ES2311830T3 - Procedimiento para la preparacion de un producto intermedio imina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de [4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina de fórmula (Ver fórmula) haciendo reaccionar 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona de fórmula (Ver fórmula) con monometilamina que comprende llevar a cabo la reacción en presencia de cloruro de tionilo en un disolvente de tipo éter.
Description
Procedimiento para la preparación de un producto
intermedio imina.
La invención se refiere a un procedimiento nuevo
y mejorado para la preparación de un compuesto de cetimina que es un
producto intermedio farmacéutico útil. Más particularmente, la
invención se refiere a un procedimiento nuevo y mejorado para la
preparación de
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula
El compuesto de fórmula I es un producto
intermedio valioso que puede utilizarse en la industria farmacéutica
mediante la preparación de clorhidrato de
cis-(1S)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
(DCI, sertralina) que es un antidepresivo altamente eficaz.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del compuesto de fórmula I se
describió por primera vez en la patente US nº 4.536.518. Según esta
patente US, la
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
(tetralona) de fórmula
se acopla con metilamina en
presencia de tetracloruro de titanio. La metilamina se utiliza en un
exceso molar de seis veces y el clorhidrato de metilamina y el
dióxido de titanio formados se eliminan mediante filtración de la
mezcla de reacción. La desventaja de este procedimiento es que el
tetracloruro de titanio es un producto altamente corrosivo difícil
de
manipular.
Según la patente US nº 4.855.500, la reacción se
lleva a cabo en un disolvente aprótico en presencia de un tamiz
molecular a presión. El rendimiento notificado es del 87%. Sin
embargo, este procedimiento va acompañado por el inconveniente de
que el tamiz molecular es muy caro y que la reacción es bastante
lenta. Por el motivo indicado anteriormente, el procedimiento
anterior que utiliza un tamiz molecular no es adecuado para la
preparación económica del compuesto deseado.
Según el documento EP 1.047.666, se hace
reaccionar tetralona con metilamina en un disolvente prótico a una
temperatura de entre 50ºC y 110ºC. Aunque se utilizan una
temperatura y presión altas, la conversión de la reacción no es
superior al 95-98%. El inconveniente significativo
del procedimiento es que la reacción debe llevarse a cabo en un
aparato a prueba de presión especial.
Según el documento WO 00/26181 la reacción se
lleva a cabo en un disolvente prótico, en presencia de un
catalizador que contiene ácido sulfónico o zeolita o silicato, en
presencia de un agente deshidratante. El rendimiento de la
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
obtenida es de entre el 66% y el
86%.
86%.
Según el procedimiento descrito en el documento
WO 01/36377, una mezcla que contiene el 75-95% de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
y el 25-5% de
4-(2,3-diclorofenil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en un disolvente se hace reaccionar con metilamina en presencia de
un catalizador que contiene ácido sulfónico o zeolita o silicato o
en presencia de un agente deshidratante a presión a una temperatura
de entre 50ºC y 70ºC. Se enumeran un gran número de disolventes. El
producto se purifica mediante cristalización y el compuesto
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
se obtiene con una pureza superior al 99%.
Según el procedimiento descrito en el documento
WO 02/096860, se prepara
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
haciendo reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
con metilamina en un disolvente que contiene amida en condiciones
de catálisis ácida. En tales condiciones de reacción, la reacción
tiene lugar de una manera bastante lenta y requiere 10 horas.
Según el documento HU 98/01024, se hace
reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
con metilamina en un alcanol inferior para dar
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metil-amina.
El documento HU 98/01025 se refiere a un procedimiento de reducción
mediante el cual se reduce
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
para dar
N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
preferentemente en un disolvente de tipo éter, particularmente en
tetrahidrofurano.
El objetivo de la invención consiste en eliminar
las desventajas anteriores de los procedimientos conocidos y
proporcionar una procedimiento nuevo a escala industrial para la
preparación de
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I.
El objetivo anterior se consigue mediante el
procedimiento de la presente invención.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento para la preparación de
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I haciendo reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
de fórmula II con monometilamina que comprende llevar a cabo la
reacción en presencia de cloruro de tionilo en un disolvente de tipo
éter.
La presente invención se basa en el
reconocimiento sorprendente de que si la reacción se lleva a cabo
sin utilizar un disolvente de tipo alcohol, tetracloruro de titanio
y tamiz molecular tal como se sugiere según los procedimientos
conocidos, el compuesto de fórmula I puede prepararse con un tiempo
de reacción muy corto y con un rendimiento excelente del 99,5%
llevando a cabo la reacción de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
de fórmula II y monometilamina en presencia de cloruro de tionilo en
un disolvente de tipo éter.
Como disolvente de tipo éter pueden utilizarse
preferentemente tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, diisopropil
éter o metil butil terciario éter, particularmente
tetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
entre -30ºC y +40ºC, preferentemente entre -10ºC y +25ºC.
La reacción puede realizarse a presión
atmosférica sin calentamiento. El tiempo de reacción es corto
incluso en condiciones de reacción tan suaves y dura
0,5-5 horas, preferentemente 1-3
horas.
La monometilamina se utiliza en exceso en
relación con el compuesto de fórmula II, concretamente de manera
general en un exceso molar de 5-15, preferentemente
un exceso molar de 10-12. El cloruro de tionilo se
utiliza en una cantidad de 1,1-5 moles,
preferentemente 1,5-2 moles, en relación con 1 mol
del compuesto de fórmula II.
Según una forma de realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
una mezcla de los enantiómeros (+) y (-) del compuesto de fórmula I
enriquecida en el enantiómero (+) que comprende utilizar como
material de partida una mezcla de los enantiómeros (+) y (-) del
compuesto de fórmula II enriquecida en el enantiómero (+).
La
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I así obtenida puede convertirse en
(+/-)-cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
(sertralina racémica) si se desea mediante hidrogenación
catalítica.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de (+/-)
cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
que comprende hacer reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
de fórmula II con monometilamina en presencia de cloruro de tionilo
en un disolvente de tipo éter, y después de esto someter la
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I así formada a hidrogenación catalítica en el mismo
disolvente.
Como disolvente de tipo éter pueden utilizarse
preferentemente tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, diisopropil
éter o metil butil terciario éter, particularmente
tetrahidrofurano.
La hidrogenación catalítica puede llevarse a
cabo preferentemente en presencia de catalizador de paladio sobre
carbón. Puede continuarse preferentemente a presión atmosférica a
temperatura ambiente.
La sertralina racémica así obtenida puede
convertirse opcionalmente en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente en el
clorhidrato.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de
cis-(1S)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma, preferentemente el clorhidrato, que comprende hacer
reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
de fórmula II con monometilamina en presencia de cloruro de tionilo
en un disolvente de tipo éter, someter la
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I así obtenida a hidrogenación catalítica en el mismo
disolvente, y después de esto someter la
(+/-)cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
así obtenida a resolución y, si se desea, convertir el producto en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
preferentemente el clorhidrato de la misma.
Como disolvente de tipo éter pueden utilizarse
preferentemente tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, diisopropil
éter o metil butil terciario éter, particularmente
tetrahidrofurano.
La resolución de sertralina racémica se lleva a
cabo de una manera conocida mediante un procedimiento descrito en la
técnica anterior, preferentemente utilizando ácido amigdálico
ópticamente activo.
La ventaja significativa de la forma de
realización anterior del procedimiento de la presente invención es
que el compuesto de fórmula I preparado mediante la presente
invención puede convertirse directamente en sertralina racémica
mediante hidrogenación catalítica realizada sin cambio de disolvente
en el mismo disolvente, en la mezcla obtenida mediante la
preparación del mismo, después de esto el principio
farmacéuticamente activo clorhidrato de
cis-(1S)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
puede prepararse mediante resolución y la formación de sal llevarse
a cabo de una manera conocida per se.
En comparación con los procedimientos descritos
en la técnica anterior, el procedimiento de la presente invención
muestra las ventajas siguientes:
- \bullet
- la formación de la cetimina de fórmula I y la reducción catalítica pueden llevarse a cabo en el mismo disolvente;
- \bullet
- el tiempo de reacción es extremadamente corto y esto presenta una ventaja tecnológica valiosa desde el punto de vista de la capacidad;
- \bullet
- la reacción puede llevarse a cabo sin utilizar presión alta ni temperatura alta;
- \bullet
- la conversión y el rendimiento son extremadamente altos;
- \bullet
- se obtiene un producto de alta pureza; y
- \bullet
- el procedimiento puede realizarse de una manera simple también a escala industrial.
Se pondrán de manifiesto otros detalles de la
presente invención en los ejemplos siguientes no limitativos del
alcance de protección a dichos ejemplos.
Se disuelven 9 g (30,8 mM) de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
en 140 ml de tetrahidrofurano. Se enfría la disolución hasta -10ºC y
se introducen 12,6 g (400 mM) de metilamina gaseosa. A la mezcla de
reacción a -10ºC se le añaden 4,2 ml (60 mM) de cloruro de tionilo
con agitación. Una vez completada la adición, se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. La reacción se monitoriza mediante
CG. La mezcla de reacción se trata finalmente cuando la cantidad del
material de partida disminuye por debajo del 0,3%. La fase de
tetrahidrofurano se separa del clorhidrato de metilamina
precipitado, se evapora y se suspende el residuo en 20 ml de metanol
frío. Los cristales obtenidos se secan bajo una lámpara de
infrarrojos. Así se obtienen 8,7 g del compuesto deseado,
rendimiento del 93%. P.f.: 147-148ºC.
IR (KBr): 1625, 1468, 1056, 764.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
8,20 (1H, dd, J2=7,3 Hz, J2=1,9 Hz), 7,3 m (2H), 7,19 (1H, d, J=2,0
Hz), 6,89 m (2H), 4,15 (1H, dd, J1=4,5 Hz, J2=6,8 Hz), 3,17 s (3H),
2,52 m (2H), 2,28 m (1H), 2,13 m (1H).
Se disuelven 9 g (30,8 mM) de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
en 140 ml de tetrahidrofurano. Se enfría la disolución hasta -10ºC y
se introducen 12,6 g (400 mM) de metilamina gaseosa. A la mezcla de
reacción se le añaden 4,2 ml (60 nM) de cloruro de tionilo a -10ºC
con agitación. Una vez completada la adición, se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. La reacción se monitoriza mediante
CG. La mezcla de reacción se trata finalmente cuando la cantidad del
material de partida disminuye por debajo del 0,3%. La fase de
tetrahidrofurano se libera de metil amina mediante evaporación
parcial: a la disolución de tetrahidrofurano residual se le añaden
6,5 ml de una mezcla 1:1 de una disolución acuosa de 52 ml de
cloruro de potasio y metanol y después de esto 1 g de un catalizador
de paladio sobre carbón (8% de Pd, 28% de C, 64% de H_{2}O). La
mezcla de reacción se lava con nitrógeno con agitación y después de
esto se hidrogena a presión atmosférica a temperatura ambiente. Se
continúa con la hidrogenación hasta que se consume la
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina.
Una vez terminada la hidrogenación, se filtra la mezcla de reacción
y se acidifica el filtrado con ácido clorhídrico acuoso concentrado
a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtran. Así
se obtienen 8,6 g del compuesto deseado, rendimiento del 82%. P.f.:
280-283ºC.
IR (KBr): 3340, 3021, 1469, 1396, 878.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
10,03 (1H, s), 9,93 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,41 (1H, d,
1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,2 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=7,5
Hz), 4,3 (1H, kv, J=4,9 Hz), 4,00 (1H, dd, J1=5,4 Hz, J2=8,4 Hz),
2,58 (3H, t, J=5,4 Hz), 2,3 (2H, m), 2,1 (2H, m).
A partir de clorhidrato de
(+/-)cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina,
se libera la base y se somete a continuación a resolución con ácido
amigdálico. La base de sertralina se libera y se convierte en el
clorhidrato. Se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento del
46%. P.f.: 243-245ºC.
Rotación óptica: [a]_{D}^{22} = +37,7
(c=2, metanol).
IR (KBr): 3340, 3021, 1469, 1396, 878.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
10,03 (1H, s), 9,93 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,41 (1H, d,
1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,2 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=7,5
Hz), 4,3 (1H, kv, J=4,9 Hz), 4,00 (1H, dd, J1=5,4 Hz, J2=8,4 Hz),
2,58 (3H, t, J=5,4 Hz), 2,3 (2H, m), 2,1 (2H, m).
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula
haciendo reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
de
fórmula
con monometilamina que comprende
llevar a cabo la reacción en presencia de cloruro de tionilo en un
disolvente de tipo
éter.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar como disolvente de tipo éter tetrahidrofurano,
dioxano, dietil éter, diisopropil éter o metil butil terciario
éter.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende utilizar tetrahidrofurano como disolvente de tipo
éter.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende llevar a cabo la reacción a
una temperatura de entre -30ºC y +40ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, que
comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura de entre -10ºC
y +25ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el tiempo de reacción es de entre 0,5 horas y 5 horas.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el tiempo de reacción es de 1-3 horas.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar cloruro de tionilo en una cantidad de
1,1-5 moles, en relación con 1 mol del compuesto de
fórmula II.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que
comprende utilizar cloruro de tionilo en una cantidad de
1,5-2 moles, en relación con 1 mol del compuesto de
fórmula II.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una mezcla de los
enantiómeros (+) y (-) del compuesto de fórmula I enriquecida en el
enantiómero (+) que comprende utilizar como material de partida una
mezcla de los enantiómeros (+) y (-) del compuesto de fórmula II
enriquecida en el enantiómero (+).
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende convertir
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I en
(+/-)cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
(sertralina racémica) mediante hidrogenación catalítica.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de
(+/-)cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
que comprende hacer reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
de fórmula II con monometilamina en presencia de cloruro de tionilo
en un disolvente de tipo éter, y someter a continuación la
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I así formada a hidrogenación catalítica en el mismo
disolvente.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
que comprende utilizar como disolvente de tipo éter
tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, diisopropil éter o metil
butil terciario éter.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
que comprende utilizar tetrahidrofurano como disolvente de tipo
éter.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de
cis-(1S)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
preferentemente el clorhidrato de la misma que comprende hacer
reaccionar
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona
de fórmula II con monometilamina en presencia de cloruro de tionilo
en un disolvente de tipo éter; someter la
[4(S,R)-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-iliden]-metilamina
de fórmula I así formada a hidrogenación catalítica en el mismo
disolvente; someter la
(+/-)cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
así obtenida a resolución y, si se desea, convertir la
(+/-)cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen-amina
en una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente el
clorhidrato de la misma.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
que comprende utilizar como disolvente de tipo éter
tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, diisopropil éter o metil
butil terciario éter.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
que comprende utilizar tetrahidrofurano como disolvente de tipo
éter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302275 | 2003-07-21 | ||
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