ES2311014T3

ES2311014T3 - Procedimiento de alquilacion reductora en glicopeptidos.

Info

Publication number: ES2311014T3
Application number: ES01930978T
Authority: ES
Inventors: Martin S. Linsell
Original assignee: Theravance Inc
Current assignee: Innoviva Inc
Priority date: 2000-05-02
Filing date: 2001-05-01
Publication date: 2009-02-01
Anticipated expiration: 2021-05-01
Also published as: WO2001083521A2; NO330134B1; KR20020093110A; NO20025264D0; CA2407994C; JP2008222718A; SI1276759T1; JP4713810B2; DE60135102D1; ATE402951T1; CN1432023A; KR100856479B1; US20020010131A1; EP1276759A2; CA2407994A1; NO20025264L; US6831150B2; WO2001083521A3; EP1276759B1; JP2003531917A

Abstract

Procedimiento para preparar un glicopéptido alquilado que comprende: combinar un aldehído o una cetona, una base terciaria y un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R 1 es un grupo aminosacárido; R 2 es hidrógeno o un grupo sacárido; R 3 es -OR c , -NR c R c , -O-R a -Y-R b -(Z)x, -NR c -R a -Y-R b -(Z)x, -NR c R e u -O-R e ; R 4 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -C(O)R d y un grupo sacárido; R 5 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo , -CH(R c )-NR c R c , -CH(R c )-NR c R e , -CH(R c )-NR c -R a -Y-R b -(Z)x, -CH(R c )-R x y -CH(R c )-NR c -R a -C(=O)-R x ; R 6 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -C(O)R d y un grupo sacárido; R 7 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y -C(O)R d ; R 8 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R 9 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R 10 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico; o R 8 y R 10 están unidos para formar -Ar 1 -O-Ar 2 -, en el que Ar 1 y Ar 2 son independientemente arileno o heteroarileno; R 11 se selecciona de entre el grupo constituido por...

Description

Procedimiento de alquilación reductora en glicopéptidos.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la alquilación de manera reductora de una amina de sacárido de un antibiótico glicopeptídico. Específicamente, el procedimiento de la invención permite la alquilación selectiva en una amina de sacárido con respecto a otros sitios de amina en el glicopéptido (por ejemplo, un nitrógeno de leucina).

Antecedentes

Los glicopéptidos son una clase bien conocida de antibióticos producidos por diversos microorganismos (véase Glycopeptide Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc. New York (1994)). Estos compuestos peptídicos de múltiples anillos complejos son agentes antibacterianos eficaces contra una mayoría de bacterias Gram positivas. Aunque son agentes antibacterianos potentes, los antibióticos glicopeptídicos no se utilizan en el tratamiento de enfermedades bacterianas con tanta frecuencia como otras clases de antibióticos, tales como las lincomicinas, cefalosporinas y penicilinas semisintéticas, debido a preocupaciones con respecto a la toxicidad.

Sin embargo, en los últimos años se ha desarrollado resistencia bacteriana a muchos de los antibióticos utilizados habitualmente (véase J. E. Geraci et al., Mayo Clin. Proc. 1983, 58, 88-91; y M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 1983, 11, 21-26). Puesto que los antibióticos glicopeptídicos son eficaces con frecuencia contra estas cepas resistentes de bacterias, glicopéptidos tales como vancomicina se han convertido en los fármacos de último recurso para tratar infecciones provocadas por estos organismos. Sin embargo, recientemente, ha aparecido resistencia a la vancomicina en diversos microorganismos, tales como enterococos resistentes a vancomicina (VRE), comportando preocupaciones crecientes sobre la capacidad para tratar de manera eficaz infecciones bacterianas en el futuro (véase Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364-369; A. P. Johnson et al., Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280-291; G. M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol., Infection Disease, 1993, 12, 409-412; y P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother, 1990, 34, 2291-2296).

En un intento de identificar agentes con propiedades antibacterianas mejoradas, o de identificar agentes que sean eficaces contra cepas bacterianas resistentes, se han preparado numerosos derivados de vancomicina y otros glicopéptidos. Por ejemplo, véanse las patentes US nº 4.639.433; nº 4.643.987; nº 4.497.802; nº 5.840.684; y nº 5.843.889. Otros derivados se dan a conocer en los documentos EP 0 802 199; EP 0 801 075; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; y en J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; y J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590.

Un grupo de derivados glicopeptídicos del que se ha informado que presenta propiedades antibióticas útiles incluye compuestos glicopeptídicos que están alquilados en un nitrógeno en un sacárido del glicopéptido. Véanse por ejemplo, las patentes US nº 5.919.756; nº 5.843.889; nº 5.916.873; nº 4.698.327; y nº 5.591.714; y las publicaciones de solicitud de patente europea EP 435 503A1; y EP 667 353A1. Una dificultad que se encuentra al preparar tales derivados alquilados es la alquilación no selectiva en múltiples sitios de amina dentro del compuesto glicopeptídico. Por ejemplo, la vancomicina presenta un grupo amino de vancosamina y un grupo amino de leucina. Por tanto, la alquilación en condiciones normales proporciona normalmente una mezcla de compuestos mono y dialquilados.

Las patentes US nº 5.952.466 y nº 5.998.581 dan a conocer un procedimiento para la alquilación reductora de un complejo de cobre de un antibiótico glicopeptídico tal como vancomicina o A82846B, que favorece la alquilación en el grupo amino del sacárido. A pesar de esta exposición, en la actualidad existe una necesidad de procedimientos adicionales que sean útiles para la alquilación selectiva de antibióticos glicopeptídicos en un grupo amino de sacárido. En particular, existe una necesidad de procedimientos altamente selectivos que sean sencillos y eficaces de llevar a cabo.

Sumario de la invención

Anteriormente, la alquilación reductora de antibióticos glicopeptídicos se llevaba a cabo combinando un aldehído, un antibiótico glicopeptídico y una base adecuada para formar una imina y/o un hemiaminal; añadiendo posteriormente un agente reductor adecuado (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio); y añadiendo a continuación un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético).

El solicitante ha descubierto inesperadamente que poniendo en contacto el glicopéptido y el aldehído para formar la imina y/o el hemiaminal en presencia de una base adecuada, y acidificando a continuación la mezcla antes de entrar en contacto con el agente reductor, se mejora significativamente la selectividad de la alquilación reductora en una amina de sacárido, es decir resulta favorecida la alquilación reductora en un grupo amino de sacárido (por ejemplo, un grupo amino de vancosamina) en la vancomicina con respecto a la alquilación reductora en otros grupos amino (por ejemplo, un grupo amino de leucina) en la vancomicina.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la alquilación de un glicopéptido que comprende una amina de sacárido que comprende:

combinar un aldehído o una cetona, una base adecuada tal como se define a continuación en la presente memoria, y el glicopéptido o una sal del mismo tal como se define a continuación en la presente memoria, para proporcionar una mezcla de reacción;

acidificar la mezcla de reacción; y

combinar la mezcla de reacción con un agente reductor adecuado, para proporcionar un glicopéptido que está alquilado en la amina de sacárido.

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Preferentemente, la alquilación reductora en la amina de sacárido resulta favorecida con respecto a la alquilación reductora en otro grupo amino del glicopéptido en por lo menos aproximadamente 10:1; y más preferentemente, en por lo menos aproximadamente 15:1 o aproximadamente 20:1.

La alquilación reductora se lleva a cabo normalmente en presencia de un disolvente adecuado o combinación de disolventes, tales como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno), un éter lineal o ramificado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno o tolueno), un alcohol (metanol, etanol o isopropanol), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, agua, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona, tetrametilurea, N,N-dimetilacetamida, dietilformamida (DMF), 1-metil-2-pirrolidinona, tetrametilensulfóxido, glicerol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, N,N-dimetilpropilenurea (DMPU) o dioxano. Preferentemente, la alquilación se lleva a cabo en acetonitrilo/agua o DMF/metanol.

Preferentemente, la reducción (es decir, el tratamiento con el agente reductor) se lleva a cabo en presencia de un disolvente prótico, tal como, por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol), agua o similares.

La alquilación reductora puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada desde el punto de congelación hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. Más preferentemente, a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, o en un intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC.

La base adecuada empleada en la alquilación reductora, es una amina terciaria (por ejemplo, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o trietilamina).

Puede utilizarse cualquier ácido adecuado para acidificar la mezcla de reacción. Los ácidos adecuados incluyen ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico o ácido trifluoroacético), ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico) y similares. Un ácido preferido es el ácido trifluoroacético.

En la técnica son conocidos los agentes reductores adecuados para llevar a cabo alquilaciones reductoras. Puede utilizarse cualquier agente reductor adecuado en los procedimientos de la invención, siempre que resulte compatible con la funcionalidad presente en el glicopéptido. Por ejemplo, los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, piridina/borano, borohidruro de sodio y borohidruro de zinc. La reducción puede llevarse a cabo también en presencia de un catalizador de metal de transición (por ejemplo, paladio o platino) en presencia de una fuente de hidrógeno (por ejemplo, gas hidrógeno o ciclohexadieno). Véase por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley & Sons, New York (1992), 899-900.

Tras completarse la alquilación reductora, puede aislarse el glicopéptido alquilado a partir de la mezcla de reacción utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, puede precipitarse el glicopéptido alquilado a partir de la mezcla de reacción con acetonitrilo, o puede verterse la mezcla de reacción en agua, y puede añadirse bicarbonato de sodio hasta un pH de aproximadamente 5 para proporcionar el glicopéptido alquilado como un precipitado.

En los procedimientos de la invención puede utilizarse cualquier glicopéptido que comprenda un aminosacárido tal como se define a continuación en la presente memoria. Tales glicopéptidos se conocen bien en la técnica y, o bien están comercializados, o bien pueden aislarse utilizando procedimientos convencionales. Por ejemplo, se dan a conocer glicopéptidos adecuados en, y pueden prepararse a partir de, glicopéptidos dados a conocer en, las patentes US nº 3.067.099; nº 3.338.786; nº 3.803.306; nº 3.928.571; nº 3.952.095; nº 4.029.769; nº 4.051.237; nº 4.064.233; nº 4.122.168; nº 4.239.751; nº 4.303.646; nº 4.322.343; nº 4.378.348; nº 4.497.802; nº 4.504.467; nº 4.542.018; nº 4.547.488; nº 4.548.925; nº 4.548.974; nº 4.552.701; nº 4.558.008; nº 4.639.433; nº 4.643.987; nº 4.661.470; nº 4.694.069; nº 4.698.327; nº 4.782.042; nº 4.914.187; nº 4.935.238; nº 4.946.941; nº 4.994.555; nº 4.996.148; nº 5.187.082; nº 5.192.742; nº 5.312.738; nº 5.451.570; nº 5.591.714; nº 5.721.208; nº 5.750.509; nº 5.840.684; y nº 5.843.889. Preferentemente, el glicopéptido es la vancomicina o A82846B.

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El glicopéptido utilizado en el procedimiento de la invención es un compuesto de fórmula I:

1

en la que:

\quad: R^{1} es un grupo aminosacárido;

\quad: R^{2} es hidrógeno o un grupo sacárido;

\quad: R^{3} es -OR^{c}, -NR^{c}R^{c}, -O-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, -NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, -NR^{c}R^{e} u -O-R^{e};

\quad: R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo

\quad: alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -C(O)R^{d} y un grupo sacárido;

\quad: R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, -CH(R^{c})-NR^{c}R^{c}, -CH(R^{c})-NR^{c}R^{e}, -CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-YR^{b}-(Z)x, -CH(R^{c})-R^{x} y -CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-C(=O)-R^{x};

\quad: R^{6} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -C(O)R^{d} y un grupo sacárido;

\quad: R^{7} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido y -C(O)R^{d};

\quad: R^{8} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;

\quad: R^{9} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico;

\quad: R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico; o R^{8} y R^{10} están unidos para formar -Ar^{1}-O-Ar^{2}-, siendo Ar^{1} y Ar^{2} independientemente arileno o heteroarileno;

\quad: R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido; cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico, o R^{10} y R^{11} están unidos, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, para formar un anillo heterocíclico;

\quad: R^{12} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -C(O)R^{d}, -C(NH)R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{c}, -C(O)OR^{d} y -C(NH)NR^{c}R^{c}, o R^{11} y R^{12} están unidos, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico;

\quad: R^{13} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno u -OR^{14};

\quad: R^{14} se selecciona de entre hidrógeno, -C(O)R^{d} y un grupo sacárido;

\quad: cada R^{a} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido;

\quad: cada R^{b} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido (en una realización preferida, R^{b} no es un enlace covalente cuando Z es hidrógeno);

\quad: cada R^{c} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)R^{d};

\quad: cada R^{d} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;

\quad: R^{e} es un grupo sacárido;

\quad: R^{x} es un aminosacárido unido a nitrógeno o un heterociclo unido a nitrógeno;

\quad: X^{1}, X^{2} y X^{3} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o cloro;

\quad: cada Y se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-, -C(=O)- y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-;

\quad: cada Z se selecciona independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico;

\quad: n es 0, 1 ó 2; y

\quad: x es 1 ó 2;

\quad: o un estereoisómero o una sal del mismo.

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Preferentemente, R^{1} es un aminosacárido de fórmula (III):

2

en la que R^{15} es H; y R^{16} es hidrógeno o metilo.

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Preferentemente, R^{2} es hidrógeno.

Preferentemente, R^{3} es -OR^{c} o -NR^{c}R^{c}; más preferentemente, R^{3} es -OH.

Preferentemente, R^{3} es -OH; -NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; N-(D-glucosamina); -NHCH(CO_{2}CH_{3})CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il); -NH(CH_{2})_{3}-NH(CH_{2})_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2}-piperidin-1-ilo; -NH(CH_{2})_{4}NHC(N)NH_{2}; -NH(CH_{2})_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NHC(N)NH_{2}; -NH-[(CH_{2})_{3}-NH-]_{3}-H; -N[(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}]_{2}; -NH(CH_{2})_{3}-imidazol-1-ilo; -NHCH_{2}-4-piridilo; -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{2}OH; -NH(CH_{2})_{5}OH; -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}; -NHCH_{2}-tetrahidrofuran-2-ilo; -N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NH(CH_{2})_{2}N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NHCH_{2}COOH; -NHCH(COOH)CH_{2}OH; -NH(CH_{2})_{2}COOH; N-(glucamina); -NH(CH_{2})_{2}COOH; -NH(CH_{2})_{3}SO_{3}H; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{2}NH_{2}; NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NH_{2};
-NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2} (CH_{2})_{3}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}
CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-ilo; NH-CH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-N^{+}
(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-ilo; -NHCH
(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2};
-NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; NHCH(CH_{2}-COOH)CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}
CH_{3}; -NH(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH[CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}]-CO_{2}CH_{2}-C(O)-N(CH_{3})_{2};
-NHCH_{2}CO_{2}-CH_{3}; -N-(metil-3-amino-3-desoxiaminopiranósido); -N-(metil-3-amino-2,3,6-tridesoxihexopiranósido); -N-(2-amino-2-desoxi-6-(dihidrogenofosfato)-glucopiranosa; -N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); -NH(CH_{2})_{4}
COOH; -N-(N-CH_{3}-D-glucamina); -NH(CH_{2})_{6}COOH; -O(D-glucosa); -NH(CH_{2})_{3}OC(O)CH(NH_{2})CH_{3}; -NH(CH_{2})_{4}
CH(C(O)-2-HOOC-pirrolidin-1-il)NHCH(COOH)-CH_{2}CH_{2}Ph (isómero S,S); -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; o -NH(CH_{2})C(O)CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2};

Preferentemente, R^{4}, R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno o -C(O)R^{d}. Más preferentemente, R^{4}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno.

Preferentemente, R^{5} es hidrógeno, -CH_{2}-NHR^{c}, -CH_{2}-NR^{c}R^{e} o -CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}. R^{5} puede ser también preferentemente hidrógeno; -CH_{2}-N-(N-CH_{3}-D-glucamina); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHC(O)-(CH_{2})_{3}COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}COOH; -CH_{2}-(morfo-
lin-4-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH(OH)-CH_{2}OH; -CH_{2}-N[CH_{2}CH_{2}OH]_{2}; -CH_{2}-NH-
(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; -CH_{2}-N[(CH_{2})_{3}-H(CH_{3})_{2}]_{2}; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(imidazol-1-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il);
-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{4}-NHC(NH)NH_{2}; -CH_{2}-N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH(COOH)CH_{2}COOH; -CH_{2}-NHCH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}
CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}-NHCH_{2}CH_{2}C(O)-N-(D-glucosamina); -CH_{2}-NH-(6-oxo-[1,3]oxazinan-3-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NHCH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}
CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-(4-(4-CF_{3}-Ph) Ph); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; o -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}-COOH.

Preferentemente, R^{8} es -CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}COOH, bencilo, 4-hidroxifenilo o 3-cloro-4-hidroxifenilo.

Preferentemente, R^{9} es hidrógeno o alquilo.

Preferentemente, R^{10} es alquilo o alquilo sustituido. Más preferentemente, R^{10} es la cadena lateral de un aminoácido que se produce de manera natural, tal como isobutilo.

Preferentemente, R^{11} es hidrógeno o alquilo.

Preferentemente, R^{12} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o -C(O)R^{d}. R^{12} puede ser también preferentemente hidrógeno; -CH_{2}COOH; -CH_{2}-[CH(OH)]_{5}CH_{2}OH; -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}C(O)OCH_{2}CH_{3};
-CH_{2}-(2-piridilo); -CH_{2}-[CH(OH)]_{4}COOH; -CH_{2}-(3-carboxifenilo); (R)-C(O)CH(NH_{2})(CH_{2})_{4}NH_{2}; -C(O)Ph; -C(O)CH_{2}NHC(O)CH_{3}; E-CH_{2}-CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}CH=CH(CH_{2})_{4}CH_{3}; o -C(O)CH_{3}.

Preferentemente, X^{1} y X^{2} son cada uno cloro.

Preferentemente, X^{3} es hidrógeno.

Preferentemente, cada Y se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre,
-S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{c}, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}- y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-.

Preferentemente, n es 0 ó 1, y más preferentemente, n es 1.

Preferentemente, la amina de sacárido está alquilada con un aldehído de fórmula W-CHO en la que W se selecciona de entre -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido.

Preferentemente, el producto de glicopéptido alquilado es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es un aminosacárido en el que la amina de sacárido está sustituida con -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido.

Más preferentemente, el producto de glicopéptido alquilado es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es un aminosacárido en el que la amina de sacárido está sustituida con: -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-
(CH_{2})_{8}-CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph. Más preferentemente, el producto de glicopéptido alquilado es también un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es un aminosacárido en el que la amina de sacárido está sustituida con 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.

Preferentemente, el producto de glicopéptido alquilado es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es un grupo sacárido de fórmula III, en la que R^{15} es -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido. Más preferentemente, R^{15} es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido.

Más preferentemente, el producto de glicopéptido alquilado es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es un aminosacárido de fórmula III, en la que R^{15} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-
(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-
CH_{2}-4-(4- Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-
NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph.

Más preferentemente, R^{15} puede ser también 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.

Más preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un glicopéptido alquilado que comprende: combinar un aldehído o una cetona, una base adecuada tal como se define en la presente memoria y un compuesto de fórmula II:

3

en la que:

\quad: R^{19} y R^{20} son cada uno hidrógeno; y R^{3} y R^{5} presentan cualquiera de los valores o valores preferidos descritos en la presente memoria; o un estereoisómero del mismo; para proporcionar una mezcla de reacción;

\quad: acidificar la mezcla de reacción; y

\quad: combinar la mezcla de reacción con un agente reductor adecuado, para proporcionar el correspondiente glicopéptido alquilado en el que R^{20} es -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido. Preferentemente, R^{20} es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido.

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Más preferentemente, el producto de glicopéptido alquilado es un compuesto de fórmula II en la que R^{20} es

-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};

-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3};

-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3};

-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3};

-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3};

-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph;

-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}-CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-
(naft-2-il)-Ph. Más preferentemente, R^{20} puede ser también 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.

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Un aldehído preferido para su utilización en las alquilaciones reductoras es un aldehído de fórmula: HC(=O)CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}-NHSO_{2}-
(CH_{2})_{9}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); HC(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; HC(=O)CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph;
HC(=O)CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; HC(=O)CH_{2}-NH-HC(=O)-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH_{2}-
NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; HC(=O)CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; HC(=O)CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
HC(=O)CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; HC(=O)CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph;
HC(=O)CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; HC (=O)CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o HC(=O)CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph.

El procedimiento de la invención es también particularmente útil para preparar derivados alquilados del antibiótico glicopeptídico A82846B (también conocido como cloroorienticina A o LY264826). Véase por ejemplo, R. Nagarajan et al., J. Org. Chem., 1988, 54, 983-986; y N. Tsuji et al., J. Antibiot., 1988, 41, 819-822. La estructura de este glicopéptido es similar a la de la vancomicina, con la excepción de que A82846B contiene un aminoazúcar adicional (es decir, 4-epi-vancosamina unida en la posición R^{2} en la fórmula I.) y contiene además 4-epi-vancosamina en lugar de vancosamina en el resto de disacárido unido en la posición R^{1} en la fórmula I. El procedimiento de la invención también es particularmente útil para preparar derivados alquilados del antibiótico glicopeptídico A82846B que están sustituidos en el nitrógeno de 4-epi-vancosamina con un grupo 4-(4-clorofenil)bencilo o un grupo 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.

Los procedimientos de la invención pueden comprender además la etapa de que consiste en eliminar un grupo protector del glicopéptido alquilado.

Los procedimientos de la invención pueden comprender además preparar una sal farmacéuticamente aceptable del glicopéptido alquilado. Los procedimientos de la invención pueden comprender además combinar un vehículo farmacéuticamente aceptable con una sal de este tipo para proporcionar una composición farmacéutica.

Los procedimientos de la invención pueden comprender además combinar un vehículo farmacéuticamente aceptable con el glicopéptido alquilado para proporcionar una composición farmacéutica.

Descripción detallada de la invención

Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario.

Definiciones

El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta preferentemente desde 1 hasta 40 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, e incluso más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se muestra a modo de ejemplo mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.

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La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, que presenta desde 1 hasta 8 sustituyentes, preferentemente de 1 a 5 sustituyentes, y más preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, guanido, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-aril-SO_{3}H y -SO_{2}-heteroarilo.

El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que presenta preferentemente desde 1 hasta 40 átomos de carbono, preferentemente 1-10 átomos de carbono, más preferentemente 1-6 átomos de carbono. Este término se proporciona a título de ejemplo mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.

La expresión "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno, tal como se definió anteriormente, que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Adicionalmente, tales grupos alquileno sustituidos incluyen aquéllos en los que 2 sustituyentes en el grupo alquileno están condensados para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, grupo heterocíclico o heteroarilo condensados al grupo alquileno. Preferentemente, tales grupos condensados contienen desde 1 hasta 3 estructuras de anillos condensados. Adicionalmente, la expresión alquileno sustituido incluye grupos alquileno en los que desde 1 hasta 5 de los átomos de carbono del alquileno están sustituidos por oxígeno, azufre o -NR- en el que R es hidrógeno o alquilo. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-) y similares.

El término "alcarilo" se refiere a los grupos -alquilen-arilo y -alquilen sustituido-arilo en los que alquileno, alquileno sustituido y arilo se definen en la presente memoria. Tales grupos alcarilo se proporcionan a título de ejemplo mediante bencilo, fenetilo y similares.

El término "alcoxilo" se refiere a los grupos alquil-O-, alquenil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O- y alquinil-O-, en los que alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxilo preferidos son alquil-O e incluyen, a título de ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, sec-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo, 1,2-dimetilbutoxilo y similares.

La expresión "alcoxilo sustituido" se refiere a los grupos alquil sustituido-O-, alquenil sustituido-O-, cicloalquil sustituido-O-, cicloalquenil sustituido-O- y alquinil sustituido-O- en los que alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son tal como se definen en la presente memoria.

El término "alquilalcoxilo" se refiere a los grupos -alquileno-O-alquilo, alquileno-O-alquilo sustituido, alquilen sustituido-O-alquilo y alquilen sustituido-O-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alquilalcoxilo preferidos son alquileno-O-alquilo e incluyen, a título de ejemplo, metilenmetoxilo (-CH_{2}OCH_{3}), etilenmetoxilo (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}), n-propilen-iso-propoxilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-butoxilo (-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}) y similares.

El término "alquiltioalcoxilo" se refiere al grupo -alquileno-S-alquilo, alquileno-S-alquilo sustituido, alquilen sustituido-S-alquilo y alquilen sustituido-S-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alquiltioalcoxilo preferidos son alquileno-S-alquilo e incluyen, a modo de ejemplo, metilentiometoxilo (-CH_{2}SCH_{3}), etilentiometoxilo (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}), n-propilen-iso-tiopropoxilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-tiobutoxilo (-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}) y similares.

El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo de hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que presenta preferentemente desde 2 hasta 40 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente desde 1 hasta 6 sitios de instauración vinílica. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), iso-propenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}) y similares.

La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.

El término "alquenileno" se refiere a un dirradical de un grupo de hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que presenta preferentemente desde 2 hasta 40 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente desde 1 hasta 6 sitios de insaturación vinílica. Este término se proporciona a título de ejemplo mediante grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH_{2}CH=CH- y -C(CH_{3})=CH-) y similares.

La expresión "alquenileno sustituido" se refiere a un grupo alquenileno tal como se definió anteriormente que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Adicionalmente, tales grupos alquenileno sustituido incluyen aquéllos en los que 2 sustituyentes en el grupo alquenileno están condensados para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, grupo heterocíclico o heteroarilo condensados al grupo alquenileno.

El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado que presenta preferentemente desde 2 hasta 40 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente desde 1 hasta 6 sitios de instauración acetilénica (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH) y similares.

La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.

El término "alquinileno" se refiere a un dirradical de un hidrocarburo insaturado que presenta preferentemente desde 2 hasta 40 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente desde 1 hasta 6 sitios de instauración acetilénica (triple enlace). Los grupos alquinileno preferidos incluyen etinileno (-C\equivC-), propargileno (-CH_{2}C\equivC-) y similares.

La expresión "alquinileno sustituido" se refiere a un grupo alquinileno tal como se definió anteriormente que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.

El término "acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquil-C(O)-, alquil sustituido-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil sustituido-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)- y grupo heterocíclico-C(O)- en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.

El término "acilamino" o "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o en el que ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.

El término "aminoacilo" se refiere al grupo NRC(O)R en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.

El término "aminoaciloxilo" o "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.

El término "aciloxilo" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- y heterocíclico-C(O)O- en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.

El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 hasta 20 átomos de carbono que presenta un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados), en el que por lo menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.

A menos que se limite lo contrario mediante la definición para el sustituyente de arilo, tales grupo arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con desde 1 hasta 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por aciloxilo, hidroxilo, tiol, acilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxilo, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, aminoaciloxilo, oxiacilamino, sulfonamida, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Los sustituyentes de arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxilo, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxilo.

El término "ariloxilo" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se definió anteriormente incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como se definió anteriormente.

El término "arileno" se refiere al dirradical derivado de arilo (incluyendo arilo sustituido) tal como se definió anteriormente y se muestra a modo de ejemplo mediante 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno y similares.

El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.

La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico siembre que los R no sean hidrógeno.

"Aminoácido" se refiere a cualquiera de los aminoácidos que se producen de manera natural (por ejemplo, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) en forma D, L o DL. Las cadenas laterales de aminoácidos que se producen de manera natural se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, hidrógeno (por ejemplo, tal como en glicina), alquilo (por ejemplo, tal como en alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina), alquilo sustituido (por ejemplo, tal como en treonina, serina, metionina, cisteína, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina y lisina), alcarilo (por ejemplo, tal como en fenilalanina y triptófano), arilalquilo sustituido (por ejemplo, tal como en tirosina) y heteroarilalquilo (por ejemplo, tal como en histidina).

El término "carboxilo" se refiere a -COOH.

La expresión "extremo C terminal" ya que se refiere a un glicopéptido se entiende bien en la materia. Por ejemplo, para un glicopéptido de fórmula I, el extremo C terminal es la posición sustituida por el grupo R^{3}.

La expresión "dicarboxi-alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con dos grupos carboxilo. Esta expresión incluye, a título de ejemplo, -CH_{2}(COOH)CH_{2}COOH y -CH_{2}(COOH)CH_{2}CH_{2}COOH.

El término "carboxialquilo" o "alcoxicarbonilo" se refiere a los grupos "-C(O)O-alquilo", "-C(O)O-alquilo sustituido", "-C(O)O-cicloalquilo", "-C(O)O-cicloalquilo sustituido", "-C(O)O-alquenilo", "-C(O)O-alquenilo sustituido", "-C(O)O-alquinilo" y "-C(O)O-alquinilo sustituido" en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido son tal como se definen en la presente memoria.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 20 átomos de carbono que presentan un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Tales grupos cicloalquilo comprenden a título de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo y similares.

La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que presentan desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.

El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de desde 4 hasta 20 átomos de carbono que presentan un único anillo cíclico y por lo menos un punto de instauración interna. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, por ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo y similares.

La expresión "cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que presentan desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, grupo heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo,-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

"Haloalquilo" se refiere a alquilo tal como se define en la presente memoria sustituido con 1-4 grupos halo tal como se define en la presente memoria, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos haloalquilo representativos comprenden, a título de ejemplo, trifluorometilo, 3-fluorododecilo, 12,12,12-trifluorododecilo, 2-bromooctilo, 3-bromo-6-cloroheptilo y similares.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de desde 1 hasta 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre en por lo menos un anillo (si hay más de un anillo).

A menos que se limite lo contrario por la definición del sustituyente de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por aciloxilo, hidroxilo, tiol, acilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxilo, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocíclico, heterociclooxilo, aminoaciloxilo, oxiacilamino, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Los sustituyentes arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxilo, halógeno, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxilo. Tales grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a (heteroaril)alquil- en el que heteroarilo y alquilo son tal como se definen en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen 2-piridilmetilo y similares.

El término "heteroariloxilo" se refiere al grupo heteroaril-O-.

El término "heteroarileno" se refiere al grupo dirradical derivado de heteroarilo (incluyendo heteroarilo sustituido), tal como se definió anteriormente, y se ejemplifica mediante los grupos 2,6-piridileno, 2,4-piridiileno, 1,2-quinolinileno, 1,8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo y similares.

El término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" se refiere a un grupo saturado o insaturado monorradical que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 hasta 40 átomos de carbono y desde 1 hasta 10 heteroátomos, preferentemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno en el anillo.

A menos que se limite lo contrario mediante la definición para el sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocíclico, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, oxo (=O), y -SO_{2}-heteroarilo. Tales grupos heterocíclicos pueden presentar un único anillo o múltiples anillos condensados. Los grupos heterocíclicos incluyen morfolino, piperidinilo y similares.

Los ejemplos de heteroarilos y heterociclos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofuranilo y similares así como heterociclos que contienen N-alcoxi-nitrógeno.

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Otras clase de heterocíclicos se conoce como "compuestos corona" que se refiere a una clase específica de compuestos heterocíclicos que presentan una o más unidades de repetición de fórmula [-(CH_{2}-)_{a}A-] en la que a es igual a o mayor de 2, y A en cada caso separado puede ser O, N, S o P. Los ejemplos de compuestos corona incluyen, únicamente a título de ejemplo, [-(CH_{2})_{3}-NH-]_{3}, [-((CH_{2})_{2}-O)_{4}-((CH_{2})_{2}-NH)_{2}] y similares. Normalmente tales compuestos corona pueden presentar desde 4 hasta 10 heteroátomos y de 8 a 40 átomos de carbono.

El término "heterociclooxilo" se refiere al grupo heterocíclico-O-.

El término "tioheterociclooxilo" se refiere al grupo heterocíclico-S-.

El término "oxiacilamino" o "aminocarboniloxilo" se refiere al grupo -OC(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.

El término "profármaco" es bien conocido en la técnica e incluye compuestos que se convierten en compuestos farmacéuticamente activos de la invención en un sistema de mamífero. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol. 16, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 61 y 424.

La expresión "grupo sacárido" se refiere a un monorradical sacárido oxidado, reducido o sustituido covalentemente unido al glicopéptido u otro compuesto a través de cualquier átomo del resto sacárido, preferentemente a través del átomo de carbono de aglicona. La expresión incluye grupos sacáridos que contienen amino. Los sacáridos representativos incluyen, a modo de ilustración, hexosas tales como D-glucosa, D-manosa, D-xilosa, D-galactosa, vancosamina, 3-desmetil-vancosamina, 3-epi-vancosamina, 4-epi-vancosamina, acosamina, actinosamina, daunosamina, 3-epi-daunosamina, ristosamina, D-glucamina, N-metil-D-glucamina, D-ácido glucurónico, N-acetil-D-glucosamina, N-acetil-D-galactosamina, ácido siálico, ácido idurónico, L-fucosa y similares; pentosas tales como D-ribosa o D-arabinosa; cetosas tales como D-ribulosa o D-fructosa; disacáridos tales como 2-O-(\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa, 2-O-(3-desmetil-\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa, sacarosa, lactosa o maltosa; derivados tales como acetales, aminas, azúcares acilados, sulfatados y fosforilados; oligosacáridos que presentan desde 2 a 10 unidades de sacárido. En el contexto de esta definición, se hace referencia a estos sacáridos utilizando la nomenclatura convencional de tres letras y los sacáridos pueden encontrarse en su forma abierta o bien preferentemente en su forma de piranosa.

La expresión "grupo sacárido que contiene amino" o "aminosacárido" se refiere a un grupo sacárido que presenta un sustituyente de amino. Los sacáridos que contienen amino representativos incluyen L-vancosamina, 3-desmetil-vancosamina, 3-epi-vancosamina, 4-epi-vancosamina, acosamina, actinosamina, daunosamina, 3-epi-daunosamina, ristosamina, N-metil-D-glucamina y similares.

La expresión "amina de sacárido" se refiere al grupo amina de un aminosacárido.

La expresión "grupo cicloalquilo unido a espiro" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo a través de un átomo de carbono común a ambos anillos.

El término "estereoisómero" tal como se refiere a un compuesto dado es bien conocido en al técnica, y se refiere a otro compuesto que presenta la misma fórmula molecular, difiriendo los átomos que constituyen el otro compuesto en el modo en que están orientados en el espacio, pero siendo los átomos en el otro compuesto iguales a los átomos en el compuesto dado con respecto a qué átomos están unidos a qué otros átomos (por ejemplo, un enantiómero, un diastereómero o un isómero geométrico). Véase por ejemplo, Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4ª ed., Allyn y Bacon, Inc., Boston, Mass., página 123.

El término "sulfonamida" se refiere a un grupo de fórmula -SO_{2}NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.

El término "tiol" se refiere al grupo -SH.

El término "tioalcoxilo" se refiere al grupo -S-alquilo.

El término "tioalcoxilo sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.

El término "tioariloxilo" se refiere al grupo aril-S- en el que el grupo arilo es tal como se definió anteriormente incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también anteriormente.

El término "tioheteroariloxilo" se refiere al grupo heteroaril-S- en el que el grupo heteroarilo es tal como se definió anteriormente incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también anteriormente.

La expresión "derivados de tioéter" cuando se utiliza para referirse a los compuestos glicopeptídicos de esta invención incluye tioéteres (-S-), sulfóxidos (-SO-) y sulfonas (-SO_{2}-).

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Como para cualquiera de los grupos anteriores que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que tales grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución que no sean prácticos desde el punto de vista estérico y/o que no sean viables desde el punto de vista sintético. Además, los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.

"Ciclodextrina" se refiere a moléculas cíclicas que contienen seis o más unidades de \alpha-D-glucopiranosa enlazadas en las posiciones 1,4 mediante enlaces \alpha tal como en la amilosa. \beta-Ciclodextrina o cicloheptaamilosa contiene siete unidades de \alpha-D-glucopiranosa. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "ciclodextrina" incluye también derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil y sulfobutil éter-ciclodextrinas. Tales derivados se describen por ejemplo, en las patentes US nº 4.727.064 y 5.376.645. Una ciclodextrina preferida es la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina que presenta un grado de sustitución de desde aproximadamente 4,1-5,1 tal como se mide mediante FTIR. Una ciclodextrina de este tipo está disponible de Cerestar (Hammond, Indiana, USA) con el nombre de Cavitron^{TM} 82003.

"Glicopéptido" se refiere a antibióticos oligopeptídicos (por ejemplo, antibióticos heptapeptídicos), caracterizados porque presentan un núcleo peptídico de múltiples anillos opcionalmente sustituido con grupos sacáridos, tales como vancomicina. Los ejemplos de glicopéptidos incluidos en esta definición pueden encontrarse en "Glicopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", por Raymond C. Rao y Louise W. Crandall, ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences" Volumen 63, editado por Ramakrishnan Nagarajan, publicado por Marcal Dekker, Inc.). Otros ejemplos de glicopéptidos se dan a conocer en las patentes US nº 4.639.433; nº 4.643.987; nº 4.497.802; nº 4.698.327; nº 5.591.714; nº 5.840.684; y nº 5.843.889; en los documentos EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; y en J. Amer. Chem. Soc., 1996.118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; y J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116.4573-4590. Los glicopéptidos representativos incluyen los identificados como A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, actaplanina, actinoidina, ardacina, avoparcina, azureomicina, balimicina, cloroorientieína, cloropolisporina, decaplanina, N-demetilvancomicina, eremomicina, galacardina, helvecardina, izupeptina, kibdelina, LL-AM374, manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, oC-7653, orenticina, parvodicina, ristocetina, ristomicina, sinmonicina, teicoplanina, UK-68597, UK-69542, UK-72051, vancomicina y similares. El término "glicopéptido" tal como se utiliza en la presente memoria pretende incluir también la clase general de péptidos dados a conocer anteriormente en los que uno o más restos de azúcar están ausentes, siempre que el glicopéptido comprenda por lo menos un aminosacárido. También están dentro del alcance de la invención glicopéptidos que se han agregado a residuos de sacáridos adicionales, especialmente aminoglicósidos, de una manera similar a vancosamina.

"Vancomicina" se refiere a un antibiótico glicopeptídico que presenta la fórmula:

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Cuando se describen derivados de vancomicina, el término "N^{van-}" indica que un sustituyente está covalentemente unido al grupo amino del resto de vacosamina de la vancomicina. De manera similar, el término "N^{leu-}" indica que un sustituyente está covalentemente unido al grupo amino del resto de leucina de la vancomicina. Los procedimientos de la invención son particularmente útiles para preparar selectivamente derivados N^{van-}alquilados en comparación con derivados N^{leu-}alquilados.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que la circunstancia o el acontecimiento descrito posteriormente puede o no puede producirse, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho acontecimiento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que un grupo puede o no estar sustituido con el sustituyente descrito.

La expresión "unido a nitrógeno" significa un grupo o sustituyente que está unido a la parte restante de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) a través de un enlace con un nitrógeno del grupo o sustitu-
yente.

"Sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a las sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos originales y que no son dañinas biológicamente o de otro modo cuando se administra la dosificación. Los compuestos de esta invención pueden formar sales tanto de ácido como de base en virtud de la presencia de grupos amino y carboxilo, respectivamente.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, y aminas cíclicas, incluyendo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina y N-etilpiperidina. También debe apreciarse que otros derivados de ácido carboxílico serían útiles en la práctica de esta invención, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, alquilo inferior-carboxamidas, di(alquilo inferior)-carboxamidas, y similares.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

Los compuestos de esta invención contienen normalmente uno o más centros quirales. Por consiguiente, esta invención pretende incluir mezclas racémicas, diasterómeros, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. El alcance de la invención tal como se describe y reivindica comprende las formas racémicas de los compuestos así como los enantiómeros individuales y mezclas no racémicas de los mismos.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad que es suficiente para lograr el tratamiento, tal como se define en la presente memoria, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y del estado patológico que se esté tratando, de la gravedad de la afección y de la manera de administración, y puede determinarse de manera rutinaria por un experto en la materia.

La expresión "grupo protector" o "grupo de bloqueo" se refiere a cualquier grupo que, cuando se une a uno o más grupos hidroxilo, tiol, amino, carboxilo u otros grupos de los compuestos, impide que se produzcan reacciones no deseadas en estos grupos y, grupo protector que puede eliminarse mediante etapas químicas o enzimáticas convencionales para reestablecer el grupo hidroxilo, tio, amino, carboxilo u otro grupo. El grupo de bloqueo que puede eliminarse particular utilizado no es crítico y los grupos de bloqueo de hidroxilo que pueden eliminarse preferidos incluyen sustituyentes convencionales tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo, tiobencilo, bencilidina, fenacilo, t-butil-difenilsililo y cualquier otro grupo que pueda introducirse químicamente en una funcionalidad hidroxilo y posteriormente eliminarse de manera selectiva mediante procedimientos o bien químicos o bien enzimáticos en condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto. Se dan a conocer grupos protectores con mayor detalle en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^{a} Ed., 1999, John Wiley and Sons, N.Y.

Los grupos de bloqueo de amino que pueden eliminarse preferidos incluyen sustituyentes convencionales tales como t-butiloxicarbonilo (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC) y similares, que pueden eliminarse en condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del
producto.

Los grupos protectores de carboxilo preferidos incluyen ésteres tales como metilo, etilo, propilo, t-butilo etc., que pueden eliminarse en condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.

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Procedimientos sintéticos generales

Tal como resultará evidente para los expertos en la materia, pueden utilizarse grupos protectores convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas mientras se llevan a cabo los procedimientos de la invención. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias mencionadas en el mismo.

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En los esquemas de reacción siguientes se representan los compuestos glicopeptídicos de forma simplificada como una caja "G" que muestra el extremo carboxilo terminal marcado [C], el extremo amino terminal de vancosamina marcado [V], el extremo amino terminal "no sacárido" (es decir el resto amina de leucina) marcado [N], y opcionalmente, el resto de resorcinol marcado [R] como se expone a continuación:

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A título ilustrativo, puede alquilarse de manera reductora un compuesto glicopeptídico, tal como vancomicina, según un procedimiento de la invención tal como se ilustra en la siguiente reacción:

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Esta reacción se realiza normalmente poniendo en contacto en primer lugar un equivalente del glicopéptido (por ejemplo, vancomicina) con un exceso, preferentemente, con aproximadamente de 1,1 a 3 equivalentes, de un aldehído (o cetona) en presencia de un exceso, preferentemente aproximadamente de 1,1 aproximadamente de 3,5 equivalentes, de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o similares, para formar un producto intermedio de imina y/o hemiaminal o mezcla de tales productos intermedios. Esta reacción se realiza normalmente en un diluyente inerte, tal como DMF o acetonitrilo/agua, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente de 0,25 a aproximadamente 2 horas o hasta que se complete sustancialmente la formación del/de los producto(s) intermedio(s) de imina y/o hemiaminal. Normalmente el/ los producto(s) intermedio(s) de imina y/o hemiaminal no se aísla(n), sino que se pone(n) en contacto in situ con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, durante un periodo de tiempo suficiente para hidrolizar parcial o completamente cualquier imina y/o hemiaminal formado en el extremo N terminal del glicopéptido (por ejemplo, en el grupo amino de leucina de la vancomicina). Normalmente, la mezcla de reacción que contiene el/los producto(s) intermedio(s) de imina y/o hemiaminal se pone en contacto con un exceso del ácido, preferentemente con aproximadamente de 1,2 a 8 equivalentes, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente de 0,25 a aproximadamente 6 horas; preferentemente, durante aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 3 horas; más preferentemente, durante aproximadamente de 1 a aproximadamente 2 horas. Entonces se añade un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, a la mezcla de reacción para formar el producto de reacción alquilado. Opcionalmente se añade también con el agente reductor un disolvente prótico, tal como metanol. Normalmente, esta reacción de reducción se realiza poniendo en contacto la mezcla de reacción con por lo menos un equivalente, preferentemente aproximadamente de 1,0 a aproximadamente 3 equivalentes, del agente reductor a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente, hasta que se complete sustancialmente la reacción de reducción, preferentemente, durante de 0,1 a 6 horas; más preferentemente, durante aproximadamente de 2 a 4 horas. El producto alquilado resultante se purifica fácilmente mediante procedimientos convencionales, tales como precipitación y/o HPLC de fase inversa. Sorprendentemente, formando la imina y/o el hemiaminal en presencia de una trialquilamina, y luego acidificando con ácido trifluoroacético antes entrar contacto con el agente reductor, se mejora considerablemente la selectividad para la reacción de alquilación reductora.

Adicionalmente, los aldehídos pueden sustituirse por cetona en las reacciones de alquilación reductora para proporcionar aminas \alpha-substituidas.

Los materiales de partida adecuados para los procedimientos de la invención, que están sustituidos en el resto de resorcinol [R], pueden prepararse tal como se ilustra en el esquema siguiente (en este esquema se ha mostrado el resto de resorcinol por claridad). Por ejemplo, puede introducirse una cadena lateral de aminoalquilo en el resto de resorcinol de un glicopéptido, tal como vancomicina, mediante una reacción de Mannich. En esta reacción, se hacen reaccionar una amina (NHR^{c}R^{c}) y un aldehído (CH_{2}O), tal como formalina (una fuente de formaldehído), con el glicopéptido en condiciones básicas para proporcionar el derivado glicopeptídico:

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Por consiguiente, los procedimientos de la invención pueden comprender opcionalmente la etapa de, en primer lugar preparar un material de partida que está sustituido en el resto de resorcinol (por ejemplo, utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente).

También puede introducirse un sustituyente en el resto de resorcinol de un glicopéptido tras llevar a cabo la alquilación reductora de la invención. Por consiguiente, el procedimiento de la invención también puede comprender opcionalmente además la alquilación del antibiótico glicopeptídico que se alquila en una amina de sacárido en el resto de resorcinol [R] (por ejemplo, utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente), para proporcionar un antibiótico glicopeptídico que está alquilado en una amina de sacárido y que está sustituido en el anillo de resorcinol.

Los compuestos glicopeptídicos también pueden modificarse en el extremo carboxilo terminal o bien antes de o bien después de la alquilación reductora para proporcionar un antibiótico glicopeptídico.

Los compuestos de la invención que comprenden un sulfóxido o una sulfona pueden prepararse a partir de los correspondientes tiocompuestos utilizando reactivos y procedimientos convencionales. Los reactivos adecuados para oxidar un tiocompuesto para dar un sulfóxido incluyen, a título de ejemplo, peróxido de hidrógeno, perácidos tales como ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA), peryodato de sodio, clorito de sodio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, hipoclorito de terc-butilo y similares. También pueden utilizarse agentes oxidantes quirales, (reactivos óptimamente activos) para proporcionar sulfóxidos quirales. Tales reactivos óptimamente activos son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los reactivos descritos en Kagen et al., Synlett., 1990, 643-650.

Los aldehídos y las cetonas utilizados en las reacciones de alquilación reactivas anteriores también se conocen bien en la técnica y o bien están comercializados o bien pueden prepararse mediante procedimientos convencionales utilizando materiales de partida y reactivos convencionales comercializados (por ejemplo, véase March, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley & Sons, New York (1992), y referencias citada en el mismo).

Composiciones farmacéuticas

Puede formularse un compuesto glicopeptídico, preferentemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para la administración oral o parenteral para el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones bacterianas;

A título ilustrativo, el compuesto glicopeptídico puede combinarse con vehículos y excipientes convencionales farmacéuticos y utilizarse en forma de comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones farmacéuticas contendrán desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 90% en peso del compuesto activo, y más en general desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 30%. Las composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos y excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato de dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico. Los disgregantes utilizados comúnmente en las formulaciones de esta invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato sódico de almidón y ácido algínico.

Una composición líquida estará en general constituida por una suspensión o disolución del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable en un/unos vehículo(s) líquido(s) adecuado(s), por ejemplo, etanol, glicerina, sorbitol, disolvente no acuoso tal como polietilenglicol, aceites o agua, opcionalmente con un agente de suspensión, un agente solubilizante (tal como una ciclodextrina), conservante, tensioactivo, agente humectante, agente aromatizante o colorante. Alternativamente, puede prepararse una formulación líquida a partir de un polvo reconstituible.

Por ejemplo, un polvo que contiene compuesto activo, agente de suspensión, sacarosa y un edulcorante puede reconstituirse con agua para formar una suspensión; y puede prepararse un jarabe a partir de un polvo que contiene principio activo, sacarosa y un edulcorante.

Puede prepararse una composición en forma de comprimido utilizando cualquier vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s) utilizado habitualmente para preparar composiciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y aglutinantes, por ejemplo, polivinilpirrolidona. También puede proporcionarse al comprimido un recubrimiento de película de color, o de color incluido como parte del/de los vehículo(s) Además, puede formularse el compuesto activo en una forma farmacéutica de liberación controlada tal como un comprimido que comprende una matriz hidrófila o hidrófoba.

Puede prepararse una composición en forma de cápsula utilizando procedimientos de encapsulación rutinarios, por ejemplo, mediante la incorporación del compuesto activo y los excipientes en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente, puede prepararse una matriz semisólida de compuesto activo y polietilenglicol de alto peso molecular y cargarse en una cápsula de gelatina dura; o puede prepararse una disolución de compuesto activo en polietilenglicol o una suspensión en aceite comestible, por ejemplo, parafina líquida o aceite de coco fraccionada y cargarse en una cápsula de gelatina blanda.

Los aglutinantes de comprimidos que pueden incluirse son goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa. Los lubricantes que pueden utilizarse incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.

También pueden utilizarse agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza o similares. Adicionalmente, puede resultar deseable añadir un agente colorante para hacer más atractivo el aspecto de la forma farmacéutica para ayudar a identificar el producto.

Los derivados glicopeptídicos alquilados pueden formularse en una disolución acuosa que contiene una ciclodextrina. En otra realización preferida, los derivados glicopeptídicos de esta invención se formulan como un polvo liofilizado que contiene una ciclodextrina o como un polvo estéril que contiene una ciclodextrina. Preferentemente, la ciclodextrina es hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o sulfobutil éter-\beta-ciclodextrina; más preferentemente, la ciclodextrina es hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. Normalmente, en una disolución inyectable, la ciclodextrina comprenderá aproximadamente del 1 al 25 por ciento en peso; preferentemente, aproximadamente del 2 al 10 por ciento en peso; más preferentemente, aproximadamente del 4 al 6 por ciento en peso, de la formulación. Adicionalmente, la razón en peso de la ciclodextrina con respecto al derivado glicopeptídico alquilado será preferentemente desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1.

Los derivados glicopeptídicos alquilados que son activos con administración rectal pueden formularse como supositorios. Una formulación de supositorio típica estará generalmente constituida por un principio activo con un agente de unión y/o lubricante tal como gelatina o manteca de cacao u otro vegetal o cera sintética o grasa de bajo punto de fusión.

Los derivados glicopeptídicos alquilados que son activos con la administración tópica pueden formularse como composiciones transdérmicas o dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales composiciones incluyen, por ejemplo, un depósito de compuesto activo de soporte, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto. Pueden utilizarse tales parches transdérmicos para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y la utilización de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991. Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o según la necesidad de los agentes farmacéuticos.

Los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo de la invención y no limitativos del alcance de la presente invención.

Ejemplos

En los ejemplos a continuación, cualquier abreviatura no definida tiene su significado generalmente aceptado. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas son en grados Celsius.

El clorhidrato de vancomicina hidratado se adquirió de Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Otros reactivos y reactantes están disponibles de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.

Ejemplo 1 Alquilación reductora de vancomicina según el procedimiento de la invención (Síntesis de un compuesto de fórmula II en la que R^{3} es -OH; R^{5} es H; R^{19} es H; y R^{20} es CH_{3}(CH_{2})_{9}SCH_{2}CH_{2}-)

Se trató una disolución de clorhidrato de vancomicina (3,0 g, 2,1 mmol) en ACN/H_{2}O (1:1, 30 ml) con diisopropiletilamina (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmol) seguido de deciltioacetaldehído (0,91 g, 4,2 mmol) a 25ºC. Tras 30 minutos, se trató la disolución de reacción con ácido trifluoroacético (1,92 g, 1,29 ml, 16,8 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (NaCNBH_{3}, 0,132 g, 2,1 mmol).

Tras 5-10 minutos, se añadió acetonitrilo (300 ml) para proporcionar el compuesto del título como un precipitado blanco.

Ejemplo 2 Alquilación reductora de vancomicina según el procedimiento de la invención (Síntesis de un compuesto de fórmula II en la que R^{3} es -OH; R^{5} es H; R^{19} es H; y R^{20} es CH_{3}(CH_{2})_{9}SCH_{2}CH_{2}-)

Bajo nitrógeno, a una disolución de S-decilmercaptoacetaldehído (bruto, 48 g, 220 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,4 l) se le añadió clorhidrato de vancomicina hidratado sólido (173 g, 100 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (58 ml, 330 mmol). Se agitó la suspensión enérgicamente a temperatura ambiente durante 2 horas, y se disolvió toda la vancomicina. Entonces se añadió ácido trifluoroacético (53 ml, 690 mmol). Se agitó la disolución durante 90 minutos adicionales, entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio sólido (10,5 g, 170 mmol) seguido de metanol (800 ml). Tras tres horas se analizó la reacción mediante HPLC de fase inversa. La distribución de los productos basándose en la absorción UV a 280 nm fue como se expone a continuación.

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Se vertió la mezcla de reacción en agua (7 l), dando como resultado una disolución ligeramente turbia. Se ajustó el pH de la disolución a 5 con bicarbonato de sodio saturado, dando como resultado la formación de un precipitado blanco. Se recogió este precipitado mediante filtración, se lavó con agua y acetato de etilo a continuación, y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

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Ejemplo 3

Ejemplo comparativo

Síntesis de un compuesto de fórmula II en la que R^{3} es -OH; R^{5} es H; R^{19} es H; y R^{20} es CH_{3} (CH_{2})_{9}SCH_{2}CH_{2}-

Bajo nitrógeno, se añadió clorhidrato de vancomicina hidratado (1 g, 0,64 mmol) a S-decilmercaptoacetaldehído (139 mg, 0,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (336 \mul, 1,9 mmol) y se agitó la suspensión enérgicamente durante 2,5 horas, a lo largo de cuyo transcurso se disolvió toda la vancomicina. Se añadió cianoborohidruro de sodio sólido (60 mg, 0,96 mmol), seguido de metanol (5 ml) y ácido trifluoroacético (250 \mul, 2,3 mmol). Se agitó la reacción durante 55 minutos a temperatura ambiente mediante HPLC de fase inversa. La distribución de los productos basándose en la absorción UV a 280 nm fue como se expone a continuación:

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La comparación de los datos de HPLC del ejemplo 2 y el ejemplo 3 demuestra que el procedimiento sintético de la invención (ejemplo 2) proporciona una mezcla de productos con un porcentaje significativamente mayor del compuesto resultante de la alquilación en el grupo aminosacárido, y un porcentaje inferior de los compuestos resultantes de la alquilación en la N-metil-leucina, o de la bis-alquilación (alquilación tanto en el grupo aminosacárido como en la N-metil-leucina).

Claims

1. Procedimiento para preparar un glicopéptido alquilado que comprende: combinar un aldehído o una cetona, una base terciaria y un compuesto de fórmula I:

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en la que:

\quad: R^{1} es un grupo aminosacárido;

\quad: R^{2} es hidrógeno o un grupo sacárido;

\quad: R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -C(O)R^{d} y un grupo sacárido;

\quad: R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo , -CH(R^{c})-NR^{c}R^{c}, -CH(R^{c})-NR^{c}R^{e}, -CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, -CH(R^{c})-R^{x} y -CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-C(=O)-R^{x};

\quad: R^{7} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y -C(O)R^{d};

\quad: R^{9} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;

\quad: R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico; o R^{8} y R^{10} están unidos para formar -Ar^{1}-O-Ar^{2}-, en el que Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente arileno o heteroarileno;

\quad: R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico, o R^{10} y R^{11} están unidos, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, para formar un anillo heterocíclico;

\quad: R^{14} se selecciona de hidrógeno, -C(O)R^{d} y un grupo sacárido;

\quad: cada R^{b} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido;

\quad: R^{e} es un grupo sacárido;

\quad: n es 0, 1 ó 2; y

\quad: x es 1 ó 2;

\quad: o un estereoisómero o una sal del mismo; para proporcionar una mezcla de reacción;

\quad: acidificar la mezcla de reacción; y

\quad: combinar la mezcla de reacción con un agente reductor adecuado, para proporcionar el glicopéptido alquilado correspondiente en el grupo amino del aminosacárido.

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2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la alquilación reductora se realiza en presencia de un disolvente adecuado.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente es un hidrocarburo halogenado, un éter lineal o ramificado, un hidrocarburo aromático, un alcohol, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, agua, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona, tetrametilurea, N,N-dimetilacetamida, dietilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, tetrametilensulfóxido, glicerol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, N,N-dimetilpropilenurea, o dioxano, o una mezcla de los mismos.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente es acetonitrilo, agua, DMF o metanol, o las mezclas de los mismos.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la mezcla de reacción que se combina con el agente reductor comprende un disolvente prótico.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la alquilación reductora se realiza a una temperatura comprendida en un intervalo de 0ºC a 50ºC.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ácido es un ácido carboxílico o un ácido mineral.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el ácido es el ácido trifluoroacético.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente reductor es cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, piridina/borano, borohidruro de sodio o borohidruro de zinc.

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10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente reductor es una fuente de hidrógeno y un catalizador de metal de transición.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la mezcla de reacción se pone en contacto con un exceso de ácido a una temperatura de desde 0 a 50ºC y en un tiempo desde 0,25 a 6 horas antes de combinarse con el agente reductor.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además aislar el glicopéptido alquilado.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además preparar una sal farmacéuticamente aceptable del glicopéptido alquilado.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además combinar un vehículo farmacéuticamente aceptable con el glicopéptido alquilado para proporcionar una composición farmacéutica.

15. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende además combinar un vehículo farmacéuticamente aceptable con la sal, para proporcionar una composición farmacéutica.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R^{1} es un aminosacárido de fórmula (III):

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en la que R^{15} es H; y R^{16} es hidrógeno o metilo.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R^{2}, R^{4}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R^{3} es -OH.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R^{5} es hidrógeno, -CH_{2}-NHR^{c}, -CH_{2}-NR^{c}R^{c} o -CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el glicopéptido alquilado es un compuesto de fórmula 1 en la que R^{1} es un aminosacárido en el que la amina de sacárido está sustituida con -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, o cicloalquenilo sustituido.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el glicopéptido alquilado es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es un aminosacárido en el que la amina de sacárido está sustituida con -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}-CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}
CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-
(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph.

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22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende: combinar el aldehído o la cetona, la base de amina terciaria y un compuesto de fórmula II:

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en la que:

\quad: R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, -CH(R^{c})-NR^{c}R^{c}, -CH(R^{c})-NR^{c}R^{e} y -CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z);

\quad: R^{19} y R^{20} son cada uno hidrógeno;

\quad: R^{e} es un grupo sacárido;

\quad: cada Y se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP (O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}- y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-;

\quad: cada Z se selecciona independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico; y

\quad: x es 1 ó 2; o un estereoisómero o una sal del mismo; para proporcionar una mezcla de reacción;

\quad: acidificar la mezcla de reacción; y

\quad: combinar la mezcla de reacción con un agente reductor adecuado, para proporcionar el glicopéptido alquilado correspondiente en el que R^{20} es -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido.

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23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-
(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-4-3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2} CH_{2}-CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.

25. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que R^{3} es OH.

26. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que R^{5} es hidrógeno.