ES2312023T3

ES2312023T3 - Fenilos sustituidos con d-piranosilo, farmacos que contienen estos compuestos, su empleo y metodo para prepararlos.

Info

Publication number: ES2312023T3
Application number: ES05797250T
Authority: ES
Inventors: Matthias Eckhardt; Frank Himmelsbach; Peter Eickelmann; Leo Thomas; Edward Leon Barsoumian
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-10-01
Filing date: 2005-09-28
Publication date: 2009-02-16
Anticipated expiration: 2025-09-28
Also published as: JP5102621B2; ATE403661T1; EP1797107B1; US20060074031A1; WO2006037537A8; DE102004048388A1; US7419959B2; DE502005004966D1; CA2574500A1; JP2008514668A; WO2006037537A2; WO2006037537A3; EP1797107A2

Abstract

Fenilos sustituidos con D-piranosilo, de la fórmula general I (Ver fórmula) donde R 1 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1 - 6, alquinilo C2 - 6, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 10, cicloalquil-C3 - 10-alquilo C1 - 3, cicloalquenilo C5 - 10, cicloalquenil-C5 - 10-alquilo C1 - 3, alquil-C1 - 4-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1 - 4-aminocarbonilo, di-(alquil-C1 - 3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil-C1 - 4)-piperazin-1-ilcarbonilo, alcoxi-C1 - 4-carbonilo, amino, alquil-C1 - 4-amino, di-(alquil-C1 - 3)-amino, pirrolidin- 1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil-C1 - 4)-piperazin-1-ilo, alquil-C1 - 4-carbonilamino, alquil-C1 - 6-oxi, cicloalquil-C3 - 10-oxi, cicloalquenil-C5 - 10-oxi, ariloxi, alquil-C1 - 4-sulfanilo, alquil-C1 - 4-sulfinilo, alquil-C1 - 4-sulfonilo, cicloalquil-C3 - 10-sulfanilo, cicloalquil-C3 - 10-sulfinilo, cicloalquil-C3 - 10-sulfoni-lo, cicloalquenil-C5 - 10-sulfanilo, cicloalquenil-C5 - 10-sulfinilo, cicloalquenil-C5 - 10-sulfonilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxilo, ciano o nitro, pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C1 - 3 y alquilo C1 - 3, y los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo tener uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO2, y los radicales N-heterocicloalquilo tener un grupo metileno sustituido por CO o SO2, y R 2 hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, ciano o nitro, pudiendo los radicales alquilo estar sustituidos una o más veces con flúor, o en el caso en que R 1 y R 2 estén unidos a dos átomos de C vecinos del anillo de fenilo, R 1 y R 2 pueden ir unidos formando conjuntamente un puente de alquileno C3 - 5, alquenileno C3 - 5 o butadienileno, que pueden estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C1 - 3 y alquilo C1 - 3, y en los cuales uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO2 o NR N , y en el caso de un puente de butadienileno uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos por un átomo de N, R 3 hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1 - 6, alquinilo C2 - 6, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 10, cicloalquil- C3 - 10-alquilo C1 - 3, cicloalquenilo C5 - 10, cicloalquenil-C5 - 10-alquilo C1 - 3, arilo, heteroarilo, alquil-C1 - 4-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1 - 4-aminocarbonilo, di-(alquil-C1 - 3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carboni-lo, 4-(alquil-C1 - 4)-piperazin-1-ilcarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi-C1 - 4-carbonilo, amino, alquil-C1 - 4-amino, di-(alquil-C1 - 3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil-C1 - 4)-piperazin- 1-ilo, alquil-C1 - 4-carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil-C1 - 4-sulfonilamino, arilsulfonilamino, alcoxi C1 - 6, cicloalquil-C3 - 7-oxi, cicloalquenil-C5 - 7-oxi, ariloxi, hetero-ariloxi, alquil-C1 - 4-sulfanilo, alquil-C1 - 4-sulfinilo, alquil-C1 - 4-sulfonilo, cicloalquil-C3 - 10-sulfanilo, cicloalquil-C3 - 10-sulfinilo, cicloalquil- C3 - 10-sulfonilo, cicloalquenil-C5 - 10-sulfanilo, cicloalquenil-C5 - 10-sulfinilo, cicloalquenil-C5 - 10-sulfonilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, amino, hidroxilo, ciano o nitro, pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C1 - 3 y alquilo C1 - 3, y los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo tener uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO2, y...

Description

Fenilos sustituidos con D-piranosilo, fármacos que contienen estos compuestos, su empleo y método para prepararlos.

La presente invención tiene por objeto fenilos sustituidos con D-piranosilo, de la fórmula general I

1

donde los radicales R^{1} hasta R^{5}, X, Z, así como R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} se definen más adelante, incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Otro objeto de la presente invención se refiere a fármacos que contienen un compuesto de la fórmula I según la presente invención, así como al empleo de un compuesto según la presente invención, para preparar un fármaco destinado al tratamiento de enfermedades metabólicas. También son objeto de la presente invención un método para elaborar un fármaco y un compuesto conforme a la presente invención.

En la literatura se proponen compuestos inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente del sodio, SGLT, para el tratamiento de enfermedades, sobre todo de la diabetes.

Por las publicaciones internacionales WO 98/31697, WO 01/27128, US 2003/0114390, WO 02/083066 y WO 03/099836 se conocen compuestos aromáticos sustituidos con glucopiranosilo, así como su preparación y posible actividad como inhibidores de SGLT2.

En la solicitud de patente WO 2004/052902 se proponen derivados aromáticos de fluoroglicósidos como antidiabéticos, por su efecto sobre los SGLT. Los compuestos descritos como ejemplo son exclusivamente O-fenilglicósidos.

Planteamiento de la presente invención

La presente invención tiene por objeto desvelar nuevos fenilos sustituidos con piranosilo, que poseen especialmente una actividad relacionada con el cotransportador de glucosa dependiente del sodio SGLT, sobre todo con el SGLT2. La presente invención también tiene por objeto revelar fenilos sustituidos con piranosilo, que in vitro y/o in vivo tienen un mayor efecto inhibidor respecto al cotransportador de glucosa dependiente del sodio SGLT2 y/o mejores propiedades farmacológicas o farmacocinéticas que otros compuestos conocidos de análoga estructura.

Otro objetivo de la presente invención es la preparación de nuevos fármacos apropiados para profilaxis y/o tratamiento de enfermedades metabólicas, sobre todo de la diabetes.

Asimismo es objetivo de la presente invención un método para preparar los compuestos según la presente invención.

Otros objetivos de la presente invención son inmediatamente deducibles para el especialista, teniendo en cuenta las explicaciones anteriores y siguientes.

Objeto de la presente invención

Un primer objeto de la presente invención son fenilos sustituidos con D-piranosilo, de la fórmula general I

2

donde

R^{1}: significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil-C_{3-10}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{5-10}, cicloalquenil-C_{5-10}-alquilo C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil- C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-3})-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil-C_{1-4})-piperazin-1-ilo, alquil-C_{1-4}-carbonil-amino, alquil-C_{1-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-10}-oxi, cicloalquenil-C_{5-10}-oxi, ariloxi, alquil-C_{1-4}-sulfanilo, alquil-C_{1-4}-sulfinilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, cicloalquil-C_{3-10}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-10}-sulfinilo, cicloalquil-C_{3-10}-sulfonilo, cicloalquenil-C_{5-10}-sulfanilo, cicloalquenil-C_{5-10}-sulfinilo, cicloalquenil-C_{5-10}-sulfonilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxilo, ciano o nitro,

\quad: pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y

\quad: los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo tener uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2}, y

\quad: los radicales N-heterocicloalquilo tener un grupo metileno sustituido por CO o SO_{2}, y

R^{2}: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, pudiendo los radicales alquilo estar sustituidos una o más veces con flúor, o

\quad: en el caso en que R^{1} y R^{2} estén unidos a dos átomos de C vecinos del anillo de fenilo, R^{1} y R^{2} pueden ir unidos formando conjuntamente un puente de alquileno C_{3-5}, alquenileno C_{3-5} o butadienileno, que pueden estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y en los cuales uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2} o NR^{N}, y en el caso de un puente de butadienileno uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos por un átomo de N,

R^{3}: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil-C_{3-10}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{5-10}, cicloalquenil-C_{5-10}-alquilo C_{1-3}, arilo, heteroarilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil-C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-3})-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil-C_{1-4})-piperazin-1-ilo, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil-C_{1-4}-sulfonilamino, arilsulfonilamino, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, ariloxi, hetero-ariloxi, alquil-C_{1-4}-sulfanilo, alquil-C_{1-4}-sulfinilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, cicloalquil-C_{3-10}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-10}-sulfinilo, cicloalquil-C_{3-10}-sulfonilo, cicloalquenil-C_{5-10}-sulfanilo, cicloalquenil-C_{5-10}-sulfinilo, cicloalquenil-C_{5-10}-sulfonilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, amino, hidroxilo, ciano o nitro,

R^{4}: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, metilo o metoxi sustituidos con 1 hasta 3 átomos de flúor, o

\quad: en el caso en que R^{3} y R^{4} estén unidos a dos átomos de C vecinos del anillo de fenilo, R^{3} y R^{4} pueden ir unidos formando conjuntamente un puente de alquileno C_{3-5}, alquenileno C_{3-5} o butadienileno, que pueden estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y en los cuales uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2} o NR^{N}, y en el caso de un puente de butadienileno uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos por un átomo de N,

R^{5}: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, metilo o metoxi sustituidos con 1 hasta 3 átomos de flúor, y

R^{N}: H, alquilo C_{1-4} o alquil-C_{1-4}-carbonilo,

L: independientemente entre sí, se elige del grupo formado por flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1}-_{3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-_{3}, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciano,

R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} independientemente entre sí, se escogen del grupo formado por hidrógeno, (alquil-C_{1}-_{18})carbonilo, (alquil-C_{1}-_{18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1}-_{3})carbonilo,

X: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil-C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{1-3}, heteroaril-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, alquenil-C_{2-6}-oxi, alquinil-C_{2-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquil-C_{3-7}-alquil-C_{1-3}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-alquil-C_{1-3}-oxi, aril-alquil-C_{1-3}-oxi, heteroaril-alquil-C_{1-3}-oxi, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-3})aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, cicloalquil-C_{3-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, ariloxi-alquilo C_{1-3}, heteroariloxi-alquilo C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, aril-alquil-C_{1-3}-sulfoniloxi o ciano,

\quad: pudiendo un grupo metileno inmediatamente unido con el anillo de piranosa estar sustituido por NR^{N}, S, CO, SO o SO_{2}, y

\quad: los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces sustituidos con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, ciano, hidro-xilo, alcoxi C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-sulfanilo, -NH_{2}, -NHR^{N}, -NR^{N}(alquilo C_{1-3}) y alquilo C_{1-3}, y

\quad: en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo estar uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y

Z: oxígeno, metileno, dimetilmetileno, 1,1-ciclopropileno, difluorometileno o carbonilo;

donde los grupos arilo citados en la anterior definición de los radicales deben entenderse como grupos fenilo o naftilo, que, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos; y

los grupos heteroarilo citados en la anterior definición de los radicales deben entenderse como grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo o isoquinolinilo,

o grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo o piridilo en que uno o dos grupos metino están sustituidos por átomos de nitrógeno,

o grupos indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo o isoquinolinilo en que uno hasta tres grupos metino están sustituidos por átomos de nitrógeno,

donde los grupos heteroarilo antes mencionados, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos;

donde el radical N-heterocicloalquilo citado en la anterior definición de los radicales debe entenderse como un anillo carbocíclico saturado, del cual forma parte un grupo imino y eventualmente otro grupo imino o un átomo de O o S, y

donde los grupos alquilo antes citados pueden ser lineales o ramificados, a no ser que se diga otra cosa,

sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales, sobre todo sus sales fisiológicamente compatibles.

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Los compuestos según la presente invención de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles destacan por sus valiosas propiedades farmacológicas, sobre todo por su efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en concreto del SGLT2. Los compuestos según la presente invención también tienen un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT1. En comparación con la posibilidad de inhibir el SGLT1, los compuestos de la presente invención inhiben preferente y selectivamente el SGLT2.

También son objeto de la presente invención las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la presente invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.

Por lo tanto, el uso como fármacos de los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales fisiológicamente compatibles, también es un objeto de la presente invención.

Otro objeto de la presente invención son los fármacos que contienen al menos un compuesto de la presente invención o una sal fisiológicamente compatible del mismo junto con uno o varios materiales soporte inertes y/o excipientes.

Asimismo es un objeto de la presente invención el uso de al menos un compuesto de la presente invención o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, en la preparación de un fármaco apropiado para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados sensibles a la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, sobre todo del SGLT2.

Otro objeto de la presente invención es el empleo de al menos un compuesto de la presente invención para preparar un fármaco adecuado para el tratamiento de enfermedades metabólicas.

Otro objeto de la presente invención es el empleo de al menos un compuesto de la presente invención para preparar un fármaco inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, sobre todo del SGLT2.

Además es objeto de la presente invención un método para preparar un fármaco según la presente invención, el cual se caracteriza porque un compuesto de la presente invención es incorporado por vías no químicas a uno o varios materiales soporte inertes y/o excipientes.

Asimismo, es objeto de la presente invención un método para preparar los compuestos de la fórmula general I según la presente invención, caracterizado porque

a) para preparar los compuestos de la fórmula general I, tal como está definida anterior y posteriormente, un compuesto de la fórmula general II

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donde

R': significa H, alquilo-C_{1-4}, (alquil-C_{1-18})carbonilo, (alquil-C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-(alquil-C_{1-3})carbonilo, pudiendo los grupos alquilo o arilo estar sustituidos una o más veces con halógeno;

R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} independientemente entre sí, tienen un significado indicado antes y después para los radicales R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o representan un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, pudiendo cada dos radicales vecinos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} formar un grupo cetal o acetal cíclico, o con dos átomos de oxígeno del anillo de piranosa un anillo de 2,3-oxidioxano sustituido, sobre todo un anillo de 2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi- C_{1-3})-1,4-dioxano, y pudiendo los grupos alquilo, arilo y/o bencilo estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los grupos bencilo también con un grupo di-(alquil-C_{1-3})
amino; y

R^{a}, R^{b}, R^{c} significan independientemente entre sí alquilo C_{1-4}, arilo o arilalquilo C_{1-3}, pudiendo los grupos arilo o alquilo estar sustituidos una o más veces con halógeno;

donde los grupos arilo citados en la anterior definición de los radicales deben entenderse como grupos fenilo o naftilo, preferentemente fenilo;

y los radicales X y R^{1} hasta R^{5} y el puente Z tienen las definiciones indicadas anterior y posteriormente;

se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido, con lo cual los grupos protectores eventualmente existentes se separan al mismo tiempo o más tarde; o bien

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b) para preparar los compuestos de la fórmula general I, donde R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} significan hidrógeno, en un compuesto de la fórmula general III

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en que X, Z, R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, así como R^{1} hasta R^{5} tienen las definiciones anteriores y posteriores, de modo que al menos uno de los radicales no representa hidrógeno,

se eliminan, en concreto se hidrolizan, los radicales R^{8a}, R^{8b} o R^{8c} que no significan hidrógeno; y, si es preciso, se vuelve a separar un radical protector empleado en las reacciones anteriormente descritas, conforme al método a) o b), y/o

si se desea, un compuesto así obtenido, de la fórmula general I, se deriva selectivamente a partir de un grupo hidroxilo o se sustituye éste y/o

si se desea, un compuesto así obtenido, de la fórmula general I, se separa en sus estereoisómeros y/o

si se desea, un compuesto así obtenido, de la fórmula general I, se transforma en sus sales fisiológicamente compatibles, sobre todo para uso farmacéutico.

Descripción detallada de la presente invención

Si no se indica otra cosa, los grupos, radicales y sustituyentes, sobre todo R^{1} hasta R^{5}, X, Z, L, R^{N}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, tienen los significados señalados antes y después.

Los grupos, radicales y sustituyentes que aparecen varias veces en un compuesto pueden tener significados iguales o diferentes.

Los compuestos de la presente invención pueden tener configuración de \beta-D-glucopiranosilo (fórmula IA) o configuración de \beta-D-galactopiranosilo (fórmula IB).

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Por su inhibición del SGLT2 y sobre todo por una inhibición más selectiva del SGLT2 en comparación con SGLT1 se prefieren los compuestos de la fórmula IA.

El radical R^{3} figura preferentemente en posición meta o para respecto al puente Z. Por lo tanto los compuestos según la presente invención de la fórmula general IA pueden representarse preferentemente por las siguientes fórmulas IA.1 y IA.2, sobre todo por la fórmula IA.2:

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La denominación arilo empleada antes y después, que aparece por ejemplo en los grupos X, R^{1} y R^{3}, significa preferentemente fenilo. Conforme a la definición general, si no se dice otra cosa, el grupo arilo, en concreto el grupo fenilo, puede estar sustituido una o dos veces con radicales L iguales o distintos.

La denominación heteroarilo utilizada antes y después, que aparece por ejemplo en los grupos X, R^{1} y R^{3}, significa preferentemente piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo. Conforme a la definición general, si no se dice otra cosa, el grupo heteroarilo puede estar sustituido una o dos veces con radicales L iguales o distintos.

Preferentemente R^{1} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, alquil-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-3})-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, alquil-C_{1-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, alquil-C_{1-4}-sulfanilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfonilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfanilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfonilo, hidroxilo y ciano, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o totalmente fluorados, o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}; y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y en los radicales N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar sustituido por CO o SO_{2}.

Cuando el grupo R^{1} representa un radical cicloalquilo o cicloalquenilo con uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2}, los significados preferidos del radical R^{1} se eligen del grupo formado por tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranonilo, dioxanilo y trioxanilo.

Si el grupo R^{1} figura un radical N-heterocicloalquilo con un grupo metileno sustituido por CO o SO_{2}, los significados preferidos del radical R^{1} se eligen del grupo formado por pirrolidinona, piperidinona, piperazinona y morfolinona.

De modo especialmente preferido R^{1} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, alquil-C_{1-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi o ciano, y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O o CO, mientras que los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar parcial o totalmente fluorados.

Como ejemplos de R^{1} se prefieren sobre todo hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, etinilo, metoxi, ciclopentiloxi y ciano.

El radical R^{3} figura preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-C_{3-7}-metilo, cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenil-C_{3-7}-metilo, arilo, heteroarilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})aminocarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, di-(al-
quil-C_{1-3})amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil-C_{1-4}-sulfanilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfonilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfanilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfonilo, hidroxilo y ciano, pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo tener uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2}, y los radicales N-heterocicloalquilo un grupo metileno sustituido por CO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos.

Cuando el grupo R^{3} representa un radical cicloalquilo o cicloalquenilo con uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2}, los significados preferidos del radical R^{3} se eligen del grupo formado por tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranonilo, dioxanilo y trioxanilo.

Si el grupo R^{3} figura un radical N-heterocicloalquilo con un grupo metileno sustituido por CO o SO_{2}, los significados preferidos del radical R^{3} se eligen del grupo formado por pirrolidinona, piperidinona, piperazinona y morfolinona.

Son R^{3} especialmente preferidos alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil-C_{1-4}-oxi, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-C_{3-7}-oxi e hidroxilo, y en los grupos cicloalquilo uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O o CO, mientras que los radicales alquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados.

Como radicales R^{3} se prefieren sobre todo metilo, etilo, etinilo, isopropilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, difluorometoxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi e hidroxilo.

El grupo X tiene una de las definiciones indicadas antes y después, pero no significa hidroxilo ni, preferentemente, ningún grupo que en condiciones fisiológicas pueda convertirse apreciablemente en hidroxilo. Sobre todo, X no es ningún grupo alquilcarboniloxi, (het)arilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi o (het)ariloxicarboniloxi, designando
(het)aril un grupo arilo o heteroarilo.

El grupo X significa preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil-C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{1-3}, heteroarilalquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, alquenil-C_{2-6}-oxi, alquinil-C_{2-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquil-C_{3-7}-alquil-C_{1-3}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-alquil-C_{1-3}-oxi, aril-alquil-C_{1-3}-oxi, heteroaril-alquil-C_{1-3}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, ariloxi-alquilo C_{1-3}, heteroariloxi-alquilo C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-amino-carbonilo, alquil-C_{1-4}-carbonil-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-4}-carbonil)amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-6}-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-3})amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi-C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-5}-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-3})-amino, mercapto o ciano, pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces sustituidos con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-sulfanilo, -NH_{2}, -NHR^{N}, -NR^{N}(alquilo C_{1-3}) y alquilo C_{1-3}, y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos.

Los compuestos de la presente invención se pueden dividir en diferentes formas de ejecución según los distintos significados del grupo X:

\quad: según una primera forma de ejecución X significa preferentemente hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil-C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{1-3}, heteroarilalquilo C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-amino-carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-6}-sulfonilo, cicloalquil-C_{3-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, ariloxi-alquilo C_{1-3} y heteroariloxi-alquilo C_{1-3},

pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces sustituidos con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, ciano, hidroxilo, alquil-C_{1-3}-sulfanilo, NHR^{N}, alquil-C_{1-3}-NR^{N}, alcoxi-C_{1-3} y alquilo C_{1-3} y los radicales metilo estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una vez con cloro, y en los restos cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos.

Cuando el grupo X representa un radical cicloalquilo o cicloalquenilo con uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2}, los significados preferidos del radical X se eligen del grupo formado por tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranonilo, dioxanilo y trioxanilo.

Radicales especialmente preferidos para el grupo X son hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, alquil-C_{1-6}-sulfonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, pudiendo los radicales alquilo estar fluorados una o más veces o sustituidos una vez con hidroxilo o ciano.

Radicales X muy especialmente preferidos son hidrógeno, cloro, ciano, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo y metoxicarbonilo.

Una selección de grupos X muy especialmente preferida es hidrógeno, cloro, metilo, hidroximetilo y etilo.

Según una segunda forma de ejecución X significa preferentemente alcoxi-C_{1-6}, alquenil-C_{2-6}-oxi, alquinil-C_{2-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, ariloxi, aril-alquil-C_{1-3}-oxi o heteroariloxi, pudiendo los radicales alcoxi, cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces sustituidos con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos.

Según esta forma de ejecución el radical X tiene los significados preferidos de alquil-C_{1-6}-oxi, alquenil-C_{2-6}-oxi, alquinil-C_{2-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, aril-C_{1-3}-alquiloxi y ariloxi, debiendo entenderse como arilo un grupo fenilo o naftilo, sobre todo fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces con sustituyentes L iguales o distintos.

En este caso los significados especialmente preferidos del radical X son metoxi y etoxi.

Según una tercera forma de ejecución X significa preferentemente mercapto, alquil-C_{1-5}-sulfanilo, alquenil-C_{2-5}-sulfanilo, alquinil-C_{2-5}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfanilo, arilsulfanilo o heteroarilsulfanilo, pudiendo los radicales alcoxi, cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces sustituidos con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos.

Según esta forma de ejecución el radical X tiene los significados preferidos de mercapto, alquil-C_{1-5}-sulfanilo, alquenil-C_{2-5}-sulfanilo, alquinil-C_{2-5}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo y arilsulfanilo, debiendo entenderse como arilo un grupo fenilo o naftilo, sobre todo fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces con sustituyentes L iguales o distintos.

En este caso los significados especialmente preferidos del radical X son mercapto, metilsulfanilo y etilsulfanilo.

Según una cuarta forma de ejecución X significa preferentemente amino, alquil-C_{1-5}-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-3})-amino, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-4}-carbonil)amino, alquenil-C_{2-5}-amino, alquinil-C_{2-5}-amino, cicloalquil-C_{3-7}-amino, cicloalquenil-C_{5-7}-amino, aril-mino o heteroarilamino, pudiendo los radicales alcoxi, cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces sustituidos con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos.

Según esta forma de ejecución el radical X tiene como significados preferidos amino, alquil-C_{1-5}-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-3})-amino, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-4}-carbonil)-amino y arilamino, debiendo entenderse como arilo un grupo fenilo o naftilo, sobre todo fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces con sustituyentes L iguales o distintos.

En este caso los significados especialmente preferidos del radical X son amino, metilamino, dimetilamino y metilcarbonilamino.

Según una quinta forma de ejecución X significa flúor.

Según una sexta forma de ejecución X significa preferentemente bromo, yodo, alquil-C_{1-6}-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi o aril-alquil-C_{1-3}-sulfoniloxi, pudiendo los radicales alquilo antes citados estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces clorados, y los grupos arilo antes citados estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos. L se escoge preferiblemente del grupo formado por flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo y ciano:

\quad: los compuestos según esta sexta forma de ejecución, a parte de su acción farmacéutica ya descrita, también son especialmente adecuados como productos intermedios en la síntesis de compuestos con efecto inhibidor del SGLT, preferentemente del SGLT2, concretamente en la síntesis de otros compuestos conforme a la presente invención. Cuando se usan como producto intermedio para sintetizar compuestos de la fórmula general I, los radicales X aquí descritos también pueden estar enlazados al anillo de piranosa con una estereoquímica invertida respecto al producto deseado.

Según esta sexta forma de ejecución los radicales X especialmente preferidos son bromo, yodo, alquil-C_{1-4}-sulfonil-oxi, fenilsulfoniloxi o fenilmetilsulfoniloxi, pudiendo dicho radical alquilo estar parcial o totalmente fluorado y los mencionados grupos fenilo estar sustituidos una o dos veces con radicales L iguales o distintos. L se elige preferentemente del grupo formado por flúor, cloro bromo y metilo.

De modo muy especialmente preferido X significa en este caso trifluorometilsulfoniloxi o yodo.

Se prefieren aquellos compuestos de la presente invención que tienen un grupo X según las formas de ejecución primera, segunda, tercera, cuarta y quinta anteriormente descritas, sobre todo los que tienen un grupo X correspondiente a los significados preferidos en dichas formas. En este caso se prefieren muy especialmente las formas de ejecución primera, segunda, cuarta y quinta.

Cuando en los radicales o grupos X, R^{1} o R^{3} hay anillos cicloalquilo o cicloalquenilo con dos grupos metileno sustituidos por O o S o por CO, SO o SO_{2}, es preferible que dichos grupos metileno no estén directamente unidos. En cambio, si dos grupos metileno están sustituidos por O y CO pueden estar directamente unidos para formar un grupo carboxilo. En caso de que X, R^{1} o R^{3} sea un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo con uno o dos grupos metileno sustituidos según la presente invención, el respectivo grupo X, R^{1} o R^{3} significa preferentemente un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo con un grupo metileno sustituido por O, S, CO, SO o SO_{2} o un grupo etileno sustituido por -O-CO- o -CO-O-.

Seguidamente se indican los significados de otros radicales y sustituyentes que deben considerarse preferidos según la fórmula general I, sobre todo según las fórmulas IA y IB, y también según las formas de ejecución antes descritas:

\quad: significados preferentes del radical R^{2} son hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro y metilo sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor.

Significados especialmente preferidos del radical R^{2} son hidrógeno, flúor, hidroxilo, metoxi, etoxi y metilo, sobre todo hidrógeno y metilo.

Cuando R^{1} y R^{2} van unidos a dos átomos de C vecinos en el anillo de fenilo, R^{1} y R^{2} pueden estar unidos de modo que juntos formen preferentemente un puente de alquileno C_{3-4}, en que uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos por O, NR^{N} o CO, o bien un puente de butadienileno, en el cual un grupo metino puede estar sustituido por un átomo de nitrógeno, y estos grupos puente pueden estar parcial o totalmente fluorados o estar sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos escogidos del grupo formado por cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}. En este caso R^{1} y R^{2}, junto con el anillo de fenilo al que van unidos, forman un sistema anular bicíclico escogido del grupo constituido por indano, dihidroindol, dihidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, dihidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidronaftaleno, naftaleno, quinolina o isoquinolina.

Los significados preferidos del radical R^{4} son hidrógeno y flúor, sobre todo hidrógeno.

Cuando R^{3} y R^{4} van unidos a dos átomos de C vecinos en el anillo de fenilo, R^{3} y R^{4} pueden estar unidos de modo que juntos formen preferentemente un puente de alquileno C_{3-4}, en que uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos por O, NR^{N} o CO, o bien un puente de butadienileno, en el cual un grupo metino puede estar sustituido por un átomo de nitrógeno, y estos grupos puente pueden estar parcial o totalmente fluorados o estar sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos escogidos del grupo formado por cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}. En este caso R^{3} y R^{4}, junto con el anillo de fenilo al que van unidos, forman un sistema anular bicíclico escogido del grupo constituido por indano, dihidroindol, dihidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, dihidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidronaftaleno, naftaleno, quinolina o isoquinolina.

Los significados preferidos del radical R^{5} son hidrógeno y flúor, sobre todo hidrógeno.

Los significados preferidos del radical Z son oxígeno y metileno, sobre todo metileno.

Los sustituyentes R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} significan, de manera preferente e independiente entre sí, hidrógeno, (alquil-C_{1-8})oxi-carbonilo, (alquil-C_{1-18})carbonilo, benzoílo, especialmente hidrógeno o (alquil-C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil-C_{1-8})carbonilo, sobre todo hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o etilcarbonilo. De manera muy especialmente preferida R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} significan hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula I en que R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen un significado conforme a la presente invención, diferente de hidrógeno, por ejemplo alquil-C_{1-8}-carbonilo, son apropiados preferiblemente como productos intermedios para sintetizar compuestos de la fórmula I en que R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} significan hidrógeno.

Los sustituyentes L se escogen, de manera preferente e independiente entre sí, del grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciano, sobre todo del grupo integrado por flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi y difluorometoxi. Cuando el sustituyente L va unido a un átomo de N, los significados preferidos de L se escogen entre alquilo C_{1-3}, difluorometilo y trifluorometilo.

Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I están escogidos del grupo formado por las fórmulas IA.2a hasta IA.2d, sobre todo la fórmula IA.2c:

9

10

11

12

donde R^{1} hasta R^{5}, X, Z, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} están definidos igual que anteriormente.

Se prefieren muy especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, sobre todo de la fórmula IA o IB, y respecto de la fórmula IA concretamente de las fórmulas IA.2a, IA.2b, IA.2c e IA.2d, sobre todo de la fórmula IA.2c, en que los radicales R^{1} hasta R^{5}, X, Z, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen los dos antes indicados como preferidos, en particular aquellos en que

R^{1}: significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, alquil-C_{1-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi o ciano y en los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo una o dos unidades metileno pueden estar sustituidas, independientemente entre sí, por O o CO y los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar parcial o totalmente fluorados; con especial preferencia hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, etinilo, metoxi, ciclopentoxi o ciano, y

R^{3}: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil-C_{1-4}-oxi, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-C_{3-7}-oxi o hidroxilo, y en los grupos cicloalquilo una o dos unidades metileno pueden estar sustituidas, independientemente entre sí, por O o CO y los radicales alquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados; con especial preferencia metilo, etilo, etinilo, isopropilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, difluorometoxi, ciclopentoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi o hidroxilo, y

X: según una primera forma de ejecución, hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, alquil-C_{1-4}-carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbo-nilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo o alquil-C_{1-6}-sulfonilo, pudiendo los radicales alquilo estar una o más veces fluorados, o una vez sustituidos con hidroxilo o ciano; con especial preferencia hidrógeno, cloro, ciano, metilo, etilo, hidroximetilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxicarbonilo o metoxicarbonilo; o según una segunda forma de ejecución, alquil-C_{1-5}-oxi, alquenil-C_{2-5}-oxi, alquinil-C_{2-5}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, arilalquil-C_{1-3}-oxi o ariloxi, entendiendo por arilo un grupo fenilo o naftilo, principalmente fenilo, que puede estar una o dos veces sustituido con sustituyentes L iguales o distintos; con especial preferencia etoxi o metoxi, o según una tercera forma de ejecución, mercapto, alquil-C_{1-5}-sulfanilo, alquenil-C_{2-5}-sulfanilo, alquinil-C_{2-5}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo o arilsulfanilo, entendiendo por arilo un grupo fenilo o naftilo, principalmente fenilo, que puede estar una o dos veces sustituido con sustituyentes L iguales o distintos; con especial preferencia mercapto, etilsulfanilo o metilsulfanilo, o según una cuarta forma de ejecución, amino, alquil-C_{1-5}-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-3})-amino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-4}-carbonil)-amino o arilamino, entendiendo por arilo un grupo fenilo o naftilo, principalmente fenilo, que puede estar una o dos veces sustituido con sustituyentes L iguales o distintos; con especial preferencia amino, metilamino, dimetilamino o metilcarbonilamino, o según una quinta forma de ejecución, flúor; y

R^{2}: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro o metilo sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, con especial preferencia hidrógeno, flúor, hidroxilo, metoxi, etoxi o metilo, sobre todo hidrógeno o metilo, y

R^{4}: hidrógeno o flúor, sobre todo hidrógeno, y

R^{5}: hidrógeno o flúor, sobre todo hidrógeno, y

Z: oxígeno o metileno, sobre todo metileno, y

R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, independientemente entre sí, hidrógeno, (alquil-C_{1-18})oxicarbonilo, (alquil-C_{1-18})carbonilo o benzoílo, principalmente hidrógeno o (alquil-C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil-C_{1-8})carbonilo, sobre todo hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o etilcarbonilo, y con preferencia muy especial hidrógeno, y

L: independientemente entre sí, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano, y si el sustituyente L va unido a un átomo de N, alquilo C_{1-3}, difluorometilo o trifluorometilo;

incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, sobre todo sus sales fisiológicamente compatibles.

Según una variante de las formas de ejecución anteriormente citadas también se prefieren aquellos compuestos en que el grupo fenilo que lleva los sustituyentes R^{3} presenta al menos otro sustituyente R^{4} y/o R^{5} diferente del hidrógeno. Según esta variante también se prefieren aquellos compuestos en que un sustituyente R^{4} significa flúor.

El radical fenilo que lleva el sustituyente R^{3} está preferentemente fluorado dos veces como máximo.

Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I están escogidos del grupo:

(a): 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-O-metil-\beta-D-gluco-piranos-1-il)-benceno,

(b): 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-desoxi-\beta-D-gluco-piranos-1-il)-benceno,

(c): 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-O-etil-\beta-D-gluco-piranos-1-il)-benceno,

(d): 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-desoxi-4-fluoro-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno,

(e): 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-desoxi-4-fluoro-\beta-D-galactopiranos-1-il)-benceno,

incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus mezclas.

A continuación se definen más detalladamente términos empleados antes y después para describir los compuestos de la presente invención.

La denominación halógeno designa un átomo escogido del grupo formado por F, Cl, Br y I, sobre todo F, Cl y Br.

Las indicaciones intercambiables "puede estar parcial o totalmente fluorado" o "puede estar una o más veces fluorado" significan que el grupo en cuestión puede no estar fluorado o llevar uno o más sustituyentes flúor, incluyendo también la fluoración completa del grupo indicado.

La indicación alquilo C_{1-n} - donde n puede tener un valor de 1 hasta 18 - significa un grupo hidrocarburo saturado de 1 hasta n átomos de C, ramificado o lineal. Como ejemplos de tales grupos cabe citar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo, etc.

La denominación metileno significa un grupo -CH_{2}- y la denominación metino significa un grupo CH.

La denominación "butadienileno" significa el grupo

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El término alquinilo C_{2-n} - donde n tiene un valor de 3 hasta 6 - designa un grupo hidrocarburo ramificado o lineal de 2 hasta n átomos de C y un enlace triple C\equivC. Como ejemplos de tales grupos cabe citar etinilo, 1-propinilo, 2-pro-pinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo, etc.

El término alcoxi C_{1-n} o alquil-C_{1-n}-oxi designa un grupo alquil-C_{1-n}-O, en que alquilo C_{1-n} tiene el significado antes indicado. Como ejemplos de tales grupos cabe citar metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, n-hexoxi, isohexoxi, etc.

El término alquil-C_{1-n}-carbonilo designa un grupo alquil-C_{1-n}-C(=O) en el que alquilo C_{1-n} tiene el significado antes indicado. Como ejemplos de tales grupos cabe citar metil-carbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropil-carbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butil-carbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentil-carbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexil-carbonilo, isohexilcarbonilo, etc.

El término cicloalquilo C_{3-n} designa un grupo mono-, bi-, tri- o espirocíclico saturado de 3 hasta n átomos de C. Como ejemplos de tales grupos cabe mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, decalinilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinil, norbornilo, norcaril, adamantilo, etc. Preferentemente comprende grupos cicloalquilo C_{3-7} monocíclicos y saturados.

El término cicloalquil-C_{3-n}-oxi designa un grupo cicloalquil-C_{3-n}-O en que cicloalquilo C_{3-n} tiene el significado antes indicado. Como ejemplos de tales grupos cabe citar ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, etc.

El término cicloalquenilo C_{5-n} designa un grupo cicloalquilo C_{5-n} definido como el anterior, que además contiene como mínimo un doble enlace insaturado C=C.

El término cicloalquil-C_{3-n}-carbonilo designa un grupo cicloalquil-C_{3-n}-C(=O) en que cicloalquilo C_{3-n} tiene el significado antes indicado.

El término tri-(alquil-C_{1-4})sililo incluye grupos sililo que llevan los mismo grupos alquilo o dos o tres distintos.

El término di-(alquil-C_{1-3})amino comprende grupos amino que llevan dos grupos alquilo iguales o distintos.

El término N-heterocicloalquilo designa un anillo carbocíclico saturado que presenta un grupo imino en el anillo y además puede tener otro grupo imino o un átomo de O o S en el anillo. Como ejemplos de tales grupos N-heterocicloalquilo cabe citar pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina.

Cuando los radicales alquilo presentes en grupos, por ejemplo en X, R^{1} o R^{3}, pueden estar sustituidos, por ejemplo fluorados, ello no solo se refiere a radicales alquilo en los grupos que significan directamente alquilo, sino también a otros grupos que llevan radicales alquilo, como por ejemplo alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxialquilo, etc. Así por ejemplo el significado de X, R^{1} o R^{3} incluye alcoxi, donde los radicales alquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados, también difluorometoxi y trifluorometoxi.

La grafía usada antes y después que representa el enlace de un sustituyente del grupo fenilo en medio del anillo de fenilo significa, a no ser que se indique otra cosa, que este sustituyente puede estar unido a cualquier posición libre del anillo de fenilo que lleve un átomo de H.

En principio los compuestos de la presente invención pueden obtenerse empleando conocidos métodos de síntesis. Los compuestos se obtienen preferiblemente mediante los métodos preparativos según la presente invención, que se explican a continuación con más detalle.

Las siguientes descripciones de posibles síntesis preferidas se refieren a productos finales con la configuración de \beta-D-glucopiranosilo descrita por la fórmula IA. La síntesis de los respectivos ejemplos de la configuración \beta-D-galacto-piranosilo descrita por la fórmula IB resulta análoga para el especialista, por lo cual se prescinde de exposiciones más detalladas y esquemas sintéticos, en aras de la claridad.

Los derivados de tetrahidropirano de la fórmula IIA según la presente invención pueden formarse a partir de D-gluconolactona o de un derivado de la misma, por adición del compuesto de arilo deseado, en forma de un compuesto organometálico (esquema 1).

Esquema 1

Adición de un compuesto organometálico a una piranona

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La reacción según el esquema 1 se efectúa preferentemente partiendo de un compuesto halógeno-bencilbenceno de la fórmula general IV, donde Hal significa cloro, bromo o yodo. A partir de compuestos aromáticos halogenados IV se puede preparar el correspondiente compuesto organometálico (V), ya sea mediante un llamado intercambio halógeno-metal o mediante la inserción del metal en el enlace carbono-halógeno. El intercambio halógeno-metal mediante compuestos aromáticos sustituidos con bromo o con yodo puede realizarse, por ejemplo, empleando un compuesto orgánico de litio, como p.ej. n-, sec- o terc-butil-litio, y proporciona el respectivo compuesto aromático de litio. El compuesto análogo de magnesio también puede generarse mediante un intercambio halógeno-metal con un compuesto de Grignard adecuado, como p.ej. bromuro de isopropilmagnesio o diisopropilmagnesio. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente entre 0 y -100ºC, sobre todo entre -30 y -80ºC, en un disolvente inerte o en mezclas de ellos, como por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, hexano o cloruro de metileno. Los compuestos de magnesio o litio así obtenidos también pueden intercambiar el metal con sales metálicas, como p.ej. el tricloruro de cerio, dando lugar a otros compuestos organometálicos (V) aptos para la adición. Como alternativa el compuesto organometálico (V) también se puede obtener mediante la inserción de un metal en el enlace carbono-halógeno del compuesto orgánico halogenado IV. Para ello sirven metales como p.ej. el litio y el magnesio. La adición del compuesto organometálico V a la gluconolactona o a sus derivados de la fórmula VI se efectúa preferiblemente a temperaturas entre 0 y -100ºC, con especial preferencia entre -30 y -80ºC, en un disolvente inerte o en mezclas de ellos, obteniéndose el compuesto de la fórmula IIA. Como disolventes son apropiados p.ej dietiléter, tolueno, cloruro de metileno, hexano, tetrahidrofurano, o mezclas de ellos. Las reacciones se pueden realizar sin otras sustancias auxiliares o, en el caso de reactantes de acoplamiento lentos, en presencia de ácidos de Lewis como p.ej. BF_{3}\cdotOEt_{2} o Me_{3}SiCl (véase M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). Aquí los significados preferidos de los grupos R^{8a}, R^{8b} y R^{8c} son bencilo, bencilo sustituido, trialquilsililo, sobre todo trimetilsililo, triisopropilsililo y 4-metoxibencilo. Cuando dos radicales vecinos del grupo formado por R^{8a}, R^{8b} y R^{8c} están unidos entre sí, ambos forman parte preferentemente de un bencilidenacetal, 4-metoxibencilidenacetal, isopropilacetal o representan un grupo 2,3-dimetoxi-butileno que va unido a los átomos de oxígeno vecinos del anillo de piranosa mediante las posiciones 2 y 3 del butano. El radical R' significa preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, con especial preferencia hidrógeno, metilo o etilo. El radical R' se introduce tras la adición del compuesto organometálico V o de un derivado del mismo a la gluconolactona VI. Para ello la solución reactiva se trata con un alcohol, como p.ej. metanol o etanol, o con agua, en presencia de un ácido, como p.ej. metanosulfónico, toluenosulfónico, sulfúrico o clorhídrico.

Los compuestos aromáticos halogenados de la fórmula IV y los derivados de piranosa de la fórmula VI pueden sintetizarse empleando transformaciones estándar en química orgánica o, al menos, métodos de síntesis orgánica conocidos de la literatura técnica (véase entre otros J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª edición, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Sin-gapore, 1992 y literatura citada).

Para sintetizar los derivados de glucosa son adecuados, además de los propios derivados de glucosa, p.ej. derivados de galactosa sustituidos en posición 4 con radicales intercambiables X_{AG} (esquema 2). Aquí el nuevo radical X se introduce preferentemente mediante una reacción S_{N}2 o de tipo S_{N}2. El intercambio puede realizarse tanto en un derivado adecuado de galactosa como en la estructura completa con grupo arilo (también denominada aglicona). En estas reacciones X_{AG} representa un grupo saliente, como p.ej. trifluorometilsulfonilo, tosilo, mesilo, yodo o bromo, y se intercambia por un nucleófilo de C, N, O o S introducido preferiblemente como anión, invirtiendo la estereoquímica. No obstante el grupo saliente también puede formarse in situ, en presencia del nucleófilo, como p.ej. en las reacciones de Mitsunobu. Además de sustituciones nucleofílicas se pueden emplear sustituciones radicalarias, p.ej. para introducir un hidrógeno (p.ej. reacción de Barton-McCombie), o también reacciones catalizadas por metales de transición, como p.ej. con catalizadores de paladio o de níquel.

Esquema 2

Introducción del radical X partiendo de derivados de galactosa

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Para preparar los compuestos de la fórmula general IA según el método de la presente invención a), un compuesto de la fórmula general IIA

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en que X, Z y R', R^{1} hasta R^{5} tienen el significado anteriormente definido y R^{8a}, R^{8b} y R^{8c} están definidos como antes e, independientemente entre sí, pueden significar por ejemplo acetilo, pivaloílo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, bencil-oxicarbonilo, trialquilsililo, bencilo o bencilo sustituido, se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido.

Como agentes reductores para la reacción son adecuados por ejemplo silanos como trietil-, tripropil-, triisopropil- o difenilsilano, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de cinc, borano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones tienen lugar preferiblemente en presencia de un ácido idóneo, como p.ej. clorhídrico, toluenosulfónico, trifluoroacético, acético, trifluoruro de boro eterato, trimetilsililtriflato, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, hexano, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o mezclas de los mismos a temperaturas entre -60ºC y 120ºC. Una combinación de reactivos especialmente adecuada consta por ejemplo de trietilsilano y trifluoruro de boro eterato, que pueden emplearse convenientemente en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas de -60ºC hasta 60ºC. Para esta transformación también puede usarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, como p.ej. paladio sobre carbón o níquel Raney en disolventes como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético.

Como alternativa, para preparar los compuestos de la fórmula general IA según el método de la presente invención b), en un compuesto de la fórmula general IIIA

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en que X, Z y R^{1} hasta R^{5} tienen el significado anteriormente definido y R^{8a} hasta R^{8c} representan uno de los grupos protectores anteriormente definido, como p.ej. acilo, arilmetilo, acetal, cetal o sililo - se separan los grupos protectores.

La separación de un radical acilo, acetal o cetal usado como grupo protector tiene lugar por ejemplo mediante hidrólisis en un disolvente acuoso, p.ej. en agua, isopropanol/ agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido como el trifluoroacético, clorhídrico o sulfúrico, o, en caso de radicales acilo, en presencia de una base como hidróxido sódico o hidróxido potásico a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC. La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido como el clorhídrico, en presencia, si es preciso, de un disolvente como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o por tratamiento con sosa cáustica, si es preciso en presencia de un disolvente como tetrahidrofurano o metanol, a temperaturas entre 0 y 50ºC.

La separación de un radical trimetilsililo se realiza por ejemplo en agua, en una mezcla disolvente acuosa o en un alcohol inferior como metanol o etanol, en presencia de una base como hidróxido de litio, hidróxido sódico, carbonato potásico o metilato sódico. En mezclas disolventes acuosas o alcohólicas también son adecuados los ácidos, como p.ej. el clorhídrico, trifluoroacético o acético. Para la separación en disolventes orgánicos como por ejemplo dietiléter, tetra-hidrofurano o diclorometano también sirven los reactivos de fluoruro, como p.ej. fluoruro de tetrabutilamonio.

La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa ventajosamente por hidrogenolisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio/carbón en un disolvente adecuado como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, si es preciso añadiendo un ácido como el clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero preferentemente a temperatura ambiente entre 20 y 60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1 hasta 7 bar, pero preferentemente de 3 a 5 bar. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se realiza preferiblemente en ácido trifluoroacético y en presencia de anisol.

La separación de un radical terc-butilo o terc-butilcar-bonilo tiene lugar preferentemente por tratamiento con un ácido como el trifluoroacético o el clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, si es preciso, empleando un disolvente como cloruro de metileno, dioxano, metanol o di-etiléter.

En las reacciones antes descritas, los grupos reactivos eventualmente presentes como etinilo, hidroxilo, amino, alquilamino o imino pueden protegerse durante la reacción con grupos protectores usuales, que tras la reacción se disocian, entre otros procedimientos, del modo arriba descrito.

Por ejemplo, como grupo protector de un radical etinilo entra en consideración el grupo trimetilsililo o triisopropilsililo.

Por ejemplo, como radical protector del grupo hidroxilo entran en consideración los grupos trimetilsililo, acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo.

Como radicales protectores para un grupo amino, alquil-amino o imino entran en consideración por ejemplo los grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.

Además, los compuestos de la fórmula general I así obtenidos pueden derivarse selectivamente a partir de un grupo hidroxilo o el propio grupo hidroxilo puede ser sustituido.

Asimismo, tal como se ha mencionado en la introducción, los compuestos resultantes de la fórmula general I se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y en sus enantiómeros los compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo.

Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans resultantes se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans; los compuestos de la fórmula general I obtenidos como racematos se pueden separar en sus antípodas ópticos por métodos conocidos (véase Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971), y los compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos, por sus diferencias físico-químicas, se pueden separar en sus diastereoisómeros utilizando métodos conocidos, como p.ej. cromatografía y/o cristalización fraccionada, y a continuación, como se menciona arriba, en sus enantiómeros, en el caso de presentarse en forma racémica.

Los enantiómeros se separan preferiblemente por fraccionamiento en columna de fases quirales o por recristalización a partir de una solución en disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forme sales o derivados, como p.ej. ésteres o amidas, con el compuesto racémico, sobre todo ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla salina diastereoisómera o del derivado resultantes, p.ej. basándose en distintas solubilidades, liberando los antípodas mediante la acción de agentes apropiados sobre las sales diastereoisómeras o derivados en estado puro. Como ácidos ópticamente activos se usan sobre todo las formas D y L del ácido tartárico o dibenzoiltartárico, di-O-toliltartárico, málico, mandélico, canforsulfónico, glutámico, aspártico o quínico. Como alcohol ópticamente activo puede usarse, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en las amidas, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.

Además los compuestos resultantes de la fórmula I pueden transformarse en sus sales, sobre todo en sus sales fisiológicamente compatibles para el uso farmacéutico, con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos para esta finalidad se utilizan por ejemplo el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fosfórico, fumárico, succínico, láctico, cítrico, tartárico o maleico.

Además, los compuestos obtenidos pueden mezclarse, por ejemplo en relación 1:1 o 1:2, con aminoácidos, sobre todo con alfa-aminoácidos como prolina o fenilalanina, que pueden presentar propiedades especialmente favorables como cristalinidad elevada.

Los compuestos de las fórmulas generales II y III empleados como productos de partida son parcialmente conocidos de la literatura o pueden obtenerse por métodos conocidos de la literatura o bien por métodos análogos a los descritos en los ejemplos, introduciendo adicionalmente, si es necesario, grupos protectores.

Los compuestos de la presente invención también pueden obtenerse ventajosamente mediante los métodos descritos más adelante en los ejemplos. Dichos métodos también pueden combinarse con métodos conocidos del especialista, por ejemplo de la literatura, especialmente los descritos en las patentes WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209 y WO 2004/052902.

Como se ha indicado en la introducción, los compuestos de la presente invención de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles manifiestan valiosas propiedades farmacológicas, sobre todo un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. Para la inhibición del SGLT2, y preferentemente para una elevada selectividad del efecto inhibidor del SGLT2 en comparación con el SGLT1, se prefieren los compuestos de la fórmula IA.

Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se pueden comprobar del modo siguiente:

La capacidad de las sustancias para inhibir la actividad del SGLT-2 se puede demostrar mediante un dispositivo de ensayo en el cual una línea celular CHO-K1 (ATCC nº CCL 61) o alternativamente una línea celular HEK293 (ATCC nº CRL-1573) transfectada de manera estable con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, EMBL, número de acceso L36849) que contiene el cADN para la secuencia codificadora del cotransportador humano de glucosa-sodio 2 (acceso al banco de genes nº NM_003041) (CHO-hSGLT2 o HEK-hSGLT2). Estas líneas celulares transportan alfa-metil-glucopiranósido dependiente de sodio, marcado con ^{14}C (^{14}C-AMG, Amersham), al interior de la
célula.

El ensayo de SGLT-2 se realiza del siguiente modo: las células CHO-hSGLT2 se cultivan en medio HAM F12 (BioWhitaker) con 10% de suero fetal bovino y 250 \mug/ml de Zeocin (Invitrogen), las células HEK-hSGLT2 en medio DMEM con 10% de suero fetal bovino y 250 \mug/ml de Zeocin (Invitrogen). Las células se separan de los frascos de cultivo lavando dos veces con PBS y tratando a continuación con tripsina/EDTA. Tras añadir medio de cultivo, las células se separan por centrifugación, se resuspenden en medio de cultivo y se cuentan en un contador de células Casy. Seguidamente se siembran 40.000 células por pocillo en una placa blanca de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina y se incuba durante la noche a 37ºC, 5% de CO_{2}. Las células se lavan dos veces con 250 \mul de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO4 1,2 mM y HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 \mug/ml de gentamicina). Luego se añaden a cada pocillo 250 \mul de tampón de ensayo y 5 \mul del compuesto ensayado y se incuba 15 minutos más en el incubador. Como control negativo se usan 5 \mul de DMSO al 10%. La reacción se inicia añadiendo 5 \mul de ^{14}C-AMG (0,05 \muCi) a cada pocillo. Después de 2 horas de incubación a 37ºC, 5% de CO_{2}, las células se lavan de nuevo con 250 \mul de PBS (20ºC) y seguidamente se lisan agregando 25 \mul de NaOH 0,1 N (5 min. a 37ºC). Se añaden 200 \mul de MicroScint 20 (Packard) por pocillo y se incuba 20 minutos más a 37ºC. Después de esta incubación se mide la radiactividad del ^{14}C-AMG absorbido, en un contador Topcount (Packard) mediante un programa de centelleo de ^{14}C.

Para determinar la actividad frente al SGLT1 humano se organiza un ensayo análogo, en el que se expresa el cADN para hSGLT1 (acceso al banco de genes nº NM000343), en lugar del cADN para hSGLT2, tanto en células CHO-K1 como HEK293.

Como alternativa, para hSGLT1 y hSGLT2 también se puede recurrir a la medición del potencial de membrana celular, con el fin de ensayar biológicamente las sustancias. Para ello también se pueden emplear los modelos celulares anteriormente descritos. Para el ensayo se siembran 10.000 células por pocillo de una placa negra de 384 pocillos recubierta de poli-D-lisina con fondo transparente en medio de cultivo y se incuba 16 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. A continuación las células se lavan dos veces con tampón HBSS exento de glucosa (12,67 mmol/l de CaCl_{2}, 4,93 mmol/l de MgCl_{2}, 4,07 mmol/l de MgSO_{4}, 4,41 mmol/l de KH_{2}PO_{4}; pH 7,4) y se cubren con 20 \mul de HBSS. Después de añadir 20 \mul de tampón de carga (kit de ensayo de potencial de membrana Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) y 20 \mul de la sustancia ensayada a una concentración adecuada se incuba 30 minutos más a 37ºC, 5% de CO_{2}. La medición se efectúa en el lector de fluorescencia "Imaging Plate Reader" (Molecular Devices GmbH, Ismaning) a 485 nm de longitud de onda de excitación y se inicia añadiendo 20 \mul de tampón de estimulación (NaCl 140 mM y glucosa 120 mM). La despolarización de las células mediante el aflujo de Na^{+} inducido por glucosa puede medirse y cuantificarse como variación de fluorescencia.

Los compuestos de la presente invención de la fórmula general I pueden dar valores EC50 inferiores a 1000 nM, sobre todo inferiores a 200 nM, con especial preferencia inferiores a 50 nM.

En cuanto a la capacidad de inhibir la actividad del SGLT, los compuestos de la presente invención de la fórmula general I y sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables sirven en principio para tratar y/o prevenir todos los estados o enfermedades sensibles a una inhibición de la actividad del SGLT, sobre todo de la actividad del SGLT-2. Por lo tanto los compuestos de la presente invención son especialmente apropiados para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, sobre todo metabólicas, o estados como diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, complicaciones diabéticas (como p.ej. retinopatías, nefropatías o neuropatías, pie diabético, úlceras, macroangiopatías), acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, alteración del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diversa génesis, aterosclerosis y afecciones parecidas, obesidad, hipertensión, fallo cardíaco crónico, edemas, hiperuricemia. Además estas sustancias son apropiadas para evitar la degeneración celular beta, como p.ej. apoptosis o necrosis de células beta pancreáticas. Las sustancias también son idóneas para mejorar o restablecer la funcionalidad de las células pancreáticas, además de aumentar su número y tamaño. Los compuestos de la presente invención pueden usarse asimismo como diuréticos o antihipertensivos y son adecuados para la profilaxis y el tratamiento del fallo renal agudo.

Los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales fisiológicamente compatibles, son muy especialmente adecuados para la profilaxis y el tratamiento de la diabetes, sobre todo de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, y/o de las complicaciones diabéticas.

La dosis necesaria para lograr un efecto adecuado en la profilaxis y el tratamiento depende usualmente del compuesto administrado, del paciente, del tipo y gravedad de la enfermedad o del estado y del tipo y frecuencia de la administración, y queda a juicio del médico que lleva el tratamiento. La dosis por administración intravenosa puede ser ventajosamente de 1 hasta 100 mg, sobre todo de 1 hasta 30 mg, y por vía oral de 1 hasta 1000 mg, sobre todo de 1 hasta 100 mg, entre 1 y 4 veces al día respectivamente. Para ello los compuestos de la fórmula I obtenidos según la presente invención se pueden incorporar a preparados galénicos corrientes, como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o supositorios, si es preciso combinados con otras sustancias activas, junto con uno o más materiales soporte inertes y/o diluyentes, p.ej. con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, cetilestearilalcohol, carboximetilcelulosa o sustancias grasas como los glicéridos semisintéticos sólidos y sus mezclas convenientes.

Los compuestos de la presente invención también pueden emplearse combinados con otros principios activos, sobre todo para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades y estados antes aludidos. Para estas combinaciones, como sustancias activas adicionales entran en consideración especialmente aquellas que, por ejemplo, refuerzan el efecto terapéutico de un antagonista de SGLT según la presente invención respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o permiten reducir la dosis de un antagonista de SGLT según la presente invención. Entre los agentes terapéuticos adecuados para una combinación de este tipo cabe citar p.ej. antidiabéticos como metformina, sulfonilureas (p.ej. glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinidas, repaglinidas, tiazolidindionas (p.ej. rosiglitazonas, pioglitazonas), agonistas y antagonistas de PPAR-gamma (p.ej. GI 262570), moduladores de PPAR-gamma/alfa (p.ej. KRP 297), inhibidores de alfa-glucosidasa (p.ej. acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (p.ej. LAF237, MK-431), antagonistas alfa-2, insulina y análogos de insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 (p.ej. exendina-4) o amilina. Otros principios activos adecuados para la combinación son los inhibidores de la proteína tirosinfosfatasa 1, sustancias que controlan una producción desregulada de glucosa en el hígado, como p.ej. los inhibidores de la glucosa-6-fos-fatasa o de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la glucógeno-fosforilasa, los antagonistas del receptor de glucagón y los inhibidores de la fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa, de la glucógeno-sintasa quinasa o de la piruvato-deshidrogenasa, reductores de lípidos, como por ejemplo los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p.ej. simvastatina, atorvastatina), fibratos (p.ej. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT (p.ej. avasimibe) o inhibidores de la reabsorción de colesterol, como por ejemplo la ezetimiba, sustancias fijadoras de ácido biliar, como por ejemplo la colestiramina, inhibidores del transporte de ácido biliar ileal, compuestos que incrementan el HDL, como por ejemplo los inhibidores de la CETP o los reguladores de ABC 1 o principios activos para el tratamiento de la obesidad, como por ejemplo sibutramina o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axokina, antagonistas del receptor cannabinoide 1, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas \beta3 como SB-418790 o AD-9677, así como agonistas del receptor 5HT2c.

Asimismo es apropiada una combinación con medicamentos para controlar la hipertensión, el fallo cardíaco crónico o la aterosclerosis, como p.ej. antagonistas A-II o inhibidores ACE, inhibidores ECE, diuréticos, bloqueadores \beta, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor alfa-2 adrenérgico, inhibidores de las endopeptidasas neutras, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros, así como combinaciones de los mismos. Como ejemplos de antagonistas del receptor de la angiotensina II cabe mencionar candesartán cilexetil, losartán potásico, mesilato de eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartán, medoxomil, tasosartán, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II se usan preferentemente para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión y de las complicaciones diabéticas, a menudo en combinación con un diurético como la hidroclorotiazida.

Para el tratamiento y la profilaxis de la gota es adecuada una combinación con inhibidores de la síntesis de ácido úrico o con agentes uricosúricos.

Para el tratamiento y la profilaxis de las complicaciones diabéticas puede usarse una combinación con antagonistas del receptor GABA, bloqueadores del canal de Na, topiramato, inhibidores de proteína-quinasa C, inhibidores de productos finales de glicación avanzada o inhibidores de aldosa reductasa.

La dosis de los componentes de combinación antes mencionados conviene que sea 1/5 de la dosis más baja habitualmente recomendada hasta 1/1 de la dosis normal recomendada.

Por tanto, otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto según la presente invención, o de una sal fisiológicamente compatible de tal compuesto, en combinación con al menos uno de los principios activos antes descritos como componentes de la combinación, para preparar un fármaco adecuado para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o estados sensibles a la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente del sodio SGLT. En este caso se trata preferentemente de un trastorno metabólico, sobre todo de una de las enfermedades o estados anteriormente citados, en concreto de diabetes o complicaciones diabéticas.

El uso del compuesto de la presente invención o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, en combinación con otro principio activo, puede ser simultáneo o diferido, pero sobre todo mediando un corto espacio de tiempo. En caso de uso simultáneo ambos principios activos se administran juntos al paciente; en caso de uso diferido ambos principios activos se administran al paciente uno tras otro en un intervalo de tiempo inferior o igual a 12 horas, especialmente inferior o igual a 6 horas.

Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es un fármaco que lleva un compuesto de la presente invención o una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como al menos uno de los principios activos antes descritos como componentes de la combinación y, si es preciso, junto con uno o más materiales soporte inertes y/o diluyentes.

Así por ejemplo, un fármaco según la presente invención contiene una combinación de un compuesto según la presente invención de la fórmula general I, o una sal fisiológicamente compatible del mismo, y al menos un antagonista del receptor de la angiotensina II, junto con uno o más materiales soporte inertes y/o diluyentes.

El compuesto de la presente invención, o una sal fisiológicamente compatible, y el otro principio activo de la combinación puede estar juntos en una forma de administración, por ejemplo en una tableta o una cápsula, o separados en dos formas de administración iguales o distintas, como por ejemplo en un kit de partes.

En las fórmulas estructurales precedentes y siguientes los átomos de H de los grupos hidroxilo no están representados explícitamente en cada caso. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle, pero sin limitarla:

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Preparación de los compuestos de partida:

Ejemplo I

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19

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(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona

A una mezcla de 100 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzoico en 500 ml de diclorometano se añaden 38,3 ml de cloruro de oxalilo y 0,8 ml de dimetilformamida. La mezcla reaccionante se agita 14 h, luego se filtra y se separa de todos los componentes volátiles en el evaporador rotativo. El residuo se disuelve en 150 ml de diclorometano, la disolución se enfría a -5ºC y se agregan 46,5 g de anisol. Después se añaden en porciones 51,5 g de tricloruro de aluminio, de manera que la temperatura no suba de 5ºC. La disolución se agita 1 h más a 1-5ºC y seguidamente se vierte sobre hielo. Se separa la fase orgánica y la acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M, dos veces con sosa cáustica 1 M y con solución saturada de cloruro sódico. Luego se seca la fase orgánica, se elimina el disolvente y el residuo se recristaliza en etanol.

Rendimiento: 86,3 g (64% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 325/327/329 (bromo + cloro) [M + H]^{+}

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Ejemplo II

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4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno

Una solución de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona y 101,5 ml de trietilsilano en 75 ml de diclorometano y 150 ml de acetonitrilo se enfría a 10ºC. Después se añaden, agitando, 50,8 ml de trifluoruro de boro dietileterato, de manera que la temperatura no suba de 20ºC. La disolución se agita 14 h a temperatura ambiente antes de añadir otros 9 ml de trietilsilano y 4,4 ml de trifluoruro de boro dietileterato. La disolución se agita 3 h más a 45-50ºC y después se enfría a temperatura ambiente. Se agrega una disolución de 28 g de hidróxido potásico en 70 ml de agua y se agita 2 h. Luego se separa la fase orgánica y la acuosa se extrae tres veces con diisopropiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con hidróxido potásico 2 M y una vez con solución saturada de cloruro sódico, y a continuación se secan sobre sulfato sódico. Tras eliminar el disolvente el residuo se deshace en etanol, se vuelve a separar y se seca a 60ºC.

Rendimiento: 50,0 g (61% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 310/312/314 (bromo + cloro) [M + H]^{+}

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Ejemplo III

21

2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona

Una solución de 20 g de D-glucono-1,5-lactona y 98,5 ml de N-metilmorfolina en 200 ml de tetrahidrofurano se enfría a -5ºC. Después se añaden gota a gota 85 ml de cloruro de trimetilsililo, de manera que la temperatura no suba de 5ºC. La disolución se agita luego 1 h a temperatura ambiente, 5 h a 35ºC y 14 h de nuevo a la temperatura ambiente. Tras agregar 300 ml de tolueno la disolución se enfría en el baño de hielo y se añaden 500 ml de agua, de manera que la temperatura no suba de 10ºC. A continuación se separa la fase orgánica y se lava una vez respectivamente con solución acuosa de dihidrógeno fosfato sódico, agua y disolución saturada de cloruro sódico. Se elimina el disolvente, se disuelve el residuo en 250 ml de tolueno y de nuevo se elimina totalmente el disolvente.

Rendimiento: 52,5 g (aprox. 90% de pureza)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467 [M + H]^{+}

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Ejemplo IV

22

1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metoxibencil)-benceno

Una solución de 1,0 g de 4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno en 14 ml de dietiléter seco se enfría a en atmósfera de argón. A la solución enfriada se le añaden lentamente gota a gota 4,0 ml de una solución de terc-butil-litio 1,7 M en pentano y luego se agita 30 min. a -80ºC. Esta solución se añade entonces gota a gota a través de una cánula refrigerada con hielo seco a una disolución de 1,61 g de 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona en 10 ml de dietiléter enfriada a -80ºC. La solución resultante se agita 4 h a -78ºC. Después se añade una solución de 0,4 ml de ácido metanosulfónico en 12 ml de metanol y la disolución se agita 16 h a temperatura ambiente. Seguidamente la disolución se neutraliza con etildiisopropilamina y se concentra. El residuo se recoge en tolueno y se concentra de nuevo. Luego el residuo se disuelve en 8 ml de tolueno y se agregan 3,4 ml de etildiisopropilamina a la disolución. La solución se enfría en el baño de hielo y luego se agregan 1,4 ml de anhídrido acético y 0,04 g de 4-dimetilaminopiridina. La solución se agita 6 h a temperatura ambiente y luego se mezcla con disolución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con acetato de etilo. Después de secar los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato sódico y eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 6:1->1:1).

Rendimiento: 1,55 g (85% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 610/612 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo V

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23

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1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metoxi-bencil)-benceno

Una solución de 1,44 g de 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranosil)-2-(4-metoxibencil)-benceno en 20 ml de acetonitrilo y 44 \mul de agua se enfría en el baño de hielo. Luego se añaden 1,2 ml de trietilsilano y 0,26 ml de trifluoruro de boro dietileterato. La disolución se agita 1 h en el baño de hielo y después a temperatura ambiente. A las 3 y 5 h se añaden respectivamente otros 0,72 ml de tri-etilsilano y 0,15 ml de trifluoruro de boro dietileterato. Después de agitar 12 h más a temperatura ambiente se agrega solución acuosa de bicarbonato sódico, se agita 0,5 h y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se concentra y se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 8:1->1:1). Si luego el producto aún no está isomerizado puede purificarse por recristalización en etanol.

Rendimiento: 1,12 g (82% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 580/582 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo VI

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24

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(1-\beta-D-glucopiranosil)-benceno

A una disolución de 10,0 g de 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metoxibencil)-benceno en 20 ml de metanol se le añaden 2 ml de solución de hidróxido potásico 4 M. La disolución se agita durante 8 h a temperatura ambiente y luego se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. La disolución se libera de metanol, se mezcla con solución acuosa de cloruro sódico y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente. El residuo se purifica a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0->3:1).

Rendimiento: 0,64 g (91% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 412/414 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo VII

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25

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno

A una disolución caliente a 60ºC de 1,0 g de 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(1-\beta-D-glucopiranosil)-benceno en 14 ml de metanol se le añaden sucesivamente 0,49 ml de butano-2,3-diona, 1,2 ml de ortoformiato de metilo y 0,64 ml de trifluoruro de boro dietileterato. La disolución se agita 4 h a 60ºC y después se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 3 ml de trietilamina a temperatura ambiente y la disolución se agita 0,5 h más. Después se concentra y el residuo se purifica a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1->1:1).

Rendimiento: 0,70 g (54% del teórico), con éste se aísla también el derivado de glucosa protegido en la posición 3,4 (0,54 g, 42% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526/528 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo VIII

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-6-O-(2-trimetilsililetoximetil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno

A una disolución de 2,08 g de 1-cloro-2-(4-metoxiben-cil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno y 0,8 ml de etildiisopropilamina en 15 ml de diclorometano se le añaden 0,72 ml de cloruro de 2-trimetil-sililetoximetilo. Tras agitar 8 h a temperatura ambiente se agregan otros 0,3 ml de etildiisopropilamina y otros 0,2 ml de cloruro de 2-trimetilsililetoximetilo y se agita 5 h más a temperatura ambiente. Después la solución reactiva se mezcla con agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0->3:2).

Rendimiento: 1,50 g (58% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 656/658 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo IX

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27

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-4-O-(imidazol)-1-il-tiocarbonil)-6-O-(2-trimetilsilil-etoximetil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno

Una disolución de 0,3 g de 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-6-O-(2-trimetilsilil-etoximetil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno y 0,21 g de tiocarbonildiimidazol en 5 ml de tolueno se agita 5 h a 90ºC. Luego la solución reactiva se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/ace-tato de etilo 1:0->1:1).

Rendimiento: 0,22 g (63% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 749/751 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo X

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-4-desoxi-6-O-(2-trimetilsililetoximetil)-\beta-D-gluco-piranos-1-il]-benceno

Una solución de 0,22 g de 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-4-O-(imidazol)-1-il-tiocarbonil)-6-O-(2-trimetilsilil-etoximetil)-\beta-D-gluco-piranos-1-il]-benceno en 1,4 ml de tris(trimetilsilil)silano y 3 ml de tolueno se barre con argón. Luego se añaden 17 mg de azobisisobutironitrilo y la disolución se agita durante la noche a 120ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente se añade metanol y se concentra la disolución. Al residuo se le añade ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato sódico y se separa el disolvente. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0->3:2).

Rendimiento: 0,15 g (80% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 640/642 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo XI

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-4-desoxi-4-fluoro-6-O-(2-trimetilsililetoximetil)-\beta-D-galactopiranos-1-il]-benceno

A una solución de 0,2 g de 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-6-O-(2-trimetilsilil-etoximetil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno en 2 ml de diclorometano enfriada a -30ºC se añaden 0,3 ml de [bis(2-metoxi-etil)amino]azufre trifluoruro. La solución se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y después se agita 16 h más a temperatura ambiente. Luego la solución se enfría en el baño de hielo, se diluye con diclorometano y se mezcla con solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica y la acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0->2:3).

Rendimiento: 40 mg (20% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 658/660 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Preparación de los compuestos finales

Ejemplo 1

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-O-metil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno

A una solución de 0,35 g de 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno en 2,5 ml de dimetilformamida se le añaden 0,14 g de óxido de plata(I) y 70 \mul de yoduro de metilo. La mezcla se agita durante 48 h a temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo. Luego se filtra la mezcla a través de Celite, se agrega agua y se extrae con acetato de etilo. Tras secar sobre sulfato sódico se separa el disolvente y el residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/ acetato de etilo 5:1->1:1). El 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-4-O-metil-\beta-D-gluco-piranos-1-il]-benceno resultante se recoge en 2,5 ml de una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (80:20) y la solución se agita 1 h a temperatura ambiente. La disolución se diluye con agua y se ajusta a pH básico con hidróxido potásico 4 M. La disolución acuosa se extrae con acetato de etilo, los extractos reunidos se secan sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0->8:1).

Rendimiento: 0,12 g (43% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 426/428 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

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Ejemplo 2

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-O-metil-\beta-D-galactopiranos-1-il)-benceno

Partiendo de 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-\beta-D-galactopiranos-1-il]-benceno, que puede prepararse de manera análoga a los ejemplos anteriores, después de proteger la función 6-OH con un grupo ácido lábil, como p.ej. metoximetilo o 2-trimetilsililetoximetilo, se obtiene 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-O-metil-\beta-D-galacto-piranos-1-il)-benceno, siguiendo la reacción descrita en el ejemplo 1.

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Ejemplo 3

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1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-desoxi-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno

Una solución de 0,15 g de 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-buta-2,3-diil)-4-desoxi-6-O-(2-trimetil-sililetoximetil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benceno en una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (80:20) se agita 30 min. a temperatura ambiente. La disolución se diluye luego con agua y se ajusta a pH básico con hidróxido potásico 4 M. La disolución acuosa se extrae con acetato de etilo, los extractos reunidos se secan sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0->4:1).

Rendimiento: 0,12 g (43% del teórico)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 396/398 (cloro) [M + NH_{4}]^{+}

De manera análoga al ejemplo 3 se puede obtener el siguiente compuesto:

(4) 1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(4-desoxi-4-fluoro-\beta-D-galactopiranos-1-il]-benceno

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De manera análoga a los ejemplos precedentes y a otros métodos conocidos de la literatura también se preparan los compuestos siguientes:

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A continuación se describen ejemplos de formas de administración en que la indicación "principio activo" significa uno o más compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales. En el caso de las combinaciones descritas con una o varias sustancias activas, el término "principio activo" también incluye las otras sustancias activas.

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Ejemplo A

Tabletas con 100 mg de sustancia activa

Composición:

100

Procedimiento de elaboración:

Se mezclan el principio activo, la lactosa y el almidón y se humecta uniformemente con una disolución acuosa de la polivinilpirrolidona. Tras tamizar la masa húmeda (2,0 mm de ancho de malla) y secarla en una estufa de rejilla a 50ºC, se tamiza de nuevo (1,5 mm de ancho de malla) y se incorpora el lubricante. Con la mezcla lista para prensar se elaboran las tabletas.

Peso de la tableta: 220 mg

Diámetro: 10 mm, biplana con facetas por ambos lados y una muesca parcial por un lado.

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Ejemplo B

Tabletas con 150 mg de sustancia activa

Composición:

101

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Elaboración:

La sustancia activa mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y la sílice se humecta con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se criba a través de un tamiz con una malla de 1,5 mm de anchura.

El granulado secado a 45ºC se pulveriza nuevamente a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato magnésico. Con la mezcla se prensan tabletas.

Peso de la tableta: 300 mg

Émbolo: 10 mm, plano

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Ejemplo C

Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa

Composición:

102

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Elaboración:

El principio activo se mezcla con las sustancias auxiliares, se pasa a través de un tamiz con una malla de 0,75 mm de anchura y se homogeniza en un aparato adecuado.

La mezcla terminada se introduce en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.

Peso de la cápsula: 320 mg

Envoltura de la cápsula: cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.

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Ejemplo D

Supositorios con 150 mg de sustancia activa

Composición:

103

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Elaboración:

Una vez fundida la masa de los supositorios el principio activo se distribuye homogéneamente en ella y el producto fundido se vierte en modelos preenfriados.

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Ejemplo E

Ampollas con 10 mg de sustancia activa

Composición:

104

Elaboración:

La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se ajusta isotónicamente con cloruro sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.

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Ejemplo F

Ampollas con 50 mg de sustancia activa

Composición:

105

Elaboración:

La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se ajusta isotónicamente con cloruro sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.

Claims

1. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, de la fórmula general I

40

donde

R^{N}: H, alquilo C_{1-4} o alquil-C_{1-4}-carbonilo,

2. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según la reivindicación 1, caracterizados por la fórmula general IA

41

donde R^{1} hasta R^{5}, X, Z, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

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3. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según la reivindicación 1, caracterizados por la fórmula general IB

42

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4. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según la reivindicación 2, caracterizados por la fórmula general IA.2

43

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5. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque

R^{1} representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, alquil-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-3})-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, alquil-C_{1-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, alquil-C_{1-4}-sulfanilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfonilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfanilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfonilo, hidroxilo y ciano, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o totalmente fluorados, o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}; y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y en los radicales N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar sustituido por CO o SO_{2}.

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6. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque

R^{3} figura hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-C_{3-7}-metilo, cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenil-C_{3-7}-metilo, arilo, heteroarilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})aminocarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil-C_{1-3})amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, ariloxi, hetero-ariloxi, alquil-C_{1-4}-sulfanilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfonilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfanilo, cicloalquenil-C_{5-7}-sulfonilo, hidroxilo y ciano, pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos una o dos veces con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, hidroxilo, alcoxi C_{1-3} y alquilo C_{1-3}, y los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo tener uno o dos grupos metileno sustituidos independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO_{2}, y los radicales N-heteroci-cloalquilo un grupo metileno sustituido por CO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos, siendo L tal como se ha definido en la reivindica-
ción 1.

7. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque

X significa hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil-C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{1-3}, heteroarilalquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, alquenil-C_{2-6}-oxi, alquinil-C_{2-6}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquil-C_{3-7}-alquil-C_{1-3}-oxi, cicloalquenil-C_{5-7}-alquil-C_{1-3}-oxi, aril-alquil-C_{1-3}-oxi, heteroaril-alquil-C_{1-3}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, cicloalquenil-C_{5-7}-oxi-alquilo C_{1-3}, ariloxi-alquilo C_{1-3}, heteroariloxi-alquilo C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-amino-carbonilo, alquil-C_{1-4}-carbonil-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-4}-carbonil)amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-6}-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-3})amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi-C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-5}-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-3})-amino, mercapto o ciano, pudiendo los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estar parcial o totalmente fluorados o estar una o dos veces sustituidos con sustituyentes iguales o distintos elegidos entre cloro, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-sulfa-nilo, -NH_{2}, -NHR^{N}, -NR^{N}(alquilo C_{1-3}) y alquilo C_{1-3}, y en los radicales cicloalquilo y cicloalquenilo antes citados estar uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, sustituidos por O, S, CO, SO o SO_{2}, y donde los términos arilo y heteroarilo están definidos como antes y los grupos arilo y heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar una o dos veces sustituidos con radicales L iguales o distintos, siendo L tal como se ha definido en la reivindicación 1.

8. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el grupo X

en una primera forma de ejecución significa hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, alquil-C_{1-6}-sulfonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, pudiendo los radicales alquilo estar una o más veces fluorados o estar una vez sustituidos con hidroxilo o ciano; o

en una segunda forma de ejecución alquil- C_{1-5}-oxi, alquenil-C_{2-5}-oxi, alquinil-C_{2-5}-oxi, cicloalquil-C_{3-7}-oxi, aril-alquil-C_{1-3}-oxi o ariloxi; o

en una tercera forma de ejecución mercapto, alquil-C_{1-5}-sulfa-nilo, alquenil-C_{2-5}-sulfanilo, alquinil-C_{2-5}-sulfanilo, cicloalquil-C_{3-7}-sulfanilo o arilsulfanilo; o

en una cuarta forma de ejecución amino, alquil-C_{1-5}-amino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-3})-amino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, N-(alquil-C_{1-5})-N-(alquil-C_{1-4}-carbonil)-amino o arilamino; o

en una quinta forma de ejecución flúor;

entendiéndose como arilo un grupo fenilo o naftilo que puede estar una o dos veces sustituido con sustituyentes L iguales o distintos; y siendo L tal como se ha definido en la reivindicación 1.

9. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el grupo X significa bromo, yodo, alquil-C_{1-6}-sulfoniloxi, arilsulfonil-oxi o aril-alquil-C_{1-3}-sulfoniloxi, y los radicales alquilo antes indicados pueden estar parcial o totalmente fluorados o una o dos veces clorados y los grupos arilo pueden estar una o dos veces con sustituyentes L iguales o distintos; siendo L tal como se ha definido en la reivindicación 1.

10. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R^{2} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro o metilo sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor.

11. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí, significan hidrógeno o flúor.

12. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque Z representa oxígeno o metileno.

13. Fenilos sustituidos con D-piranosilo, según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, independientemente entre sí, significan hidrógeno, (alquil-C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil-C_{1-8})carbonilo o benzoílo, preferentemente hidrógeno.

14. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 con ácidos inorgánicos u orgánicos.

15. Uso como medicamento de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o de una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14.

16. Fármaco que contiene un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14, junto con una o más sustancias soporte inertes y/o diluyentes.

17. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o de una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14 en la elaboración de un fármaco adecuado para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados sensibles a la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente del sodio SGLT.

18. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o de una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14 en la elaboración de un fármaco adecuado para el tratamiento o profilaxis de enfermedades.

19. Uso según la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno metabólico está escogido del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, complicaciones diabéticas acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiper-insulinemia, alteración del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diversa génesis, aterosclerosis y afecciones parecidas, obesidad, hipertensión, fallo cardíaco crónico, edemas, hiper-uricemia.

20. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o de una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14 para elaborar un fármaco inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT.

21. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o de una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14 para elaborar un fármaco que evita la degeneración de las células pancreáticas beta y/o mejora y/o restablece la funcionalidad de las células pancreáticas beta.

22. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o de una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14 para elaborar diuréticos y/o antihipertensivos.

23. Uso para elaborar un fármaco según la reivindicación 16, caracterizado porque un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 14 se incorpora por vías no químicas a uno o varios materiales soporte inertes y/o excipientes.

24. Método para preparar los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general II

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44

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donde

R': figura H, alquilo-C_{1-4}, (alquil-C_{1-18})carbonilo, (alquil-C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-(alquil-C_{1-3})-carbonilo, pudiendo los grupos alquilo o arilo estar sustituidos una o más veces con halógeno;

R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} independientemente entre sí, tienen un significado indicado en la reivindicación 1 o 13 para los radicales R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o representan un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, pudiendo cada dos radicales vecinos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} formar un grupo cetal o acetal cíclico, o con dos átomos de oxígeno del anillo de piranosa un anillo de 2,3-oxidioxano sustituido, y pudiendo los grupos alquilo, arilo y/o bencilo estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los grupos bencilo también con un grupo di-(alquil-C_{1-3})amino; y

donde los grupos arilo citados en la anterior definición de los radicales deben entenderse como grupos fenilo o naftilo, preferentemente fenilo; y

X, Z, R^{1} hasta R^{5} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 13;

se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido, con lo cual los grupos protectores eventualmente existentes se separan al mismo tiempo o más tarde;

si es preciso, un grupo protector empleado en las reacciones anteriormente descritas se vuelve a separar y/o

si se desea, un compuesto obtenido de esta manera, con la fórmula general I, se deriva selectivamente a partir de un grupo hidroxilo o se sustituye éste y/o

si se desea, un compuesto obtenido de esta manera, con la fórmula general I, se separa en sus estereoisómeros y/o

si se desea, un compuesto obtenido de esta manera, con la fórmula general I, se convierte en sus sales fisiológicamente compatibles.

25. Método para preparar los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 13, donde R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} significan hidrógeno, caracterizado porque en un compuesto de la fórmula general III

45

en que

\quad: R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, independientemente entre sí, tienen un significado indicado para R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} en la reivindicación 1 o 13, excepto hidrógeno, o significan un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, pudiendo cada dos radicales vecinos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} formar un grupo cetal o acetal cíclico, y pudiendo los grupos alquilo y/o arilo estar sustituidos una o más veces con halógeno; y

\quad: R^{a}, R^{b}, R^{c}, independientemente entre sí, significan alquilo C_{1-4}, arilo o aril-alquilo C_{1-3}, donde los grupos alquilo o arilo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno;

y X, Z, R^{1} hasta R^{5} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 13;

se eliminan los radicales R^{8a}, R^{8b} y R^{8c} que no representan hidrógeno, y

si se desea, un compuesto obtenido de esta manera, con la fórmula general I, se convierte en sus sales fisiológicamente compatibles, sobre todo para uso farmacéutico.