ES2311073T3 - Forma de dosificacion que tiene un nucleo interno y un revestimiento externo. - Google Patents

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Frank J. Bunick
Harry S. Sowden
Martin Thomas
John Burke
Der-Yang Lee
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Abstract

Una forma de dosificación constando de un núcleo teniendo una superficie externa y de un revestimiento teniendo superficies externa e interna, en donde el revestimiento rodea el núcleo, la captación de humedad de la forma de dosificación, a los 60 minutos de exposición a 40ºC y 75% de humedad relativa, es menor del 0''80%, el espesor del revestimiento está en el intervalo de 100-400 mum, la desviación estándar relativa del espesor del revestimiento en la forma de dosificación es menos del 30%, la forma de dosificación contiene menos del 1% en peso de agentes de carga seleccionados de salicilatos metálicos, sales de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio (cetrimida), y ciclodextrinas y sus aductos; el revestimiento está libre de juntura en relieve, la superficie interna del revestimiento tiene muescas y protuberancias correspondientes inversamente a muescas y protuberancias en la superficie externa del núcleo, en donde las muescas y protuberancias tienen una longitud, anchura, altura o profundidad mayor de 10 mum; el revestimiento acabado de la forma de dosificación contiene al menos el 80% de un material seleccionado de formadores de película, polímeros gelificantes (hidrocoloides), materiales hidrófobos de bajo punto de fusión, azúcares no cristalizables y mezclas de los mismos; y el revestimiento es formado mediante moldeo por inyección.

Description

Forma de dosificación que tiene un núcleo interno y un revestimiento externo.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a una forma de dosificación. Más concretamente, esta invención tiene que ver con una forma de dosificación que tiene un núcleo rodeado por un revestimiento, tal como una composición teniendo un núcleo rodeado por un revestimiento.
2. Información anterior
En las técnicas farmacéuticas se conocen diversas formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas y "gelcaps". Los comprimidos se refieren en general a polvos comprimidos relativamente en formas diversas. Las cápsulas se fabrican típicamente utilizando una cubierta de gelatina de dos piezas, formada bañando una varilla de acero en gelatina, para que la gelatina recubra el extremo de la varilla. La gelatina se endurece en dos semicubiertas y se extrae la varilla. Luego, las semicubiertas endurecidas son rellenadas con un polvo, y se juntan las dos mitades para formar la cápsula. [Ver, en general, HOWARD C. ANGEL y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (7ª ed., 1999)].
Los comprimidos recubiertos con película son una mejora sobre los comprimidos sin recubrir, en términos de estética, estabilidad y tragabilidad. Un tipo de comprimido recubierto con película, alargado, con forma de cápsula, es mencionado frecuentemente como "comprimido oblongo". Los recubrimientos de película típicos tienen un espesor desde unos 5 hasta unos 50 \mum, y constan de diversos polímeros formadores de película tales como éteres de celulosa y otros. Típicamente, tales polímeros son aplicados a los comprimidos a partir de una solución en disolventes orgánicos, o a partir de una dispersión acuosa vía métodos de pulverización convencionales tales como aquellos revelados en los Nº^{s} de Patente U.S. 4.973.480 y U.S. 6.113.945. Los procedimientos de recubrimiento por pulverización convencionales no otorgan un alto nivel de brillo superficial a las formas de dosificación, y el espesor de la película está limitado por las propiedades de la película y por los costes del procesamiento. Adicionalmente, no es comercialmente factible recubrir por pulverización un comprimido con diferente color en cada lado.
Los comprimidos recubiertos con azúcar, tales como aquellos revelados en los Nº^{s} de Patente U.S. 2.925.365, 3.420.931, 4.456.629, y 3.361.631, y particularmente aquellos que hayan sido abrillantados con, por ejemplo, un revestimiento de acabado de cera carnauba, pueden poseer típicamente superior brillo superficial y recubrimientos más gruesos que los comprimidos recubiertos con película; sin embargo, el proceso de recubrimiento con azúcar es sumamente costoso y exige mucho tiempo, y los recubrimientos así preparados pueden retardar desfavorablemente la disolución de las formas de dosificación. Aunque los recubrimientos con azúcar son típicamente más gruesos que los recubrimientos peliculares, y pueden tener el efecto de redondear los bordes del comprimido, la forma global de un comprimido recubierto con azúcar depende, y es sustancialmente la misma, de la del núcleo sin recubrir.
Los comprimidos recubiertos con gelatina, comúnmente conocidos como "geltabs" y "gelcaps", son una mejora sobre las cápsulas de gelatina y constan típicamente de un comprimido recubierto con un revestimiento gelatinoso brillante. Varios ejemplos bien conocidos de "gelcaps" son los productos basados en paracetamol de McNeil-PPC Inc. vendidos bajo el nombre comercial Tylenol®. Una categoría de métodos para producir tales "geltabs" y "gelcaps" implica el bañar los comprimidos, una mitad a la vez, en soluciones de recubrimiento, las cuales pueden ser de diferentes colores; ver, por ejemplo, los Nº^{s} de Patente U.S. 4.820.524, 5.538.125, 5.228.916, 5.436.026, 5.679.406; o bañando los comprimidos de un primer color, a mitad de camino, dentro de una solución de un segundo color; ver, por ejemplo, la Patente U.S. Nº 6.113.945. Los Nº^{s} de Patente U.S. 5.942.034 y 6.195.911 describen métodos adicionales y aparatos para recubrir comprimidos por inmersión. Otra categoría de tales métodos implica el sujetar por contracción las mitades de la cápsula en una forma de comprimido. Ver, por ejemplo, los Nº^{s} de Patente U.S. 5.415.868, 6.126.767, 6.080.426, 5.460.824, 5.464.631, 5.795.588, 5.511.361, 5.609.010, 6.245.350, y WO 97/37629. Otro método para producir "gelcaps" es vía un proceso de engrosamiento en donde a las caras opuestas de un comprimido se aplican, mediante un par de matrices rotativas, dos películas independientes fabricadas de materia gelatinosa, como se revela, por ejemplo, en los Nº^{s} de Patente U.S. 5.146.730 y 5.459.983.
Los métodos convencionales para formar "gelcaps" son ejecutados, en general, de un modo por lotes, utilizando varias máquinas autónomas que operan por separado. Tales procesos por lotes incluyen, típicamente, las operaciones unitarias de granulación, secado, mezclado, compactado (por ejemplo, en una máquina de comprimir), recubrimiento pelicular (por ejemplo, pulverizando en una paila de recubrimiento), bañado en gelatina, encapsulación o engrosamiento, secado, e impresión.
Las "gelcaps" y "geltabs" bañadas pueden adolecer de las limitaciones de la variación en el espesor del recubrimiento o revestimiento, y la no uniformidad en color del recubrimiento o revestimiento.
Las formulaciones de película para producir "gelcaps" y "geltabs" preparadas vía métodos de engrosamiento, tales como aquellos revelados en los Nº^{s} de Patente U.S. 5.146.730 y 5.459.983 constan, típicamente, de una preparación de gelatina con base acuosa teniendo aproximadamente el 45% de gelatina y alrededor del 9% de plastificante (glicerina y/o sorbitol) en peso. Se ha informado de que el plastificante juega un papel crítico en tales formulaciones. Bajas proporciones de plastificante a glicerina producen un recubrimiento frágil alrededor del núcleo del comprimido, mientras que altas proporciones producen un recubrimiento de gelatina alrededor del comprimido que es flexible y puede ser desprendido del comprimido. Si se desea un recubrimiento de gelatina que se adhiera al núcleo del producto, entonces se deberían considerar formulaciones de gelatina que tengan composiciones en peso del 40 por ciento al 60 por ciento de gelatina, 5 por ciento al 12 por ciento de plastificante, 35 por ciento al 50 por ciento de agua, y colorantes y pigmentos en el intervalo del 0'1 por ciento al 3 por ciento. La glicerina y el sorbitol se pueden utilizar como únicos plastificantes o en combinación entre sí. Además, como aditivos y plastificantes se pueden utilizar otros azúcares y compuestos polihidroxi. Si un comprimido medicinal recubierto de gelatina, con evidencia de adulteración, es el producto final deseado, entonces la proporción de plastificante a gelatina, en la formulación de gelatina, debería estar en el intervalo de aproximadamente 1:5. La necesidad de tales plastificantes a tales niveles comunica limitaciones a las formas de dosificación engrosadas, incluyendo la propensión a absorber humedad, lo que puede comprometer la estabilidad física y química del producto, añadiendo también coste a la formulación.
Otro método actual para formar un revestimiento (o recubrimiento) sobre un núcleo (o sustrato) es el revelado en WO 01/57144, el cual utiliza los principios de la deposición electrostática para formar el recubrimiento. Este método adolece de la limitación de que al menos al núcleo o al revestimiento se tienen que incorporar uno o más "agentes de control de carga" tales como salicilatos metálicos, por ejemplo salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato cálcico; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; bromuro de trimetiltetradecilamonio (cetrimida); y ciclodextrinas y sus aductos; en una cantidad desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% en peso de revestimiento. Los agentes de control de carga causan a menudo una sensación a sabor desagradable, y adicionalmente pueden aumentar desfavorablemente la oxidación del revestimiento en que están empleados. Por lo tanto, sería provechoso tener una forma de dosificación que no emplease agentes de control de carga.
Otras limitaciones compartidas por los procesos convencionales de encapsulación y de engrosamiento incluyen el alto coste y complejidad, limitaciones en el espesor del recubrimiento o revestimiento, y la creación de junturas en relieve entre las mitades de la cápsula y/o recubrimientos. Por lo tanto, sería conveniente tener formas de dosificación que no fuesen preparadas utilizando procesos convencionales de encapsulación o de engrosamiento. Tales formas de dosificación tienen una versatilidad incrementada para algunas aplicaciones, incluyendo formas de dosificación para liberar productos farmacéuticos, productos nutricionales y/o dulces, las cuales pueden estar en forma de "geltabs" o "gelcaps", comprimidos recubiertos, formas de dosificación de alta potencia y otras. Además, tales formas de dosificación tienen cualidades estéticas únicas y agradables que son valiosas en el mercado.
Es un objeto de esta invención proporcionar una forma de dosificación constando de un núcleo y un revestimiento que rodea y reside sustancial y conformalmente en el núcleo, de manera que la forma de dosificación no comprenda ningún agente de control de carga.
Es otro objeto de esta invención proporcionar una forma de dosificación constando de un núcleo y un revestimiento que rodea el núcleo, y el revestimiento está libre de cualquier juntura en relieve.
Otros objetos, características y ventajas de esta invención serán evidentes para aquellos especializados en la técnica, a partir de la detallada descripción de la invención proporcionada aquí.
Sumario de la invención
La forma de dosificación de esta invención está definida en la reivindicación 1. Consta de un núcleo teniendo una superficie externa y un revestimiento que tiene superficies externa e interna, en donde el revestimiento rodea el núcleo, la captación de humedad de la forma de dosificación después de 60 minutos a 40ºC y 75% de humedad relativa es menor del 0'80%, el espesor del revestimiento está en el intervalo de aproximadamente 100-400 \mum, la desviación estándar relativa del espesor del revestimiento en la forma de dosificación es menor del 30%, la forma de dosificación contiene menos del 1% de agentes de control de carga, y el revestimiento está libre de una juntura en relieve.
En otra forma de realización, la captación de humedad por el revestimiento a los 60 minutos de exposición a 40ºC y 75% de humedad relativa es menor de aproximadamente el 0'65%.
En otra forma de realización, el núcleo comprende un comprimido.
En otra forma de realización, la forma de dosificación tiene una banda ventral, y la diferencia entre un primer espesor del revestimiento en un primer punto en la banda ventral y un segundo espesor en un segundo punto en la banda ventral no es más de aproximadamente el 10% del más grande de los dos espesores.
En otra forma de realización, la forma de dosificación tiene una banda ventral, y la diferencia entre un primer espesor del revestimiento en una primera posición en la banda ventral y un segundo espesor en una segunda posición en la banda ventral no es más de unos 50 \mum.
En otra forma de realización, la superficie del revestimiento está sustancialmente libre de una porción en relieve mayor de unas 1'25 veces el espesor del revestimiento en una cara principal.
En otra forma de realización, la superficie del revestimiento está sustancialmente libre de una porción en relieve mayor de unos 50 \mum de altura.
En otra forma de realización, el núcleo tiene una cara principal, la forma de dosificación tiene una banda ventral, y el espesor del revestimiento en cualquier punto en la banda ventral no es mayor que el espesor del revestimiento en el centro de una cara principal del comprimido.
En otra forma de realización, el núcleo tiene una cara principal, la forma de dosificación tiene una banda ventral, y la diferencia entre el espesor del revestimiento en cualquier punto en la banda ventral y el espesor del revestimiento en el centro de una cara principal no es mayor de unos 50 \mum.
En otra forma de realización, el revestimiento está sustancialmente libre de humectantes.
En otra forma de realización, el núcleo comprende una porción intercalada.
En otra forma de realización, el revestimiento tiene un valor de brillo superficial de al menos unas 150 unidades de brillo.
En otra forma de realización, el revestimiento tiene un valor de brillo superficial de al menos unas 175 unidades de brillo.
En otra forma de realización, el revestimiento tiene un valor de brillo superficial de al menos unas 210 unidades de brillo.
En otra forma de realización, el núcleo consta de un principio activo.
En otra forma de realización, el principio activo es capaz de disolución, y la disolución de la forma de dosificación se ajusta a las especificaciones USP para comprimidos de liberación inmediata conteniendo el principio activo.
En otra forma de realización, no hay subrevestimiento situado entre la superficie externa del núcleo y la superficie interna del revestimiento.
En otra forma de realización, el revestimiento consta de una primera porción de revestimiento y de una segunda porción de revestimiento que están unidas en una interfaz.
En otra forma de realización, la primera y segunda porciones de revestimiento son visualmente distintas.
En otra forma de realización, el núcleo es un comprimido que tiene una cara principal, y el espesor total del revestimiento en la interfaz no es mayor que el espesor del más grueso en el centro de la cara principal del comprimido.
En otra forma de realización, la interfaz es un empalme.
En otra forma de realización, la primera y segunda porciones de revestimiento forman un diseño de fijación mutua en la interfaz.
En otra forma de realización, la primera y segunda porciones de revestimiento se solapan entre sí.
En otra forma de realización, la interfaz de la primera y segunda porciones de revestimiento es una juntura lisa en la que la transición desde la primera porción de revestimiento a la segunda porción de revestimiento está situada a lo largo de una sola línea horizontal.
La superficie interna del revestimiento tiene muescas y protuberancias correspondientes, sustancial e inversamente, a muescas y protuberancias en la superficie externa del núcleo.
Las muescas y protuberancias tienen una longitud, anchura, altura o profundidad mayores de 10 \mum.
En otra forma de realización, el revestimiento está sustancialmente libre de poros teniendo un diámetro de poros de 0'5-5'0 \mum.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una vista en sección transversal de un ejemplo de una forma de dosificación de esta invención.
La Figura 2 representa una forma de dosificación y posiciones de medición para determinar la desviación estándar relativa del espesor del revestimiento.
Las Figuras 3A y 3B son micrografías de "geltabs" de técnica anterior, disponibles comercialmente.
La Figura 4 es una micrografía del revestimiento y núcleo en una forma de realización de esta invención.
La Figura 5 es una representación en sección transversal de un núcleo teniendo las caras principales rodeadas por un revestimiento, que tiene una separación entre el núcleo y el revestimiento.
La Figura 6 es una vista detallada de la interfaz entre el núcleo y el revestimiento en la Figura 5.
La Figura 7A es una vista en sección transversal de la primera y segunda porciones de revestimiento que forman un empalme sin ningún saliente.
La Figura 7B es una vista en sección transversal de la primera y segunda porciones de revestimiento que forman un empalme con un saliente.
Las Figuras 8A-8E son vistas en sección transversal de la primera y segunda porciones de revestimiento que se solapan en la interfaz de las mismas.
Las Figuras 9A-9F son vistas en sección transversal de la primera y segunda porciones de revestimiento que se solapan y forman un diseño de fijación mutua en la interfaz de las mismas.
Las Figuras 10A-10F son vistas en sección transversal de la primera y segunda porciones de revestimiento que forman una interfaz con un saliente. (No conforme a la invención)
Las Figuras 11A y 11B comparan una forma de dosificación moldeada por inyección de esta invención y una forma de dosificación de técnica anterior.
Las Figuras 12A y 12B representan el alzado y perfil de una forma de dosificación de esta invención teniendo una banda ventral.
La Figura 13 es un diagrama del cambio de peso de la muestra frente al tiempo, representando los datos de humedad relativa como se describe aquí en el Ejemplo 6.
Descripción detallada de la invención
La forma de dosificación de esta invención consta de núcleo teniendo una superficie externa y de un revestimiento teniendo superficies externa e interna, y comprende las características adicionales definidas en la reivindicación 1. Como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación" se aplica a cualquier objeto sólido, composición semisólida o líquida, diseñados para contener una cantidad específica predeterminada (esto es, dosis) de cierto ingrediente, por ejemplo un principio activo como se define abajo. Las formas de dosificación apropiadas pueden ser sistemas farmacéuticos de liberación de fármacos, incluyendo aquellos para administración oral, administración bucal, administración rectal, liberación tópica, transdérmica o mucosal, o implantes subcutáneos, u otros sistemas de liberación de fármacos implantados; o composiciones para liberar minerales, vitaminas y otros productos nutracéuticos, agentes para el cuidado bucal, aromatizantes, y otros. Preferentemente, las formas de dosificación de la presente invención se consideran que son sólidas, sin embargo, pueden contener componentes líquidos o semisólidos. En una forma de realización particularmente preferida, la forma de dosificación es un sistema administrado oralmente para liberar un principio activo farmacéutico en el tracto gastrointestinal de un humano. En otra forma de realización preferida, la forma de dosificación es un sistema "placebo" administrado oralmente conteniendo ingredientes farmacéuticamente inactivos, y la forma de dosificación está diseñada para que tenga la misma apariencia que una forma de dosificación farmacéuticamente activa, de manera que se pueda utilizar para fines de control en estudios clínicos para ensayar, por ejemplo, la seguridad y eficacia de un ingrediente farmacéuticamente activo concreto.
Los principios activo apropiados para su uso en esta invención incluyen, por ejemplo, productos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros productos nutracéuticos, agentes para el cuidado oral, aromatizantes y mezclas de los mismos. Los productos farmacéuticos apropiados incluyen analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistaminas, antitusivos, antibióticos, agentes antiinfectivos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulientos, antifúngicos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la migraña, productos para el mareo, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para la osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, inductores del sueño, agentes para el tracto urinario, y mezclas de los mismos.
Los agentes para el cuidado bucal incluyen refrescantes para el aliento, blanqueadores dentales, agentes antimicrobianos, mineralizantes para dientes, inhibidores de la caries dental, anestésicos tópicos, protectores de la mucosa, y otros.
Los aromatizantes apropiados incluyen el mentol, menta, sabores a menta, sabores frutales, chocolate, vainilla, sabores para chicles, sabores de café, sabores de licores y combinaciones de los mismos.
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Los ejemplos de agentes gastrointestinales apropiados incluyen antiácidos tales como carbonato cálcico, hidróxido magnésico, óxido magnésico, carbonato magnésico, hidróxido de aluminio, bicarbonato sódico, carbonato sódico de dihidroxialuminio; laxantes estimulantes tales como bisacodilo, cáscara sagrada, dantrón, senna, fenolftaleína, áloe, aceite de ricino, ácido ricinoleico, y ácido dehidrocólico, y mezclas de los mismos; antagonistas de los receptores H2 tales como la famotidina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores de la bomba de protones tales como el omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales tales como sucralfato y misoprostol; proquinéticos gastrointestinales tales como prucaloprida; antibióticos para H. pylori, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos tales como ondansetrón; analgésicos tales como mesalamina.
En una forma de realización de la invención, el agente activo puede ser seleccionado de bisacodilo, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente admisibles.
En otra forma de realización, el agente activo es seleccionado de analgésicos, antiinflamatorios, y antipiréticos, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE), incluyendo derivados del ácido propiónico, por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y otros; derivados del ácido acético, por ejemplo indometacina, diclofenaco, sulindac, tolmetín, y otros; derivados del ácido fenámico, por ejemplo ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y otros; derivados del ácido bifenilcarboxílico, por ejemplo diflunisal, flufenisal, y otros; y oxicams, por ejemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y otros. En una forma de realización particularmente preferida, el agente activo se selecciona de FAINE derivados del ácido propiónico, por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, y sales, derivados y combinaciones de los mismos farmacéuticamente admisibles. En una forma de realización particular de la invención, el agente activo puede ser seleccionado de paracetamol, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente admisibles.
En otra forma de realización de la invención, el agente activo puede ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, mezclas de los mismos, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente admisibles.
Los ejemplos de polidimetilsiloxanos apropiados, los cuales incluyen, pero no se limitan a la dimeticona y simeticona, son aquellos revelados en los Nº^{s} de Patente U.S. 4.906.478, 5.275.822, y 6.103.260. Como se utiliza aquí, el término "simeticona" se refiere a la clase más extensa de polidimetilsiloxanos, incluyendo pero no limitados a simeticona y dimeticona.
El principio o principios activos pueden estar presentes en la forma de dosificación en una cantidad terapéuticamente eficaz, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada con la administración oral, y puede ser fácilmente determinada por un especializado en la técnica. Al determinar tales cantidades, se tiene que considerar el principio activo concreto a administrar, las características de biodisponibilidad del principio activo, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente, y otros factores, como se conoce en la técnica. En una forma de realización, el núcleo consta de al menos un 85 por ciento en peso de principio activo. En tal forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos un 85 por ciento en peso del principio activo.
Si fuesen formas de realización en las que se desea una liberación modificada del principio activo, el principio activo puede ser recubierto con un recubrimiento modificador de la liberación, como se conoce en la técnica. También se pueden emplear principios activos de liberación modificada, disponibles comercialmente. Por ejemplo, en la presente invención se pueden utilizar partículas de paracetamol que están encapsuladas con polímeros modificadores de la liberación, mediante un proceso de coacervación. Se puede comprar comercialmente paracetamol encapsulado mediante coacervación a Eurand America Inc. (Vandalia, Ohio), o a Circa Inc. (Dayton, Ohio).
En formas de realización en las que se pretenda que la forma de dosificación sea masticada o desintegrada en la boca antes de tragar, el principio activo puede estar preferentemente recubierto con un recubrimiento enmascarador del sabor, como se conoce en la técnica. Ejemplos de recubrimientos enmascaradores del sabor están descritos en los Nº^{s} de Patente U.S. 4.851.226, 5.075.114, y 5.489.436. También se pueden emplear principios activos con el sabor enmascarado, disponibles comercialmente. Por ejemplo, como se describió antes, en la presente invención se pueden utilizar partículas de paracetamol que están encapsuladas con polímeros enmascaradores del sabor mediante un proceso de coacervación.
Los excipientes apropiados para comprimidos incluyen rellenantes, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, y otros.
Los rellenantes apropiados incluyen carbohidratos hidrosolubles comprimibles tales como azúcares, los cuales incluyen dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa, alcoholes de azúcar, los cuales incluyen manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolizados de almidón, lo cuales incluyen dextrinas, y maltodextrinas y otros, materiales insolubles en agua plásticamente deformadores tales como celulosa microcristalina u otros derivados celulósicos, materiales de fractura frágil insolubles en agua tales como fosfato dicálcico, fosfato tricálcico y otros, y mezclas de los mismos.
Los aglutinantes apropiados incluyen aglutinantes secos tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, y otros; aglutinantes húmedos tales como polímeros hidrosolubles, incluyendo hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantana, gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, inulina, welan, rhamsan, zooglan, methylan, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinilpirrolidona, productos de celulosa, almidones, y otros; y derivados y mezclas de los mismos.
Los desintegrantes apropiados incluyen glicolato sódico de almidón, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina, y otros.
Los lubricantes apropiados incluyen ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como el estearato magnésico y el ácido esteárico, talco, y ceras.
Los deslizantes apropiados incluyen dióxido de silicio coloidal, y otros.
La forma de dosificación de la invención también puede incorporar adyuvantes farmacéuticamente admisibles, incluyendo, por ejemplo, conservantes, edulcorantes de alta intensidad tales como aspartamo, acesulfame potásico, sucralosa, y sacarina; saborizantes, antioxidantes, surfactantes y agentes colorantes.
En formas de realización en las que se desee que el principio activo sea absorbido dentro de la circulación sistémica de un animal, el principio o principios activos son, preferentemente, capaces de su disolución al contacto con un líquido tal como agua, líquido gástrico, fluido intestinal u otros. En una forma de realización, las características de disolución del principio activo satisfacen las especificaciones USP para comprimidos de liberación inmediata conteniendo el principio activo. Por ejemplo, para comprimidos de paracetamol, la USP 24 especifica que, en tampón fosfato a pH 5'8, utilizando el aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del paracetamol contenido en la forma de dosificación es liberado de allí antes de los 30 minutos después dosificar, y para comprimidos de ibuprofeno, la USP 24 especifica que, en tampón fosfato a pH 7'2, utilizando el aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificación es liberado de allí antes de los 60 minutos después de dosificar. Ver USP 24, Versión 2000, 19-20 y 856 (1999). En otra forma de realización, se modifican las características de disolución
del principio activo: por ejemplo, controlada, sostenida, prolongada, retardada, prolongada, demorada y otras.
Mediante referencia a la Figura 1, se puede obtener una compresión global de la forma de dosificación de esta invención. En la Figura 1, se representa una forma de dosificación 10 que consta de un revestimiento moldeado 18 que tiene una forma que rodea la superficie externa de un núcleo 12 (el cual puede ser un núcleo moldeado, o una forma de dosificación comprimida, o una cápsula dura o blanda, o cualquier forma comestible sustancialmente sólida) teniendo una forma diferente que la del revestimiento 18. El núcleo 12 incluye una banda ventral 14. Se comprenderá que las formas del núcleo y revestimiento en la Figura 1 son ilustrativas.
El núcleo o sustrato puede ser cualquier forma sólida. El núcleo puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación comprimida, o puede ser moldeada. Como se utiliza aquí, "sustrato" se refiere a un soporte superficial o subyacente, en el que reside o actúa otra sustancia, y "núcleo" se refiere a un material que está al menos parcialmente envuelto o rodeado por otro material. El núcleo puede comprender opcionalmente un subnúcleo (que también puede ser mencionado como "porción intercalada"), el cual puede ser fabricado mediante cualquier método, por ejemplo, compresión o moldeo, y puede contener opcionalmente uno o más principios activos. Por ejemplo, el núcleo puede ser un comprimido compactado o moldeado, cápsula dura o blanda, supositorio, o una forma de dulces tal como en forma de pastilla, turrón, caramelo, fundente, o forma basada en grasa. En una forma de realización, el núcleo puede comprender un dispositivo microelectrónico (por ejemplo, un "chip" electrónico) que puede ser utilizado para cualquier fin, incluyendo, por ejemplo, como componente activo o para detectar condiciones ambientales o para controlar, por ejemplo, la liberación de principios activos a partir de la forma de dosificación o dispositivo.
El núcleo puede estar en varias formas diferentes. Por ejemplo, en una forma de realización el núcleo puede estar en forma de cono truncado. En otras formas de realización, el núcleo puede estar moldeado como poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma, u otros; o puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, cilindro, esfera, toro, u otras. Formas ejemplares de núcleo que se puedan emplear incluyen formas de comprimido formadas a partir de formas de herramientas de compresión descritas por "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" [Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p. 7 (McKeesport, Pa) como sigue (la forma del comprimido corresponde inversamente a la forma de la herramienta de compresión):
1. Cóncava poco profunda
2. Cóncava estándar
3. Cóncava profunda
4. Cóncava extra profunda
5. Cóncava de bola modificada
6. Cóncava estándar con bisección
7. Cóncava estándar con doble bisección
8. Cóncava estándar con bisección europea
9. Cóncava estándar con bisección parcial
10. Radio doble
11. Biselada y cóncava
12. Plana lisa
13. Borde biselado de cara plana (B.B.C.P)
14. B.B.C.P con bisección
15. B.B.C.P con doble bisección
16. Anillo
17. Hoyo
18. Elipse
19. Oval
20. Cápsula
21. Rectángulo
22. Cuadrado
23. Triángulo
24. Hexágono
25. Pentágono
26. Octógono
27. Diamante
28. Punta de flecha
29. Bala
30. Barril
31. Media luna
32. Escudo
33. Corazón
34. Almendra
35. Base
36. Paralelogramo
37. Trapezoide
38. Figura 8/Haltera
39. Pajarita
40. Triángulo desigual.
El núcleo o subnúcleo puede ser cubierto opcionalmente, al menos parcialmente, mediante un subrevestimiento comprimido, moldeado o pulverizado. Sin embargo, en una forma de realización preferida, el núcleo puede estar sustancialmente libre de subrevestimiento, esto es, no existe subrevestimiento situado entre la superficie externa del núcleo y la superficie interna del revestimiento.
En otra forma de realización preferida de esta invención, el núcleo es una forma de dosificación comprimida, esto es, un comprimido obtenido a partir de un polvo comprimido. El polvo puede constar, preferentemente, de un principio activo y, opcionalmente, constar de varios excipientes tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, rellenantes y otros, como es convencional, o el polvo puede constar de otro material particulado de naturaleza medicinal o no medicinal, tal como mezclas placebo inactivas para comprimir, mezclas para dulces, y otras. Una formulación particularmente preferida comprende un principio activo, cera en polvo (tal como cera de goma laca, cera microcristalina, polietilenglicol, y otros), y opcionalmente desintegrantes y lubricantes, y está descrita más detalladamente en las páginas 4-11 de la Solicitud de Patente copendiente de los Estados Unidos Nº de Serie 09/966.493.
En una forma de realización de la invención, las formas de dosificación de esta invención constan de un núcleo fabricado a partir de un polvo que tiene un tamaño de partícula de unos 50 a unos 500 \mum. En una forma de realización, el principio activo tiene un tamaño de partícula medio de unos 50 a unos 500 \mum. En otra forma de realización, al menos un excipiente tiene un tamaño de partícula medio de unos 50 a unos 500 \mum, En una de tales formas de realización, un excipiente principal, esto es, un excipiente comprendiendo al menos el 50% en peso del núcleo, tiene un tamaño de partícula medio de unos 50 a unos 500 \mum. Las partículas en este intervalo de tamaño son particularmente útiles para procesos de compresión directa.
En una forma de realización preferida de la invención, se puede preparar el núcleo mediante un proceso de compresión directa. Utilizando esta técnica, los núcleos comprimidos son producidos compactando directamente una mezcla del agente activo y cualquier otro ingrediente inactivo adecuado, esto es, excipientes.
Para fabricar el núcleo de la presente invención se puede utilizar cualquier método de compactación convencional para formar una forma de dosificación sólida. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, granulación seca seguida por compresión, y granulación húmeda seguida por secado y compresión. Los métodos de compresión incluyen compresión rotativa, tecnología de rodillos de compactación, tal como un Chilsonator o troqueladora por rodillo, o por tecnologías de moldeo, de fundición, o extrusión. Estos métodos son bien conocidos en la técnica, y están descritos deta-
lladamente en, por ejemplo, Lachman y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, capítulo 11 (3ª 
\hbox{ed., 1986).}
Uno de tales métodos utiliza el poner un volumen predeterminado de partículas o componentes dentro de la cavidad de una matriz de una prensa rotativa de comprimidos, la cual gira continuamente como parte de un plato de matrices, desde la posición de llenado hasta la posición de compactación. En la posición de compactación, las partículas son compactadas entre un punzón superior y un punzón inferior. Después, el plato de matrices gira hacia una posición de expulsión en la que el comprimido resultante es empujado de la matriz por el punzón inferior, y guiado hacia una rampa de caída mediante una pletina de desvío.
En otra forma de realización de la invención, el núcleo es una tableta comprimida directamente, fabricada de un polvo que está sustancialmente libre de aglutinantes poliméricos hidrosolubles y de polímeros hidratados. Esta composición es ventajosa para mantener un perfil de disolución de liberación inmediata, minimizando el proceso de fabricación y los costes de materiales, y proporcionando la óptima estabilidad física y química de la forma de dosificación.
En formas de realización en las que se prepara el núcleo mediante compresión directa, las materias que componen el núcleo, por ejemplo el principio o principios activos y excipientes, son mezcladas conjuntamente, preferentemente en forma de polvos secos, y alimentadas dentro de un aparato que aplica presión y forma un núcleo. Se puede utilizar cualquier aparato compactador apropiado, incluyendo por ejemplo un compactador de rodillos tal como un Chilsonator o troqueladora por rodillo; o una prensa rotativa de comprimidos convencional. Preferentemente, el núcleo es formado mediante compactación utilizando una prensa rotativa de comprimidos como se conoce en la técnica. En una prensa rotativa de comprimidos, dentro de la cavidad de una matriz se rellena un volumen medido de polvo, la cual gira como parte de un "plato de matrices", desde la posición de llenado hasta la posición de compactación, donde el polvo es compactado entre un punzón superior y uno inferior, hasta la posición de expulsión donde el comprimido resultante es empujado de la cavidad de la matriz por el punzón inferior. El proceso de compresión directa permite la minimización o eliminación de aglutinantes poliméricos no sacáridos hidrosolubles tal como la polivinilpirrolidona, alginatos, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y otros, los cuales pueden tener un efecto adverso en la disolución.
En otra forma de realización, el núcleo se prepara mediante un método de granulación húmeda en el que el principio activo, los excipientes apropiados, y una solución o dispersión de un aglutinante vía húmeda (por ejemplo, una pasta acuosa de almidón procesado, o solución de polivinilpirrolidona) son mezclados y granulados. Los aparatos apropiados para granulación húmeda incluyen mezcladores de baja cizalla, por ejemplo mezcladores planetarios, mezcladores de alta cizalla, y lechos fluidizados, incluyendo lechos fluidizados rotativos. La materia granulada resultante es secada y, opcionalmente, mezclada en seco con ingredientes adicionales, por ejemplo adyuvantes y/o excipientes tales como, por ejemplo, lubricantes, colorantes y otros. La mezcla seca final es entonces apropiada para compresión mediante los métodos descritos antes.
En la técnica se conocen métodos para los procesos por compresión directa y de granulación húmeda, y están descritos detalladamente en, por ejemplo, Lachman y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, capítulo 11 (3ª ed., 1986).
En otra forma de realización, se prepara el núcleo mediante los métodos y aparatos de compresión descritos en la Solicitud de Patente copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.509, páginas 16-27.
Específicamente, el núcleo se fabrica utilizando un módulo de compresión rotativo constando de una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión, y una zona de purga en un único aparato que tiene una construcción de matrices en fila doble como se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de Patente U.S. Nº de Serie 09/966.509. Las matrices del módulo de compresión son llenadas, preferentemente, utilizando la ayuda de vacío, con filtros situados en o cerca de cada matriz. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema opcional de recuperación de polvo para recuperar el exceso de polvo de los filtros y devolver el polvo a las matrices.
El núcleo puede ser fabricado alternativamente mediante el método de moldeo por endurecimiento térmico y aparato descritos en la Solicitud de Patente copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.450, páginas 57-63.
En esta forma de realización, el núcleo se forma inyectando una materia de partida en forma fluidizable dentro de la cámara de moldeo. La materia de partida consta, preferentemente, de un principio activo y de un material termoendurecible a una temperatura por encima del punto de fusión del material termoendurecible, pero por debajo de la temperatura de descomposición del principio activo. La materia de partida es enfriada y solidifica en la cámara de moldeo en un núcleo formado (esto es, teniendo la forma del molde).
Según este método, la materia de partida tiene que estar en forma fluidizable. Por ejemplo, puede constar de partículas sólidas suspendidas en una matriz fundida, por ejemplo una matriz de polímero. La materia de partida puede estar completamente fundida o en forma de una pasta. La materia de partida puede constar de un principio activo disuelto en un material fundido. Alternativamente, la materia de partida se puede fabricar disolviendo un sólido en disolvente, el cual disolvente es luego evaporado de la materia de partida después de que haya sido moldeada.
La materia de partida puede comprender cualquier materia comestible que sea conveniente incorporar en una forma moldeada, incluyendo principios activos, productos nutricionales, vitaminas, minerales, sabores, edulcorantes, y otros. Preferentemente, la materia de partida consta de un principio activo y un material termoendurecible. El material termoendurecible puede ser cualquier materia comestible que sea fluidizable a una temperatura entre unos 37 y unos 120ºC, y que sea sólido a una temperatura entre aproximadamente 0 y unos 35ºC. Los materiales termoendurecibles preferidos incluyen polímeros hidrosolubles tales como polialquilénglicoles, óxidos de polietileno y derivados, y ésteres de sacarosa; grasas tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados tales como aceite de almendra de palma, aceite de algodón, aceite de girasol, y aceite de soja; mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, ceras tales como cera carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abeja, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina; mezclas conteniendo grasas tales chocolates; azúcar en forma de un vidrio amorfo tal como la utilizada para fabricar formas de caramelos duros, azúcar en una solución supersaturada tal como la utilizada para fabricar formas fundentes; soluciones de polímero bajas en humedad tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con contenidos de agua hasta aproximadamente el 30%, tal como aquellos utilizados para fabricar formas de dulces de "goma". En una forma de realización particularmente preferida, el material termoendurecible es un polímero hidrosoluble tal como polietilenglicol.
En otra forma de realización, el núcleo puede ser un núcleo hueco o desocupado. Por ejemplo, el núcleo puede ser una cubierta capsular vacía. Alternativamente, se puede preparar un núcleo hueco mediante, por ejemplo, moldeo. En uno de tales métodos, se inyectable el material fluidizable en una cavidad de moldeo, y la cavidad es llevada a una temperatura a la que la superficie externa del núcleo (que está en contacto con el molde) empieza a solidificar o endurecer. El exceso de material fluidizable del centro del núcleo es retirado luego del molde utilizando medios adecuados, por ejemplo, una bomba de pistón. Alternativamente, se emplea una cápsula vacía como subnúcleo, y se forma una capa de recubrimiento en ella mediante métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión, o moldeo por ciclo térmico como se describe en la Solicitud de Patente copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.497, páginas 27-51.
En el método del moldeo por ciclo térmico y aparato de la Solicitud de Patente U.S. Nº de Serie 09/966.497, se emplea un módulo de moldeo por ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 de allí. El módulo de moldeo por ciclo térmico 200 consta de un rotor 202 alrededor del cual están dispuestas una pluralidad de unidades de moldeo 204. El módulo de moldeo por ciclo térmico incluye un depósito 206 (ver Figura 4) para guardar el material fluidizable para fabricar el núcleo. Además, el módulo de moldeo por ciclo térmico es suministrado con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeo. Las Figuras 55 y 56 representan tal sistema de control de temperatura 600.
En esta forma de realización, las unidades de moldeo constan de montajes de moldeo centrales 212 y montajes de moldeo superiores 214 como se muestra en la Figura 26C de la Solicitud de Patente U.S. Nº de Serie 09/966.497, los cuales se acoplan para formar cavidades de moldeo que tienen la forma deseada de núcleo. A medida que gira el rotor 202, se cierran los montajes de moldeo centrales y superiores opuestos. El material fluidizable del núcleo, que es calentado hasta un estado fluidizable en el depósito 206, es inyectado dentro de las cavidades de moldeo resultantes. Después, se disminuye la temperatura del material fluidizable del núcleo, endureciendo el material fluidizable del núcleo en núcleos. Los montajes de moldeo se abren y expulsan los núcleos.
En otra forma de realización de la invención, el núcleo es una forma de dosificación comprimida que contiene uno o más porciones intercaladas. Las porciones intercaladas pueden ser fabricadas en cualquier forma y tamaño. Por ejemplo, se pueden fabricar porciones intercaladas con forma irregular, que son formas que no tienen más que un eje de simetría. También se pueden fabricar porciones intercaladas con forma cilíndrica. En una forma de realización preferida, la porción intercalada se prepara utilizando el método de moldeo por ciclo térmico descrito antes y aparato descrito en la Solicitud de Patente copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.450, páginas 57-63.
En una forma de realización de la invención, la porción intercalada puede tener un diámetro medio de unos 100 hasta unos 1.000 \mum. En otra forma de realización de esta invención, la porción intercalada puede tener un diámetro medio o espesor de aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 90% del diámetro o espesor del núcleo. En todavía otra forma de realización de esta invención, el núcleo puede comprender una pluralidad de porciones intercaladas.
En otra forma de realización, la porción intercalada puede tener un diámetro medio, longitud o espesor mayores de aproximadamente el 90% del diámetro o espesor del núcleo, por ejemplo la porción intercalada puede tener una longitud media mayor de aproximadamente el 100% del espesor del núcleo.
El revestimiento (o recubrimiento) de la presente invención puede constar de cualquier material que pueda ser moldeado, incluyendo por ejemplo formadores de película, materiales hidrófobos de bajo punto de fusión, polímeros gelificantes, espesantes, plastificantes, adyuvantes y excipientes. El revestimiento consta de al menos el 80%, muy preferentemente al menos un 90%, de un material seleccionado a partir de formadores de película, polímeros gelificantes, materiales hidrófobos de bajo punto de fusión, azúcares no cristalizables o alcoholes de azúcar, y mezclas de los mismos. En otra forma de realización, el revestimiento consta de al menos un 50%, preferentemente al menos un 80%, muy preferentemente al menos un 90%, de un material seleccionado de formadores de película, polímeros gelificantes, materiales hidrófobos de bajo punto de fusión, y mezclas de los mismos.
El revestimiento está fabricado preferentemente de un material fluidizable. El material fluidizable puede ser cualquier materia comestible que sea fluidizable a una temperatura entre unos 37ºC y 120ºC, y que sea sólida o pueda formar un gel a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y unos 35ºC. Cuando esté en estado fluido o fluidizable, el material fluidizable puede constar de un componente disuelto o fundido, y de un disolvente tal como por ejemplo agua. El disolvente puede ser parcial o sustancialmente eliminado por secado. Los materiales fluidizables apropiados incluyen aquellos comprendiendo formadores de película, polímeros gelificantes, hidrocoloides, materiales hidrófobos de bajo punto de fusión tales como grasas y ceras, azúcares no cristalizables, y otros.
En una forma de realización de la invención, el material fluidizable consta de gelatina. La gelatina es un polímero natural termogelificante. Es una mezcla sin sabor e incolora de proteínas derivadas de la clase albuminosa que es generalmente soluble en agua caliente. Se utilizan comúnmente dos tipos de gelatina, tipo A y tipo B. La gelatina tipo A es un derivado de materias primas tratadas con ácidos. La gelatina tipo B es un derivado de materias primas tratadas con álcalis. El contenido de humedad de la gelatina, así como su consistencia Bloom, composición y condiciones de procesamiento de la gelatina original, determinan su temperatura de transición entre líquido y sólido. El Bloom es una medida estándar de la consistencia de un gel de gelatina, y es groseramente correlacionado con su peso molecular. El Bloom se define como el peso en gramos necesario para mover 4 mm un émbolo de plástico de 13 mm de diámetro (media pulgada) dentro de un gel de gelatina al 6'67% que ha sido mantenido a 10ºC durante 17 horas. En una forma de realización preferida, el material fluidizable es una solución acuosa constando de 20% de gelatina de piel de cerdo 275 Bloom, 20% de gelatina de hueso 250 Bloom, y aproximadamente 60% de agua.
Otros materiales fluidizables preferidos pueden constar de ésteres de ácidos grasos de azúcares; grasas tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados tales como aceite de almendra de palma, aceite de algodón, aceite de girasol, y aceite de soja; mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, ceras tales como cera carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abeja, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina; mezclas conteniendo grasas tales chocolate; azúcar en forma de un vidrio amorfo tal como la utilizada para fabricar formas de caramelos duros, azúcar en una solución supersaturada tal como la utilizada para fabricar formas fundentes; carbohidratos tales como alcoholes de azúcar (por ejemplo sorbitol, maltitol, manitol, xilitol), o almidón termoplástico; y soluciones de polímero bajas en humedad tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con contenidos de agua hasta aproximadamente el 30%, tales como, por ejemplo, aquellos utilizados para fabricar formas de dulces de "goma".
En una forma de realización preferida de la invención, el material fluidizable puede constar de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, o un almidón modificado, por ejemplo almidón de maíz ceroso; opcionalmente un rellenante, tal como policarbohidratos, por ejemplo maltodextrina; opcionalmente un espesante, tal como un hidrocoloide, por ejemplo goma xantana o carragenina; o un azúcar, por ejemplo sacarosa; opcionalmente un plastificante, por ejemplo polietilenglicol, propilenglicol; aceites vegetales tales como aceite de ricino, glicerina, y mezclas de los mismos.
Para su uso como material de revestimiento fluidizable de la presente invención es apropiado cualquier formador de película conocido en la técnica. Los ejemplos de formadores de película apropiados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil almidón, hidroxietil almidón, pullulan, metiletil almidón, carboximetil almidón, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC), hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC), copolímeros de ácido metacrílico-éster de metacrilato, copolímeros de óxido de polietileno y polivinilpirrolidona, gelatina, proteínas tales como proteína de suero, proteínas coagulables tales como albúmina, caseína, y aislados de caseína, proteína de soja y aislados de proteína de soja, almidones pregelatinizados, y polímeros y derivados y mezclas de los mismos.
Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado es "HPMC 2910", el cual es un éter de celulosa teniendo un grado de sustitución de aproximadamente 1'9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0'23, y conteniendo, basado en el peso total del compuesto, desde aproximadamente el 29% hasta aproximadamente el 30% de grupos metoxilo y desde aproximadamente el 7% hasta aproximadamente el 12% de hidroxipropilo. El HPMC 2910 está disponible comercialmente por la Dow Chemical Company bajo el nombre comercial METHOCEL E. El METHOCEL E5, que es un grado de HPMC-2910 apropiado para su uso en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa al 2%, como se determinó mediante un viscosímetro Ubbelohde. De manera similar, el METHOCEL E6, que es otro grado de HPMC-2910 apropiado para su uso en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa al 2%, como se determinó mediante un viscosímetro Ubbelohde. El METHOCEL E15, que es otro grado de HPMC-2910 apropiado para su uso en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 15 cps (15 milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa al 2%, como se determinó mediante un viscosímetro Ubbelohde. Como se utiliza aquí, "grado de sustitución" significará el número promedio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa.
Como se utiliza aquí, los "almidones modificados" abarcan almidones que han sido modificados mediante reticulación, modificados químicamente para mejorar la estabilidad, o modificados físicamente para mejorar las propiedades de solubilidad. Como se utiliza aquí, "almidones pregelatinizados" o "almidones instantáneos" se refiere a almidones modificados que han sido prehumectados y luego secados para intensificar su solubilidad en agua fría. Los almidones modificados apropiados están disponibles comercialmente por varios suministradores tales como, por ejemplo, A. E. Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado adecuado incluye los almidones derivados de maíz ceroso pregelatinizados que están disponibles comercialmente por National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales PURITY GUM y FILMSET, y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Tales almidones de maíz ceroso contienen típicamente, basado en el peso total del almidón, desde aproximadamente el 0 por ciento hasta aproximadamente el 18 por ciento de amilosa, y desde aproximadamente el 100% hasta aproximadamente el 88% de amilopectina.
Las dextrinas de tapioca apropiadas incluyen aquellas disponibles por National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial CRYSTAL GUM o K-4484, y derivados de las mismas tales como almidón alimentario modificado derivado de la tapioca, el cual está disponible por National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial PURITY GUM 40, y copolímeros y mezclas de los mismos.
Para su uso en la composición formadora de película de la presente invención es apropiado cualquier espesante conocido en la técnica. Ejemplos de tales espesantes incluyen, pero no se limitan a, hidrocoloides (nombrados también aquí como polímeros gelificantes) tales como alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantana, gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, inulina, welan, rhamsan, zooglan, methylan, quitina, ciclodextrina, quitosano, y derivados y mezclas de los mismos. Los espesantes apropiados adicionales incluyen azúcares cristalizables tales como glucosa (dextrosa), fructosa y otros, y derivados y combinaciones de los mismos.
Las gomas xantana apropiadas incluyen aquellas disponibles por C. P. Kelco Company bajo el nombre comercial KELTROL 1000, XANTROL 180, o K9B310.
Para su uso en la presente invención es apropiado cualquier plastificante conocido en la técnica farmacéutica, y pueden incluir, pero no se limitan a, polietilenglicol, glicerina, sorbitol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, sebacato de dibutilo, aceites vegetales tales como aceite de ricino; surfactantes tales como polisorbatos, laurilsulfatos sódicos, y dioctilsulfosuccinatos sódicos; propilenglicol; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales y mezclas de los mismos. En soluciones conteniendo un formador de película de éter de celulosa puede estar presente un plastificante opcional en una cantidad, basada en el peso total de la solución, desde aproximadamente el 0% hasta un 40%.
El material fluidizable puede constar opcionalmente de adyuvantes o excipientes, los cuales pueden comprender hasta aproximadamente el 20% en peso del material fluidizable. Los ejemplos de adyuvantes o excipientes apropiados abarcan reductores de la pegajosidad, humectantes, surfactantes, agentes antiespumantes, colorantes, saborizantes, edulcorantes, opacificantes, y otros. En una forma de realización preferida, el material fluidizable comprende menos del 5% de humectantes, o alternativamente está sustancialmente libre de humectantes tales como glicerina, sorbitol, maltitol, xilitol, o propilenglicol. Los humectantes han sido tradicionalmente incluidos en películas preformadas empleadas en procesos de engrosamiento tales como ese revelado en los Nº^{s} de Patente U.S. 5.146.730 y 5.459.983, cedidos a Banner Gelatin Products Corp., para asegurar una adecuada flexibilidad o plasticidad y ligazón de la película durante el proceso de tratamiento. Los humectantes funcionan uniéndose al agua y reteniéndola en la película. Las películas preformadas utilizadas en procesos de engrosamiento pueden constar típicamente de hasta un 45% de agua. Desfavorablemente, la presencia de humectante prolonga el proceso de secado, y puede afectar adversamente a la estabilidad de la forma de dosificación acabada.
El revestimiento acabado de la forma de dosificación contiene por lo menos un 80%, por ejemplo al menos un 90% de una materia seleccionada a partir de formadores de película, polímeros gelificantes (hidrocoloides), materias hidrófobas de bajo punto de fusión, azúcares no cristalizables, y mezclas de los mismos. El revestimiento de la presente invención se forma mediante moldeo por inyección, minimizando o eliminando ventajosamente la necesidad de rellenantes-aglutinantes de compresión directa tales como celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, sales minerales tales como fosfato cálcico, azúcares cristalinos tales como sacarosa, dextratos y otros. Estas materias desvirtuarían desfavorablemente la claridad y estabilidad del revestimiento. Preferentemente, el revestimiento de la presente invención comprende menos de un 10%, por ejemplo menos de un 1%, o menos de un 0'1% de rellenantes-aglutinantes de compresión directa. Los revestimientos de la presente invención son, de este modo, una mejora sobre los revestimientos recubiertos por compresión, los cuales comprenden típicamente al menos un 30% de un rellenante-aglutinante de compresión directa. Ver, por ejemplo, WO 00/18447.
En una forma de realización, el revestimiento está sustancialmente libre de humectantes tales como, por ejemplo, glicerina y/o sorbitol, esto es, el revestimiento contiene menos de un 5%, por ejemplo menos de un 1%, o menos de un 0'1% de un humectante. En otra forma de realización, el revestimiento contiene menos de un 5%, por ejemplo menos de un 1% de materias higroscópicas seleccionadas de azúcares cristalizables, alcoholes de azúcar, y glicerina. En otra forma de realización, el revestimiento contiene menos de un 5% de un plastificante.
El revestimiento moldeado, o una porción del mismo, está preferente y sustancialmente libre de poros que tengan un diámetro de 0'5-5'0 \mum. Como se utiliza aquí, "sustancialmente libre" significa que el revestimiento tiene un volumen de poros de menos de aproximadamente 0'02 cm^{3}/g, preferentemente menos de aproximadamente 0'01 cm^{3}/g, más preferentemente menos de aproximadamente 0'005 cm^{3}/g, en el intervalo de diámetro de poro de 0'5 a 5'0 \mum. Las materias típicamente comprimidas tienen volúmenes de poros de más de aproximadamente 0'02 cm^{3}/g en este intervalo de diámetro de poro. El volumen de poros se puede determinar utilizando un porosímetro por intrusión de mercurio PoreMaster 60 de Quantachrome Instruments y un programa de software para ordenador asociado conocido como "Porowin". El procedimiento está documentado en el Manual de Operación del PoreMaster de Quantachrome Instruments. El PoreMaster determina el volumen de poros y el diámetro de poro de un sólido de polvo mediante la intrusión forzada de un líquido no humectante (mercurio), lo que implica la evacuación de la muestra en una celdilla para muestras (penetrómetro), llenar la celdilla con mercurio para rodear la muestra con mercurio, aplicar presión a la celdilla de muestras mediante: (i) aire comprimido [hasta 345 kPa (50 psi) máximo], y (ii) un generador hidráulico (aceite) de presión [hasta 413685 kPa (60.000 psi) máximo]. Se mide el volumen intrusado mediante un cambio en la capacitancia ya que el mercurio se mueve desde fuera de la muestra dentro de sus poros bajo la presión aplicada. El diámetro de tamaño de poro correspondiente (d) al que tiene lugar la intrusión es calculado directamente a partir de la denominada "Ecuación de Washburn": d = -(4\gamma(cos\theta))/P, donde \gamma es la tensión superficial del mercurio líquido, \theta es el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la muestra, y P es la presión aplicada.
Equipo utilizado para las mediciones del volumen de poros
(1) PoreMaster 60 de Quantachrome Instruments.
(2) Balanza analítica capaz de pesar hasta 0'0001 g.
(3) Desecador.
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Reactivos utilizados para las mediciones
(1) Nitrógeno de alta pureza.
(2) Mercurio tríplemente destilado.
(3) Fluido de alta presión (Dila AX, disponible por Shell Chemical Co.).
(4) Nitrógeno líquido (para trampa fría para vapor de Hg).
(5) Isopropanol o metanol para limpiar las celdillas para muestras.
(6) Detergente líquido para la limpieza de las celdillas.
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Procedimiento
Las muestras permanecen en envases cerrados o como se recibieron en el desecador hasta el análisis. Se conecta la bomba de vacío, la trampa fría para vapor de mercurio se llena con nitrógeno líquido, se regula el suministro de gas comprimido a 379 kPa (55 psi), y se enciende el instrumento y se deja un tiempo de calentamiento de al menos 30 minutos. La celda del penetrómetro vacío se ensambla como se describe en el manual del instrumento y se registra su peso. La celdilla es instalada en la estación de baja presión y se selecciona "evacuación y llenado solamente" en el menú del análisis, y se emplean los ajustes siguientes:
Tiempo de evacuación preciso: 1 minuto
Relación de evacuación precisa: 10
Tiempo de evacuación grosero: 5 minutos
Después se extrae la celdilla (llena con mercurio) y se pesa. Luego, se vacía la celdilla en un depósito de mercurio, y se colocan dos comprimidos de cada muestra en la celdilla, y se reensambla la celdilla. Después se registran el peso de la celdilla y de la muestra. Luego se instala la celdilla en la estación de baja presión, se selecciona la opción de baja presión del menú, y se ajustan los parámetros siguientes:
Modo: baja presión
Relación de evacuación precisa: 10
Evacuación precisa hasta: 200 \mu de Hg
Tiempo de evacuación grosero: 10 minutos
Presión de llenado: Contacto + 0'1
Presión máxima: 50
Dirección: Intrusión y extrusión
Repetición: 0
Ángulo de contacto del mercurio: 140
Tensión superficial del mercurio: 480
Después se empieza la captación de datos. En la pantalla se muestra el diagrama de presión frente al volumen acumulativo intrusado. Después de que se complete el análisis a baja presión, se extrae la celdilla de la estación de baja presión y se repesa. El espacio por encima del mercurio se llena con aceite hidráulico, y la celdilla es ensamblada e instalada en la cavidad de alta presión. Se utilizan los ajustes siguientes:
Modo: relación fija
Velocidad del motor: 5
Presión de inicio: 20
Presión final: 60.000
Dirección: Intrusión y extrusión
Repetición: 0
Longitud de llenado de aceite: 5
Ángulo de contacto del mercurio: 140
Tensión superficial del mercurio: 480
Luego se comienza la captación de datos, y en la pantalla se muestra el diagrama de presión frente al volumen acumulativo intrusado. Después de que se complete la aplicación a alta presión, se combinan los registros de datos a baja y alta presión de la misma muestra.
En una forma de realización preferida de la invención, se aplica el revestimiento al núcleo en forma de material fluidizable, utilizando el método del ciclo térmico y aparato descrito en la Solicitud de Patente copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.497, páginas 27-51. En esta forma de realización, se aplica el revestimiento utilizando un módulo de moldeo por ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en al Figura 3 de allí. El módulo de moldeo por ciclo térmico 200 consta de un rotor 202 alrededor del cual están dispuestas una pluralidad de unidades de moldeo 204. El módulo de moldeo por ciclo térmico incluye un depósito 206 (ver Figura 4 de allí) para guardar el material fluidizable de revestimiento. Además, el módulo de moldeo por ciclo térmico está suministrado con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeo. Las Figuras 55 y 56 representan el sistema de control de temperatura 600.
El módulo de moldeo por ciclo térmico es preferentemente del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud U.S. copendiente Nº de Serie 09/966.497, comprendiendo una serie de unidades de moldeo 204. A su vez, las unidades de moldeo 204 constan de montajes de moldeo superiores 214, montajes de moldeo centrales 212 giratorios y montajes de moldeo inferiores 210 como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos son continuamente transferidos a los montajes de moldeo, los cuales se cierran luego sobre los núcleos. El material fluidizable de revestimiento, que es calentado hasta un estado fluidizable en el depósito 206, es inyectado dentro de las cavidades de moldeo creadas por los montajes de moldeo cerrados. Después, se disminuye la temperatura del material fluidizable de revestimiento, endureciéndolo. Los montajes de moldeo se abren y expulsan los núcleos recubiertos. El recubrimiento se realiza en dos etapas, siendo cada mitad del núcleo recubierta por separado, como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud U.S. copendiente Nº de Serie 09/966.497, vía rotación del montaje de moldeo central.
En una forma de realización, el revestimiento de la presente invención, preferente y ventajosamente, tiene un alto brillo superficial que es una medida de la luz reflejada determinada según el método expuesto en el Ejemplo 5 de aquí. El brillo superficial del revestimiento y/o forma de dosificación acabada es, preferentemente, de al menos unas 150 unidades de brillo, por ejemplo al menos unas 175 unidades de brillo, o al menos unas 210 unidades de brillo. Las formas de dosificación con alto brillo superficial son preferidas por los consumidores debido a su elegancia estética y notada tragabilidad. El brillo superficial del revestimiento depende de algunos factores, incluyendo la composición del revestimiento, el método para formar el revestimiento y, si se utiliza un molde, el acabado superficial en el molde.
En la forma de dosificación de la invención pueden estar contenidos uno o más principios activos en el núcleo, el revestimiento, la porción intercalada, o cualquier combinación de los mismos. En una forma de realización de la invención, únicamente el núcleo comprende uno o más principios activos. En otra forma de realización de esta invención, solamente el revestimiento comprende uno o más principios activos. En todavía otra forma de realización de esta invención, el núcleo y el revestimiento comprenden uno o más principios activos. En aún otra forma de realización de esta invención, uno o más del núcleo, el revestimiento o la porción intercalada comprenden uno o más principios activos.
Como se utiliza aquí, el término "agentes de control de carga" se refiere a un material teniendo una función de control de cargas, tal como aquellos utilizados para la deposición electrostática de revestimientos sobre sustratos. Tales agentes de control de carga incluyen salicilatos metálicos, por ejemplo salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato cálcico; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; bromuro de trimetiltetradecilamonio (cetrimida); y ciclodextrinas y sus aductos.
En esta forma de realización de la invención, el revestimiento consta de menos de un 50%, preferentemente menos de un 25%, muy preferentemente menos de un 5%, de un azúcar cristalizable.
Como se utiliza aquí, el término "sustancial y conformalmente" significará que la superficie interna del revestimiento tiene picos y valles, o muescas y protuberancias correspondientes, sustancial e inversamente, a picos y valles de la superficie externa del núcleo. Por consiguiente, las muescas y protuberancias tienen típicamente una longitud, anchura, altura o profundidad mayor de 10 \mum en una dimensión, decir mayor de 20 \mum, y menor de unos 30.000 \mum, preferentemente menor de unos 2.000 \mum.
En una forma de realización de esta invención, la relación de altura de la mayor separación entre la superficie externa del núcleo y la superficie interna del revestimiento al espesor teórico total del revestimiento en el punto de la separación más grande es menor de aproximadamente 1:7'5, más preferentemente menor de aproximadamente 1:10, muy preferentemente menor de aproximadamente 1:100.
En otra forma de realización, la relación de altura de la mayor separación entre la superficie externa del núcleo y la superficie interna del revestimiento al espesor del revestimiento en el centro de una cara principal es menor de aproximadamente 1:7'5, más preferentemente menor de aproximadamente 1:10, muy preferentemente menor de aproximadamente 1:100. El término "cara principal", como se utiliza aquí, se aplicará a todos los núcleos, incluyendo, pero no limitado a, aquellos que sean comprimidos. En una forma de realización de esta invención, el núcleo tiene una o más caras principales. Por ejemplo, el núcleo puede ser un poliedro, tal como un cubo, una prisma piramidal u otro; o el núcleo puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, cilindro, esfera, toro u otra.
El espesor del revestimiento se puede medir utilizando un microscopio, por ejemplo, un microscopio electrónico de barrido ambiental, modelo XL 20 ESEM LaB6, Philips Electronic Instruments Company, Mahwah, WI. En una forma de dosificación individual, el espesor del revestimiento se mide en 6 posiciones diferentes, como se muestra en la Figura 2. La desviación estándar relativa (DER) se calcula como la desviación estándar de la muestra dividida por la media, 100 veces como se conoce en la técnica (esto es, la DER es la desviación estándar expresada como porcentaje de la media). La DER en el espesor del revestimiento proporciona una indicación de la variación en el espesor del revestimiento en una forma de dosificación individual. Para proporcionar beneficios estéticos tales como, por ejemplo, la uniformidad de color, y un espacio cubierto uniforme del sustrato, es provechoso un espesor uniforme del revestimiento; y es particularmente ventajoso para formas de realización en las que el revestimiento proporcione beneficios funcionales tales como, por ejemplo, la liberación modificada de un principio activo contenido dentro de la forma de dosificación. Ventajosamente, la desviación estándar relativa en el espesor de revestimiento para formas de dosificación de la presente invención es preferible que sea menor de un 40%, por ejemplo menor de un 30%, o menor de un 20%.
Posición 1: centro de la primera cara principal, t_{c1}
Posiciones 2 y 3: bordes (cerca de la meseta del punzón) de intersección entre la primera cara principal y el costado, t_{c2} y t_{c3}
Posición 4: centro de la segunda cara principal, t_{c4}
Posiciones 5 y 6: bordes (cerca de la meseta del punzón) de intersección entre la segunda cara principal y el costado, t_{c5} y t_{c6}
Para determinar la DER en el espesor de la forma de dosificación global entre una pluralidad de formas de dosificación, el espesor y el diámetro de la forma de dosificación global son medidos para 20 formas de dosificación utilizando un calibre digital electrónico calibrado. Para el espesor, el calibre es colocado a lo largo de t como se muestra en la Figura 2. Para el diámetro, el calibre es colocado en las secciones centrales del punto más ancho de los costados de la forma de dosificación mostrado en la Figura 2 como d.
La desviación estándar relativa del espesor de la forma de dosificación global es menor del 30%. En las técnicas farmacéuticas, una alta consistencia de las características del producto, particularmente las dimensiones totales, es considerada favorable como indicación de la alta calidad del producto y del alto grado de exactitud, repetibilidad, reproducibilidad y control en el proceso de fabricación. La consistencia en las dimensiones del producto es adicionalmente ventajosa para la eficiencia de las operaciones circuito abajo tales como el envasado, por ejemplo en envases con blisters, o en botellas vía máquinas llenadoras por carriles.
La Figura 3A es una sección transversal de una micrografía de un "geltab" de técnica anterior vendido por CVS Pharmacies. Como se muestra en la Figura 3A, el "geltab" consta de un núcleo 300 teniendo un revestimiento fabricado en dos porciones 302 y 304 que conectan, y un empalme en 306. Próxima a la interfaz 306 hay una separación 308 entre las porciones 302 y 304 del revestimiento y la superficie externa del núcleo 300. De manera similar, la Figura 3B es una sección transversal de una micrografía de un "geltab" de EXCEDRIN (un producto de Bristol-Myers Squibb Co.) de técnica anterior. Como se muestra en la Figura 3B, el "geltab" consta de un núcleo 350 teniendo un revestimiento fabricado en dos porciones 352 y 354 que conectan, y un empalme en 356. Próxima a la interfaz 356 hay una separación 358 entre las porciones 352 y 354 del revestimiento y la superficie externa del núcleo 350.
La Figura 4 es una sección transversal de una micrografía de una forma de dosificación "geltab" de la presente invención. Como se muestra en la Figura 4, el "geltab" consta de un núcleo 400 teniendo un revestimiento fabricado en dos porciones 402 y 404 que conectan, y un empalme en 406. Sin embargo, a diferencia de los "geltabs" de técnica anterior mostrados en las Figuras 3A y 3B, el "geltab" de esta invención, como se muestra en la Figura 4, tiene las porciones 402 y 404 del revestimiento residiendo sustancial y conformalmente en la superficie externa del núcleo 400, sin una separación próximo a la interfaz 406.
La Figura 5 es representativa de una representación en sección transversal de una forma de dosificación 502 constando de un núcleo 504, que tiene las caras principales 503 y 505, y de un revestimiento 506 fabricado en dos porciones de revestimiento independientes 508 y 510, respectivamente. Como se muestra en la Figura 5, "h" es la separación máxima entre la superficie externa del núcleo y la superficie interna del revestimiento, y "t" es el espesor del revestimiento en el centro de una cara principal. Por consiguiente, en la forma de realización de la invención discutida antes, h/t < 1:7'5, más preferentemente menor de aproximadamente 1:10, muy preferentemente menor de aproximadamente 1:100.
La Figura 6 representa una vista detallada de la interfaz entre el núcleo y el revestimiento de la Figura 5. Más específicamente, la Figura 6 representa el núcleo 504 teniendo una superficie externa 501 que, como se muestra, contacta con las porciones 508 y 510 del revestimiento. La separación máxima 503 entre la superficie externa 501 y la superficie interna del revestimiento es mostrada mediante "h".
A diferencia de las formas de dosificación preparadas mediante procesos de engrosamiento convencionales tales como aquellos descritos en los Nº^{s} de Patente U.S. 5.146.730 y 5.459.983, los revestimientos de esta forma de realización de la presente invención pueden ser ventajosamente formados a partir de materiales relativamente no higroscópicos, los cuales poseen una superior estabilidad a elevadas condiciones de humedad. Preferentemente, las formas de dosificación de la presente invención tienen una captación de humedad, a los 10 minutos de exposición a 40ºC/75% de HR, de menos de un 0'35%, más preferentemente menos de un 0'30%. Alternativamente, las formas de dosificación de la presente invención tienen preferentemente una captación de humedad, a los 20 minutos de exposición a 40ºC/75% de HR, de menos de un 0'50%, más preferentemente menos de un 0'40%. Alternativamente, las formas de dosificación de la presente invención tienen preferentemente una captación de humedad, a los 30 minutos de exposición a 40ºC/75% de HR, de menos de un 0'60%, más preferentemente menos de un 0'45%. Alternativamente, las formas de dosificación de la presente invención tienen preferentemente una captación de humedad, a los 60 minutos de exposición a 40ºC/75% de HR, de menos de un 0'80%, más preferentemente menos de un 0'65%, cuando se mide por el método expuesto aquí en el Ejemplo 6.
En formas de realización en donde el núcleo conste de un comprimido, el núcleo y/o la forma de dosificación acabada comprenden típicamente una "banda ventral" y dos caras opuestas que pueden ser planas o curvadas como se muestra en las Figuras 12A y 12B. La Figura 12A muestra una vista frontal de una forma de dosificación 10" teniendo una línea central horizontal axial 16", la cual es el punto medio de la banda ventral 22. En la Figura 12A se muestra la longitud ("l") de la formas de dosificación, y en la Figura 12B se muestra la anchura ("w") de la forma de dosificación.
En una forma de realización preferida, si la forma de dosificación tiene una banda ventral, la diferencia entre un primer espesor del revestimiento en un primer punto en la banda ventral y un segundo espesor en un segundo punto en la banda ventral no es más de aproximadamente el 10% del más grande de los dos espesores.
En otra forma de realización preferida, si la forma de dosificación tiene una banda ventral, el espesor del revestimiento en cualquier punto sobre la banda ventral no es mayor que el espesor del revestimiento en el centro de una cara principal del comprimido.
En otra forma de realización preferida, el revestimiento está sustancialmente libre de una porción en relieve mayor de unas 1'25 veces el espesor del revestimiento en una cara principal.
En otra forma de realización preferida, la forma de dosificación tiene una banda ventral, y la diferencia entre un primer espesor del revestimiento en una primera posición en la banda ventral y un segundo espesor en una segunda posición en la banda ventral no es más de unos 50 \mum.
En otra forma de realización preferida, la superficie del revestimiento está sustancialmente libre de una porción en relieve mayor de unos 50 \mum de altura.
En otra forma de realización preferida, el núcleo tiene una cara principal, la forma de dosificación tiene una banda ventral, y la diferencia entre el espesor del revestimiento en cualquier punto en la banda ventral y el espesor del revestimiento en el centro de una cara principal no es mayor de unos 50 \mum.
En otra forma de realización de esta invención, el revestimiento consta de una primera porción de revestimiento y de una segunda porción de revestimiento. En una de tales formas de realización, la primera y segunda porciones de revestimiento pueden constar de materiales diferentes de revestimiento. En otra de tales formas de realización, los materiales del primer y segundo revestimiento pueden ser visualmente distintos entre sí, por ejemplo las porciones visualmente distintas pueden ser de diferentes colores, tonalidades, brillos, cualidades reflectivas, luminosidad, intensidad, sombras, saturación, opacidad, etc. Por ejemplo, el revestimiento puede tener una porción roja y una porción amarilla, o una porción de acabado mate y una porción brillante, o una porción opaca y una porción translúcida.
Una ventaja de la presente invención es la capacidad para depositar más de un material de revestimiento sobre un único núcleo. En una forma de realización en donde el revestimiento conste de una primera y una segunda porciones, la primera y segunda porciones de revestimiento están unidas en una interfaz. En una de tales formas de realización, la interfaz puede ser sustancialmente plana (esto es, sin ninguna porción en relieve). En otra de tales formas de realización, la interfaz puede estar en forma de un empalme, esto es, los bordes de la primera y segunda porciones están adyacentes y en contacto entre sí, pero no solapándose, como se muestra en la Figura 7A.
En una forma de realización concreta en la que el revestimiento conste de una primera y una segunda porción que estén unidas en una interfaz, la interfaz es sustancialmente plana (esto es, sin ninguna porción en relieve). En una de tales formas de realización, en las que los espesores del primer y segundo revestimientos sean sustancialmente los mismos, el espesor total del revestimiento en la interfaz no es sustancialmente diferente del espesor de revestimiento de la primera o segunda porciones de revestimiento en el centro de una cara principal de la forma de dosificación. En otra forma de realización particular, el revestimiento consta de una primera y segunda porciones que están unidas en una interfaz, la interfaz es sustancialmente plana (esto es, sin ninguna porción en relieve), y la interfaz está situada a lo largo de la banda ventral de la forma de dosificación. En tales formas de realización, el espesor total del revestimiento en la interfaz no es sustancialmente diferente del espesor de los revestimientos de la primera y segunda porciones de revestimiento en cualquier punto a lo largo de la banda ventral de la forma de dosificación.
En otra forma de realización, la primera y segunda porciones de revestimiento pueden solaparse entre sí en la interfaz. El solapamiento puede formar diversos diseños tales como, por ejemplo, en punta, en diagonal, en escalón, macho y hembra, o truncado, como se representa en las Figuras 8A-8E.
En todavía otra de tales formas de realización, la primera y segunda porciones de revestimiento pueden solaparse y formar un diseño de fijación mutua en la interfaz. El diseño de fijación mutua puede tener varias formas tales como, por ejemplo, una fijación mutua cuadrada, diversas configuraciones de "piezas de rompecabezas", una cola de milano, un zigzag, o cualquier número de formas asimétricas complejas como las representadas en las Figuras 9A-9F.
En una forma de realización particular en la que el revestimiento consta de una primera y segunda porciones que se solapan entre sí en la interfaz, el espesor total de revestimiento en el solapamiento no es mayor del espesor medio de cada porción individual de revestimiento, a fin de que la interfaz no constituya una porción en relieve. En tales formas de realización, el espesor total de revestimiento en la interfaz no es mayor que el espesor de revestimiento de la primera o segunda porciones de revestimiento en el centro de una cara principal de la forma de dosificación. En otra forma de realización particular en la que el revestimiento conste de una primera y segunda porciones de revestimiento que se solapen entre sí en la interfaz, el espesor total de revestimiento en la interfaz no es mayor que el espesor de revestimiento de la primera o segunda porción de revestimiento en cualquier punto a lo largo de la banda ventral de la forma de dosificación.
La característica ventajosa de la presente invención está además ilustrada por las Figuras 11A y 11B. La Figura 11A es una micrografía de la primera y segunda porción de revestimiento 1102 y 1104, respectivamente, de una forma de dosificación de esta invención moldeada por inyección. Como se muestra en la Fig. 11A, la interfaz de las porciones de revestimiento 1102 y 1104 es una juntura plana en la que la transición desde la primera porción de revestimiento 1102 hasta la segunda porción de revestimiento 1104 está situada a lo largo de una sola "línea horizontal" (mostrada como una línea de rayas en la Fig. 11A). Por contraste, la Fig. 11B representa una forma de dosificación de técnica anterior, fabricada a partir de películas solapantes preformadas para formar una primera porción de revestimiento 1152 y una segunda porción de revestimiento 1154, como se muestra. Como es evidente a partir de la Fig. 11B, la forma de dosificación de técnica anterior exhibe un "escalón" en la interfaz de la primera porción de revestimiento 1152 y segunda porción de revestimiento 1154, produciendo de ese modo "líneas horizontales" separadas (mostradas como líneas de rayas en la Fig. 11B). Tal escalón es desventajoso porque es menos elegante visualmente que una superficie lisa y porque el escalón puede ser sentido en la lengua y puede ser considerado abrasivo o desagradable por el consumidor. Adicionalmente, la superficie desigual o escalón puede ser atrapada en la maquinaria de envasado, reduciendo la productividad/eficiencia; o la superficie desigual o escalón puede servir como punto de apertura a partir del que se pueda quitar una capa de revestimiento, a propósito o inintencionadamente, reduciendo la evidencia de adulteración de la forma de dosificación.
En otra forma de realización preferida, la interfaz de la primera y segunda porciones de revestimiento es una juntura plana en la que la transición desde la primera porción de revestimiento a la segunda porción de revestimiento se encuentra a lo largo de una sola "línea horizontal".
Esta invención será ilustrada además mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Conforme a la invención, se fabricaron una serie de comprimidos, teniendo un recubrimiento de gelatina moldeado en ellos, como sigue:
Parte A
Comprimidos
Los ingredientes siguientes fueron mezclados en una bolsa de plástico: 89'4 partes de paracetamol USP (590 mg/comprimido) y 8'0 partes de cera sintética X-2068 T20 (53 mg/comprimido). Después, se añadieron a la bolsa 2'1 partes de glicolato sódico de almidón (EXPLOTAB) (13'9 mg/comprimido) y 0'09 partes de dióxido de silicio (0'6 mg/comprimido), y se mezcló bien. Luego se añadieron 0'36 partes de estearato magnésico NF (2'4 mg/comprimido) a la bolsa, y los ingredientes se mezclaron nuevamente. La mezcla seca resultante fue comprimida en comprimidos, en un módulo de compresión como se describe en la Solicitud de Patente copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.509, en las páginas 16-27, utilizando una herramienta para comprimidos cóncava extra profunda de 11 mm (7/16 de pulgada). El módulo de compresión era un aparato rotativo de doble fila, comprendiendo una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión, y una zona de purga como se muestra en la Figura 6 de la Solicitud U.S. Nº de Serie 09/966.509. Las matrices del módulo de compresión fueron llenadas utilizando ayuda de vacío, con filtros de rejilla de malla situados en los orificios de la pared de cada matriz. Los comprimidos resultantes (núcleos) tenían un peso medio de 660 mg, un espesor de 8 mm (0'306 pulgadas) y una dureza de 31'4 N (3'2 kp).
Parte B
Recubrimiento de los Comprimidos
Los comprimidos de la Parte A fueron transportados a un módulo de moldeo por ciclo térmico como se describe en la Solicitud U.S. copendiente Nº de Serie 09/966.497, en las páginas 27-51, vía un dispositivo de transferencia como se describe en la Solicitud U.S. copendiente Nº de Serie 09/966.414, en las páginas 51-57.
Los comprimidos fueron recubiertos con gelatina roja en una mitad de los mismos, y gelatina amarilla en la otra mitad de los mismos, para formar un revestimiento.
El módulo de moldeo por ciclo térmico que aplicó el revestimiento a los comprimidos era del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud U.S. copendiente Nº de Serie 09/966.939. Las unidades de moldeo 204 del módulo de moldeo por ciclo térmico constaban de montajes de moldeo superiores 214, montajes de moldeo centrales giratorios 212 y montajes de moldeo inferiores 210 como se muestra en la Figura 28C. Los comprimidos fueron transferidos a los montajes de moldeo, los cuales se cerraron sobre los comprimidos. El material fluidizable de revestimiento, que fue calentado en un depósito 206 hasta un estado fluidizable, fue inyectado en las cavidades de moldeo creadas mediante los montajes de moldeo cerrados. Después, se disminuyó la temperatura del material fluidizable de revestimiento, endureciéndolo. Los montajes de moldeo se abrieron y expulsaron los núcleos recubiertos. El recubrimiento fue realizado en dos etapas, siendo cada mitad del núcleo recubierta por separado, como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud U.S. copendiente Nº de Serie 09/966.939, vía rotación del montaje de moldeo central.
El recubrimiento de gelatina roja fue fabricado como sigue: se mezclaron, hasta uniformidad, agua purificada (450 g), Opatint Red DD-1761 (4'4 g), y Opatint Yellow DD-2125 (1'8 g) a temperatura ambiente. En un recipiente independiente se añadieron conjuntamente Gelatina de Piel de Cerdo 275 Bloom (150 g) y Gelatina de Hueso 250 Bloom (150 g). Los gránulos de gelatina seca fueron manualmente agitados hasta mezcla. A los gránulos de gelatina se añadió la solución de agua purificada/Opatint, y se mezcló durante aproximadamente 1 minuto para humectar completamente los gránulos de gelatina. El compuesto líquido de gelatina fue colocado en un baño de agua y calentado a 55ºC para fundir y disolver la gelatina. La solución de gelatina fue mantenida a 55ºC durante aproximadamente 3 horas (los tiempos de mantenimiento a esta temperatura pueden oscilar generalmente entre unas 2 y unas 16 horas). Luego, se mezcló la solución hasta uniformidad (unos 5 a 15 minutos), y se transfirió a un tanque de alimentación con camisa equipado con un mezclador eléctrico de hélice. La solución de gelatina fue mantenida a 55ºC, con agitación continua, durante su uso en el módulo de moldeo por ciclo térmico.
El recubrimiento de gelatina amarilla fue fabricado como sigue: se mezclaron, hasta uniformidad, agua purificada (450 g) y Opatint Yellow DD-2125 (6'2 g) a temperatura ambiente. En un recipiente independiente se añadieron conjuntamente Gelatina de Piel de Cerdo 275 Bloom (150 g) y Gelatina de Hueso 250 Bloom (150 g). Los gránulos de gelatina seca fueron manualmente agitados hasta mezcla. A los gránulos de gelatina se añadió la solución de agua purificada/Opatint, y se mezcló durante aproximadamente 1 minuto para humectar completamente los gránulos de gelatina. El compuesto líquido de gelatina fue colocado en un baño de agua y calentado a 55ºC para fundir y disolver la gelatina. La solución de gelatina fue mantenida a 55ºC durante aproximadamente 3 horas (los tiempos de mantenimiento a esta temperatura pueden oscilar generalmente entre unas 2 y unas 16 horas). Luego, se mezcló la solución hasta uniformidad (unos 5 a 15 minutos), y se transfirió a un tanque de alimentación con camisa equipado con un mezclador eléctrico de hélice. La solución de gelatina fue mantenida a 55ºC, con agitación continua, durante su uso en el módulo de moldeo por ciclo térmico.
Ejemplo 2
Se midió el espesor del recubrimiento de muestras de los comprimidos siguientes:
A. "Geltabs" de TYLENOL Extra Fuerte (disponible por McNeil-PPC)
B. "Geltabs" de EXCEDRIN Migraine (disponible por Bristol-Myers Squibb)
C. Comprimidos producidos según el Ejemplo 1
Refiriéndonos a las posiciones en la forma de dosificación mostrada en la Figura 2 (Posición 1: centro de la primera cara principal, t_{c1}; Posiciones 2 y 3: bordes (cerca de la meseta del punzón) de intersección entre la primera cara principal y el costado, t_{c2} y t_{c3}; Posición 4: centro de la segunda cara principal, t_{c4}; Posiciones 5 y 6: bordes (cerca de la meseta del punzón) de intersección entre la segunda cara principal y el costado, t_{c5} y t_{c6}), los resultados son mostrados en la Tabla 1 abajo:
TABLA 1
1
También se midieron los espesores y diámetros de 20 comprimidos recubiertos de cada una de las tres muestras, Los resultados están resumidos en la Tabla 2 abajo:
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TABLA 2
2
Ejemplo 3
Se fabricó un material fluidizable, apropiado para recubrir una forma de dosificación comprimida, como sigue:
3
El polietilenglicol (PEG) 1450 (parte 1) y el óxido de polietileno (PEO) 300.000 fueron sacudidos en una bolsa de plástico hasta que los polvos se mezclasen de modo uniforme. La cuba de 4'7 l (5 cuartos de galón) de un mezclador planetario (Hobart Corp., Dayton, OH) fue calentada a 80ºC circulando agua caliente. En la cuba se vertió PEG 1450 (parte 2) y se fundió para formar un líquido. Se añadieron la solución de color, y opcionalmente la glicerina, mientras se agitaba a baja velocidad. Se añadió la mezcla de polvos PEG/PEO, y se mezcló la mezcla durante 15 minutos. Se dejó que la mezcla resultante permaneciese en la cuba del Hobart durante 2 horas, manteniendo mientras la temperatura a 80ºC. Se prepararon películas fundidas y moldeadas (aproximadamente 0'8 mm de gruesas) utilizando un molde de acero inoxidable [51 mm (2'') x 127 mm (5'') x 0'8 mm). La solución fue transferida a un recipiente de boca ancha con camisa (80ºC) y desaireada mediante vacío durante 6 horas. Se preparó una segunda película utilizando el mismo molde.
Aumentando el PEO desde el 15 al 25% (con la correspondiente disminución de PEG del 85 al 75%) aumentaron la carga de deformación permanente (fuerza máxima por unidad de área que puede ser aplicada antes de que la película se deforme permanentemente) y la deformación (% de elongación de la película en el punto de ruptura).
Disminuyendo la glicerina desde el 10% al 2% aumentó la resistencia a la tracción (fuerza por unidad de área necesaria para romper la película). Desaireando antes de la colada las películas conteniendo glicerina, disminuye generalmente la resistencia a la tracción.
El material fluidizable se puede aplicar utilizando un módulo de moldeo por ciclo térmico como se describe en la Solicitud copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.497, en las páginas 27-51.
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Ejemplo 4
Se fabricó otro material fluidizable, apropiado para recubrir una forma de dosificación comprimida, como sigue:
4
La cuba de 4'7 l (5 cuartos de galón) de un mezclador planetario (Hobart Corp., Dayton, OH) fue calentada a 80ºC circulando agua caliente. En la cuba se vertió PEG 3350 granular y se fundió para formar un líquido. Se añadieron la cera de abeja blanca, la solución de color y el óxido de polietileno, mientras se agitaba a baja velocidad. La mezcla resultante fue mezclada durante un total de 12 minutos, después se dejó que permaneciese en la cuba del Hobart durante 2 horas, manteniendo mientras la temperatura a 80ºC. Se prepararon películas fundidas y moldeadas utilizando una platina. La solución fue transferida a un recipiente de boca ancha con camisa (80ºC) y desaireada mediante vacío durante 6 horas. Se preparó una segunda película utilizando el mismo molde.
La fórmula con cera de abeja blanca había aumentado la resistencia a la tracción comparada con las fórmulas con glicerina.
Los Ejemplos 3 y 4 ilustran formulaciones apropiadas para el material fluidizable. Provechosamente, estas formulaciones están libres de disolventes (incluyendo agua). Esto elimina la necesidad de evaporar el disolvente de los recubrimientos fabricados a partir de tales formulaciones, acortando y simplificando el secado. Por consiguiente, en una forma de realización de la invención, el material fluidizable está sustancialmente libre de disolventes, esto es, contiene menos de un 1 por ciento en peso de disolvente, y preferentemente contiene disolvente.
El material fluidizable se puede aplicar utilizando un módulo de moldeo por ciclo térmico como se describe en la Solicitud copendiente U.S. Nº de Serie 09/966.497, en las páginas 27-51.
Ejemplo 5 Medición del Brillo Superficial de Comprimidos Recubiertos
Las formas de dosificación fabricadas según el Ejemplo1 fueron ensayadas para su brillo superficial utilizando un instrumento disponible por TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) bajo el nombre comercial TRI-COR Model 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM y, en general, según el procedimiento descrito en "Tricor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual" (1996), excepto como se modificó abajo.
Este instrumento utilizó una detector de cámara CCD, empleó una fuente de luz difusa sin brillo, comparó muestras de comprimidos con un estándar de referencia, y determinó los valores medios de brillo con un ángulo de incidencia de 60 grados. Durante esta operación, el instrumento generó una imagen en escala de grises, en donde la existencia de píxeles más luminosos indicaba la presencia de más brillo en esa posición dada.
El instrumento también incorporaba software que utilizaba un método de agrupación para cuantificar el brillo, esto es, los píxeles con luminosidad similar fueron agrupados juntos con fines de premediación.
El ajuste del "porcentaje de escala máxima" o "porcentaje ideal" (también mencionado como el ajuste del "porcentaje del grupo de muestras") fue especificado por el usuario para designar la porción de píxeles más luminosos por encima del umbral que será considerado como grupo y promediado dentro de ese grupo. "Umbral", como se utiliza aquí, se define como el valor máximo de brillo que no estará incluido en el cálculo del valor de brillo medio. De este modo, el fondo, o los áreas no brillantes de una muestra fueron excluidos de los cálculos del valor de brillo medio. El método revelado en K. Fegley y C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", que está disponible en www.colorcon.com de 18 de marzo de 2002, fue utilizado para minimizar los efectos resultantes a partir de formas de comprimidos diferentes, y para informar de una métrica que era comparable de parte a parte de la industria. (el ajuste del grupo de muestras del 50% fue seleccionado como el ajuste que mejor se aproximó a los datos análogos de las mediciones de rugosidad de la superficie de los comprimidos).
Después de calibrar inicialmente el instrumento utilizando una placa de referencia de calibración (190-228; grado estándar 294; sin carátula, rotación 0, profundidad 0), luego se creó una medición del brillo superficial estándar utilizando comprimidos oblongos recubiertos con gel, disponibles por McNeil-PPC Inc. bajo el nombre comercial Extra Strength TYLENOL Gelcaps. Después se determinó el valor de brillo medio para una muestra de 112 de tales comprimidos oblongos recubiertos con gel, empleando mientras la carátula panorámica (190-280), y configurando el instrumento a los ajustes siguientes:
Rotación: 0
Profundidad: 6 mm (0'25 pulgadas)
Umbral de brillo: 95
% de la escala máxima: 50%
Índice de refracción: 1'57
Se determinó que el valor de brillo superficial medio para el estándar de referencia era 269.
Después, cada muestra de comprimidos recubiertos fue ensayada por separado según el mismo procedimiento.
Una muestra de 50 comprimidos, preparada conforme al método del Ejemplo 1, poseía un brillo superficial medio de 241 unidades de brillo en las caras amarillas y 248 unidades de brillo en las caras rojas.
También se ensayaron muestras adicionales de otros comprimidos recubiertos disponibles comercialmente, según el mismo procedimiento, y se compararon con el mismo estándar. Los resultados están resumidos en la Tabla A abajo:
TABLA A Valores de brillo de comprimidos recubiertos disponibles comercialmente
5
Este ejemplo demostró que las formas de dosificación de la presente invención poseían un alto valor de brillo superficial (por ejemplo 241-248 unidades de brillo en este ejemplo) que era comparable o superior al que poseían comprimidos recubiertos con gelatina disponibles comercialmente. Por contraste, las películas pulverizadas típicas poseían un brillo superficial sustancialmente inferior, por ejemplo 119 a 125 unidades de brillo en este ejemplo.
Ejemplo 6 Comparación de la captación de humedad
Comprimidos preparados según el método del Ejemplo 1 de aquí fueron comparados con comprimidos recubiertos con gelatina disponibles comercialmente por sus propiedades de captación de humedad. Las muestras comparadoras fueron seleccionadas para representar los métodos por inmersión (Extra Strength TYLENOL Gelcap de McNeil-PPC Inc.) y por engrosamiento (todas las otras muestras, como se detalla en la Tabla B abajo) de técnica anterior, los cuales han sido discutidos anteriormente aquí.
Se evaluaron las muestras utilizando un instrumento de análisis de Absorción Dinámica de Vapor (DVS) (DVS-2000, disponible por Surface Measurement Systems Ltd., Londres, GB). El sistema DVS es un compartimento medioambiental controlado, con una microbalanza de precisión. Con el tiempo, se registró el cambio de peso de la muestra a diversas humedades relativas.
Cada producto fue ensayado colocando tres comprimidos recubiertos con gelatina en el sistema DVS a 40ºC y 75% de HR durante 1 hora. Se registró el cambio de peso. La balanza fue equilibrada a las condiciones del ensayo y tarada antes del ensayo de las muestras. La frecuencia de muestreo fue establecida para recoger el peso a intervalos de 20 segundos. La Figura 13 muestra los resultados detallados. En la Tabla B abajo se representa la masa relativa después de 60 minutos a 40ºC y 75% de HR (expresada como porcentaje de la masa inicial.
TABLA B
6
La captación de humedad del producto del Ejemplo 1, a los 60 minutos de exposición a 40ºC/75% HR, fue de aproximadamente el 0'58%, comparada con una captación de humedad de un 0'85% para el producto engrosado, y una captación de humedad de aproximadamente el 0'56% para el producto bañado. Estos resultados indican que el producto de la presente invención absorbe menos humedad con el tiempo que los productos fabricados mediante métodos de engrosamiento de técnica anterior, y son similares en propiedades de absorción de humedad a los productos bañados en gelatina. Las formas de dosificación de la presente invención demostrarán una superior estabilidad física a las formas de dosificación engrosadas cuando se exponen a similares condiciones de humedad durante largos periodos de tiempo.

Claims (7)

1. Una forma de dosificación constando de un núcleo teniendo una superficie externa y de un revestimiento teniendo superficies externa e interna, en donde el revestimiento rodea el núcleo, la captación de humedad de la forma de dosificación, a los 60 minutos de exposición a 40ºC y 75% de humedad relativa, es menor del 0'80%, el espesor del revestimiento está en el intervalo de 100-400 \mum, la desviación estándar relativa del espesor del revestimiento en la forma de dosificación es menos del 30%, la forma de dosificación contiene menos del 1% en peso de agentes de carga seleccionados de salicilatos metálicos, sales de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio (cetrimida), y ciclodextrinas y sus aductos; el revestimiento está libre de juntura en relieve, la superficie interna del revestimiento tiene muescas y protuberancias correspondientes inversamente a muescas y protuberancias en la superficie externa del núcleo, en donde las muescas y protuberancias tienen una longitud, anchura, altura o profundidad mayor de 10 \mum; el revestimiento acabado de la forma de dosificación contiene al menos el 80% de un material seleccionado de formadores de película, polímeros gelificantes (hidrocoloides), materiales hidrófobos de bajo punto de fusión, azúcares no cristalizables y mezclas de los mismos; y el revestimiento es formado mediante moldeo por inyección.
2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el revestimiento tiene un valor de brillo superficial de al menos 175 unidades de brillo, en donde una unidad de brillo es una medida de la luz reflejada determinada según el método expuesto en el Ejemplo 5.
3. La forma de dosificación de la reivindicación 2, en donde el revestimiento tiene un valor de brillo superficial de al menos 210 unidades de brillo.
4. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el revestimiento comprende una primera porción de revestimiento y una segunda porción de revestimiento que se unen en la interfaz.
5. La forma de dosificación de la reivindicación 4, en donde el núcleo es un comprimido teniendo una cara principal y el espesor total del revestimiento en la interfaz no es mayor que el espesor del más grueso en el centro de la cara principal del comprimido.
6. La forma de dosificación de la reivindicación 4, en donde la primera y segunda porciones del revestimiento forman un diseño de fijación mutua en la interfaz.
7. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el revestimiento tiene un volumen de poros de menos de 0'02 cm^{3}/g de poros teniendo un diámetro de poro de 0'5-5'0 \mum.
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