procedimiento de la invención.
Ejemplos de los tipos de reacciones de
conversión que se pueden usar incluyen la introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática o
de una reacción de sustitución nucleófila, reducción de
sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de
sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado; la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como
tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y
ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de
Friedel Crafts y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos
particulares de reacciones de sustitución nucleófila incluyen la
introducción de un grupo alcoxi o de un grupo alquilamino, un grupo
dialquilamino o un heterociclo que contenga N usando condiciones
habituales. Los ejemplos particulares de reacciones de reducción
incluyen la reducción de un grupo carbonilo a un grupo hidroxi con
borohidruro de sodio o de un grupo nitro a un grupo amino por
hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o por
tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con
calentamiento y los ejemplos particulares de reacciones de oxidación
incluyen oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo. Otras reacciones de conversión que se pueden usar
incluyen la esterificación catalizada por ácidos de ácidos
carboxílicos con alcoholes.
Un ejemplo de una reacción de conversión
adecuada es la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el que
R^{3} es un grupo alquenilo (C1-C6) en un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{3} es un grupo alquilo
(C1-C6) sustituido por un grupo di-[alquil
(C1-C6)]amino o por un anillo de 4, 5, 6 ó 7
miembros, monocíclico, saturado, anillo que comprende nitrógeno y
uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de:
nitrógeno, oxígeno y azufre. Dicha conversión se puede conseguir
usando procedimientos habituales, por ejemplo por conversión del
grupo alquenilo en un grupo dihidroxialquilo con tetróxido de osmio,
oxidación a la correspondiente cetona con un agente de oxidación
adecuado (por ejemplo periodato de sodio) y conversión del grupo
cetona en el sustituyente deseado como se definió anteriormente,
por reacción con la amina apropiada en presencia de un agente
reductor adecuado (por ejemplo cianoborohidruro de sodio).
Otro ejemplo de una reacción de conversión
adecuada es la conversión de un compuesto de fórmula (I), en el que
R^{3} es un grupo [alcoxi (C1-C6)]carbonilo
opcionalmente sustituido, en un compuesto de fórmula (I) en el que
R^{3} es un grupo: carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo o di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, opcionalmente sustituido o un
grupo -C(O)R^{3b}, opcionalmente
sustituido, en el que R^{3b} es como se definió anteriormente.
Dicha conversión se puede conseguir usando procedimientos
habituales, por ejemplo por reacción del compuesto de fórmula (I)
en el que R^{3} es un grupo [alcoxi
(C1-C6)]carbonilo, opcionalmente sustituido, con
amoníaco, con una amina primaria, secundaria o terciaria,
opcionalmente sustituida o con un grupo H-R^{3b}
opcionalmente sustituido. Como apreciaría un experto en la materia,
esta conversión se podía realizar partiendo del ácido carboxílico y
preparando un éster activado, por ejemplo usando cloruro de
4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metil-morfolino,
que después se puede hacer reaccionar con la amina necesaria.
Otro ejemplo de una reacción de conversión
adecuada es la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el que
R^{3} es un grupo [alcoxi (C1-C6)]carbonilo en un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{3} es un grupo
hidroxi-alquilo (C1-C6). Dicha
conversión se puede conseguir usando procedimientos habituales, por
ejemplo por reducción usando borohidruro de litio o hidruro de
litio y aluminio.
Se apreciará que la preparación de compuestos de
fórmula (I) puede implicar, en diversas etapas, la adición y
eliminación de uno o más grupos protectores. Los grupos protectores
usados en los procedimientos anteriores se pueden elegir en general
de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos
por el químico experto como sea apropiado, para la protección del
grupo en cuestión y se pueden introducir por métodos convencionales.
Los grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método
conveniente como se describe en la bibliografía o es conocido por
el químico experto, como sea apropiado, para la eliminación del
grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera
que se efectúe la eliminación del grupo protector con la mínima
alteración de otros grupos en la molécula.
Se dan a continuación por conveniencia ejemplos
específicos de grupos protectores, en que "inferior", como en,
por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que se
aplica tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Se entenderá
que estos ejemplos no son exhaustivos. En el caso de que se den
ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos
protectores, a continuación, éstos no son exhaustivos de manera
similar. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no
específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance
de la
invención.
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o arilalifático, formador de éster o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1 a 20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos
protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1 a 12) de cadena
lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y
terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo,
etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo,
4-metoxibencilo,
2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo,
benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil
inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil
inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo
trimetilsililetilo) y grupos alquenilo (C2-6) (por
ejemplo, alilo). Métodos apropiados en particular para la
eliminación de grupos protectores de carboxi incluyen, por ejemplo,
la escisión catalizada por ácidos, bases, metales o de manera
enzimática.
Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen
grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo),
grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo
inferior (por ejemplo acetilo); grupos [alcoxi
inferior]carbonilo (por ejemplo
terc-butoxicarbonilo); grupos [alquenil
inferior]oxicarbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos
aril-[alcoxi inferior]carbonilo (por ejemplo
benciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
grupos formilo, aril-alquilo inferior (por ejemplo,
bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo,
2-nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos
di-4-anisilmetilo y furilmetilo;
[alcoxi inferior]carbonilo (por ejemplo
terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo
inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-[alcoxi
inferior]carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil
inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos
trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por
ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno
sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de
grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo,
hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o de manera enzimática
para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo,
hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para
grupos tales como
2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo
protector de terc-butoxicarbonilo puede ser retirado
de un grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando
ácido trifluoroacético.
Se remite al lector a Advanced Organic
Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley &
Sons 1.992, para una orientación general sobre las condiciones de
reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis,
2ª Edición, de T. Green et al., también publicado
por John Wiley & Son, para una orientación general sobre grupos
protectores.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo una sal de
adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, por reacción de
dicho compuesto con un ácido adecuado usando un procedimiento
convencional. Cuando se desea obtener la base libre a partir de una
sal del compuesto de fórmula (I), se puede tratar una disolución de
la sal con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido
de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
Como se mencionó anteriormente algunos de los
compuestos según la presente invención pueden contener uno o más
centros quirales y pueden existir por lo tanto como estereoisómeros.
Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas
convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada.
Los enantiómeros pueden ser aislados por separación de un racemato,
por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los
diastereoisómeros pueden ser aislados por separación debido a las
diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por
ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía por
desorción súbita. Alternativamente, se pueden preparar
estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de
materiales de partida quirales en condiciones que no produzcan
racemización o epimerización o por derivatización, con un reactivo
quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla
adecuadamente sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por
ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y
más particularmente menos de 5% en peso de otros
estereoisómeros.
En la sección anterior en relación con la
preparación de los compuestos de fórmula (I), la expresión
"disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no
reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos
intermedios o productos de manera que afecte adversamente al
rendimiento del producto deseado.
Los expertos en la materia apreciarán que, para
obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en
algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del
procedimiento, mencionadas anteriormente, se pueden realizar en un
orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar
en una fase diferente en la ruta global (es decir, se pueden
realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios
diferentes a los asociados anteriormente con una reacción
particular).
Ciertos compuestos intermedios usados en los
procedimientos descritos anteriormente son nuevos y forman un rasgo
adicional de la presente invención. Según esto se proporciona un
compuesto seleccionado de un compuesto la fórmula (III) y
(111-Pg^{1}) como se definió anteriormente o una
sal del mismo. El compuesto intermedio puede estar en forma de sal
del compuesto intermedio. No es necesario que dichas sales sean una
sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede ser útil
preparar un compuesto intermedio en forma de una sal
farmacéuticamente no aceptable si, por ejemplo, dichas sales son
útiles en la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En un aspecto, compuestos intermedios
particulares de la invención incluyen, por ejemplo, uno o más
compuestos intermedios de la fórmula (III) seleccionados de:
- 2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- 2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina y
- 2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
y sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, compuestos intermedios
particulares de la invención incluyen, por ejemplo, uno o más
compuestos intermedios de la fórmula (III) seleccionados de:
- S-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina y
- S-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
y sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, compuestos intermedios
particulares de la invención incluyen, por ejemplo, uno o más
compuestos intermedios de la fórmula (III-Pg^{1})
seleccionados de:
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina y
- N-(terc-butoxicarbonil)-S-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
y sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, compuestos intermedios
particulares de la invención incluyen, por ejemplo, uno o más
compuestos intermedios de la fórmula (III-Pg^{1})
seleccionados de:
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina;
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina y
- S-N-(terc-butoxicarbonil)-S-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5}pirrolidina
y sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad y la selectividad de compuestos
según la invención se pueden determinar usando un ensayo apropiado
como se describe, por ejemplo, en la patente internacional WO
03/048133 y se detalla a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una proteína de fusión codificada por una
molécula de ADN, que contiene
glutatión-S-transferasa (GST), sitio
de escisión de trombina y dominio intracelular de
IGF-1R (aminoácidos 930-1.367) y
referido con posterioridad como GST-IGFR, se
construyó y se clonó en pFastBac1 (Life Technologies Ltd, R.U.)
usando técnicas clásicas de biología molecular (Molecular Cloning
- A Laboratory Manual, Segunda Edición 1.989;
Sambrook, Fritsch y Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory
Press).
La producción de virus recombinante se realizó
siguiendo el protocolo del fabricante.
En resumen, el vector pFastBac-1
que contiene GST-IGFR se transformó en células
DH10Bac de E. coli con el genoma del baculovirus (ADN
del bácmido) y mediante una transposición en las células, una región
del vector pFastBac que contiene gen resistente a la gentamicina y
el casete de expresión de GST-IGFR que incluye el
activador de polihedrina del baculovirus se transpone directamente
en el ADN del bácmido. Por selección en gentamicina, kanamicina,
tetraciclina y X-gal, dando como resultado colonias
blancas, deberían contener GST-IGFR codificador de
ADN del bácmido recombinante. Se extrajo ADN del bácmido de un
cultivo a pequeña escala de diversas colonias blancas de BH10Bac y
se transinfectaron en células Sf21 de Spodoptera frugiperda,
cultivadas en medio TC100 (Life Technologies Ltd, R.U.) que
contiene suero al 10% usando reactivo CellFECTIN (Life Technologies
Ltd, R.U.) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se recogieron
partículas de virus recogiendo medio de cultivo celular 72 h
post-transinfección. Se usaron 0,5 ml de medio para
infectar 100 ml de cultivo en suspensión de Sf21 con 1 x 10^{7}
células/ml. Se recogió medio de cultivo celular 48 h postinfección y
se determinó el título de los virus usando un procedimiento de
análisis en placa, clásico. Se usaron patrones de virus para
infectar células Sf9 y "High 5" a una multiplicidad de
infección (MDI) de 3 para determinar la expresión de
GST-IGFR
recombinante.
recombinante.
La proteína de GST-IGFR se
purificó por cromatografía de afinidad en
Glutatión-Sepharose seguido por elución con
glutatión. En resumen, se lisaron células en HEPES 50 mM pH 7,5
(Sigma, H3375), NaCl 200 mM (Sigma, S7653), cóctel de Inhibidor de
Proteasa Completo (Roche, 1 873 580) y DTT 1 mM (Sigma, D9779), de
ahora en adelante referido como tampón de lisis. Se cargó
sobrenadante de lisado clarificado por una columna cromatográfica
empacada con Glutatión Sepharose (Amersham Pharmacia Biotech UK
Ltd.). Se lavaron los contaminantes de la matriz con tampón de
lisis hasta que la absorbancia UV a 280 nm volvió a la línea de
referencia. Se realizó elución con tampón de lisis que contenía
glutatión reducido 20 mM (Sigma, D2804) y se combinaron las
fracciones que contenían la proteína de fusión de GST y se dializó
en un tampón que contenía glicerol que comprendía HEPES 50 mM, pH
7,5, NaCl 200 mM glicerol al 10% (v/v), glutatión reducido 3 mM y
DTT 1
mM.
mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la actividad de la enzima purificada
por fosforilación de un péptido poli GluAlaTyr (EAY) 6:3:1 sintético
(Sigma-Aldrich Company Ltd, R.U., P3899) usando un
sistema de detección ELISA en un formato de 96
pozos.
pozos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proteína de fusión de
GST-IGF-1R a 75 ng/ml en HEPES 100
mM, pH 7,4, DTT 5 mM, Na_{3}VO_{4} 0,25 mM, Tritón
X-100 al 0,25%, BSA 0,25 mg/ml, recién
preparado.
\vskip1.000000\baselineskip
HEPES 100 mM, pH 7,4, MnCl_{2} 60 mM, ATP 5
mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Substrato poli (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 de Sigma
(P3899). Preparado hasta 1 mg/ml en PBS y almacenado a
-20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Inmunoplacas de 96 pozos Nunc Maxisorp (Life
Technologies Ltd, R.U.).
\vskip1.000000\baselineskip
Anticuerpo anti-fosfotirosina,
monoclonal de Upstate Biotechnology Inc., NY, USA (UBI
05-321). Diluidos 3 \mul en 11 ml de PBS/T + BSA
al 0,5% por placa de ensayo. Anticuerpo secundario conjugado HRP IgG
de oveja - anti-ratón de Amersham
Pharmacia Biotech UK Ltd. (NXA931). Diluidos 20 \mul de patrón en
11 ml de PBS/T + BSA al 0,5% por placa de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver comprimido de TMB de 1 mg (Sigma T5525)
en 1 ml de DMSO (Sigma, D8779) en la oscuridad, durante 1 hora, a
temperatura ambiente. Añadir esta disolución a 9 ml de tampón de
fosfato-citrato 50 mM, recién preparado, pH 5,0 +
perborato de sodio al 0,03% [1 cápsula de tampón (Sigma P4922) por
100 ml de agua destilada].
La disolución patrón es H_{2}SO_{4} 1 M
(Fisher Scientific UK Cat. Nº. S/9200/PB08).
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver en DMSO a 10 mM, después diluciones en
agua destilada para dar un intervalo de 200 a 0,0026 \muM en DMSO
al 1-2% concentración final en pozo de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó el substrato de poli EAY a 1 \mug/ml
en PBS y después se dispensó en una cantidad de 100 \mul por pozo
en una placa de 96 pozos. Se selló la placa y se incubó durante la
noche a 4ºC. Se desechó el exceso de disolución de poli EAY y se
lavó la placa (2x PBS/T; 250 \mul de PBS por pozo), secado con
papel secante entre lavados. Se lavó después la placa de nuevo (1x
HEPES 50 mM, pH 7,4; 250 \mul por pozo) y se secó con papel
secante (esto es importante para eliminar los niveles de fosfato de
fondo). Se añadieron 10 \mul de disolución de compuesto de ensayo
con 40 \mul de disolución de cinasa a cada pozo. Después se
añadieron 50 \mul de disolución de
co-factor a cada pozo y se incubó la placa durante
60 minutos, a temperatura ambiente.
Se vació la placa (es decir, se desechó el
contenido) y se lavó dos veces con PBS/T (250 \mul por pozo),
secado con papel secante entre cada lavado. Se añadieron 100 \mul
de anticuerpo de antifosfotirosina, diluido, por pozo y se incubó
la placa durante 60 minutos, a temperatura ambiente.
Se vació la placa de nuevo y se lavó dos veces
con PBS/T (250 \mul por pozo), secado con papel secante entre
cada lavado. Se añadieron 100 \mul de anticuerpo IgG de oveja
- anti-ratón, diluido, por
pozo y se dejó la placa durante 60 minutos, a temperatura ambiente.
Se desechó el contenido y se lavó la placa dos veces con PBS/T (250
\mul por pozo), secado con papel secante entre cada lavado. Se
añadieron 100 \mul de disolución de TMB por pozo y se incubó la
placa durante 5-10 minutos, a temperatura ambiente
(la disolución se volvió azul en presencia de peroxidasa de
rábano).
rábano).
Se detuvo la reacción con 50 \mul de
H_{2}SO_{4} por pozo (se volvió amarilla la disolución azul) y
se leyó la placa a 450 nm en una lectora de placas Versamax
(Molecular Devices Corporation, CA, USA) o similar.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
presentaban un IC_{50} en el ensayo anterior menor que 100
\muM.
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descrito la construcción de receptor de
IGF-1 humano sobreexpresado en fibroblastos de
murina (NIH3T3) por Lammers et al (EMBO J, 8,
1.369-1.375, 1.989). Estas células muestran una
respuesta proliferativa a IGF-I que se puede medir
por incorporación de BrdU a ADN recién sintetizado. Se determinó la
potencia del compuesto ya que causa la inhibición de la
proliferación estimulada por IGF en el ensayo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Proliferación Celular ELISA, BrdU
(colorimétrico) [Boehringer Mannheim (Diagnostics and Biochemicals)
Ltd, R.U. Cat nº. 1 647 229].
DMEM, FCS, Glutamina, HBSS (todos de Life
Technologies Ltd., R.U).
FBS Arrastrado con Carbón vegetal/Dextrano
(HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd).
BSA (Sigma, A7888).
IGF-1 recombinante humano
Animal/grado medio (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia.
Cat Nº. IU 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se reconstituyeron 100 \mug de IGF liofilizado
en 100 \mul de HCl 10 mM.
Se añadieron 400 \mul de BSA 1 mg/ml en
PBS
alícuotas de 25 \mul @ IGF-1
200 \mug/ml
Almacenado a -20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
10 \mul de IGF patrón + 12,5 ml de medio de
crecimiento para dar patrón 8X de 160 ng/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
DMEM, FCS al 10%, glutamina 2 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
DMEM, FCS arrastrado por carbón vegetal/dextrano
al 1%, glutamina 2 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven inicialmente los compuestos en DMSO
a 10 mM, seguido por diluciones en DMEM + FCS al 1%+ glutamina para
dar un intervalo de 100 a 0.0.45 \muM en concentración final de
DMSO 1- 0,00045% en pozo para análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Día
1
Se recogieron células NIH3T3/IGFR de crecimiento
de manera exponencial y se sembraron en medio de cultivo completo
en una placa de grado cultivo de tejido de 96 pozos, de fondo plano
(Costar 3525) a 1,2x10^{4} células por pozo, en un volumen de 100
\mul.
\vskip1.000000\baselineskip
Día
2
Se retiró cuidadosamente el medio de cultivo de
cada pozo usando una pipeta multicanal. Se enjuagaron cuidadosamente
los pozos, tres veces, con 200 \mul con HBSS. Se añadieron 100
\mul de medio de inanición a cada pozo y se volvió a incubar la
placa durante 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Día
3
Se añadieron 50 \mul de un concentrado 4X de
compuesto de ensayo a los pozos apropiados. Se incubaron células
durante 30 minutos con compuesto solo antes de la adición de IGF.
Para células tratadas con IGF, se añadió un volumen apropiado (es
decir, 25 \mul) de medio de inanición para preparar un volumen
final por pozo hasta 200 \mul, seguido por 25 \mul de
IGF-1 a 160 ng/ml (para dar una concentración final
de 20 ng/ml). Las células de control no estimuladas con IGF
también tuvieron un volumen apropiado (es decir, 50 \mul) de
medio de inanición añadido para preparar un volumen final por pozo
hasta 200 \mul. Se volvió a incubar la placa durante 20
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Día
4
Se evaluó la incorporación de BrdU en las
células (después de un periodo de incorporación de 4 h) usando la
BrdU Proliferación Celular Elisa según el protocolo del
fabricante.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
tenían un IC_{50} en el ensayo anterior menor que 50 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la inhibición de la transducción de
las señales mediadas por IGF-IR midiendo los cambios
en la fosforilación de IGF-IR, Akt y MAPK (ERK1 y
2) en respuesta a la estimulación de IGF-I de
células MCF-7 (ATCC Nº. Hub-22). Se
proporcionó una medición de la selectividad por el efecto en la
fosforilación MAPK en respuesta a EGF en la misma línea
celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Medio RPMI 1.640, medio RPMI 1.640 sin Rojo de
Fenol, FCS, Glutamina (todos de Life Technologies Ltd., R.U.).
FBS Arrastrado por Carbón vegetal/Dextrano
(HyClone SH30068.02, Perbio Science R.U. Ltd).
SDS (Sigma, L4390).
2-mercaptoetanol (Sigma,
M6250).
Azul de bromofenol (Sigma, B5525).
Ponceau S (Sigma, P3504).
Base Tris (base TRIZMA^{TM}, Sigma,
T1503).
Glicina (Sigma, G7403).
Metanol (Fisher Scientific UK Cat. Nº.
M/3950/21).
Polvo de leche seco (Marvel^{TM}, Premier
Brands UK Ltd.).
IGF-1 recombinante humano
Animal/grado medio (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia.
Cat Nº. IU 100).
EGF recombinante humano (Promega Corporation,
WI, USA. Cat. Nº. G5021).
\vskip1.000000\baselineskip
RPMI 1.640, FCS al 10%, glutamina 2 mM
\vskip1.000000\baselineskip
Medio RPMI 1640 sin Rojo de Fenol, FCS
arrastrado por carbón vegetal/dextrano al 1%, glutamina 2 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron inicialmente los compuestos en
DMSO a 10 mM, seguido por diluciones en medio RPMI 1640 sin Rojo de
Fenol+ FCS al 1%+ glutamina 2 mM, para dar un intervalo de 100 a
0.0.45 \muM en concentración final de DMSO 1- 0,00045%
en pozo para análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Base Tris 50 mM, glicina 40 mM, SDS al 0,04%,
metanol al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Tris-HCl 100 mM, pH 6,8,
glicerol al 20%, SDS al 4%.
\vskip1.000000\baselineskip
2-mercaptoetanol 200 mM, azul de
bromofenol al 0,2% en agua destilada
\vskip1.000000\baselineskip
IGF-1R\beta
anti-humano de conejo (Santa Cruz Biotechnology
Inc., USA, Cat. Nº sc-713)
Anti-insulina de conejo/IGF-1R
[pYpY^{1162/1163}] Doble Fosfoespecífico (BioSource International
Inc, CA, USA. Cat Nº. 44-8041).
Anti-PKBa/Akt de ratón
(Transduction Laboratories, KY, USA. Cat. Nº. P67220)
Anti-Fosfo-Akt de Conejo (Ser473)
(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. Nº.#9271).
Cinasa MAP anti-p44/p42 de
conejo (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. Nº.#9102).
Cinasa MAP anti-Fosfo p44/p42 de
conejo (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. Nº.#9101).
Clon de anti-actina de ratón
AC-40 (Sigma-Aldrich Company Ltd,
RU, A4700).
\vskip1.000000\baselineskip
HRP unido, cabra anti-conejo
(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. Nº.#7074).
Conjugado de HRP IgG oveja
- anti-ratón (Amersham
Pharmacia Biotech UK Ltd. Cat. Nº. NXA931).
Anti-conejo diluido a 1:2.000 en
PBST + leche al 5%.
Anti-ratón diluido a 1:5.000 en
PBST + leche al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en placas de cultivo células
MCF-7, en una placa de 24 pozos, a 1x10^{5}
células/pozo, en 1 ml de medio de crecimiento completo. Se incubó
la placa durante 24 horas para permitir que se sedimentaran las
células. Se eliminó el medio y se lavó la placa con cuidado, 3
veces, con 2 ml/pozo de PBS. Se añadió a cada pozo 1 ml de medio de
inanición y se incubó la placa durante 24 horas para privar de suero
a las células.
Después se añadieron 25 \mul de cada dilución
de compuesto y se incubaron las células y el compuesto, durante 30
minutos, a 37ºC. Después de 30 minutos de incubación del compuesto,
se añadieron a cada pozo 25 \mul de IGF (para concentración final
20 ng/ml) o EGF (para concentración final 0,1 ng/ml) como fue
apropiado y se incubaron las células con el IGF o EGF, durante 5
minutos, a 37ºC. Se eliminó el medio (por pipeteo) y después se
añadieron 100 \mul de tampón Laemmli 2x. Se almacenaron las placas
a 4ºC hasta que se recogieron las células. (La recogida debería
tener lugar en menos de 2 horas siguiendo a la adición de tampón
Laemmli a las células).
Para recoger las células, se usó una pipeta para
aspirar repetidamente y expulsar la mezcla de tampón Laemmli/células
y transferirla a un tubo Eppendorf de 1,5 ml. Los lisados de
células recogidas se mantuvieron a -20ºC hasta que se
requirieron. Se pudo determinar la concentración de proteínas de
cada lisado usando el estuche de análisis de proteínas DC
(Bio-Rad Laboratories, USA, según las instrucciones
del fabricante).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon muestras de células con tampón de
muestra 4x, se inyectó con una aguja de calibre 21 y se hirvió
durante 5 minutos. Se cargaron muestras a volúmenes iguales y un
escalonado de peso molecular en geles Bis-Tris al
4-12% (Invitrogen BV, Países Bajos) y se hicieron
pasar los geles en un aparato Mini-Cell XCell
SureLock^{TM} (Invitrogen) con las disoluciones
proporcionadas y según las instrucciones del fabricante. Los geles
se secaron con papel secante sobre membrana Hybond C Extra^{TM}
(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.) durante 1 hora, a 30 volts, en
el aparato Mini-Cell XCell SureLock^{TM},
usando tampón de transferencia Western. Se mancharon las membranas
secadas con papel secante con Ponceau S al 0,1% para visualizar las
proteínas transferidas y cortar después en tiras horizontalmente
para múltiples incubaciones de anticuerpo según los patrones de
peso molecular. Las tiras separadas se usaron para la detección de
IGF-1R, Akt, MAPK y control de actina.
Se bloquearon las membranas durante 1 hora, a
temperatura ambiente, en PBST + disolución de leche al 5%. Después
se colocaron las membranas en 3 ml de disolución de anticuerpo
primario, en placas de 4 pozos y se incubaron las placas durante la
noche a 4ºC. Se lavaron las membranas en 5 ml de PBST, 3 veces
durante 5 minutos cada lavado. Se preparó la disolución de
anticuerpo secundario conjugado de HRP y se añadieron por membrana 5
ml. Se incubaron las membranas durante 1 hora, a
temperatura ambiente, con agitación. Se lavaron las membranas en 5
ml de PBST, 3 veces durante 5 minutos cada lavado. Se preparó la
disolución de ECL (SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science R.U.
Ltd) y se incubó con las membranas durante 1 minuto (según las
instrucciones del fabricante), seguido por exposición a película
sensible a la luz y desarrollo.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
tenían un IC_{50} en el ensayo anterior menor que 20 \muM.
Como ejemplo, la siguiente Tabla ilustra la
actividad de compuestos representativos según la invención. La
columna 2 de la Tabla muestra datos de IC_{50} del Ensayo (c)
descrito anteriormente para la inhibición de proliferación
estimulada por IGF en receptor IGF-1 humano
sobreexpresado en fibroblastos de murina (NIH3T3).
Hemos encontrado que los compuestos de la
presente invención poseen propiedades antiproliferativas tales como
propiedades anticáncer que se cree que surgen de su actividad
inhibidora de tirosina cinasa de IGF-1R. Además,
algunos de los compuestos según la presente invención poseen
sustancialmente mejor eficacia contra la tirosina cinasa de
IGF-1R que contra otras enzimas tirosina cinasas.
Tales compuestos poseen la eficacia suficiente contra la tirosina
cinasa de IGF-1R, para que se puedan usar en una
cantidad suficiente para inhibir la tirosina cinasa de
IGF-1R aunque demostrando poca actividad o
significativamente inferior, contra otras tirosina cinasas. Tales
compuestos pueden ser útiles en el tratamiento eficaz de, por
ejemplo, tumores conducidos por IGF-1R.
De acuerdo con esto, se espera que los
compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas sólo o en parte por tirosina
cinasa de IGF-1R, es decir los compuestos se pueden
usar para producir un efecto modulador o inhibidor de tirosina
cinasa de IGF-1R en un animal de sangre caliente
con necesidad de dicho tratamiento. Así los compuestos de la
presente invención proporcionan un método para el tratamiento de
células malignas, caracterizado por modulación o inhibición de la
tirosina cinasa de IGF-1R. En particular se pueden
usar los compuestos de la invención para producir un efecto
anti-proliferativo y/o
pro-apoptótico y/o anti-invasivo
mediado sólo o en parte por la modulación o inhibición de tirosina
cinasa de IGF-1R. En particular, se espera que los
compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o
el tratamiento de esos tumores que son sensibles a la modulación o
inhibición de tirosina cinasa de IGF-1R que está
implicada en las etapas de transducción de la señal que conducen a
proliferación y supervivencia de estas células tumorales. De
acuerdo con esto se espera que los compuestos de la presente
invención sean útiles en el tratamiento y/o la prevención de una
serie de enfermedades/afecciones proliferativas e
hiperproliferativas, ejemplos de las cuales incluyen los siguientes
tumores malignos:
- (1)
- carcinoma, incluyendo el de: vejiga, cerebro, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, próstata, estómago, cervix, colon, tiroides y piel;
- (2)
- tumores hematopoyéticos de linaje de los linfocitos, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkett;
- (3)
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, leucemia promielocítica y mieloma múltiple;
- (4)
- tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma y
- (5)
- otros tumores, incluyendo: melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma.
Se espera que los compuestos de la invención
sean especialmente útiles en el tratamiento de tumores de mama,
colon y próstata y en el tratamiento de mieloma múltiple.
Según este aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como medicamento.
Así, según este aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto anti-proliferativo en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Un método para producir un efecto
anti-proliferativo en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento puede
comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se definió anteriormente.
Según un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Según un aspecto más de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce
sólo o en parte por inhibición de la tirosina cinasa de
IGF-1R en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Un método para producir un efecto
anti-proliferativo, efecto que es producido sólo o
en parte por inhibición de tirosina cinasa de
IGF-1R, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se definió anteriormente.
Según un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto
antiproliferativo, efecto que se produce sólo o en parte por
inhibición de la tirosina cinasa de IGF-1R en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según un aspecto más de la presente invención,
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente
en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de
una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona
en la presente memoria) mediada sólo o en parte por la tirosina
cinasa de IGF-IR.
Un método para tratar una enfermedad o afección
(por ejemplo un cáncer, como se menciona en la presente memoria)
mediada sólo o en parte por la tirosina cinasa de
IGF-1R, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
definió anteriormente.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o
afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona en la presente
memoria) mediada sólo o en parte por tirosina cinasa de
IGF-1R.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a la
inhibición de tirosina cinasa de IGF-1R implicada en
las etapas de transducción de la señal que conducen a la
proliferación de células tumorales.
Un método para la prevención o tratamiento de
esos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina cinasa
de IGF-1R, implicada en las etapas de transducción
de la señal que conducen a la proliferación y/o supervivencia de
células tumorales en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se definió anteriormente.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de esos
tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina cinasa de
IGF-1R, implicada en las etapas de transducción de
la señal que conduce a la proliferación y/o supervivencia de
células tumorales.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en la preparación de un medicamento para uso para
proporcionar un efecto inhibidor de tirosina cinasa de
IGF-1R.
Un método para proporcionar un efecto inhibidor
de tirosina cinasa de IGF-1R en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento,
puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se definió anteriormente.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso para proporcionar un efecto inhibidor
de tirosina cinasa de IGF-1R.
\newpage
Según un aspecto más de la presente invención,
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente
en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de
un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma
múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga,
cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico,
cabeza y cuello, hepático, pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de
ovario, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de
próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y
vulval.
Un método para tratar un cáncer, por ejemplo un
cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer
de las vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama,
colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello,
hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de ovario,
pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata,
renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval, en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer, por
ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple,
linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga,
cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico,
cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico,
de ovario, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de
próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y
vulval.
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre
otras cosas, del hospedador tratado, la ruta de administración y la
importancia de la enfermedad que se esté tratando.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de un pro-fármaco, por
el que nos referimos a un compuesto que se descompone en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre, para liberar un compuesto
de la invención. Se puede usar un pro-fármaco para
modificar las propiedades físicas y/o las propiedades
farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar
un pro-fármaco cuando el compuesto de la invención
contiene un grupo o sustituyente adecuado al que puede estar unido
un grupo modificador de las propiedades. Ejemplos de profármacos
incluyen derivados de éster escindibles in vivo que se pueden
formar en un ácido carboxílico o un grupo hidroxi en un compuesto
de fórmula (I).
De acuerdo con esto, la presente invención
incluye los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente,
cuando se hacen disponibles por síntesis orgánica y cuando se hacen
disponibles en el cuerpo de un ser humano o de un animal mediante
escisión de un pro-fármaco de los mismos. De acuerdo
con esto, la presente invención incluye los compuestos de fórmula
(I) que se producen por medio de síntesis orgánica y también los
compuestos que son producidos en el cuerpo humano o de un animal
mediante metabolismo de un compuesto precursor, esto es un
compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto producido de manera
sintética o un compuesto producido de manera metabólica.
Un pro-fármaco farmacéuticamente
aceptable, adecuado, de un compuesto de fórmula (I) es uno que está
basado en el criterio médico razonable que sea adecuado para su
administración al cuerpo humano o de un animal sin actividades
farmacológicas indeseadas y sin toxicidad excesiva.
Se han descrito diversas formas de
pro-fármaco, por ejemplo en los siguientes
documentos:
- a)
- Methods in Enzymology, Vol.42 pág. 309 a 396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1.985);
- b)
- Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1.985);
- c)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application de Pro-drugs", editado por H. Bundgaard, pág. 113 a 191 1.991);
- d)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Review 8, 1 a 38 (1.992) y
- e)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1.988).
Los compuestos de fórmula (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar por sí
mismos pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en que el compuesto de fórmula (I)/sal
(ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente
o portador, farmacéuticamente aceptable.
Así, la presente invención también proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o
portador, farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como: comprimidos,
tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como: cremas, pomadas, geles o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un
aerosol líquido), para la administración por insuflado (por ejemplo
como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral
(por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para
dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular
o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden
obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las
composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo,
uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o
conservantes.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención
que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador,
farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica
individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado
y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una
formulación destinada a administración oral a seres humanos
contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente
activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de
1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de
excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a
aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de fórmula (I) variará naturalmente
según la naturaleza y la importancia de las afecciones, la edad y el
sexo del animal o paciente y la vía de administración, según
principios bien conocidos de la medicina.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) para
fines terapéuticos o profilácticos, se administrará generalmente de
manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo,
0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dado si es necesario en
dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando
se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para
administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el
intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De
manera similar, para administración por inhalación, se usará una
dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso
corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en
particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas
farmacéuticas unitarias contendrán aproximadamente de 0,5
mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
El tratamiento
anti-proliferativo definido anteriormente se puede
aplicar como un único tratamiento o puede implicar, además de los
compuestos de la invención, cirugía convencional o radioterapia o
quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las
siguientes categorías de agentes antitumorales:
- (i)
- otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y asociaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como: adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de polocinasa) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de la familia de las cinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metlpirio-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem, 2.004, 47, 6.658-6.661) e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno urocinasa o anticuerpos a Heparanasa);
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento y anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina cinasa erbB2 tales como lapatinib, inhibidores de la familia del factor de crecimiento del hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas tal como imatinib, inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo. inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como los inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular por cinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl cinasa, inhibidores de cinasa del receptor de IGF (factor de crecimiento de tipo insulina); inhibidores de la aurora cinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina tales como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti- vascular bevacizumab (Avastin^{TM}) e inhibidores de tirosina cinasa del receptor de VEGF, tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en la patente internacional WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en la patente internacional WO 00/47212), vatalariib (PTK787; en la patente internacional WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; en la patente internacional WO 01/60814), compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacionales WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3 de la integrina y angiostatina)];
- (vi)
- agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- propuestas de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormales, propuestas de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos y
- (ix)
- propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transinfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas usando células inmunitarias transinfectadas tales como las células dendríticas transinfectadas con citocinas, propuestas que usan líneas celulares tumorales transinfectadas por citocinas y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por
medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de
los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de
asociación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de administración descrito anteriormente y el otro agente
farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de administración
homologado.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
definió anteriormente y un agente antitumoral adicional como se
definió anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de fórmula (I) tienen
valor principalmente como agentes terapéuticos para uso en animales
de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles
siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina cinasas
de IGF-1R. Así, son útiles como patrones
farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos
biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se describirá ahora además con
referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos: en que, a menos
que se indique de otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente o normal, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18 a 25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4.000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía por desorción súbita en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
- (v)
- los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o datos espectrales de masas;
- (vi)
- los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procedimientos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN son en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, en DMSO-d_{6} a menos que se indique de otro modo. Se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. En el caso de que los espectros RMN sean anchos (debido a rotación impedida o intercambio de protones lento), los espectros RMN se barrieron a 100ºC;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usan unidades y símbolos del SI;
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v) y
- (x)
- los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 electrón volts en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto electrónico (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electroespray (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se indican los iones que indican la masa principal y, a menos que se exprese de otro modo, el ión de masa citado es (MH)^{+};
- (xi)
- se han usado las siguientes abreviaturas:
- THF
- tetrahidrofurano;
- EtOAc
- acetato de etilo;
- DCM
- diclorometano;
- DMSO
- dimetilsulfóxido;
- DIPEA
- diisopropiletilamina;
- NMP
- N-metilpirrolid-2-ona;
- tBuOH
- alcohol terc-butílico;
- TFA
- ácido trifluoroacético;
- DMF
- N,N-dimetilformamida y
- DMA
- N,N-dimetilacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla de
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(66 mg, 0,29 mmoles),
S-2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(92 mg, 0,35 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (101 \mul, 0,58 mmoles)
en dioxano (4 ml) se calentó a 150ºC, durante una hora, con
irradiación de microondas. Se permitió que se enfriara la mezcla,
se eliminaron los volátiles por evaporación y se purificó el resto
por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con
amoníaco metanólico 2 M/DCM (0:100 aumentando su polaridad a
10:90). Se trituró el producto purificado con dietil éter para dar
el compuesto del título (20 mg, 15%) como un sólido cremoso;
Espectro RMN (DMSO-d_{6} +
d_{4}-ácido acético a 100ºC) 1,30 (t, 3H); 2,05 (m, 2H);
2,12 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,30-2,40 (m, 2H);
2,65-2,80 (m, 2H); 4,45 (c, 2H); 5,45 (dd, 1H);
6,00 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 8,25 (m, 2H); Espectro
de Masa 448 [MH]+.
El material de partida
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
se preparó como sigue:
Se añadió carbonato de sodio sólido (1,2 g, 11,3
mmoles) a una disolución de
2,4-dicloro-6-metilpirimidina
(1,7 g, 10,3 mmoles) y
5-amino-3-metil-1H-pirazol
(1,0 g, 10,3 mmoles) en etanol seco (50 ml) y se calentó la mezcla
y se agitó a 42ºC, durante 3 días. Se permitió que se enfriara la
mezcla, se eliminó el material insoluble por filtración y se lavó
la almohadilla de filtrado con etanol (10 ml). Se eliminaron los
volátiles del líquido filtrado por evaporación, manteniendo la
temperatura del baño por debajo de 40ºC. El residuo se purificó
inmediatamente por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
metanol/DCM (5:95 aumentando en polaridad a 20:80) para dar
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(758 mg, 33%) como un sólido blanco; Espectro RMN
(CDCl_{3}) 2,17 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 5,88 (a s, 1H); 7,85 (a s,
1H); 8,80 (a s, 1H); Espectro de Masa 224
[MH]+.
[MH]+.
El material de partida
S-2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Se añadió
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (19,7 ml, 117 mmoles) a
una disolución de n-butillitio (69,3 ml de una
disolución 1,6 M en hexano, 111 mmoles) en THF anhidro (200 ml) a
-76ºC, en una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la
temperatura de la reacción por debajo de -70ºC. Se agitó
la mezcla de reacción a -70ºC, durante 15 minutos,
después se permitió que se calentara a 0ºC y se agitó durante unos
30 minutos adicionales antes de que se enfriara a
-76ºC. Se añadió gota a gota
2-cloropirazina (10 g, 87,3 mmoles) de manera que
se mantuvo la temperatura de la reacción por debajo de
-70ºC. Después se agitó la mezcla de reacción a
-70ºC, durante 30 minutos. Después se añadió formiato de
etilo (7,5 ml, 98 mmoles) de manera que la temperatura de la
reacción se mantuvo por debajo de -70ºC. Después se agitó
la mezcla de reacción a -70ºC, durante 1,5 horas. Se
añadió ácido acético glacial (13 ml, 218 mmoles), a -70ºC
y se permitió que se calentara la mezcla a temperatura normal y se
eliminaron los volátiles por evaporación. Se añadió el resto
disuelto en etanol (100 ml) e hidroxilamina (6,83 g, 105 mmoles) y
trietilamina (24,2 ml, 175 mmoles). Se calentó la mezcla a 50ºC,
durante 18 horas y se eliminaron después los volátiles por
evaporación. El resto fue disuelto en dietil éter y se eliminó todo
material insoluble restante por filtración. Se lavó con agua el
líquido filtrado, se eliminó el disolvente de la capa orgánica por
evaporación y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con DCM, después con dietil éter/DCM (1:4) y
finalmente con EtOAc para dar la oxima del
3-cloropirazin-2-carboxaldehido
(5,21 g, 37,9%) como un sólido; Espectro RMN 8,37 (s, 1H);
8,50 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 12,25 (s, 1H).
Una mezcla de oxima del
3-cloropirazin-2-carboxaldehido
(4 g, 25,4 mmoles) y
S-N-terc-butoxicarbonil-2-etinilpirrolidina
(preparado como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1.997, 134,
141-144 y J. Med. Chem. 1.994, 37,
4.455-4.463) (5,94 g, 30,48 mmoles) en DCM
(200 ml) se agitó a 0ºC y se añadió gota a gota, durante una hora,
hipoclorito de sodio (28,9 ml de una disolución acuosa al 13%, 50,8
mmoles), después se permitió que la mezcla se calentara a
temperatura normal. Se separó la fase orgánica y se secó
(MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
hexanos/EtOAc (100:0 aumentando en polaridad a 50:50). Se
disolvió el producto parcialmente purificado en DCM (50 ml) y se
añadió TFA (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura normal durante
1 hora. Se añadió agua (100 ml) y se lavó la mezcla con DCM
(2 x 50 ml).
Se alcalinizó la porción acuosa a pH 9 por
adición de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y se extrajo la mezcla acuosa con DCM (4 x 100 ml). Se
combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO_{4}) y se
eliminó el disolvente por evaporación para dar
S-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,83 g, 29%) como un aceite pardo; Espectro RMN
(CDCl_{3}) 2,00-2,20 (m, 3H); 2,40 (m, 1H); 3,20
(m, 2H); 4,60 (dd, 1H); 6,95 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,85 (d, 1H);
Espectro de Masa 251 [MH]+.
Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (1,22 g,
14,6 mmoles) a una disolución de
S-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,83 g, 7,3 mmoles) y dicarbonato de
di-terc-butilo (1,91 g, 8,7 mmoles)
en DCM (150 ml) y se agitó la mezcla a temperatura normal, durante
18 horas. Se lavó la mezcla con agua (100 ml), se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se eliminaron los volátiles por
evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (100:0 aumentando en polaridad a
0:100) para dar
S-N-terc-butoxicarbonil-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,08 g, 42%) como un aceite claro; Espectro RMN
(CDCl_{3}) 1,30-1,50 (m, 9H); 2,00 (m, 2H); 2,20
(m, 1H); 2,30 (m, 1H); 3,40-3,70 (m, 2H); 5,10 (m,
1H); 6,70 (m, 1H); 8,45 (a s, 1H); (8,60 (a s, 1H); Espectro de
Masa 295 [MH-C_{4}H_{9}]+.
Se añadió
S-N-terc-butoxicarbonil-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(150 mg, 0,42 mmoles) a etóxido de sodio (4 ml de una disolución al
21% en etanol) y se calentó la mezcla a 70ºC, durante 30 minutos,
con irradiación de microondas. Se eliminaron los volátiles por
evaporación, se añadió agua (50 ml) al residuo y se extrajo la
mezcla con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos,
se secaron (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación.
Se disolvió el residuo en DCM (10 ml) y se añadió TFA (5 ml). Se
agitó la mezcla a temperatura normal durante una hora. Se concentró
la mezcla por evaporación y se hizo pasar por una columna
SCX-2 eluyendo con metanol para eluir las impurezas
neutras y después con amoníaco metanólico 2 M para eluir el
producto. Se eliminó el disolvente por evaporación para dar
S-2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(92 mg, 84%) como un aceite pardo; Espectro RMN (CDCl_{3})
1,55 (t, 3H); 2,00-2,25 (m, 3H); 2,45 (m, 1H); 3,30
(m, 2H); 4,60 (c, 2H); 4,70 (t, 1H); 6,98 (s, 1H); 8,25 (d, 1H);
8,35 (d, 1H); Espectro de Masa 261 [MH]+.
\newpage
Ejemplo
2
Una mezcla de
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(66 mg, 0,28 mmoles),
S-2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(88 mg, 0,34 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(0,097 ml, 0,56 mmoles) en dioxano (4 ml) se calentó a 70ºC, con
irradiación de microondas, durante una hora. Se eliminaron los
volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2 M/DCM (0:100
aumentando en polaridad a 10:90), después se volvió a purificar el
material purificado por HPLC de fase inversa usando una columna C
18, eluyendo con agua/acetonitrilo/TFA (95:5:0,2 disminuyendo en
polaridad a 0:100:0,2). Se combinaron las fracciones que contenían
producto y se pasaron por una columna de intercambio iónico
Isolute SCX-2. Se eluyó la columna con metanol para
eluir cualquier material neutro, seguido por amoníaco metanólico 2
M para eluir el producto. Se eliminó el disolvente por evaporación
para dar el compuesto del título (12 mg, 10%) como un sólido
cremoso; Espectro RMN (DMSO-d_{6} +
d_{4}-ácido acético a 100ºC) 1,30 (t, 3H);
2,00-2,15 (m, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,40
(m, 1H); 3,55 (c, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,50 (m, 1H);
6,80 (s, 1H); 7,10 (a s, 1H); 7,45 (a s, 1H); 7,55 (a s, 1H); 7,85
(d, 1H); 8,10 (d, 1H); Espectro de Masa 447 [MH]+.
El material de partida
S-2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Se añadió
S-N-terc-butoxicarbonil-2-[3-(3-cloropirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(150 mg, 0,42 mmoles) a etilamina (4 ml de una disolución 2M en
THF) y se calentó la mezcla a 70ºC, durante 90 minutos, con
irradiación de microondas. Se eliminaron los volátiles por
evaporación, se disolvió el residuo en DCM (10 ml) y se añadió TFA
(3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura normal durante 2 horas. Se
concentró la mezcla por evaporación y se hizo pasar por una columna
SCX-2 eluyendo con metanol para eliminar las
impurezas neutras y después con amoníaco metanólico 2 M para eluir
el producto. Se eliminó el disolvente por evaporación para dar
S-2-[3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(88 mg, 80%) como un aceite pardo; Espectro RMN (CDCl_{3})
1,40 (t, 3H); 2,00-2,20 (m, 3H); 2,45 (m, 1H);
3,20-3,40 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,65 (dd, 1H); 7,05
(s, 1H); 7,50 (a s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); Espectro de
Masa 260 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una mezcla de
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(165 mg, 0,74 mmoles),
S-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(256 mg, 1,1 mmoles), N,N-diisopropilamina
(0,345 ml, 2,0 mmoles) en hexanol (10 ml) se calentó a 130ºC,
durante 18 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se
eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/metanol
(100:0 aumentando en polaridad a 92:8). Se trituró el producto
purificado con éter/hexanos y se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (122 mg, 31%); Espectro RMN
2,03-2,1 (m, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,19 (s, 3H);
2,32-2,43 (m, 1H); 2,59 (s, 3H);
3,68-3,78 (m, 2H); 5,47 (d, 1H); 6,04 (s, 1H);
6,18 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (d,
1H); 8,72 (s, 1H); 11,50 (s, 1H); Espectro de Masa 417
[MH]+.
El material de partida
S-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Una mezcla de la
3-hidroximetil-2-metilpiridina
(9,0 g, 73,1 mmoles) y dióxido de manganeso (IV) (28,1 g, 322
mmoles) en DCM (100 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo,
durante dos días. Se eliminaron los insolubles por filtración por
tierra de diatomeas y se lavó la almohadilla de filtrado con
metanol/DCM. Se eliminó el disolvente del líquido filtrado por
evaporación para dar
2-metilpiridina-3-carboxaldehído
(7,5 g, 85%) como un aceite; Espectro RMN 2,78 (s, 3H); 7,43
(dd, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,66 (dd, 1H).
Se añadió una disolución de hidrocloruro de
hidroxilamina (3,16 g, 45,1 mmoles) en agua (15 ml) a
una disolución enfriada de hidróxido de sodio (2,46 g, 61,5 mmoles)
en agua (15 ml). Se añadió la disolución acuosa resultante a una
mezcla de
2-metilpiridin-3-carboxaldehído
(5,0 g, 40,9 mmoles), agua (44 ml), etanol (44 ml) y hielo (70 g).
Se agitó la mezcla a temperatura normal, durante 18 horas y se
ajustó a pH=7 por la adición de ácido clorhídrico 2 M. Se recogió
por filtración el precipitado resultante, se lavó con agua y se
secó para dar la oxima del
2-metilpiridin-3-carboxaldehído
(3,5 g, 62%); Espectro RMN 2,55 (s, 3H); 7,22 (dd, 1H); 7,94
(dd, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H).
Se enfrió en un baño de hielo una suspensión
agitada de la oxima del
2-metilpiridin-3-carboxaldehído
(3,23 g, 0,24 moles) y
S-N-terc-butoxicarbonil-2-etinilpirrolidina
(preparada como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1.997, 134,
141-144 y J. Med. Chem. 1.994, 37,
4.455-4.463) (9,26 g, 0,47 moles) en DCM (150 ml).
Se añadió lentamente hipoclorito de sodio (27,13 ml de una
disolución acuosa al 13%), manteniendo la temperatura por debajo de
10ºC. Después se permitió que la mezcla se calentara a temperatura
normal y se agitó durante 18 horas. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. Se
purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/hexano al 15% (15:85 aumentando en polaridad a 100:0)
para dar
S-N-terc-butoxicarbonil-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(5,09 g, 65%); Espectro RMN 1,42-1,23 (m,
9H); 1,92-2,0 (m, 3H); 2,26-2,38 (m,
1H); 2,62 (s, 3H); 3,32-3,42 (m, 1H);
3,42-3,55 (m, 1H); 4,95-5,05 (m,
1H); 6,75 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,55 (dd, 1H);
Espectro de Masa 330 [MH]+.
Se añadió ácido clorhídrico 2 M (140 ml) a una
disolución del
S-N-terc-butoxicarbonil-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(4,45 g, 13,5 mmoles) en metanol (140 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura normal, durante 18 horas y después se calentó para
hacerlo hervir a reflujo durante 8 horas. Se concentró la mezcla por
evaporación y se ajustó a pH=10-11 por la adición
de disolución acuosa de hidróxido de sodio al 40%. Se extrajo la
mezcla con DCM, se secó (MgSO_{4}) y se eliminaron los volátiles
por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con metanol/DCM (3:97 aumentando en polaridad a
5:95) para dar
S-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,2 g, 40%); Espectro RMN 1,70-1,85
(m, 3H); 2,09-2,18 (m, 1H); 2,60 (s, 3H);
2,88-2,92 (m, 2H); 4,37 (dd, 1H); 2,70 (s, 1H);
7,34 (dd, 1H); 7,90 (dd, 1H); 8,55 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla de
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(947 mg, 3,9 mmoles),
S-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(983 mg, 4,28 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(1,64 ml, 9,5 mmoles) en xileno (20 ml) se calentó a 80ºC, durante
18 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los
volátiles por evaporación. Se trituró el residuo con
EtOAc/metanol/agua, se recogió el producto por filtración para dar
el compuesto del título (170 mg, 20%); Espectro RMN
2,04-2,15 (m, 3H); 2,19 (s, 3H);
2,34-2,42 (m, 1H); 2,58 (s, 3H);
3,64-3,71 (m, 1H); 3,70-3,78 (m,
1H); 5,44 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 6,38 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,29
(dd, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 9,24 (s, 1H); 11,62 (s, 1H);
Espectro de Masa 437[MH]+.
El material de partida
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
se preparó como sigue:
Una mezcla de
2,4,6-tricloropirimidina (1,0 g, 5,4 mmoles),
3-amino-5-metil-1H
pirrazol (0,53 g, 5,4 mmoles) y carbonato de sodio (0,57 g, 5,4
mmoles) en etanol (25 ml) se agitó a temperatura normal, durante 18
horas. Se añadió agua y se recogió por filtración el precipitado
resultante, se lavó con agua y una pequeña cantidad de metanol y se
secó para dar
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(1,15 g, 88%) como un sólido cristalino incoloro; Espectro
RMN 2,23 (s, 3H); 6,01 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 10,25 (a s, 1H);
11,9 (a s, 1H); Espectro de Masa 244 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mezcla de
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(400 mg, 1,78 moles),
S-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(630 mg, 2,5 moles) y
N,N-diisopropiletilamina (0,69 ml, 4,0 mmoles) en
xileno (10 ml) se calentó a 130ºC en nitrógeno, durante 18 horas. Se
permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los volátiles
por evaporación. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (286 mg,
37%); Espectro RMN 2,05-2,1 (m, 3H); 2,15
(s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,32-2,41 (m, 1H);
3,68-3,78 (m, 2H); 5,48 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,20
(s, 1H); 6,66 (s, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,50 (d,
1H); 8,72 (s, 1H); 11,52 (s,1H); Espectro de Masa 437
[MH]+.
El material de partida
S-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Una disolución de hidrocloruro de hidroxilamina
(533 mg, 7,6 mmoles) en agua (1,8 ml) se añadió gota a gota a
hidróxido de sodio (708 mg, 17 mmoles) en agua (2 ml). Se
añadió después la disolución resultante a una disolución de
2-cloropirid-3-ilcarboxaldehído
(1 g, 7 mmoles) en etanol (7 ml), agua (7 ml) y hielo (15 g). La
mezcla fue agitada a temperatura normal, durante 18 horas. Se
neutralizó la mezcla a pH 7 con ácido clorhídrico 6 M. Se recogió
por filtración el producto sólido, se lavó con agua y se secó para
dar la oxima del
2-cloropirid-3-ilcarboxaldehído
(800 mg, 73%); Espectro RMN 7,45 (dd, 1H); 8,18 (dd, 1H);
8,32 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H); Espectro de Masa 157 [MH]+.
Se añadió gota a gota hipoclorito de sodio (5,3
ml de una disolución acuosa al 13%) a una suspensión agitada
vigorosamente de la oxima del
2-cloropirid-3-ilcarboxaldehído
(800 mg, 5,1 mmoles) y
S-N-terc-butoxicarbonil-2-etinilpirrolidina
(preparada como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1.997, 134,
141-144 y J. Med. Chem. 1.994, 37,
4.455-4.463) (1,99 g, 10,2 mmoles) en DCM (20 ml) a
aproximadamente 0 a 5ºC. Se permitió que se calentara la mezcla y se
agitó a temperatura normal, durante 18 horas. Se eliminaron los
volátiles por evaporación y se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (20:80)
para dar
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(955 mg, 54%); Espectro RMN 1,22-1,42 (m,
9H); 1,95-2,0 (m, 3H); 2,22-2,38 (m,
1H); 3,30-3,40 (m, 1H); 3,43-3,55
(m, 1H); 5,0 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,12 (d,
1H); 8,55 (dd, 1H); Espectro de Masa 350 [MH]+.
Se añadió TFA (4 ml) a una disolución de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,5 g, 4,3 mmoles) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3
días, a temperatura normal. Se eliminaron los volátiles por
evaporación y se disolvió el residuo en agua. La mezcla acuosa se
ajustó a pH 10-11 con disolución acuosa de
hidróxido de sodio al 40% y se extrajo con DCM. Se combinaron los
extractos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente
por evaporación para dar
S-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(930 mg, 87%); Espectro de Masa 350 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añadió metóxido de sodio (1,4 g de una
disolución al 25% en metanol, 6,4 mmoles) a una mezcla de
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(140 mg, 3,2 mmoles) en metanol (3 ml) y se calentó la mezcla a
130ºC con irradiación de microondas, durante 105 minutos. Se
permitió que se enfriara la mezcla y se eliminó el disolvente por
evaporación, el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente
por evaporación. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa
usando una columna C18 eluyendo con agua/acetonitrilo/TFA (95:5:0,2
disminuyendo la polaridad a 0:100:0,2). Se combinaron las fracciones
que contenían producto, se concentró por evaporación y se
alcalinizó con disolución acuosa, saturada, de hidrogenocarbonato
de sodio. Se recogió por filtración el producto resultante
precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el
compuesto del título (70 mg, 50%); Espectro RMN
2,04-2,18 (m, 3H); 2,18 (s, 3H);
2,37-2,44 (m, 1H); 2,60 (s, 3H);
3,70-3,78 (m, 5H); 5,43 (d, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,96
(s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,52 (d, 1H);
Espectro de Masa 433 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una mezcla de
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(140 mg, 0,62 mmoles),
S-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(250 mg, 1,04 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (0,242 ml, 1,4 mmoles) en
xileno (10 ml), se calentó a 80ºC, durante 18 horas. Se permitió que
se enfriara la mezcla y se eliminaron los volátiles por
evaporación. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando
una columna C18 eluyendo con agua/acetonitrilo/TFA (95:5:0,2
disminuyendo la polaridad a 0:100:0,2). Se combinaron las
fracciones que contenían producto, se concentró por evaporación y se
alcalinizó con disolución acuosa, saturada, de hidrogenocarbonato
de sodio. Se recogió por filtración el producto resultante
precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el
compuesto del título (130 mg, 49%); Espectro RMN
2,02-2,12 (m, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,18 (s, 3H);
2,35-2,45 (m, 1H); 3,69-3,78 (m,
2H); 5,50 (dd, 1H); 5,95 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,80
(dd, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,81 (d, 1H); Espectro de Masa 428
[MH]+.
El material de partida
S-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Una mezcla de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,28 g, 3,67 mmoles), cianida de cobre (I) (1,31 g, 14,7 mmoles),
bis-paladio (0)
tris-dibenzilidenoacetona (134 mg, 0,15 mmoles),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (479
mg, 0,59 mmoles) y cianida de tetraetilamonio (574 mg, 3,68 mmoles)
en dioxano seco (20 ml) se desgasificó cuidadosamente por evacuación
repetida y se volvió a cargar con nitrógeno y después se calentó la
mezcla para hacerla hervir a reflujo, en nitrógeno, durante 2 días.
Se permitió que se enfriara la mezcla y se diluyó con EtOAc/metanol
y se eliminó materia insoluble por filtración. Se lavó con agua el
líquido filtrado y se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4})
y se eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano
(30:70) para dar
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(578 mg, 47%); Espectro RMN 1,22-1,42 (m,
9H); 1,89-2,0 (m, 3H); 2,23-2,39 (m,
1H); 3,37-3,43 (m, 1H); 3,43-3,54
(m, 1H); 5,02-5,12 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,89 (dd,
1H); 8,38 (d, 1H); 8,86 (dd,1H).
Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(570 mg, 1,67 mmoles) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3
días a temperatura normal. Se eliminaron los volátiles por
evaporación y el residuo se disolvió en agua. Se ajustó la mezcla
acuosa a pH=10-11 con disolución acuosa de
hidróxido de sodio al 40% y se extrajo con DCM. Se combinaron los
extractos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente
por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con metanol/DCM (1:39) para dar
S-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(250 mg, 63%); Espectro de Masa 241 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una mezcla de
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 4) (190 mg, 0,436 mmoles)
y morfolina (4 ml) se calentó a 120ºC, con irradiación de
microondas, durante 2 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla,
se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. Se lavaron con agua los
extractos combinados, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el
disolvente por evaporación y se secó a vacío el producto para dar el
compuesto del título (127 mg, 60%); Espectro RMN
2,02-2,15 (m, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,57 (s, 3H);
2,65-2,70 (m, 2H); 3,32-3,40 (m,
4H); 3,50-3,52 (m, 1H); 3,55-3,70
(m, 4H); 3,68-3,79 (m, 2H); 5,38 (dd, 1H); 5,78 (s,
1H); 5,99 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H); 8,25
(s, 1H); 8,52 (d, 1H); 11,40 (s, 1H); Espectro de Masa 486
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se trató una mezcla de
S-6-cloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina
(Ejemplo 269 de la patente internacional WO2005/040159) (200 mg,
0,45 mmoles) y morfolina (3 ml), como se describe en el Ejemplo 8,
para dar el compuesto del título (175 mg, 74%); Espectro RMN
0,65 (s, 2H); 0,86 (s, 2H); 1,78-1,85 (m, 1H);
2,00-2,12 (m, 3H); 2,31-2,40
(m, 1H); 3,31-3,41 (m, 4H);
3,54-3,61 (m, 4H); 3,68-3,75 (m,
2H); 3,96 (s, 3H); 5,40 (d, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 6,60
(s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 11,45
(s, 1H); Espectro de Masa 530 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una mezcla de
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(190 mg, 0,43 mmoles) y morfolina (4 ml) se calentó a 120ºC con
irradiación de microondas, durante 2 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. Se
lavaron con agua los extractos combinados, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación y se
secó a vacío el producto para dar el compuesto del título (163 mg,
77%); Espectro RMN 2,02-2,12 (m, 3H); 2,18
(s, 3H); 2,31-2,40 (m, 1H);
3,31-3,41 (m, 4H); 3,55-3,63 (m,
4H); 3,66-3,77 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 5,40 (d, 1H);
5,80 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,11 (dd, 1H); 8,15 (d,
1H); 8,28 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 11,43 (s, 1H); Espectro de
Masa 504 [MH]+.
El material de partida
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
se preparó como sigue:
Una mezcla de
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 29 de la patente
internacional WO2005/040159) (414 mg, 1,7 mmoles),
S-2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(preparada como se describe en el Método 64 de la patente
internacional WO2005/040159) (460 mg, 1,9 mmoles) y DIPEA
(0,787 ml, 4,5 mmoles) en 1-hexanol (10 ml), se
calentó a 80ºC, durante 18 horas. Se permitió que se enfriara la
mezcla y se eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexanos (0:100 aumentando en polaridad a 45:55) para dar el
compuesto del título (375 mg, 49%); Espectro RMN
2,04-2,15 (m, 3H); 2,20 (s, 3H);
2,34-2,41 (m, 1H); 3,62-3,79 (m,
2H); 3,92 (s, 3H); 5,45 (dd, 1H); 6,04 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,65
(s, 1H); 7,07 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 9,18 (s, 1H);
11,60 (s, 1H); Espectro de Masa 453 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Una mezcla de
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 29 de la patente
internacional WO2005/040159) (574 mg, 2,36 mmoles),
S-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 7) (627 mg, 2,6 mmoles) y
DIPEA (0,994 ml, 5,7 mmoles) en
1-hexanol (10 ml) se calentó a 80ºC, durante 18
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los
volátiles por evaporación. Se disolvió el residuo en DCM/metanol, se
lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el
disolvente por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (45:55 aumentando en
polaridad a 50:50) para dar el compuesto del título (380 mg, 36%);
Espectro RMN 2,06-2,18 (m, 3H); 2,18 (s, 3H);
2,39-2,47 (m, 1H); 3,62-3,75 (m,
2H); 5,49 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,81
(dd, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 11,60 (s, 1H);
Espectro de Masa 448 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Una mezcla de
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(180 mg, 0,4 mmoles) y morfolina (4 ml) se calentó a 120ºC, con
irradiación de microondas, durante 2 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. Se
lavaron los extractos combinados con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. Se
purificó el residuo por HPLC de fase inversa usando una columna C18
eluyendo con agua/acetonitrilo/TFA (70:30:0,2 disminuyendo la
polaridad a 30:70:0,2). Se concentraron por evaporación las
fracciones que contenían producto, se alcalinizó con disolución de
hidrogenocarbonato de sodio. Se recogió por filtración el producto
precipitado y se secó a vacío para dar el compuesto del título (60
mg, 30%); Espectro RMN 2,06-2,14 (m, 3H);
2,17 (s, 3H); 2,38-2,46 (m, 1H);
3,32-3,41 (m, 4H); 3,55-3,62 (m,
4H); 3,69-3,83 (m, 2H); 5,44 (d, 1H); 5,78 (s, 1H);
5,98 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,33 (dd, 1H); 8,52 (s,
1H); 8,84 (d, 1H); Espectro de Masa 499 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Una mezcla de
2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 26 de la patente
internacional WO2005/040159) (196 mg, 0,93 mmoles),
S-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 5) (350 mg, 1,4 mmoles) y
DIPEA (0,43 ml, 2,3 mmoles) en
1-hexanol (10 ml), se calentó a 130ºC, durante 18
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los
volátiles por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/metanol (100:0 aumentando en
polaridad a 97:3). Se trituró el producto purificado con éter y se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (133 mg,
34%); Espectro RMN 2,02-2,14 (m, 3H); 2,18
(s, 3H); 2,34-2,40 (m, 1H);
3,65-3,79 (m, 2H); 5,45 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 6,29
(s, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,08 (d, 1H);
8,50 d, 1H); 8,84 (s, 1H); 11,50 (s, 1H); Espectro de Masa
423 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una mezcla de
2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 26 de la patente
internacional WO2005/040159) (200 mg, 0,96 mmoles),
S-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(320 mg, 1,3 mmoles) y DIPEA (0,42 ml, 2,4 mmoles) en
1-hexanol (10 ml), se calentó a 130ºC, durante 18
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se vertió en una
columna de intercambio iónico isolute SCX-2 de 50g
. Se eluyó la columna con metanol para eluir cualquier compuesto
neutro, seguido por amoníaco metanólico 7M para eluir el producto.
Se eliminaron los volátiles por evaporación y se purificó el residuo
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/metanol
(100:0 aumentando en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del
título (150 mg, 38%); Espectro RMN 2,02-2,15
(m, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,32-2,41 (m, 1H); 3,04 (s,
3H); 3,65-3,72 (m, 1H); 3,75-3,80
(m, 1H); 5,44 (dd, 1H); 6,06 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,62 (dd, 1H);
6,78 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,89 (dd, 2H); 8,17 (dd, 1H); 8,90 (s,
1H); 11,55 (s, 1H); Espectro de Masa 416
[M-H]-.
El material de partida
S-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Una mezcla de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 5) (4,0 g, 11,5 mmoles) y
metilamina (16 ml de una disolución 2 M en THF) se calentó a 145ºC,
en un recipiente cerrado, con irradiación de microondas durante 10
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los
volátiles por evaporación. Se disolvió el residuo en DCM, se lavó
con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación para dar
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(3,0 g, 76%) como un aceite; Espectro RMN
1,20-1,42 (m, 9H); 1,88-2,01 (m,
3H); 2,22-2,35 (m, 1H); 3,00 (d, 3H);
3,32-3,42 (m, 1H); 3,44-3,53 (m,
1H); 4,93-5,05 (m, 1H); 6,67 (dd, 1H);
6,94-7,01 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,18
(d, 1H); Espectro de Masa 345 [MH]+.
Se añadió TFA (10 ml) a una disolución de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(3,0 g, 8,7 mmoles) en DCM (50 ml) y la mezcla se agitó durante 18
horas, a temperatura normal. Se eliminaron los volátiles por
evaporación y el resido se disolvió en agua. Se ajustó la mezcla
acuosa a pH 10-11 con disolución
acuosa de hidróxido de sodio al 40% y se extrajo con DCM. Se
combinaron los extractos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
eliminó el disolvente por evaporación para dar
S-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,61 g, 76%); Espectro RMN 1,70-1,84 (m,
3H); 2,08-2,18 (m, 1H); 2,87-2,95
(m, 2H); 2,98 (d, 3H); 4,31 (dd, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,94 (s,
1H); 7,28-7,35 (m, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,18 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una mezcla de
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,896 mmoles),
S-2-[3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 14) (306 mg, 1,25 mmoles)
y DIPEA (345 mg, 2,6 mmoles) en xileno (10 ml), se calentó a 130ºC,
durante 18 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se
eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (25:75
aumentando en polaridad a 100:0) para dar el compuesto del título
(195 mg, 51%); Espectro RMN 2,05-2,10 (m,
3H); 2,10 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,32-2,40 (m, 1H);
3,04 (d, 3H); 3,65-3,71 (m, 1H);
3,71-3,80 (m, 1H); 5,45 (d, 1H); 6,0 (s, 1H); 6,19
(s, 1H); 6,62 (dd, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,88 (d, 1H);
8,17 (dd, 1H); 8,70 (s, 1H); 11,5 (s, 1H); Espectro de Masa
430 [M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Una mezcla de
2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 26 de la patente
internacional WO2005/040159) (200 mg, 0,96 mmoles),
S-2-[3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 3) (328 mg, 1,4 mmoles) y
DIPEA (0,42 ml, 2,4 mmoles) en
1-hexanol (10 ml) se calentó a 150ºC, durante 18
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se vertió en una
columna de intercambio iónico isolute SCX-2 de 50 g.
Se eluyó la columna con metanol para eluir cualquier compuesto
neutro, seguido por amoníaco metanólico 7 M para eluir el producto.
Se eliminaron los volátiles por evaporación y se purificó el resto
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/metanol
(100:0 aumentando en polaridad a 95:5). Se trituró el producto
purificado con éter y se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (250 mg, 65%); Espectro RMN
2,05-2,14 (m, 3H); 2,18 (s, 3H);
2,32-2,45 (m, 1H); 2,58 (s, 3H);
3,65-3,72 (m, 1H); 3,73-3,80 (m,
1H); 5,45 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 6,30 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,80
(dd, 1H); 7,87 (dd, 2H); 8,50 (dd, 1H); 8,89 (s, 1H); 11,53 (s, 1H);
Espectro de Masa 401 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se añadió hidruro de sodio (110 mg, 2,3 mmoles)
a 2-metoxietanol (20 ml) y se agitó la mezcla
durante 10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno.
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 4) (200 mg, 0,46 mmoles)
y se calentó la mezcla a 120ºC, en un recipiente cerrado con
irradiación de microondas, durante 8,5 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se
combinaron los extractos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó
el disolvente por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (60:40
aumentando en polaridad a 90:10) para dar el compuesto del título
(85 mg, 39%); Espectro RMN 2,04-2,18 (m,
3H); 2,18 (s, 3H); 2,37-2,46 (m, 1H); 2,58 (s,
3H); 3,25 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 3,67-3,80 (m, 2H);
4,28 (t, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 6,58
(s, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,61 (s, 1H);
11,49 (s, 1H); Espectro de Masa 477 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Una mezcla de
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 29 de la patente
internacional WO2005/040159) (721 mg, 2,95 mmoles),
S-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(790 mg, 3,25 mmoles) y acetato de zinc (II) (540 mg, 2,9
mmoles) en isopropanol (20 ml), se calentó para hacerla hervir a
reflujo, durante 18 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y
se eliminaron los volátiles por evaporación. Se añadió agua al
residuo y se alcalinizó la mezcla con disolución de
hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se
combinaron los extractos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (60:40)
y se trituró el producto purificado con hexano y se recogió por
filtración para dar el compuesto del título (583 mg, 44%);
Espectro RMN 1,16-1,24 (m, 3H);
2,04-2,23 (m, 3H); 2,32-2,41 (m,
1H); 3,07-3,17 (m, 2H); 3,50-3,67
(m, 1H); 3,72-3,84 (m, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,88 (s,
1H); 6,73 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,70 (s, 1H);
11,81-11,97 (m, 1H); Espectro de Masa 452
[MH]+.
El material de partida
S-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Una mezcla de
2-metil-3-etilpirazina
(22,35 g, 183 mmoles), dióxido de selenio (30 g, 270 mmoles) y
tierra de diatomeas (30 g) en dioxano (250 ml) se calentó para
hacerla hervir a reflujo, durante 18 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla y se eliminó el material sólido por filtración
por tierra de diatomeas. Se lavó la almohadilla de filtrado con
metanol varias veces y se eliminaron los volátiles del líquido
filtrado combinado por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAC/hexanos (0:100
aumentando en polaridad a 15:85) para dar
3-etilpirazin-2-carboxaldehído
(3,0 g, 12%); Espectro RMN 1,22 (t, 3H); 3,19 (c, 2H); 8,78
(s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,10 (s, 1H).
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio
(4,52 g, 0,113 moles) en agua (15 ml) a una disolución de
hidrocloruro de hidroxilamina (3,48 g, 50 mmoles) en agua (15 ml).
Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y después se añadió
cuidadosamente a una disolución de
3-etilpirazin-2-carboxaldehído
(6,15 g, 45 mmoles) en una mezcla de etanol (85 ml), agua (85 ml) y
hielo (80 g). Se agitó la mezcla a temperatura normal, durante 18
horas y después se neutralizó a pH 7 con ácido clorhídrico 6 M. Se
concentró la mezcla por evaporación y se recogió por filtración el
producto resultante precipitado. El producto se lavó con agua y se
secó a vacío para dar la oxima del
3-etilpirazin-2-carboxaldehído
(2,3 g, 34%); Espectro RMN 1,20 (t, 3H); 3,05 (c, 2H); 8,25
(s, 1H); 8,52 (s, 2H); 11,89 (s, 1H); Espectro de Masa 152
[MH]+.
Se añadió hipoclorito de sodio (6,87 ml de una
disolución al 13% en agua, 12 mmoles) a disolución de
S-N-tercbutoxicarbonil-2-etinilpirrolidina
(preparada como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1.997, 134,
141-144 y J. Med. Chem. 1.994, 37,
4.455-4.463) (1,94 g, 10 mmoles) y la oxima del
3-etilpirazin-2-carboxaldehído
(1 g, 6,6 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. Se permitió que se
calentara la mezcla a temperatura normal y se agitó durante 18
horas. Se separó la capa de DCM, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (0:100
aumentando a 20:80) para dar
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-ilpirrolidina
(1,3 g, 57%); Espectro RMN 1,20-1,45 (m,
12H); 1,90-2,02 (m, 3H); 2,25-2,38
(m, 1H); 3,15 (c, 2H); 3,33-3,41 (m, 1H);
3,47-3,55 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 8,64
(d, 1H); 8,69 (d, 1H); Espectro de Masa 343
[M-H]-.
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno
4 M en dioxano (15 ml) a una disolución de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,3 g, 3,8 mmoles) en metanol (50 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura normal, durante 18 horas. Se eliminaron los volátiles
por evaporación y el residuo se disolvió en agua, se alcalinizó con
amoníaco acuoso y se extrajo con DCM. Se combinaron los extractos,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación para dar
S-2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(700 mg, 76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se añadió hidruro de sodio (107 mg, 2,2 mmoles)
a 2-metoxietanol (20 ml) y se agitó la mezcla
durante 10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,44 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en un
recipiente cerrado, con irradiación de microondas, durante 5,5
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y
se extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (40:60 aumentando a 60:40) para
dar el compuesto del título (80 mg, 37%); Espectro RMN 1,22
(t, 3H); 2,03-2,16 (m, 3H); 2,19 (s, 3H);
2,35-2,48 (m, 1H); 3,14 (c, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,55
(t, 2H); 3,31-3,67 (m, 2H); 4,28 (t,. 2H); 5,43 (d,
1H); 5,80 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,62
(s, 2H); 11,48 (s, 1H); Espectro de Masa 492 [M]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Una mezcla de
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,44 mmoles) y metóxido de sodio (500 mg de una disolución
al 25% en metanol, 2,2 mmoles) en metanol seco (20 ml) se calentó
en un recipiente cerrado, a 120ºC, con irradiación de microondas,
durante 6,5 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se
eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en
EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (50:50
aumentando a 60:40) para dar el compuesto del título (70 mg, 35%);
Espectro RMN 1,22 (t, 3H); 2,04-2,14 (m, 3H);
2,19 (s, 3H); 2,39-2,46 (m, 1H); 3,14 (c, 2H); 3,72
(s, 3H); 3,72-3,80 (m, 2H); 5,45 (dd, 1H); 5,80 (s,
1H); 5,99 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 11,48
(s, 1H).; Espectro de Masa 452 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se añadió hidruro de sodio (110 mg, 2,3 mmoles)
a etilenglicol (20 ml) y se agitó la mezcla durante 10 minutos
mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-Cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 4) (200 mg,
0,46 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en un recipiente
cerrado, con irradiación de microondas, durante 14,5 horas. Se
permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo
con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/EtOAc/hexanos (0:75:25 aumentando a 2:98:0). El producto
se purificó además por HPLC de fase inversa usando una columna C18
eluyendo con agua/acetonitrilo/TFA (95:5:0,2 disminuyendo la
polaridad a 0:100:0,2), se combinaron las fracciones que contenían
producto y se hicieron pasar por una columna de intercambio iónico
isolute SCX-2 de 50 g. Se eluyó la columna con
metanol para eluir cualquier impureza neutra, seguido por amoníaco
metanólico 7 M para eluir el producto. Se evaporó el disolvente para
dar el compuesto del título (16 mg, 8%); Espectro RMN
2,04-2,15 (m, 3H); 2,17 (s, 3H);
2,37-2,44 (m, 1H); 2,58 (s, 3H); 3,62 (t, 2H);
3,68-3,80 (m, 2H); 4,11-4,22 (m,
2H); 4,35 (s, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,58
(s, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,64 (s,
1H); 11,5 (s, 1H); Espectro de Masa 463 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se añadió hidruro de sodio (155 mg, 3,2 mmoles)
a 1,3-propanodiol (20 ml) y se agitó la mezcla
durante 10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 4) (200 mg,
0,46 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC, en un recipiente
cerrado, con irradiación de microondas, durante 12 horas. Se
permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo
con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/EtOAc (0:100 aumentando a 7:93) para dar el compuesto
del título (100 mg, 46%); Espectro RMN 1,78 (t, 2H);
2,04-2,16 (m, 3H); 2,18 (s, 3H);
2,35-2,44 (m, 1H); 2,59 (s, 3H); 3,49 (c, 2H);
3,67-3,80 (m, 2H); 4,06 (t, 1H);
4,18-4,28 (m, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,77 (s, 1H); 5,98
(s, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,51 (dd, 1H);
8,60 (s, 1H); 11,49 (s, 1H); Espectro de Masa 475
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se añadió hidruro de sodio (110 mg, 2,3 mmoles)
a (R)-(-)-1, 2 propanodiol (3 g, 39 mmoles) en
THF (20 ml) y se agitó la mezcla durante 10 minutos mientras se
purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(Ejemplo 4) (200 mg, 0,46 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en
un recipiente cerrado, con irradiación de microondas, durante 17
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y
se extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con metanol/EtOAc (0:100 aumentando en polaridad a
5:95) para dar el compuesto del título (85 mg, 39%); Espectro
RMN 1,08 (s, 3H); 2,04-2,16 (m, 3H); 2,18 (s,
3H); 2,35-2,45 (m, 1H); 2,59 (s, 3H);
3,67-3,80 (m, 2H); 3,90 (c, 1H);
3,97-4,06 (m, 2H); 4,32 (d, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,80
(s, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,87 (dd, 1H);
8,52 (dd, 1H); 8,61 (s, 1H); 11,48 (s, 1H); Espectro de
Masa 477 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Una mezcla de
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 29 de la patente
internacional WO2005/040159) (240 mg, 0,98 mmoles),
S-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
(240 mg, 1,03 mmoles) y acetato de zinc (180 mg, 0,98 mmoles)
en isopropanol (20 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo,
durante 18 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se
eliminaron los volátiles por evaporación. Se añadió agua al residuo
y se alcalinizó la mezcla con disolución de hidrogenocarbonato de
sodio. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se combinaron los extractos,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (0:100 aumentando en polaridad a
5:95) y el producto purificado se trituró con éter/hexano y se
recogió por filtración para dar
S-6-cloro-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(227 mg, 53%); Espectro de Masa 439 [MH]+.
El material de partida
S-2-[2-{3(1-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
se preparó como sigue:
Se añadió hipoclorito de sodio (26 ml de una
disolución al 13% de en agua, 45 mmoles) a disolución de
S-N-tercbutoxicarbonil-2-etinilpirrolidina
(preparada como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1.997, 134,
141-144 y J. Med. Chem. 1.994, 37,
4.455-4.463) (7,19 g, 36,9 mmoles) y la oxima del
piridin-3-carboxaldehído (3,0 g,
24,5 mmoles) en DCM (100 ml) a 0ºC. Se permitió que se calentara la
mezcla a temperatura normal y se agitó durante 18 horas. Se separó
la capa de DCM, se secó (Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente
por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (40:60 aumentando en polaridad
a 55:45) para dar
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[2-{3-(pirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
(1,72 g, 22%); Espectro RMN 1,24-1,45 (m,
9H); 1,9-2,0 (m, 3H); 2,22-2,35 (m,
1H); 3,38-3,44 (m, 1H); 3,48-3,56
(m, 1H); 4,96-5,07 (m, 1H);
6,94-7,04 (m, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,26 (dd, 1H);
8,70 (d, 1H); 9,07 (s, 1H); Espectro de Masa 315 [MH]+.
Una mezcla de ácido
meta-cloroperbenzoico (mCPBA) (1,33 g, 7,7 mmoles) y
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[2-{3-(pirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
(1,62 g, 5,1 mmoles) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura normal,
durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con DCM, se lavó con agua,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con metanol/EtOAc (0:100 aumentando a 5:95) para
dar
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
(1,3 g, 76%); Espectro de Masa 332 [MH]+.
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno
4 M en dioxano (20 ml) a una disolución de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(3,1 g, 9,3 mmoles) en metanol (50 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles por evaporación y el
residuo se disolvió en metanol y se aplicó a una columna de
intercambio iónico isolute SCX2. Se eluyó la columna con
DCM/metanol (4:1) para eliminar sustancias neutras y después con
amoníaco metanólico 7M para eluir el producto. Se eliminó el
disolvente por evaporación para dar
S-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidina
(1,94 g, 90%); Espectro de Masa 232 [M13]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se añadió hidruro de sodio (168 mg, 3,5 mmoles)
a 2-metoxietanol (20 ml) y se agitó la mezcla
durante 10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,5 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC, en un
recipiente cerrado, con irradiación de microondas, durante 10
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y
se extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (0:100 aumentando en polaridad a
7:93) para dar
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(115 mg, 48%); Espectro RMN 2,02-2,11 (m,
3H); 2,19 (s, 3H); 2,35-2,43 (m, 1H); 3,25 (s, 3H);
3,55 (t, 2H); 3,67-3,80 (m, 2H); 4,28 (t, 2H); 5,36
(d, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,70 (d, 1H);
8,24 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,48 (s, 1H);
Espectro de Masa 479
[MH]+.
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Una mezcla de
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(280 mg, 0,59 mmoles); trimetilsililcianida (0,56 ml, 4,2 mmoles),
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (0,56 ml, 3,8 mmoles) en THF (4 ml), se calentó a 140ºC en un
recipiente cerrado con irradiación de microondas, durante 2 horas.
Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los volátiles
por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (50:50 aumentando en polaridad
a 70:30) para dar el compuesto del título (80 mg, 28%); Espectro
RMN 2,04-2,16 (m, 3H); 2,19 (s, 3H); 3,24 (s,
3H); 3,55 (t, 2H); 3,68-3,80 (m, 2H); 4,28 (t, 2H);
5,45 (d, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,82
(dd, 1H); 8,81 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,81 (d, 1H); 11,5 (s, 1H);
Espectro de Masa 488 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se añadió hidruro de sodio (176 mg, 3,6 mmoles)
a (1-cianociclopropil)metanol (500 mg, 5,2
mmoles) en THF (20 ml) y se agitó la mezcla durante 10 minutos
mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 4) (200 mg, 0,46 mmoles)
y se calentó la mezcla a 120ºC en un recipiente cerrado con
irradiación de microondas durante 11 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se
combinaron los extractos, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/EtOAc (0:100 aumentando en polaridad a 5:95) para dar el
compuesto del título (50 mg, 22%); Espectro RMN
1,05-1,13 (m, 2H); 1,22-1,30 (m,
2H); 2,04-2,17 (m, 3H); 2,19 (s, 3H);
2,38-2,46 (m, 1H); 2,60 (s, 3H);
3,68-3,80 (m, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 5,4
(d, 1H); 5,36 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,30 (dd, 1H);
7,86 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,52 (s, 1H);
Espectro de Masa 498 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se añadió hidruro de sodio (175 mg, 3,6 mmoles)
a 3-cianopropanol (500 mg, 6 mmoles) en THF (20 ml)
y se agitó la mezcla durante 10 minutos mientras se purgaba con
nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 4) (200 mg, 0,46 mmoles)
y se calentó la mezcla a 120ºC en un recipiente cerrado con
irradiación de microondas, durante 10,5 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se
combinaron los extractos, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/EtOAc (0:100 aumentando a 3:97) para dar el compuesto
del título (50 mg, 23%); Espectro RMN
1,90-1,97 (m, 2H); 2,04-2,15 (m,
3H); 2,19 (s, 3H); 2,38-2,47 (m, 1H);
2,50-2,55 (m, 2H); 2,59 (s, 3H);
3,69-3,80 (m, 2H); 4,20-4,30 (m,
2H); 5,41 (d, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,29
(dd, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,51 (dd, 1H); 8,68 (dd, 1H); 11,49 (s,
1H); Espectro de Masa 486
[MH]+.
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Una mezcla de
S-6-cloro-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(600 mg, 1,4 mmoles) y metóxido de sodio (1,5 g de una disolución
al 25% en metanol, 6,6 mmoles) en metanol seco (20 ml), se calentó
en un recipiente cerrado a 120ºC con irradiación de microondas
durante 10 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se
eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en
EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre sílice, gel eluyendo con metanol/EtOAc (0:100
aumentando en polaridad a 5:95) para dar
S-6-metoxi-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(320 mg, 54%); Espectro RMN 2,00-2,09 (m,
3H); 2,10-2,20 (m, 3H); 2,28-2,40
(m, 1H); 3,29 (s, 3H); 3,55-3,66 (m, 1H);
3,72-3,80 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,78 (s, 1H); 6,18
(s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,28 (d, 1H);
8,69 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 11,72 (s, 1H); Espectro de Masa
435 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Una mezcla de
S-6-metoxi-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(320 mg, 0,74 mmoles), trimetilsililcianida (0,79 ml, 6 mmoles) y
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (0,88 ml, 6 mmoles) en THF (20 ml) se calentó a 140ºC en un
recipiente cerrado con irradiación de microondas durante 2 horas.
Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los volátiles
por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (50:50 aumentando en polaridad
a 60:40) para dar el compuesto del título (99 mg, 32%); Espectro
RMN 2,05-2,19 (m, 6H); 2,35-2,44
(m, 1H); 3,58-3,70 (m, 2H);
3,72-3,84 (m, 3H); 5,42 (d, 1H); 5,83 (s, 1H); 6,17
(s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,84 (d, 1H);
9,11 (s, 1H); 11,74 (s, 1H); Espectro de Masa 444 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se calentó una mezcla de
2,6-dicloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Método 29 de la patente
internacional WO2005/040159) (486 mg, 2 mmoles),
S-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(506 mg, 2,2 mmoles) y DIPEA (0,77 ml, 4,4 mmoles) en
1-hexanol (20 ml) a 75ºC durante 18 horas. Se
permitió que se enfriara la mezcla y se aplicó a una columna de
intercambio iónico isolute SCX2. Se eluyó la columna con
DCM/metanol (4:1) a eliminar sustancias neutras y después con
amoníaco metanólico 7 M para eluir el producto. Se eliminó el
disolvente por evaporación y el residuo se cristalizó de DCM/éter
para dar el compuesto del título (671 mg, 77%); Espectro RMN
2,04-2,10 (2H, m); 2,12-2,19 (m,
1H); 2,17 (s, 3H); 2,36-2,44 (m, 1H); 2,75 (s, 3H);
3,63-3,70 (m, 1H); 3,73-3,79 (m,
1H); 5,45-5,50 (m, 1H); 6,02 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,62 (s, 1H); 8,53-8,61 (m, 2H); 9,25 (s, 1H);
11,64 (s, 1H); Espectro de Masa 437[MH]+.
El material de partida
S-2-[3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
se preparó como sigue:
Se agitó una mezcla de
2,3-dimetilpirazina (20 g, 18,5 mmoles), dióxido de
selenio (41,06 g, 37 mmoles) y tierra de diatomeas (20 g) en EtOAc
(500 ml) y se calentó a 70ºC durante 2 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla y se eliminó el material insoluble por
filtración por tierra de diatomeas. Se lavó el líquido filtrado con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El residuo
se suspendió en agua (100 ml) y se añadió hidroxilamina (45 ml
de una disolución acuosa al 50%). Se agitó la mezcla a temperatura
normal durante 18 horas y después se extrajo la mezcla con EtOAc. Se
combinaron los extractos, se lavó con disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente
por evaporación. Se trituró el residuo con isohexano para dar la
oxima del
3-metilpirazin-2-carboxaldehído
(9,65 g, 38%); Espectro RMN 2,67 (s, 3H); 8,23 (s, 1H);
8,45-8,49 (m, 2H); 11,87 (s, 1H).
Se añadió gota a gota hipoclorito de sodio (18
ml de una disolución acuosa al 13%, 25,9 mmoles) a una suspensión
agitada de la oxima del
3-metilpirazin-2-carboxaldehído
(2,74 mg, 20 mmoles) y
S-N-terc-butoxicarbonil-2-etinilpirrolidina
(preparada como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1.997, 134,
141-144 y J. Med. Chem. 1.994, 37,
4.455-4.463) (5,85 g, 30 mmoles) en DCM (50 ml) a
0ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0ºC, después se permitió
que se calentara a temperatura normal y se agitó durante 18 horas.
Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con DCM. Se combinaron
los extractos, se secaron (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente
por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo primero con DCM y después con EtOAc/hexanos
(25:75) para dar
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(2,62 g, 48%); Espectro de Masa 275
[M-C_{4}H_{9}]+.
Se añadió TFA (20 ml) a una disolución de
S-N-(terc-butoxicarbonil)-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(2,6 g, 7,9 mmoles) en DCM (100 ml) y la mezcla se agitó durante 18
horas, a temperatura normal. Se eliminaron los volátiles por
evaporación y se disolvió el residuo en agua. Se ajustó la mezcla
acuosa a pH 10-11 con disolución acuosa de
hidróxido de sodio al 40% y se extrajo con DCM. Se combinaron los
extractos, se secaron (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación para dar
S-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(1,69 g, 93%) como un aceite; Espectro RMN (CDCl_{3})
1,81-2,04 (m, 3H); 2,17 (s, 1H);
2,19-2,32 (m, 1H); 2,91 (s, 3H);
3,03-3,19 (m, 2H); 4,41-4,50 (m,
1H); 6,77 (s, 1H); 8,51 (s, 2H); Espectro de Masa 231
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se calentó una mezcla de
S-6-cloro-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(218 mg, 0,5 mmoles) y metóxido de sodio (1,0 ml de una disolución
al 25% en metanol, 2,5 mmoles) en metanol seco (4 ml) en un
recipiente cerrado a 100ºC con irradiación de microondas durante 2
horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los
volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó
con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con metanol/DCM (3:97). Se trituró el producto
purificado con DCM/hexano para dar el compuesto del título (85 mg,
39%) 87% ee; Espectro RMN 2,04-2,11 (m, 2H);
2,13-2,20 (m, 1H); 2,16 (s, 3H);
2,36-2,45 (m, 1H); 2,77 (s, 3H);
3,66-3,82 (m, 2H); 3,73 (s, 3H);
5,42-5,49 (m, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 6,69
(s, 1H); 8,55-8,59 (m, 2H); 8,62 (s, 1H); 11,49
(s, 1H): Espectro de Masa 433 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se calentó una mezcla de
2-cloro-6-etil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,84 mmoles),
S-2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(213 mg, 0,93 mmoles) y DIPEA (0,35 ml, 2,6 mmoles) en
1-hexanol (4 ml), con irradiación de
microondas a 130ºC durante 3 horas y después a 150ºC durante 1
hora. Se permitió que se enfriara la mezcla y se recogió el producto
sólido por filtración, se lavó con éter y se secó para dar el
compuesto del título (115 mg, 32%); Espectro RMN 1,12 (t,
3H); 2,02-2,08 (m, 2H); 2,09-2,21
(m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,34-2,43 (m, 3H); 2,75 (s,
3H); 3,66-3,81 (m, 2H); 5,44-5,51
(m, 1H); 6,06 (s, 1H); 6,21 (s, 1H); 6,55 (s, 1H);
8,52-8,60 (m, 2H); 8,71 (s, 1H); 11,49 (s, 1H);
Espectro de Masa 431 [MH]+.
El material de partida
2-cloro-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
se preparó como sigue:
Se calentó una mezcla de
2,4-dicloro-6-etilpirimidina
(4,0 g, 22,6 mmoles),
3-amino-5-metilpirazol
(2,19 g, 22,6 mmoles) y carbonato de sodio (2,88 g, 27,1 mmoles) en
etanol (100 ml), a 40ºC, durante 4 días. Se eliminó el material
insoluble de la mezcla caliente por filtración y se eliminó el
disolvente del líquido filtrado resultante. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(50:50 aumentando la polaridad a 0:100). Se trituró el producto
purificado con éter para dar
2-cloro-6-etil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(667 mg, 12%) como un sólido blanco; Espectro RMN 1,18 (t,
3H); 2,21 (s, 3H); 2,55 (c, 2H); 6,03 (s, 1H); 6,95 (s, 1H);
Espectro de Masa 238 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se calentó una mezcla de
2-cloro-6-etil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,84 mmoles),
S-2-[3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidina
(223 mg, 0.93 mmoles) y DIPEA (0,35 ml, 2,6 mmoles) en
1-hexanol (4 ml), con irradiación de
microondas, a 150ºC, durante 3 horas. Se permitió que se enfriara
la mezcla y se eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/metanol (95:5) para dar el compuesto del título (68 mg, 18%);
Espectro RMN 1,12 (t, 3H); 2,04-2,22 (m,
3H); 2,17 (s, 3H); 2,32-2,44 (m, 3H);
3,70-3,83 (m, 2H); 5,46-5,51 (m,
1H); 6,04 (s, 1H); 6,23 (s, 1H); 6,82 (s, 1H);
7,79-7,87 (m, 1H); 8,312 (d, 1H); 8,72 (s, 1H);
8,81-8,87 (m, 1H); 11,47 (s, 1H); Espectro de
Masa 442 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Se añadió hidruro de sodio (140 mg de una
suspensión en aceite al 60%, 3,43 mmoles) a
2-metoxietanol (18 ml) y se agitó la mezcla durante
10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(300 mg, 0,69 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en un
recipiente cerrado con irradiación de microondas, durante 3 horas.
Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con agua y
después disolución acuosa, saturada, de cloruro de sodio, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/hexanos/metanol (50:50:0 aumentando en polaridad a
95:0:5). Se trituró el producto purificado con DCM/hexano, se
recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (8
mg, 2,4%); Espectro RMN 2,02-2,11 (m, 2H);
2,12-2,20 (m, 1H); 2,16 (s, 3H);
2,34-2,49 (m, 1H); 2,76 (s, 3H); 3,23 (s, 3H);
3,48-3,57 (m, 2H); 3,64-3,82 (m,
2H); 4,26 (t, 2H); 5,39-5,45 (m, 1H); 5,78 (s, 1H);
5,98 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 8,51-8,56 (m, 2H); 8,65
(s, 1H); 11,50 (s, 1H); Espectro de Masa 477 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se calentó una mezcla de
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,46 mmoles) y etóxido de sodio (155 mg, 2,29 mmoles) en
etanol anhidro (18 ml), a 120ºC, en un recipiente cerrado, con
irradiación de microondas, durante 3 horas. Se permitió que se
enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se
combinaron los extractos, se lavó con agua y después disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4} y se
eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos/metanol
(50:50:0 aumentando en polaridad a 95:0:5). Se trituró
el producto purificado con éter/hexano, se recogió por filtración y
se secó para dar el compuesto del título (22 mg, 11%); Espectro
RMN 1,19 (t, 3H); 2,03-2,11 (m, 2H);
2,12-2,21 (m, 1H); 2,16 (s, 3H);
2,31-2,46 (m, 1H, m); 2,76 (s, 3H);
3,65-3,80 (m, 2H); 4,19 (c, 2H);
5,40-5,56 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 6,69
(s, 1H,); 8,51-8,60 (m, 3H); 11,49 (s, 1H);
Espectro de Masa 477 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Se añadió hidruro de sodio (92 mg de una
suspensión al 60% en aceite, 2,29 mmoles) a
3-metoxipropanol (18 ml) y se agitó la mezcla
durante 10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,46 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en un
recipiente cerrado con irradiación de microondas, durante 3 horas.
Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con agua y
después disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/hexanos/metanol (50:50:0 aumentando en polaridad a 98:0:2)
para dar el compuesto del título (33 mg, 15%); Espectro RMN
1,79-1,86 (m, 2H); 2,03-2,11 (m,
2H); 2,12-2,19 (m, 1H); 2,16 (s, 3H);
2,36-2,45 (m, 1H); 2,76 (s, 3H); 3,19 (s, 3H);
3,37 (t, 2H); 3,66-3,81 (m, 2H); 4,18 (t, 2H);
5,40-5,46 (m, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 6,70
(s, 1H); 8,53-8,65 (m, 3H); 11,49 (s, 1H);
Espectro de Masa 492 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se añadió hidruro de sodio (92 mg de una
suspensión en aceite al 60%, 2,29 mmoles) a
2-etoxietanol (18 ml) y se agitó la mezcla durante
10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(200 mg, 0,46 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en un
recipiente cerrado con irradiación de microondas durante 3 horas.
Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con agua y
después disolución acuosa, saturada, de cloruro de sodio, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/hexanos/metanol (50:50:0 aumentando en polaridad a
98:0:2). Se trituró el producto purificado con éter/hexano, se
recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título
(62 mg, 27%); Espectro RMN 1,06 (t, 3H);
2,04-2,11 (m, 2H); 2,12-2,20 (m,
1H); 2,16 (s, 3H); 2,34-2,44 (m, 1H); 2,75 (s, 3H);
3,41 (c, 2H); 3,51-3,61 (m, 2H);
3,66-3,79. (m, 2H); 4,24 (t, 2H);
5,40-5,44 (m, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,69
(s, 1H); 8,51-8,55 (m, 2H); 8,60 (s, 1H); 11,48 (s,
1H); Espectro de Masa 492 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Se añadió hidruro de sodio (100 mg de una
suspensión en aceite al 60%, 2,5 mmoles) a
1-cianociclopropil)metanol (preparado como
se describe en el Ejemplo 22 de la patente de EE.UU.-5. 859.014)
(245 mg, 2,5 mmoles) en THF seco (18 ml) y se agitó la mezcla
durante 10 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(218 mg, 0,5 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en un
recipiente cerrado con irradiación de microondas durante 3 horas.
Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con agua y
después disolución acuosa, saturada, de cloruro de sodio, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/hexanos/metanol (50:50:0 aumentando en polaridad a
98:0:2). Se trituró el producto purificado con DCM/hexano, se
recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título
(15 mg, 6%); Espectro RMN 1,01-1,13 (m,
2H); 1,19-1,38 (m, 2H); 2,04-2,11
(m, 2H); 2,12-2,20 (m, 1H); 2,16 (s, 3H);
2,34-2,44 (m, 1H); 2,76 (s, 3H);
3,68-3,80 (m, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,28 (d, 1H);
5,37-5,42 (m, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,69
(s, 1H); 8,51-8,56 (m, 2H); 8,69 (s, 1H); 11,48 (s,
1H); Espectro de Masa 499 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Se añadió hidruro de sodio (100 mg de una
suspensión en aceite al 60%, 2,5 mmoles) a
3-cianopropanol (preparado como se describe en
Chem. Abs. 1.950, 44, 4.460b) (212 mg, 2,5 mmoles) en THF seco (18
ml) y se agitó la mezcla durante 10 minutos mientras se purgaba
con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(218 mg, 0,5 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC en un
recipiente cerrado con irradiación de microondas durante 3 horas.
Se permitió que se enfriara la mezcla, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos, se lavó con agua y
después disolución acuosa, saturada, de cloruro de sodio, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/hexanos/metanol (50:50:0 aumentando en polaridad a
98:0:2). Se trituró el producto purificado con DCM/hexano, se
recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (8
mg, 3%) 67%ee; Espectro RMN 1,88-1,96 (m,
2H); 2,04-2,11 (m, 2H); 2,12-2,20
(m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,36-2,44 (m, 1H);
2,47-2,55 (m, 2H); 2,76 (s, 3H);
3,67-3,81 (m, 2H); 4,23 (t, 2H);
5,40-5,45 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,70
(s, 1H); 8,52-8,58 (m, 2H); 8,66 (s, 1H); 11,49 (s,
1H); Espectro de Masa 487 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Una mezcla de
S-6-cloro-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparado como se describe en el Ejemplo 162 de la patente
internacional WO2005/040159) (200 mg, 0,45 mmoles) y metóxido de
sodio (1,0 ml de una disolución en metanol al 25%, 2,5 mmoles) en
metanol seco (10 ml) se calentó en un recipiente cerrado a 120ºC
con irradiación de microondas, durante 3 horas. Se añadió más
metóxido de sodio (0,5 ml de una disolución al 25% en metanol, 1,25
mmoles) y se calentó la mezcla con irradiación de microondas,
durante unas 4 horas más a 120ºC. Se permitió que se enfriara la
mezcla y se eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se
disolvió en EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/hexanos (50:50 aumentando en polaridad a 100:0). Se
trituró el producto purificado con DCM/hexano, se recogió por
filtración y se secó para dar el compuesto del título (19 mg, 9%);
Espectro RMN 2,00-2,20 (m, 3H); 2,18 (s,
3H); 2,30-2,50 (m, 1H);
3,65-3,80 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (s, 3H);
5,40-5,45 (t, 1H); 5,70-5,85
(a s, 1H); 5,85-6,00 (a s, 1H); 6,65 (s, 1H); 8,30
(t, 2H); 8,50-8,70 (a s, 1H);
11,45-11,60 (a s, 1H); Espectro de Masa 450
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Se añadió hidruro de sodio (150 mg de una
suspensión en aceite al 40%, 3,75 mmoles) a
2-metoxietanol (10 ml) y se agitó la mezcla durante
15 minutos mientras se purgaba con nitrógeno. Se añadió
S-6-cloro-2-{2-[3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(preparada como se describe en el Ejemplo 162 de la patente
internacional WO2005/040159) (200 mg, 0,44 mmoles) y se calentó la
mezcla a 120ºC en un recipiente cerrado, con irradiación de
microondas, durante 5 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla
y se vertió sobre una columna de intercambio iónico isolute SCX de
20 g. Se eluyó la columna con metanol para eluir cualquier material
neutro, seguido por amoníaco metanólico 2 M para eluir el
producto. Se eliminó el disolvente por evaporación y el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexanos/metanol (50:50:0 aumentando en polaridad a 95:0:5). Se
trituró el producto purificado con DCM/hexano, se recogió por
filtración y se secó para dar el compuesto del título (21 mg, 9%);
Espectro RMN 2,00-2,20, (m, 3H); 2,18 (s,
3H); 2,30-2,50 (m, 1H); 3,20 (s, 3H); 3,30 (s, 3H);
3,48-3,60 (m, 2H); 3,60-3,80 (m,
4H); 4,20-4,30 (t, 2H); 4,50-4,60
(t, 2H); 5,40-5,45 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,95 (s,
1H); 6,70 (s, 1H); 8,25-8,35 (dd, 2H);
8,50-8,70 (as, 1H); 11,40-11,60 (a
s, 1H); Espectro de Masa 538 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se aisló el compuesto del título como segundo
producto de la preparación del Ejemplo 39 (12 mg, 6%); Espectro
RMN 2,00-2,20, (m, 3H); 2,18 (s, 3H);
2,30-2,50 (m, 1H); 3,20 (s, 3H);
3,48-3,60 (m, 2H); 3,60-3,80 (m,
2H); 4,20-4,30 (t, 2H); 5,35-5,45
(d, 1H); 5,70-5,85 (a s, 1H);
5,85-6,00 (a s, 1H); 6,72 (s, 1H);
7,45-7,55 (m, 2H); 8,55-8,65 (a
s, 1H); 11,60-12,00 (a s, 1H); Espectro de
Masa 480 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se aisló el compuesto del título como segundo
producto de la preparación del Ejemplo 26 (5 mg, 2%); Espectro
RMN 2,03-2,15 (m, 3H); 2,19 (s, 3H);
2,38-2,47 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,53 (t, 2H);
3,67-3,81 (m, 2H); 4,27 (t, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,79
(s, 1H); 5,97 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,44 (d, 1H);
8,62 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 11,5 (s,1H); Espectro de Masa
488 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se aisló el compuesto del título como segundo
producto de la preparación del Ejemplo 30 (8 mg, 2%); Espectro
RMN 2,01-2,10 (m, 3H); 2,09-2,20
(m, 3H); 2,32-2,40 (m, 1H);
3,52-3,68 (m, 2H); 3,74-3,82 (m,
3H); 5,39 (d, 1H); 5,79 (s, 1H); 6,17 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 8,15
(d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 11,74 (s, 1H);
Espectro de Masa 444 [MH]+.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} se selecciona de: metilo, etilo,
isopropilo y ciclopropilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno y
halógeno;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi y
halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo
(C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi
(C1-C6), [alquil (C1-C6)]carbonilo,
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, [cicloalquil
(C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b},
-NHR^{3b}, -SR^{3a} o
-N(R^{3c})C(O)R^{3a}, en
el que R^{3a} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R^{3b}
es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico,
saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo
seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{3c} se
selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6)
o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y
azufre,
cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de: alquilo
(C1-C6), alcoxi (C1-C6),
[(C1-C6)alcoxi]alquilo
(C1-C6), [alcoxi (C1-C6)]alcoxi
(C1-C6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo,
tri-[alquil (C1-C4)]sililo, ciano,
amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6),
[alquil (C1-C6)]aminoalquilo
(C1-C6), di-[alquil
(C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6),
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]tio, [alquil
(C1-C6)]sulfonilo, [alquil
(C1-C6)]sulfinilo, alcanoilo
(C1-C6), un grupo alcanoilamino
-N(R^{3d})C(O)R^{3e} en
el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo
(C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un
anillo heterocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico,
saturado, anillo que puede comprender opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre,
cualquiera de cuyos sustituyentes puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más grupos alquilo (C1-C4),
hidroxi o ciano;
Q^{1} es anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros, que comprende al menos un heteroátomo de anillo
seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre
y en el que Q^{1} está sustituido por uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
(C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera
de los grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi
(C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alcoxi
(C1-C4), halógeno, amino, hidroxi y
trifluorometilo), oxo, halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5},
carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo
(C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo,
[alquil (C1-C6)]carbonilo,
[alcanoil(C2-C6)]amino, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n} alquilo (C1-C6),
-C(O)NR^{6}R^{7} y
-SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno
independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o
R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando se
toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico saturado
y n es 0, 1 ó 2
y en el que cualquier anillo monocíclico
saturado soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
Siempre que el compuesto de fórmula (I) no
sea:
- 5-cloro-2-{2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-5-cloro-2-{2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il}-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
- S-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-5-fluoro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-(2-hidroxietoxi)-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-metil-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-morfolino-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina;
- S-6-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-[3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il]pirrolidin-1-il]pirimidina o
- S-6-morfolino-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]pirimidina.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que:
R^{1} se selecciona de: metilo, etilo,
isopropilo y ciclopropilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno y
halógeno;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi y
halógeno o de un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo
(C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi
(C1-C6), [alquil
(C1-C6)]carbonilo, [alcoxi
(C1-C6)]carbonilo, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, [cicloalquil
(C3-C8)]amino, carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, -C(O)R^{3b},
-NHR^{3b}, -SR^{3a} o
-N(R^{3c})C(O)R^{3a}, en
los que R^{3a} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R^{3b}
es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, monocíclico,
saturado, que comprende al menos un heteroátomo de anillo
seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{3c} se
selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C6)
o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y
azufre,
cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de: alquilo
(C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno,
hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil
(C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6),
[alquil (C1-C6)]aminoalquilo
(C1-C6), di-[alquil
(C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6),
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]tio, [alquil
(C1-C6)]sulfonilo, [alquil
(C1-C6)]sulfinilo, alcanoilo
(C1-C6), un grupo alcanoilamino
-N(R^{3d})C(O)R^{3e} en
el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo
(C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un
anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que
puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo
(C1-C4), hidroxi o ciano;
Q^{1} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros, que comprende al menos un heteroátomo de anillo
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre
y en el que Q^{1} está sustituido por uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
(C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera
de los grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi
(C1-C6) que puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, amino, hidroxi y trifluorometilo), halógeno, nitro,
ciano, -NR^{4}R^{5}, carboxi, hidroxi, alquenilo
(C2-C6), cicloalquilo (C3-C8),
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, [alquil
(C1-C6)]carbonilo, [alcanoil
(C2-C6)]amino, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n}alquilo (C1-C6),
-C(O)NR^{6}R^{7} y
-SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno
independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o
R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando
se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
pueden formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico
saturado y n es 0, 1 ó 2
y en el que cualquier anillo monocíclico
saturado soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es metilo o
ciclopropilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 3, en el que R^{1} es metilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según una o más
cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es
hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula (I) según una o más
cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} se
selecciona de hidrógeno y halógeno o de un grupo alquilo
(C1-C4) o alcoxi (C1-C3)
o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno,
cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de: alquilo
(C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)] alcoxi (C1-C6), halógeno,
hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil
(C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6),
[alquil (C1-C6)]aminoalquilo
(C1-C6), di-[alquil
(C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6),
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]tio, [alquil
(C1-C6)]sulfonilo, [alquil
(C1-C6)]sulfinilo, alcanoilo
(C1-C6), un grupo alcanoilamino
-N(R^{3d})C(O)R^{3e} en
el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo
(C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o anillo
de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que puede
comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo
(C1-C4), hidroxi o ciano
y en el que cualquier anillo
monocíclico saturado en R^{3} soporta opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 6, en el que R^{3} se selecciona de hidrógeno y
halógeno o de un grupo alquilo (C1-C3) o alcoxi
(C1-C3)
o R^{3} es un anillo heterocíclico de 6
miembros, monocíclico, saturado, que comprende al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno,
cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de: alquilo
(C1-C6), alcoxi (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)]alquilo (C1-C6), [alcoxi
(C1-C6)]alcoxi (C1-C6), halógeno,
hidroxi, trifluorometilo, tri-[alquil
(C1-C4)]sililo, ciano, amino, [alquil
(C1-C6)]amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, aminoalquilo (C1-C6),
[alquil (C1-C6)]aminoalquilo
(C1-C6), di-[alquil
(C1-C6)]aminoalquilo (C1-C6),
[alcoxi (C1-C6)]carbonilo, carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]carbamoílo, di-[alquil
(C1-C6)]carbamoílo, [alquil
(C1-C6)]tio, [alquil
(C1-C6)]sulfonilo, [alquil
(C1-C6)]sulfinilo, alcanoilo
(C1-C6), un grupo alcanoilamino
-N(R^{3d})C(O)R^{3e} en
el que R^{3d} se selecciona de hidrógeno y alquilo
(C1-C6) y R^{3e} se selecciona de un grupo alquilo
(C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o un
anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico, saturado, anillo que
puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre, cualquiera de cuyos sustituyentes
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo
(C1-C4), hidroxi o ciano
y en el que cualquier anillo
monocíclico saturado en R^{3} soporta opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 7, en el que R^{3} se selecciona de hidrógeno y
halógeno o de un grupo alquilo (C1-C3) o alcoxi
(C1-C3)
o R^{3} es anillo heterocíclico de 6 miembros,
monocíclico, saturado, que comprende al menos un heteroátomo de
anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno,
cada uno de cuyos grupos o anillos en R^{3}
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de: ciano, hidroxi, ciclopropilo y
alcoxi (C1-C3), cualquiera de cuyos sustituyentes
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos ciano.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 8, en el que R^{3} se selecciona de: hidrógeno,
cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
2-hidroxietoxi,
2-metoxietoxi, 2-hidroxipropoxi,
(1-cianociclopropil)metoxi,
3-cianopropoxi,
3-hidroxipropoxi, 3-metoxipropoxi,
2-etoxietoxi y morfolino.
10. Un compuesto de fórmula (I) según una o más
cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Q^{1} se
selecciona de: piridilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
furilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrahidrofuranilo y
tienilo
y en el que Q^{1} está sustituido por uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
(C1-C6) y alcoxi (C1-C6) (cualquiera
de cuyos grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi
(C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por al
menos un sustituyente seleccionado independientemente de: alcoxi
(C1-C3), halógeno, amino, hidroxi y
trifluorometilo) oxo, halógeno, nitro, ciano, -NR^{4}R^{5},
carboxi, hidroxi, alquenilo (C2-C6), cicloalquilo
(C3-C8), [alcoxi (C1-C6)]carbonilo,
[alquilo (C1-C6)]carbonilo, [alcanoil
(C2-C6)]amino, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n}[alquilo (C1-C6)],
-C(O)NR^{6}R^{7} y
-SO_{2}NR^{8}R^{9}, en los que R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados cada uno
independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) o
R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}, cuando se
toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar cada uno independientemente un anillo heterocíclico, saturado
y n es 0, 1 ó 2
y en el que cualquier anillo
monocíclico, saturado, soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo
o
tioxo;
11. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 10, en el que Q^{1} se selecciona de: piridilo,
imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, tetrahidrofuranilo y tienilo
y en el que Q^{1} está sustituido por al menos
un sustituyente seleccionado independientemente de: oxo, halógeno,
hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi
(C1-C4), alcoxi (C1-C4) que puede
estar opcionalmente sustituido por alcoxi (C1-C3) y
-NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} y R^{5} son
seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo
(C1-C6) o R^{4} y R^{5}, cuando se toman junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar cada
uno independientemente un anillo heterocíclico saturado.
12. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 10 ó 11, en el que Q^{1} se selecciona de piridilo
y pirazinilo.
13. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado de
uno o más de:
S-2-[2-{3-(3-etoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(3-etilaminopirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il)pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
S-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-6-morfolinopirimidina;
S-2-[2-{3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino-6-morfolinopirimidina;
S-6-cloro-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolinopirimidina;
S-2-[2-{3-(2-cloropirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-metil-2-[2-{3-(2-metilaminopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-cloro-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-etilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(3-hidroxipropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
6-((2R)-2-hidroxipropoxi)-2-[(2S)-2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-cloro-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(1-cianociclopropil)metoxi-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(2-metilpirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-metoxi-2-[2-{3-(1-oxopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-cloro-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il)}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-etil-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-etil-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-etoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(3-metoxipropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-etoxietoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-[(1-cianociclopropil)metoxi]-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(3-cianopropoxi)-2-[2-{3-(3-metilpirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-metoxi-2-[2-{3-(3-metoxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(3-hidroxipirazin-2-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina;
S-6-(2-metoxietoxi)-2-[2-{3-(4-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y
S-6-metoxi-2-[2-{3-(2-cianopirid-3-il)isoxazol-5-il}pirrolidin-1-il]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, según una o más cualesquiera de las reivindicaciones 1 a
13, conjuntamente con un adyuvante, diluyente o portador,
farmacéuticamente aceptable.
15. Un producto farmacéutico que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, según una o más cualesquiera de las reivindicaciones 1 a
13 y un agente antitumoral adicional para el tratamiento conjunto
del cáncer.
16. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, según una o más cualesquiera de
las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamento.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, según una o más cualesquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento
para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un
animal de sangre caliente.
18. Uso de un compuesto de Fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, según una o más cualesquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento
para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada
sólo o en parte por tirosina cinasa de IGF-1R en un
animal de sangre caliente.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, según una o más cualesquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento
para uso en la prevención o tratamiento de esos tumores que son
sensibles a la inhibición de tirosina cinasa de
IGF-1R implicada en las etapas de transducción de
las señales, que conducen a la proliferación de células tumorales en
un animal de sangre caliente.
20. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, según una o más cualesquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente.
21. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, según la reivindicación 1 que comprende:
- (a)
- la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula (II):
- en el que L^{1} representa un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula (III):
- en el que Q^{1} es como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
- (b)
- la reacción, convenientemente en presencia de un ácido adecuado, de un compuesto de fórmula (IV):
- en el que L^{2} es un grupo desplazable adecuado y R^{2}, R^{3} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un pirazol de fórmula (V):
- en el que R^{1} es como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
- (c)
- la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula (VI):
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- en el que Q^{1} es como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula (VII):
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- en el que X representa un átomo de oxígeno y q es 1 o X representa un átomo de nitrógeno y q es 2, R^{10} es un grupo alquilo (C1-C6) y R^{1} R^{2} y R^{3} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
- (d)
- la reacción de un compuesto de fórmula (VIII):
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- en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con hidrazina o
- (e)
- para compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo: alcoxi (C1-C6), amino, [alquil (C1-C6)]amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, -NHR^{3b} o -SR^{3a} en los que R^{3a} y R^{3b} son como se definió en la reivindicación 1 (y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por al menos un grupo como se definió en la reivindicación 1), la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula (IX):
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- en el que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula:
H-Xa
- en el que Xa representa: OR^{11}, NH_{2}, NHR^{11}, N(R^{11})_{2}, NHR^{3b} o SR^{3a}, en los que R^{11} es un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido y R^{3a} y R^{3b} son cada uno como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
- (f)
- para compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, opcionalmente sustituido, que comprende al menos un nitrógeno del anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula (IX):
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- en el que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula (Xb):
- en el que Q^{4} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, además del átomo de nitrógeno mostrado anteriormente, anillo que está opcionalmente sustituido por al menos un grupo como se definió en la reivindicación 1 o
- (g)
- para compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) (y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por al menos un grupo como se definió en la reivindicación 1), la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado, de un compuesto de fórmula (IX):
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- en el que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula (Xc) o de fórmula (Xc'):
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- en las que R^{12} se selecciona de hidrógeno y un grupo alquilo (C1-4) o [alcoxi (C1-C4)]carbonilo opcionalmente sustituido o
- (h)
- para compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} está unido al anillo de pirimidina por un átomo de carbono, la reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, de un compuesto de fórmula (IX):
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- en el que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de la fórmula M-R ^{3} en la que R^{3} está apropiadamente seleccionado de los grupos R^{3} como se definió en la reivindicación 1 y M es un grupo metálico o
- (i)
- para compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo [alcoxi (C1-C6)]carbonilo (y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por al menos un grupo como se definió en la reivindicación 1), la reacción, convenientemente en presencia de un ácido adecuado, de un compuesto de fórmula (X):
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- en el que R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1 excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula:
H-O-alquilo\
(C1-C6)
- en la que el grupo alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido por al menos un grupo como se definió en la reivindicación 1 como un sustituyente para R^{3} y se protege cualquier grupo funcional si es necesario 5 o
- (j)
- para compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C3-C6), alquinilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C6), sustituido por al menos un grupo como se definió en la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- en el que L^{4} es un grupo desplazable adecuado, W es un grupo: alquilo (C1-C6), alquenilo (C3-C6), alquinilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido y R^{1}, R^{2} y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un compuesto de fórmula H-Xa, (Xb), (Xc), (Xc') o M-R^{3} o
- (k)
- para compuestos de fórmula (I) en los que Q^{1} es un grupo piridilo que contiene un sustituyente en la posición orto o la para en el anillo en relación con el nitrógeno de la piridina (y que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes adicionales como se definió en la reivindicación 1), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
- en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un reactivo o reactivos que combinen un agente de acilación, fosforilación, sulfonación, sulfenilación o sililación con un nucleófilo. y opcionalmente después del procedimiento (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) o (k) llevar a cabo una o más de lo siguiente:
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-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
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