ES2311600T3 - Derivados de benzadimina novedosos que tienen actividad antiinflamatoria e inmunosupresora. - Google Patents
Derivados de benzadimina novedosos que tienen actividad antiinflamatoria e inmunosupresora. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) general indicada a continuación: (Ver fórmula) y en la que: - A se selecciona independientemente del grupo carboxamida -NH-CO- y el grupo tiocarboxamida -NH-CS-, mediante los cuales el grupo "-A-NH-" forma el subresto -NH-CO-NH- o -NH-CS-NH-, - R1 se selecciona de un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo, - R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, el grupo metoxilo, etoxilo o propoxilo, un residuo de cicloalcano mono, bi o tricíclico que tiene desde 5 hasta 12 átomos de carbono, el grupo adamantilo, un grupo arilo, naftilo o heterocíclico, no sustituido o sustituido con grupos metilo, metoxilo, hidroxilo, amino o halógeno, - R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, - R 5 representa uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo, metoxilo e hidroxilo, - n es un número entero desde 0 hasta 6, y - el grupo amidina está en la posición para o meta con respecto al grupo "-A-NH-", o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados de benzamidina novedosos que tienen
actividad antiinflamatoria e inmunosupresora.
El objeto de la presente invención son derivados
de amidina novedosos de fenilendiamina que pueden representarse por
la fórmula (I) general indicada a continuación:
y en la
que:
- A se selecciona independientemente del grupo
carboxamida -NH-CO- y el grupo tiocarboxamida
-NH-CS-, mediante los cuales el grupo
"-A-NH-" forma el subresto
-NH-CO-NH- o
-NH-CS-NH-,
- R_{1} se selecciona de un grupo alquilo que
tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no
sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo,
- R_{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, el grupo metoxilo, etoxilo o propoxilo, un residuo de
cicloalcano mono, bi o tricíclico que tiene desde 5 hasta 12 átomos
de carbono, el grupo adamantilo, un grupo arilo, naftilo o
heterocíclico, no sustituido o sustituido con grupos metilo,
metoxilo, hidroxilo, amino o halógeno,
- R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1
hasta 3 átomos de carbono,
- R_{5} representa uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo,
metoxilo e hidroxilo,
- n es un número entero desde 0 hasta 6, y
- el grupo amidina está en la posición para o
meta con respecto al grupo "-A-NH-", o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de la invención, R_{2} está
directamente unido al grupo A (n=o) o está unido a A a través de un
grupo alquileno, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo que tienen
desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención son antagonistas potentes de diversos mediadores
de la inflamación y también tienen propiedades inmunosupresoras.
In vitro, se ha encontrado que son inhibidores de la óxido
nítrico sintasa inducible (ONSi) y de la enzima ciclooxigenasa
(COX). In vivo, se ha encontrado que son inhibidores
potentes de la citocina "factor de necrosis tumoral" (TNF
\alpha). Además, muchos de los productos de la invención pueden
antagonizar la actividad colagenasa de las metaloproteasas.
El óxido nítrico (ON) se forma a nivel celular
por la L-arginina, por medio de la enzima ONS.
Existen tres subtipos de esta enzima. La enzima (ONSi) que puede
inducirse en presencia de citocinas proinflamatorias o de
endotoxinas se expresa en células de muchos tipos, entre los cuales
están los macrófagos y neutrófilos.
La vasodilatación, que es una característica de
la inflamación aguda, depende, para muchos mediadores del proceso
inflamatorio, tal como, por ejemplo, histamina, bradicinina,
sustancia P, PAF, etc., de la liberación de ON. En general, el ON
aumenta las respuestas inflamatorias en muchos modelos
experimentales, tanto agudos como crónicos.
Debe observarse que el ON puede producirse
masivamente en respuesta a un estimulo inducido mediante citocinas
en las articulaciones inflamadas de pacientes con artritis
reumatoide y artrosis, y que las concentraciones plasmáticas de ON
en el líquido sinovial en estos pacientes son generalmente muy
altas.
También es interesante el hecho de que la
actividad de la ONSi es también muy alta en el colon de pacientes
con colitis ulcerosa.
Las prostaglandinas (PGE) son mediadores de la
inflamación generadas por la enzima ciclooxigenasa (COX). La
isoforma inducible (COX-2) se sobreproduce ("se
regula por incremento") en los tejidos inflamados y esto conduce
a un aumento de la síntesis de PGE.
Existen interacciones entre los sistemas ONS y
COX y por tanto el papel del ON en la inflamación puede depender no
sólo de su efecto directo, sino también de su efecto modulador sobre
la biosíntesis de PGE.
El TNF\alpha es una citocina primaria que
inicia la cascada de acontecimientos que caracterizan un proceso
inflamatorio, induciendo la síntesis y liberación de citocinas
secundarias y enzimas tales como las metaloproteasas (MMP, entre
las cuales está la colagenasa), ONSi y COX-2. Como
ya se mencionó, la mucosa intestinal es uno de los sitios más
importantes de la producción de citocina proinflamatoria, tal como
se observa en afecciones patológicas tales como inflamación crónica
del colon (SII) y colitis ulcerosa.
Por tanto, puede considerarse que los compuestos
de la presente invención pueden usarse con ventaja en el
tratamiento de diversas enfermedades en seres humanos que se
caracterizan por inflamación no específica, tal como por ejemplo,
la artritis reumatoide que es un síndrome con una evolución crónica
que puede avanzar hacia la destrucción progresiva de las
estructuras articulares y periarticulares, la artrosis que es una
enfermedad caracterizada por la degeneración del cartílago
articular, con frecuencia acompañado por inflamación secundaria de
la membrana sinovial, o en otros afecciones patológicas, por
ejemplo, en el sistema gastrointestinal, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, SII o intolerancia y alergias alimentarias.
También puede predecirse el uso ventajoso de los
compuestos de la invención en otras áreas y sistemas, por ejemplo,
en el tratamiento de afecciones patológicas del sistema
cardiovascular con una base inflamatoria o aterosclerótica que son
sensibles al tratamiento de inhibidores de ONSi.
Además, para los compuestos de la invención que
tienen actividad inhibidora de MMP, puede predecirse el uso
ventajoso en el tratamiento de afecciones tumorales, puesto que
previenen potencialmente la invasión metastásica o localizada de
células tumorales, tanto inhibiendo la activación de diversos
factores de crecimiento como bloqueando la angiogénesis.
Se han realizado un gran número de estudios en
la búsqueda de fármacos con actividad antiinflamatoria que puedan
realizar una acción inhibidora sobre citocinas proinflamatorias y
que estén libres de los efectos secundarios de fármacos
antiinflamatorios convencionales (inhibidores de COX).
Chiou et al [Exp. Opin, Ther. Patents
6(1), 41-56 (1996)] han revisado
recientemente, en un trabajo monográfico, un gran número de
publicaciones y patentes en las que se describen diversas clases de
compuestos que inhiben la producción de citocinas bloqueando su
liberación, sus receptores, o sus enzimas de conversión. También se
han publicado muchos trabajos monográficos sobre los inhibidores de
los MMP, tal como, por ejemplo, el de Summers et al [Annual
Reports in Med. Chemistry 33, 131-140 (1998)] en el
que se examinan diversas clases químicas de inhibidores de MMP y se
trata su potencial terapéutico. Entre otras, se han publicado
patentes en las que se describe la actividad inhibidora de la
ON-sintasa de diversas amidinas, tales como, por
ejemplo, la patente PCT/GB/92/02387 y la patente
PCT/GB/94/01325.
Sin embargo, los compuestos descritos son
derivados de amidina de aminoácidos que son estructuralmente muy
similares a los derivados análogos de L-arginina,
tal como L-N-monometilarginina que
es el objeto de la patente WO91/04024, pero son diferentes de las
benzamidinas de la presente invención, tanto estructuralmente como
con respecto a su actividad farmacológica en total.
Todas estas publicaciones e investigaciones
muestran que existe una gran necesidad terapéutica para encontrar
fármacos antiinflamatorios novedosos cada vez más potentes y mejor
tolerados. Según esta necesidad, el objeto de la presente invención
es proporcionar, para el tratamiento, fármacos novedosos que tengan
simultáneamente actividad antiinflamatoria e inmunosupresora,
expresada mediante sus actividades antagonísticas de ONSi y COX
combinadas, su actividad inhibidora de MMP y su actividad para
inhibir la producción de TNF-\alpha, y que por
tanto puedan usarse ventajosamente en el tratamiento de afecciones
patológicas en seres humanos que se caracterizan por inflamación de
base autoinmunitaria o no específica.
Las formas farmacéuticas de los compuestos de la
invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por
ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas, supositorios,
suspensiones, disoluciones, parches, cremas o pomadas y pueden
administrarse por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica o
transmucosa o en otras formas adecuadas para conseguir el efecto
terapéutico como tal, por ejemplo, preparaciones sólidas para uso
oral con acción retardada que permiten la liberación controlada del
principio activo a lo largo del tiempo.
El principio activo se administra normalmente al
paciente con una dosis de referencia variable desde 0,1 hasta 10
mg/kg de peso corporal por dosis.
Para la administración parenteral, se prefiere
el uso de una sal soluble en agua de los compuestos de la invención
tal como el clorhidrato u otra sal derivada de un ácido orgánico o
inorgánico farmacéuticamente aceptable y no tóxico. Para los
derivados de la invención con un carácter ligeramente ácido, tales
como los derivados en los que R_{1} es el grupo nitroamino, las
correspondientes sales de sodio o sales equivalentes pueden
prepararse mediante métodos convencionales.
Las sustancias comúnmente usadas en productos
farmacéuticos tales como excipientes, aglutinantes, aromatizantes,
disgregantes, sustancias para estimular la absorción transdérmica y
transmucosa, colorantes, agentes humectantes, etc., pueden usarse
como componentes inactivos.
El método para la preparación de los derivados
de la invención consiste en una serie de reacciones que
comprende:
a) hacer reaccionar la 1,3 o
1,4-fenilendiamina de fórmula (IV), sustituida de
manera adecuada y en la que R_{5} tiene el significado dado
anteriormente, con el isotiocianato (V A), o isocianato (V C)
apropiado, en los que R_{2}, R_{3}, R_{4} y n tienen los
significados dados anteriormente, en presencia de un exceso de
fenilendiamina, en un disolvente inerte y a una temperatura de entre
4ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado, para dar las
correspondientes anilinas de fórmula (III) en la que R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, A y n tienen los significados dados
anteriormente y en la que el grupo amina está en la posición meta o
para con respecto a la cadena con el grupo
"A-NH" (véase el esquema de síntesis general,
etapa 1), y
b) hacer reaccionar las anilinas de fórmula
(III), en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, A y n tienen
los significados dados anteriormente, con el imidato de fórmula II
apropiado, generalmente salificado en forma de clorhidrato, en el
que R_{1} tiene el significado dado anteriormente.
La reacción tiene lugar en presencia de un
exceso de (II) con respecto a (III) (preferiblemente de 2 moles con
respecto a 1) y en presencia de una cantidad estequiométrica, con
respecto a (II), de una base terciaria, preferiblemente
trietilamina, en un disolvente anhidro inerte, tal como, por ejemplo
tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 4ºC y el punto de
ebullición del disolvente, durante un periodo de entre 2 y 48 horas,
para dar los correspondientes derivados finales de fórmula (I) en
la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y n tienen
los significados dados anteriormente y en la que el grupo amidina
está en la posición para o meta con respecto al grupo
"A-NH".
Los compuestos de fórmula (I) descritos en la
tabla 2 (I-30 y I-31) se obtuvieron
con el uso de reactivos distintos de los de la fórmula (II) general
y, en particular, tosilato de
benzotriazol-1-carboxamidinio (véase
el ejemplo 5) y
N-metil-N-nitroso-N'-nitroguanidina
(véase el ejemplo 6), respectivamente.
Las fenilendiaminas de partida, así como los
isotiocianatos (V A), los isocianatos (V C) y los imidatos de
fórmula (II) están comercialmente disponibles o se prepararon
mediante métodos convencionales según la bibliografía
existente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\newpage
Etapa
2
Los siguientes ejemplos se facilitan a
continuación como ilustración adicional de la invención.
Se suspendieron 71,8 g de
1,4-fenilendiamina (0,66 moles) en 300 ml de
tetrahidrofurano y se añadieron lentamente gota a gota 43 g de
isotiocianato de pentilo (0,33 moles), disueltos en 50 ml de
tetrahidrofurano, con agitación y a temperatura ambiente. Tras 24
horas, se evaporó el disolvente a vacío y se lavó el residuo,
absorbido con acetato de etilo, con agua, ácido cítrico 0,1 N,
bicarbonato de sodio saturado y agua hasta pH neutro. Se convirtió
el disolvente en anhidro con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a
vacío, dando 75 g de producto bruto que se recristalizó en tolueno.
Se obtuvieron 60 g.
Fórmula: C_{12}H_{19}N_{3}S (P.M. 237,46).
Rendimiento 77%.
CCF:(cloroformo/metanol 9/1) rf 0,7. P.F.
125ºC.
HPLC: tiempo de retención (tr) 4,60 minutos.
Condiciones de HPLC: Columna Supelcosil
LC-DP, 100 x 4,6 mm, eluyente KH_{2}PO_{4} 0,01
M 25/MetOH 27/MetCN 48 (pH 2,1), flujo 0,4 ml/min., detector UV a
248 nm.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), ppm: 2,21 (t a, 3H, J = 5,60 Hz);
0,98-1,71 (m, 6H); 3,33 (q, 2H, J = 6,68 Hz); 4,93
(s a, 2H); 6,45 (d, 2H, J = 8,59 Hz); 6,81 (d, 2H, J = 8,59 Hz);
7,05 (m, 1H); 8,88 (s, 1H).
Todos los compuestos intermedios de fórmula
(III) según la invención en la que A es el grupo tiocarboxamida se
sintetizaron con el uso del mismo método (véase el esquema 1, etapa
1a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 10,4 g de
1,4-fenilendiamina (0,095 moles) en 100 ml de
tetrahidrofurano y se añadieron lentamente gota a gota 5 ml de
isocianato de ciclohexilo (0,038 moles), disueltos en 20 ml de
tetrahidrofurano, con agitación y a temperatura ambiente. Tras 24
horas, se filtró el sólido formado y se lavó con tetrahidrofurano
frío, agua y etil éter. Se obtuvieron 8,8 g.
Fórmula: C_{13}H_{19}N_{3}O (P.M. 233,31).
Rendimiento 98%
CCF: (cloroformo/metanol 9/1) rf 0,40. P.F.
199,8-202,4ºC.
HPLC: tiempo de retención (tr) 6,39 minutos.
Condiciones de HPLC: véase el ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), ppm: 0,75-2,00 (m,
10H); 3,47 (m, 1H); 4,62 (s a, 2H); 5,75 (d, 2H, J = 7,50 Hz); 6,49
(d, 2H, J = 8,75 Hz); 7,00 (d, 2H, J = 8,75 Hz); 7,75 (s a, 1H).
Algunos derivados de fórmula (III) obtenidos tal
como se describió anteriormente se facilitan en la tabla 1 a
continuación, con algunas características químicas y físicas de
identificación.
Se disolvieron 55 g de
di-N-(4-aminofenil)-N'-pentiltiourea
(0,23 moles) en 300 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 64,5 ml de
trietilamina (0,46 moles) y 50,7 g de clorhidrato de acetimidato de
metilo (0,46 moles), con agitación a temperatura ambiente; el pH de
la suspensión era aproximadamente de 9. Tras 24 horas (el pH
descendió hasta 7), se filtró el sólido y se lavó con un poco de
tetrahidrofurano y etil éter. El residuo, absorbido con agua, se
convirtió en básico con hidróxido de sodio 4 N hasta pH 11 y se dejó
durante 1 hora con agitación y entonces se filtró, se lavó con agua
y etil éter y se purificó en caliente con acetonitrilo. Se
obtuvieron 51 g.
Fórmula: C_{14}H_{22}N_{4}S (P.M. 278,42).
Rendimiento 80%.
CCF: (butanol/ácido acético/agua 5/2/2) rf 0,70;
(cloroformo/metanol saturado con amoníaco 9/1) rf 0,37. P.F.
191,4ºC.
HPLC: tiempo de retención (tr) 7,70 minutos.
Condiciones de HPLC: véase el ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), ppm: 0,88 (t a, 3H, J = 5,60 Hz);
1,00-1,55 (m, 6H); 1,82 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 5,91
(s a, 1H); 6,63 (d, 2H, J = 8,56 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8,56 Hz);
7,28 (s a, 1H); 9,08 (s a, 1H).
Todos los derivados de fórmula (I) en la que
R_{1} era metilo se prepararon de manera similar con el uso de la
anilina de fórmula (III) apropiada en lugar de
N-(4-aminofenil)-N'-pentiltiourea.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 15 g de
N-(4-aminofenil)-N'-ciclohexiltiourea
(0,06 moles) en 100 ml de acetonitrilo y se añadieron 20 g de
tosilato de
benzotriazol-1-carboxamidinio [0,06
moles, Katrizky, A. R. et al. Synth. Comm. 25(8),
1173-1186, (1995)] con agitación a temperatura
ambiente. Tras 72 horas, se evaporó el disolvente a vacío y se lavó
el residuo, absorbido con acetato de etilo, con hidróxido de sodio
0,1 N y se extrajo con ácido cítrico 0,1 N. Se llevó la fase acuosa
hasta pH 9 con hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con acetato de
etilo y se lavó la fase orgánica con agua. Se convirtió el
disolvente en anhidro sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a
vacío dando 8 g de producto bruto que se purificó con isopropil
éter. Se obtuvieron 7,4 g.
Fórmula: C_{14}H_{21}N_{5}S (P.M. 291,42).
Rendimiento 43%.
CCF:(butanol/ácido acético/agua 5/2/2) rf 0,71.
P.F. 188,6ºC.
HPLC: tiempo de retención (tr) 8,0 minutos.
Condiciones de HPLC: véase el ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), ppm: 0,67-2,17 (m,
10H); 4,05 (m, 1H); 5,73 (m a, 6H); 6,71 (d, 2H, J = 8,43 Hz); 7,17
(d, 2H, J = 8,43 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 9 g de
N-(4-aminofenil)-N'-ciclohexiltiourea
(0,036 moles) en 140 ml de una mezcla 1/1 de etanol/agua y se
añadieron 3 g de
N-metil-N-nitroso-N'-nitroguanidina
[0,021 moles, McKay, A. F. J. Am. Chem. Soc. 71,
1968-1970, (1949)] con agitación a temperatura
ambiente. Tras 2 horas a temperatura ambiente, se calentó la mezcla
de reacción a reflujo durante 1 hora; se filtró en caliente el
precipitado que se formó, se lavó con etil éter y se secó. Se
obtuvieron 3,8 g.
Fórmula: C_{14}H_{20}N_{6}O_{2}S (P.M.
336,41). Rendimiento 54%.
CCF: (butanol/ácido acético/agua 5/2/2) rf 0,95.
P.F. 215,2ºC.
HPLC: tiempo de retención (tr) 4,16 minutos.
Condiciones de HPLC: véase el ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), ppm: 0,84-1,99 (m,
10H); 4,01 (m, 1H); 7,15 (d, 2H, J = 8,76 Hz); 7,42 (d, 2H, J =
8,76 Hz); 7,52 (d a, 1H, J = 7,64 Hz); 8,03 (s a, 2H); 9,28 (s, 1H);
9,42 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3 g de
N-[4-(N-acetamidino)fenil]-N'-pentiltiourea
(0,011 moles) en HCl 1 N. Tras 0,5 horas a temperatura ambiente, se
filtró el precipitado que se formó, se lavó con un poco de agua y
con etil éter y se secó. Se obtuvieron 3,2 g.
Fórmula: C_{14}H_{23}ClN_{4}S (P.M.
314,88). Rendimiento 93%.
CCF: (butanol/ácido acético/agua 5/2/2) rf 0,70.
P.F. 180,6ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), ppm: 0,84 (t, 3H, J = 5,60 Hz);
1,02-1,78 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 3,43 (q a, 2H, J =
6,05 Hz,); 7,15 (d, 2H, J = 8,56 Hz); 7,73 (d, 2H, J = 8,56 Hz);
8,39 (m, 1H); 9,42 (s a, 1H); 10,38 (s, 1H); 11,28 (s, 1H).
Algunos derivados de fórmula (I) obtenidos según
la invención se facilitan en la tabla 2 a continuación, con algunas
características químicas y físicas de identificación, sin limitar
por eso de ninguna manera el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
- Nota: a)
- En todos los compuestos facilitados a modo de ejemplo, R_{4} es H, con la excepción del compuesto I-9 en el que R_{4} es CH_{3}.
- b)
- En todos los compuestos facilitados a modo de ejemplo, el grupo amino está en la posición para con respecto al grupo "NH-A", con la excepción del compuesto I-32 en el que el grupo amino está en la posición meta con respecto al grupo "NH-A".
- c)
- En todos los compuestos facilitados a modo de ejemplo, R_{5} es H excepto para el compuesto I-22 en el que R_{5} es 2,5-dimetilo.
- d)
- Disolvente de cristalización: A (acetonitrilo); B (tolueno).
- e)
- Eluyente: butanol/ácido acético/agua (5/2/2) (v/v).
a) La actividad para inhibir la formación de ON,
medida como NO_{2}^{-} (nitritos), PGE_{2} y proteasa neutra,
se investigó in vitro en caldos de cultivo de condrocitos de
articulaciones de conejo estimulados por citocina
IL-1\beta (1 ng/ml) durante 48 horas. Para la
preparación de los condrocitos, se siguió el método descrito por
Berenbaum et al [FEBS Letters 340, 51-55
(1994)]. Brevemente, se cortaron finamente fragmentos de cartílago
extraídos en condiciones estériles de las cabezas de las
articulaciones de rodilla, cadera y hombro de conejo y se
digirieron a 37ºC mediante disoluciones de hialuronidasa, tripsina y
colagenasa, dando lugar, tras la filtración en una gasa estéril y
la centrifugación a 600 x g y dilución adecuada con
DMEM-FCS al 10%, a una concentración de
aproximadamente 1x10^{5} células por pocillo. Se mantuvieron las
células en estas condiciones hasta alcanzar la confluencia
(aproximadamente 15 días), cambiándose el caldo cada 3 días. En
este momento se añadieron los productos sometidos a prueba,
disueltos en el medio, a cada muestra de prueba y tras 20 minutos
se añadieron 350 \mul de IL-1\beta con el fin de
tener una concentración final de 1 ng/ml. La duración de la
estimulación fue de 48 horas a 37ºC (incubación en
aire-CO_{2} al 7%). La medición de los nitritos,
tal como se describe por Green et al. [Anal. Biochem. 126,
131-138 (1982)] y de las PGE_{2} mediante la
medición por RIA, se realizó entonces en el fluido sobrenadante
celular. Se realizó la medición de las proteasas neutras en el
fluido sobrenadante celular que contenía el activador acetato de
p-aminofenilmercurio (APMA) con el uso de azocoll
como el sustrato y con incubación a 37ºC durante 17 h tal como se
describe por Chavira et al. [Anal. Biochem. 136,
446-450 (1984)]. Con el fin de evaluar el efecto
inhibidor directo de los compuestos sometidos a prueba sobre la
actividad hidrolítica del fluido sobrenadante celular, éstos se
añadieron al fluido sobrenadante que contenía las proteasas
inducidas por IL-1\beta y ya activadas por
AMPA.
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla
3, en la que la CI_{50}, es decir, la concentración (micromolar)
de antagonista que puede inhibir la formación de nitritos, PEG_{2}
y proteasas neutras, respectivamente, en el 50% con respecto al
grupo control, es decir, con respecto a las células estimuladas con
IL-1\beta, pero sin la adición de antagonistas,
se facilita para algunos de los compuestos de la invención ya
facilitados a modo de ejemplo en la tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Puede observarse a partir de los datos
facilitados en la tabla 3 que algunos de los compuestos que se
sometieron a prueba y que son objetos de la invención, tienen un
potente efecto inhibidor, a nivel micromolar, sobre la producción
de nitritos, PGE2 y metaloproteasas inducidas por citocina
IL-1\beta en cultivos de condrocitos de conejo.
Los mejores compuestos fueron aquéllos en los que R_{1} era
CH_{3}, R_{3} y R_{4} eran H, R_{2} era CH_{3} si n era 4
ó 5, isopropilo si n era 2, o el grupo
2,6-difluorofenilo si n era 2 y en los que A era
NH-CS (compuestos I-4,
I-5, I-7 y I-18,
respectivamente). El compuesto I-31 en el que
R_{1} era el grupo NH-NO_{2}, R_{2} era
ciclohexilo y A era el grupo NH-CS, también era muy
activo. Es interesante observar que la actividad inhibidora sobre
las metaloproteasas se expresó únicamente por los compuestos en los
que A era el grupo NH-CS. También debe observarse
que el compuesto inhibidor de la ON-sintasa de
referencia L-NAME generalmente tenía una actividad
aproximadamente 30-100 veces menos potente que los
mejores compuestos de la invención, tal como el compuesto
I-4 y era completamente inactivo para inhibir a las
metaloproteasas.
b) Algunos de los compuestos de la invención,
tales como los compuestos I-4, I-11
y I-31, se evaluaron in vivo en una serie de
modelos de extravasación experimentales en los que se inyectaron 5
\mul del agente flogogénico preseleccionado disuelto en solución
fisiológica, por vía intradérmica en las orejas de ratones tal como
se describe por Erdo et al., con ligeras modificaciones
[Agents and Actions 39, 137-142 (1993)].
Los productos sometidos a prueba se
administraron por vía oral 1 hora antes de la exposición y, 30
minutos antes de la exposición, se inyectó por vía intravenosa el
colorante azul de Evans en una dosis de 100 mg/kg. Se sacrificaron
los animales en un momento predeterminado según la prueba, 30 min. -
2 horas después de la exposición. Se evaluó la extravasación
determinando la cantidad de colorante presente en la oreja, se
extrajo tras la homogeneización del tejido en 2 ml de formamida e
incubación a 50ºC durante 2 horas. Tras centrifugar, se determinó
la cantidad de colorante midiendo la absorción a 620 nm. El efecto
máximo en % (% MPE) se calculó mediante la siguiente fórmula:
% MPE =
\frac{(E_{V} - E_{D})}{E_{V} - E_{B}} \times
100
en la que E_{v} es la absorción
media observada en el grupo de animales tratados únicamente con el
agente flogogénico, E_{D} es el grupo tratado con el agente
flogogénico y el fármaco y E_{B} es el valor base, es decir, el
valor para los animales a los que se les inyectó solución
fisiológica
sola.
Los agentes flogogénicos usados fueron:
Ácido araquidónico (disuelto en EtOH); (1
mg/ratón; sacrificado + 30 min.); histamina (3 nmoles/ratón;
sacrificado + 30 min.); PAF (30 pmoles/ratón; sacrificado + 60
min.); zimosan (10 \mug/ratón; sacrificado + 120 min.);
bradicinina (0,6 nmoles/ratón; sacrificado + 30 min.).
Los resultados obtenidos con el compuesto
I-4 se resumen en la tabla 4.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se encontró que el compuesto I-4
era particularmente eficaz en la extravasación inducida por zimosan
(DE_{50} 3,1 mg/kg); sin embargo, en los otros modelos de
extravasación investigados, una dosis de sólo 5 mg/kg también
produjo un efecto inhibidor medio de aproximadamente el 35%. Se
usaron como fármacos comparativos un inhibidor de la
ON-sintasa no selectivo, éster metílico de
N-nitro-L-arginina
(L-NAME), un inhibidor de COX_{1} (piroxicam) y
un inhibidor de COX_{2} (nimesulida).
Los resultados obtenidos se facilitan en la
tabla 5 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, el compuesto I-4 era
el más activo de los compuestos investigados. De hecho, de los
compuestos de referencia, L-NAME era
aproximadamente tan activo como el compuesto I-4 en
la extravasación inducida por histamina y bradicinina pero era dos
veces menos activo en la extravasación por AA, mucho menos activo
para antagonizar PAF y completamente inactivo en la extravasación
inducida por zimosan.
Piroxicam era 2-3 veces menos
activo que el compuesto I-4 en los modelos en los
que se usaron PAF y zimosan, y nimesulida era menos activa (2
veces) para antagonizar AA y era inactiva para antagonizar PAF. El
compuesto I-31 tenía un perfil de actividad similar
al del compuesto I-4 pero era generalmente
2-3 veces menos activo.
c) Se evaluó la actividad inmunosupresora del
compuesto I-4 en una prueba in vivo en la
rata, a la que se le inyectó i.p. un lipopolisacárido (LPS) de
origen bacteriano, a una dosis de 6 mg/kg, y se le indujo un choque
caracterizado por diarrea imperiosa acompañada por un gran aumento
de la concentración plasmática de TNF\alpha.
Se extrajo sangre de los animales que se
sacrificaron 90 minutos después de la exposición y se determinó la
concentración de TNF\alpha en el plasma mediante Elisa (Amersham
Kit cod. RPN2734). Los resultados así obtenidos se facilitan en la
tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta evidente a partir de los datos
facilitados anteriormente que el compuesto I-4 es
muy activo para inhibir el aumento en plasma del TNF\alpha en la
evolución del choque endotóxico inducido por LPS. Por ejemplo, la
dosis oral 20 mg/kg inhibió el efecto del LPS en aproximadamente el
50%.
d) Actividad antiinflamatoria intestinal.
El TNF\alpha es una citocina implicada en la
patogénesis de una variedad de enfermedades inflamatorias de base
inmunológica, entre las que está la inflamación del intestino. Se ha
demostrado [Bertrand et al. Br. J. Pharmacol. 124,
1385-1394 (1998)] que induciendo una sobreproducción
de TNF\alpha, inducida por fármacos antiinflamatorios de tipo
COX_{1}, se provoca la activación de los neutrófilos y un aumento
de la producción de nitritos debido a la activación de la ONSi
tisular, que juntos contribuyen a los efectos ulcerosos tóxicos
sobre la mucosa intestinal.
La capacidad combinada de algunos de los
compuestos de la invención para inhibir tanto ONSi como la síntesis
de TNF\alpha ha conducido a que se controle su actividad en un
modelo experimental de colitis provocada por un hapteno químico,
ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS), que puede unirse a las
proteínas tisulares y estimular la inmunidad mediada por células.
La administración intrarrectal de TNBS junto con etanol provoca
inflamación aguda caracterizada por ulceración extensa y
necrosis.
Por tanto se indujo una colitis distal en la
rata mediante instilación intrarrectal de TNBS (40 mg/kg) disuelto
en etanol al 50% (0,5 ml/rata). Se administraron los fármacos por
vía oral dos veces al día en los días -2; -1; 0; +1 y se
sacrificaron los animales 48 horas tras la administración de
TNBS.
Los parámetros examinados fueron: peso total del
colon (g), "puntuación" del daño tisular macroscópico, medición
de la actividad mieloperoxidasa (MPO) tisular, que es un marcador
de la infiltración de los neutrófilos, y la medición de la
actividad ONSi (pmoles/g de tejido/min.).
\vskip1.000000\baselineskip
La puntuación macroscópica (MDS,
"macroscopic damage score") se tomó en aproximadamente
10 cm de colon según la siguiente escala arbitraria:
- 0 Sin daño
- 4 Dos sitios de ulceración
- 1 Hiperemia (sin úlceras)
- 5 Más de dos sitios de ulceración o 1 úlcera > 1 cm
- 2 1 pequeña úlcera o erosión
- 6-10 Si el daño era > 2 cm, se aumentó la puntuación en 1 por cada cm
3 1 úlcera con inflamación
\vskip1.000000\baselineskip
La medición de MPO tisular se realizó según
Velgara et al., JPET 1994. La medición de los nitritos
tisulares se realizó aplicando el método descrito anteriormente
para los condrocitos al fluido sobrenadante del homogeneizado
tisular.
Se examinaron el compuesto I-4,
administrado en dosis de 5, 10 y 20 mg/kg, y el compuesto
I-11, administrándolos por vía oral, en comparación
con sulfasalazina (250 mg/kg) y ácido
5-aminosalicílico (5-ASA) (100
mg/kg), 2 fármacos que se usan ampliamente en el tratamiento de
colitis ulcerosa.
Los resultados así obtenidos se facilitan en la
siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Resulta evidente a partir de los datos
facilitados en la tabla que el compuesto I-4 tenía
un efecto protector fuerte en el modelo experimental de colitis
inducida en la rata por TNBS. De hecho, 1-4 reduce
tanto el daño macroscópico como todos los otros parámetros
inflamatorios tomados en consideración de manera significativa y
dependiente de la dosis a dosis media y alta (10 y 20 mg/kg). En
particular, reduce el aumento del peso del colon inducido por el
tratamiento con TNBS, reduce el daño macroscópico en aproximadamente
el 50% a dosis de 10 y 20 mg/kg, y reduce el aumento de la
actividad MPO tisular y la actividad ONSi inducida por TNBS en el
40% y el 50%, respectivamente, a la misma dosis. Por el contrario,
de los dos fármacos de referencia seleccionados,
5-ASA (100 mg/kg) era inactivo sobre todos los
parámetros y sulfasalazina era ligeramente activo a la dosis muy
alta de 250 mg/kg y de manera no estadísticamente significativa
únicamente sobre el daño macroscópico (efecto de aproximadamente el
20%) y sobre la actividad ONSi (efecto de aproximadamente el 50%).
El otro compuesto de la invención que se sometió a prueba
(compuesto I-11) también era activo a la dosis de 20
mg/kg aunque los efectos para reducir el daño, sobre los parámetros
de aumento del peso del colon y la actividad MPO fueron menos
claros que los del compuesto 1-4.
Finalmente, en un modelo experimental de colitis
en la rata que imita de manera tan rigurosa como posible un estado
patológico que puede correlacionarse con la colitis ulcerosa en
seres humanos [Morris et al. Gastroenterology 96,
795-803, (1989)] algunos de los compuestos de la
invención tienen un efecto protector mucho mayor, y a dosis
inferiores, que el de sulfasalazina que es fármaco usado ampliamente
en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de
Crohn.
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula (I) general indicada a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
y en la
que:
- A se selecciona independientemente del grupo
carboxamida -NH-CO- y el grupo tiocarboxamida
-NH-CS-, mediante los cuales el grupo
"-A-NH-" forma el subresto
-NH-CO-NH- o
-NH-CS-NH-,
- R_{1} se selecciona de un grupo alquilo que
tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no
sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo,
- R_{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, el grupo metoxilo, etoxilo o propoxilo, un residuo de
cicloalcano mono, bi o tricíclico que tiene desde 5 hasta 12 átomos
de carbono, el grupo adamantilo, un grupo arilo, naftilo o
heterocíclico, no sustituido o sustituido con grupos metilo,
metoxilo, hidroxilo, amino o halógeno,
- R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1
hasta 3 átomos de carbono,
- R_{5} representa uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo,
metoxilo e hidroxilo,
- n es un número entero desde 0 hasta 6, y
- el grupo amidina está en la posición para o
meta con respecto al grupo "-A-NH-", o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula (I) general, en la que A es el grupo tiocarboxamida, R_{1}
es un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono,
R_{2} es metilo o un grupo cicloalcano mono, bi o tricíclico que
tiene desde 5 hasta 12 átomos de carbono, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno, n es un número entero entre 0 y 6 y el grupo amidina
está en la posición para con respecto al grupo
"-A-NH-", una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que A es el grupo carboxamida, en lugar del grupo
tiocarboxamida.
4. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que R_{1} se selecciona del grupo amino, no sustituido o
sustituido con el grupo nitro o metilo, en lugar de un grupo
alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
5. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que R_{2} se selecciona de un grupo arilo, no sustituido o
sustituido con grupos halógeno, en lugar del grupo metilo o de un
grupo cicloalcano mono, bi o tricíclico.
6. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula (I) general, en la que A es el grupo tiocarboxamida, R_{1}
se selecciona independientemente del grupo metilo, el grupo amino o
el grupo nitroamino, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
hidrógeno, n es 5 y el grupo amidina está en la posición para con
respecto al grupo tiocarboxamida.
7. Uso de compuestos según la reivindicación 1 o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones
patológicas asociadas a fenómenos inflamatorios o
autoinmunitarios.
8. Preparación farmacéutica que comprende como
principio activo al menos uno de los compuestos según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
9. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para su uso en tratamiento terapéutico de
afecciones patológicas asociadas a fenómenos inflamatorios y
autoinmunitarios.
10. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para su uso en tratamiento terapéutico para el
control y la prevención de enfermedades articulares degenerativas
tales como la artritis reumatoide y la artrosis.
11. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para su uso en tratamiento terapéutico de
enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como
colitis ulcerosa, colon irritable y enfermedad de Crohn.
12. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para su uso en tratamiento terapéutico para el
control antiproliferativo de afecciones tumorales sólidos.
13. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, que comprende además componentes inactivos
farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste
en vehículos, aglutinantes, aromatizantes, edulcorantes,
disgregantes, conservantes, agentes humectantes y mezclas de los
mismos, o componentes que facilitan la absorción rectal,
transdérmica o transmucosa, o que permiten la liberación controlada
del principio activo a lo largo del tiempo.
14. Método para la preparación de un derivado de
fórmula (I) general en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y n tienen los significados dados en la reivindicación 1,
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar la 1,3 ó
1,4-fenilendiamina de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} tiene el
significado dado anteriormente, con el isotiocianato de fórmula (V
A):
\vskip1.000000\baselineskip
o con el isocianato de fórmula (V
C):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{2}, R_{3} y n
tienen los significados dados anteriormente, con un exceso de
fenilendiamina, en un disolvente neutro y a una temperatura de
entre 4ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado, para
dar las correspondientes anilinas de fórmula
(III)
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, A y n tienen los significados dados anteriormente y en la
que el grupo amina está en la posición meta o para con respecto a
la cadena con el grupo
"A-NH";
\newpage
b) hacer reaccionar las anilinas de fórmula
(III) con el clorhidrato de imidato apropiado de fórmula (II):
en la que R_{1} tiene el
significado dado anteriormente, en presencia de un exceso de (II) y
de la cantidad estequiométrica correspondiente de una base
terciaria tal como trietilamina, en un disolvente anhidro inerte, a
una temperatura de entre 4ºC y el punto de ebullición del disolvente
para dar los correspondientes derivados de fórmula
(I)
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y n tienen los significados dados
anteriormente y en la que el grupo amidina está en la posición para
o meta con respecto al grupo "A-NH",
recuperándose los compuestos de fórmula (I) de la masa de reacción
como tales o como sales farmacéuticamente aceptables y purificándose
mediante métodos
convencionales;
c) alternativamente, si R_{1} es NH_{2} o
NH-NO_{2}, los correspondientes derivados de
fórmula (I) general en la que A, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}
y n tienen los significados dados anteriormente se preparan
haciendo reaccionar las anilinas de fórmula (III) con tosilato de
benzotriazol-1-carboxamidinio o con
N-metil-N-nitroso-N'-nitroguanidina,
respectivamente.
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