BRPI0615882A2 - formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo - Google Patents
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Abstract
FORMAS CRISTALINAS DE 1-CLORO-4-(BETA-D-GLICOPIRANOS-1 -IL)-2-(4-ETINIL-BENZIL)-BENZENO, MéTODOS PARA SUA PREPARAçãO E O USO PARA PREPARAR MEDICAMENTOS DO MESMO A presente invenção refere-se a um hidrato cristalino de 1-cloro- 4-(<225>icopiranos- 1 -il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e aos complexos cristali- nos entre 1 -cIoro-4-(<225>glicopiranos-1 -iI)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e um aminoácido natural, aos métodos de sua preparação, assim como aos usos dos mesmos para preparar medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASCRISTALINAS DE 1-CLORO-4-(BETA-D-GLICOPIRANOS-1-IL)-2-(4-ETINIL-BENZIL)-BENZENO, MÉTODOS PARA SUA PREPARAÇÃO E OUSO PARA PREPARAR MEDICAMENTOS DO MESMO".
A presente invenção refere-se a um hidrato cristalino e a com-plexos cristalinos de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno, aos métodos para a sua preparação do mesmo, assim como seuuso do mesmo para preparar medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O composto 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (a seguir referido como "composto A") é descrito no pedido de pa-tente internacional WO 2005/092877 e tem a estrutura química de acordocom a fórmula A
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Os compostos descritos nesse ponto têm um efeito inibitóriovalioso no co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT, particu-larmente SGLT2. O método de produção do composto A, conforme descritonesse ponto, não produz uma forma cristalina.
Certa atividade farmacêutica é, claramente, o pré-requisito bási-co a ser preenchido por um agente farmaceuticamente ativo antes do mes-mo ser aprovado como um medicamento no mercado. Entretanto, há umavariedade de requerimentos adicionais que um agente farmaceuticamenteativo tem que atender. Esses requerimentos são baseados em vários parâ-metros os quais estão conectados com a natureza da própria substância ati-va. Sem ser restritivo, exemplos desses parâmetros são a estabilidade doagente ativo sob várias condições ambientais, sua estabilidade durante aprodução da formulação farmacêutica e a estabilidade do agente ativo nascomposições do medicamento final. A substância farmaceuticamente ativausada para preparar as composições farmacêuticas deve ser tão pura quan-to possível e sua estabilidade na estocagem por longo prazo deve ser garan-tida sob várias condições ambientais. Isso é essencial para prevenir o usode composições farmacêuticas as quais contêm, além da substância ativaeficaz, seus produtos de decomposição, por exemplo. Em tais casos, o con-teúdo da substância ativa no medicamento deve ser menor do que aqueleespecificado.
A distribuição uniforme do medicamento na formulação é umfator crítico, particularmente quando o medicamento tem que ser dado embaixas doses. Para assegurar a distribuição uniforme, o tamanho de partícu-la da substância ativa pode ser reduzido até um nível adequado, por exem-plo, por trituração. Uma vez que a decomposição da substância farmaceuti-camente ativa como um efeito colateral da trituração (ou micronização) temque ser evitada o tanto quanto possível, apesar das duras condições reque-ridas durante o processo, é essencial que a substância ativa deva ser alta-mente estável por todo o processo de trituração. Somente se a substânciaativa for suficientemente estável durante o processo de trituração é possívelproduzir uma formulação farmacêutica homogênea a qual sempre contém aquantidade especificada de substância ativa de uma forma reprodutível.
Outro problema o qual pode aparecer no processo de trituraçãopara preparar a formulação farmacêutica desejada é a alimentação de ener-gia causada por esse processo e o estresse na superfície dos cristais. Issopode, em certas circunstâncias, levar a alterações polimórficas, ao amorfis-mo ou a uma alteração no entrelaçamento do cristal. Uma vez que a quali-dade farmacêutica de uma formulação farmacêutica requer que a substânciaativa deva sempre ter a mesma morfologia cristalina, a estabilidade e aspropriedades da substância ativa cristalina são sujeitas aos requerimentosestringentes a partir desse ponto de vista da mesma forma.
A estabilidade de uma substância farmaceuticamente ativa tam-bém é importante em composições farmacêuticas para determinar a vida deprateleira do medicamento particular; a vida de prateleira é a extensão detempo durante a qual o medicamento pode ser administrado sem qualquerrisco. A alta estabilidade de um medicamento nas composições farmacêuti-cas acima mencionadas sob várias condições de estocagem é, dessa forma,uma vantagem adicional tanto para o paciente quanto para o fabricante.
A absorção de umidade reduz o conteúdo de substância farma-ceuticamente ativa como resultado do peso aumentado causado pela absor-ção de água. Composições farmacêuticas com uma tendência de absorverumidade têm que ser protegidas de umidade durante a estocagem, por e-xemplo, pela adição de agentes secantes adequados ou pela estocagem dofármaco em um ambiente onde ele é protegido de umidade. Preferivelmente,dessa forma, uma substância farmaceuticamente ativa deve ser somentelevemente higroscópica.
Além disso, a disponibilidade de uma forma cristalina bem-definida permite a purificação da substância do fármaco por recristalização.
Além dos requerimentos indicados acima, deve-se ter de ummodo geral em mente que qualquer alteração para o estado sólido de umacomposição farmacêutica a qual é capaz de melhorar a sua estabilidade físi-ca e química proporciona uma vantagem significativa em relação a formasmenos estáveis do mesmo medicamento.
A meta da invenção é, dessa forma, proporcionar uma formacristalina estável nova do composto A a qual atende a requerimentos impor-tantes compostos nas substâncias farmaceuticamente ativas conforme men-cionado acima.
OBJETO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto a presente invenção se refere a umcomplexo cristalino entre um ou mais aminoácidos naturais e 1-cloro-4-(P-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno.
À luz da eficácia farmacêutica do composto A e das proprieda-des físico-químicas vantajosas do complexo cristalino, um segundo aspectoda presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou a ummedicamento compreendendo um ou mais complexos cristalinos conformedefinido mais acima ou mais abaixo.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere a umhidrato cristalino de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno.
Em vista da eficácia farmacêutica do composto A, um quartoaspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica oumedicamento compreendendo um ou mais hidratos cristalinos conforme de-finido mais acima ou mais abaixo.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso deum ou mais complexos cristalinos ou hidratos cristalinos conforme definidomais acima ou mais abaixo para preparar uma composição farmacêutica aqual é adequada para o tratamento ou prevenção de doenças ou condiçõesas quais podem ser influenciadas pela inibição do co-transportador de glico-se dependente de sódio SGLT, preferivelmente SGLT2.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção se refere aouso de um ou mais complexos cristalinos ou hidratos cristalinos conformedefinido mais acima ou mais abaixo para preparar uma composição farma-cêutica a qual é adequada para o tratamento ou prevenção de distúrbios me-tabólicos.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso deum ou mais complexos cristalinos ou hidratos cristalinos conforme definidomais acima ou mais abaixo para preparar uma composição farmacêuticapara inibir o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2.
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere aouso de um ou mais complexos cristalinos ou hidratos cristalinos conformedefinido mais acima ou mais abaixo para preparar uma composição farma-cêutica para prevenir a degradação das células beta-pancreáticas e/ou paramelhorar e/ou restabelecer a funcionalidade das células beta-pancreáticas.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé-todo para fazer um ou mais complexos cristalinos conforme definido maisacima e mais abaixo, o referido método compreendendo as seguintes eta-pas:
(a) preparar uma solução de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e um ou mais aminoácidos naturais em um solventeou em uma mistura de solventes;(b) estocar a solução para precipitar o complexo cristalino parafora da solução;
(c) remover o precipitado da solução; e
(d) secar o precipitado opcionalmente até qualquer excesso doreferido solvente ou mistura de solventes terem sido removidos.
Ainda outro aspecto da presente invenção se refere a um méto-do para fazer um ou mais hidratos cristalinos conforme definido mais acimaou mais abaixo, o referido método compreendendo os seguintes etapas:
(a) dissolver 1 -cloro-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno em um solvente ou mistura de solventes para formar uma solução,preferivelmente uma solução quase saturada, saturada ou supersaturada,com a condição de que o material de partida de 1-cloro-4-(P-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e/ou o referido solvente ou mistura de solven-tes contém uma quantidade de H2O a qual é pelo menos a quantidade re-querida para formar um hidrato, preferivelmente pelo menos 1,5 mol de águapor mol de 1-cloro-4-(P-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno;
(b) estocar a solução para precipitar o hidrato cristalino para forada solução;
(c) remover o precipitado da solução; e
(d) secar o precipitado opcionalmente até qualquer excesso doreferido solvente ou mistura de solventes terem sido removidos.
Outros aspectos da presente invenção se tornam aparentes pa-ra uma pessoa versada na técnica a partir da seguinte descrição detalhadada invenção e dos exemplos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 mostra um difractograma de pó de raio χ do complexocristalino entre o composto A e prolina (1:1).
A figura 2 mostra a determinação do ponto de fusão através deDSC do complexo cristalino entre o composto A e prolina (1:1).
A figura 3 mostra um difractograma de pó de raio χ do hidratocristalino do composto A.
A figura 4 mostra a termoanálise e determinação do ponto defusão através de DSC do hidrato cristalino do composto A.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, foi descoberto que existe um complexocristalino entre aminoácidos naturais e o composto A. Tais complexos pre-enchem importantes requerimentos mencionados mais acima. Concordan-temente, a presente invenção se refere a um complexo cristalino entre umou mais aminoácidos naturais e o composto A.
Preferivelmente1 o aminoácido natural está presente ou na suaforma enantiomérica (D) ou (L), mais preferivelmente como o enantiômero(L).
Além disso, aqueles complexos cristalinos de acordo com essainvenção são preferidos, os quais são formados entre um aminoácido naturale o composto A, mais preferivelmente entre o enantiômero (L) de um amino-ácido natural e o composto A.
Aminoácidos preferidos de acordo com essa invenção são sele-cionados a partir do grupo consistindo em fenilalanina e prolina, particular-mente (L)-prolina e (L)-fenilalanina.
De acordo com uma modalidade preferida, o complexo cristalinoé caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural é prolina, particular-mente (L)-prolina.
Preferivelmente, a proporção molar do aminoácido natural e ocomposto A está na faixa de cerca de 1:1 até 2:1, mais preferivelmente decerca de 1:1. A seguir, é referido nessa modalidade como "complexo (1:1)"ou "complexo 1:1".
Conseqüentemente, um complexo cristalino preferido de acordocom essa invenção é um complexo (1:1) entre o composto A e prolina; parti-cularmente do composto A e L-prolina.
O referido complexo cristalino do composto A e prolina podemser identificados e distinguidos de outras formas cristalinas através de seuspadrões de difração de pó de raio χ característicos (XRPD).
O referido complexo cristalino é preferivelmente caracterizadopor um padrão de difração de pó de raio χ que compreende picos em 16,75,17,55 e 18,91 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difra-ção de pó de raio χ é feito usando radiação CuKa1.
Particularmente, o referido padrão de difração de pó de raio χcompreende picos em 5,07, 16,75, 17,55, 18,91 e 21,62 grau 2Θ (± 0,05grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de pó de raio χ é feito usan-do radiação CuKaI.
Mais especificamente, o referido padrão de difração de pó deraio χ compreende picos em 5,07, 7,28, 16,75, 17,55, 18,91, 20,34, 21,62 e28,75 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de póde raio χ é feito usando radiação CuKaI.
Ainda mais especificamente, o complexo cristalino do compostoA e prolina é caracterizado por um padrão de difração de pó de raio x, feitousando radiação CuKttI, o qual compreende picos em grau 2Θ (± 0,05 grau2Θ), conforme contidos na Tabela 1.
TABELA 1: PADRÃO DE DIFRAÇÃO DE PÓ DE RAIO X DO COMPLEXOCRISTALINO DO COMPOSTO A E PROLINA (SOMENTE PICOS ATÉ 30 QEM 2Θ ESTÃO LISTADOS):__
<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
Ainda mais especificamente, o referido complexo cristalino écaracterizado por um padrão de difração de pó de raio χ feito usando radia-ção CuKai, o qual compreende picos em grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ) conformemostrado na figura 1.
Além disso, o referido complexo cristalino é caracterizado porum ponto de fusão de cerca de 197 eC ± 3 qC (determinado via DSC; avalia-do como temperatura de início; taxa de aquecimento de 10 K/min). A curvaDSC obtida é mostrada na figura 2. Dependendo do método de produção eda estocagem do complexo cristalino, uma perda de peso de cerca de 1% deágua pode ser observada por gravimetria térmica. Tal perda de peso pode,por exemplo, resultar pela liberação de água absorvida na superfície dosreferidos cristais.
Além disso, foi descoberto que existe um hidrato cristalino docomposto A. Concordantemente, a presente invenção se refere a um hidratocristalino do composto A.
O hidrato cristalino do composto A pode ser identificado e distin-to de outras formas cristalinas através de seus padrões de difração de pó deraio χ característicos (XRPD).
O hidrato cristalino é preferivelmente caracterizado por um pa-drão de difração de pó de raio χ que compreende picos em 17,16, 18,53 e22,94 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de póde raio χ é feito usando radiação CuKa1.Particularmente, o referido padrão de difração de pó de raio χ compreendepicos em 4,53, 13,11, 17,16, 18,53 e 22,94 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), emque o referido padrão de difração de pó de raio χ é feito usando radiaçãoCuKai.
Mais especificamente, o referido padrão de difração de pó deraio χ compreende picos em 4,53, 13,11, 17,16, 18,53, 19,10, 21,64 e 22,94grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de pó deraio χ é feito usando radiação CuKa1.
Ainda mais especificamente, o hidrato cristalino é caracterizado por um pa-drão de difração de pó de raio x, feito usando radiação CuKa1, o qual com-preende picos em grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ) conforme contidos na Tabela 2.
TABELA 2: PADRÃO DE DIFRAÇÃO DE PÓ DE RAIO X DO HIDRATOCRISTALINO:
<table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table>
Ainda mais especificamente, o hidrato cristalino é caracterizadopor um padrão de difração de pó de raio χ feito usando radiação CuKttI, oqual compreende picos em grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ) conforme mostrado nafigura 3.
Além disso, o hidrato cristalino é caracterizado por um ponto defusão de cerca de 69 5C ± 3 5C (determinado via DSC; avaliado como tempe-ratura inicial; taxa de aquecimento de 10 K/min). A curva de DSC obtida émostrada na figura 4.
O hidrato cristalino do composto A também é caracterizado porgravimetria térmica (TG) com uma perda de peso de cerca de 6,7 ± 2,3% deágua até aproximadamente 100 9C conforme descrito pela linha pontilhadana figura 4. A perda de peso observada indica que o hidrato cristalino repre-senta uma forma de hidrato com uma estequiometria na faixa de cerca de 1até 2 mois de água por mol do composto A.
Os padrões de difração de pó de raio χ são registrados, dentrodo escopo da presente invenção, usando um P-difractômetro STOE - STADIno modo de transmissão ajustado com um detector sensível ao local (OED)e um Canode como fonte de raio χ (radiação CuKai, λ = 1,5406 À, 40 KV, 40mA). Nas Tabelas 1 e 2 acima, os valores "2Θ [Q]" denotam o ângulo de di-fração em graus e os valores "d[Á]M denotam as distâncias especificadas emÁ entre os planos entrelaçados. A intensidade mostrada nas figuras 1 e 3 édada em unidades de cps (contagens por segundo).
Para permitir o erro experimental, os valores 2Θ acima descritosdevem ser considerados precisos até ± 0,05 grau 2Θ. Em outras palavras,quando avaliando se uma dada amostra de cristais do composto A é umaforma cristalina de acordo com a invenção, um valor 2Θ o qual é experimen-talmente observado para a amostra deve ser considerado idêntico com umvalor característico descrito acima se ele cair dentro de ± 0,05 grau 2Θ dovalor característico.
O ponto de fusão é determinado por DSC (Calorimetria de Var-redura Diferencial) usando um DSC 821 (Mettler Toledo). A perda de peso édeterminada por gravimetria térmica (TG) usando um TGA 851 (Mettler To-ledo).
Um outro aspecto da presente invenção se refere a um métodopara fazer o complexo cristalino da presente invenção conforme definidomais acima e a seguir, o referido método compreendendo as seguintes eta-pas:
(a) preparar uma solução do composto A e um ou mais aminoá-cidos naturais em um solvente ou em uma mistura de solventes;
(b) estocar a solução para precipitar o complexo cristalino parafora da solução;
(c) remover o precipitado da solução; e
(d) secar o precipitado opcionalmente até qualquer excesso doreferido solvente ou mistura de solventes terem sido removidos.
De acordo com a etapa (a), uma solução do composto A e umou mais aminoácidos naturais em um solvente ou mistura de solventes épreparada. Preferivelmente, a solução é saturada ou pelo menos quase sa-turada ou ainda supersaturada em relação ao complexo cristalino. Na etapa(a), o composto (A) pode ser dissolvido em uma solução compreendendo umou mais aminoácidos naturais ou um ou mais aminoácidos naturais pode serdissolvido em uma solução compreendendo os compostos A. De acordo comum procedimento alternativo, o composto A é dissolvido em um solvente oumistura de solventes para produzir uma primeira solução e um ou mais ami-noácidos naturais são dissolvidos em um solvente ou mistura de solventespara produzir uma segunda solução. Conseqüentemente, a referida primeirasolução e a referida segunda solução são combinadas para formar a soluçãode acordo com a etapa (a).
Preferivelmente, a proporção molar do aminoácido natural e ocomposto A na solução correspondem a proporção molar do aminoácidonatural e o composto A no complexo cristalino a ser obtido. Conseqüente-mente, uma proporção molar preferida está na faixa de cerca de 1:1 até 2:1,mais preferivelmente de cerca de 1:1.
Solventes adequados são preferivelmente selecionados do gru-po consistindo em alcanóis Ci-4, água, acetato de etila, acetonitrila, acetona,éter dietílico, tetraidrofurano e mistura de dois ou mais desses solventes.
Solventes mais preferidos são selecionados do grupo consistin-do em metanol, etanol, isopropanol, água e uma mistura de dois ou maisdesses solventes, particularmente de misturas de um ou mais dos referidossolventes orgânicos com água.
Solventes particularmente preferidos são selecionados do grupoconsistindo em etanol, isopropanol, água e misturas de etanol e/ou isopro-panol com água.
No-easor-uma-mistwa-de-água e um ou mais alcanóis C1-4, par-
ticlarmente de metanol, etanol e/ou isopropanol, mais preferivelmente deetanol, é tomada, uma proporção de volume preferida de água: do alcanolestá na faixa de cerca de 99:1 até 1:99; mais preferivelmente de cerca de50:1 até 1:80, ainda mais preferivelmente de cerca de 10:1 até 1:60.
Preferivelmente, a etapa (a) é executada aproximadamente natemperatura ambiente (cerca de 20 -C) ou em uma temperatura elevada atéaproximadamente o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventesusado.
Para reduzir a solubilidade do complexo cristalino de acordocom essa invenção na solução, na etapa (a) e/ou na etapa (b), um ou maisanti-solventes podem ser adicionados, preferivelmente durante a etapa (a)ou no início da etapa (b). Água é um exemplo de um anti-solvente adequado.A quantidade de anti-solvente é preferivelmente escolhida para obter umasolução supersaturada ou saturada em relação ao complexo cristalino.
Na etapa (b), a solução é estocada por um tempo suficiente pa-ra obter um precipitado, isto é, o complexo cristalino. A temperatura da solu-ção na etapa (b) é aproximadamente a mesma ou inferior àquela na etapa(a). Durante a estocagem, a temperatura da solução é preferivelmente abai-xada, preferivelmente até uma temperatura na faixa de 20 5C até 0 qC ouainda mais baixa. A etapa (b) pode ser executado com ou sem agitação.Conforme conhecido por uma pessoa versada na técnica pelo período detempo e a diferença de temperatura na etapa (b) o tamanho, forma e quali-dade dos cristais obtidos podem ser controlados. Além disso, a cristalizaçãopode ser induzida por métodos conforme são conhecidos na técnica, porexemplo, por meios mecânicos tais como esfregando ou atritando a superfí-cie de contato do recipiente reacional, por exemplo, com um bastão de vidro.
Opcionalmente, a solução (quase) saturada ou supersaturada pode ser ino-culada com grãos de cristais.
Na etapa (c), o(s) solvente(s) pode ser removido do precipitadopor métodos conhecidos como, por exemplo, filtração, filtração por sucção,decantação ou centrifugação.
Na etapa (d), um excesso do(s) solvente(s) é removido do pre-cipitado por métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica como,por exemplo, pela redução da pressão parcial do(s) solvente(s), preferivel-mente em vácuo, e/ou pelo aquecimento acima de ca. 20 5C, preferivelmenteem uma faixa de temperatura abaixo de 150 2C, ainda mais preferivelmenteabaixo de 100 2C.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método parafazer o hidrato cristalino da presente invenção conforme definido mais acimae a seguir, o referido método compreendendo as seguintes etapas:
(a) dissolver o composto A em um solvente ou mistura de sol-ventes para formar uma solução, preferivelmente, uma solução quase satu-rada, saturada ou supersaturada, com a condição de que o material de parti-da do composto A e/ou o referido solvente ou mistura de solventes contémuma quantidade de H2O a qual é pelo menos a quantidade requerida paraformar um hidrato, preferivelmente pelo menos 1,5 mol de água por mol docomposto A;
(b) estocar a solução para precipitar o complexo cristalino parafora da solução;(c) remover o precipitado da solução; e
(d) secar o precipitado opcionalmente até qualquer excesso doreferido solvente ou mistura de solventes terem sido removidos.
De acordo com esse aspecto da invenção, os termos "saturado"ou "quase saturado" são referidos ao material de partida do composto A con-forme usado na etapa (a). Por exemplo, uma solução a qual é saturada emrelação ao material de partida do composto A pode ser supersaturada emrelação ao seu hidrato cristalino.
Solventes adequados são preferivelmente selecionados do gru-po consistindo em alcanóis Ci.4) água, acetato de etila, acetonitrila, acetona,éter dietílico, tetraidrofurano e uma mistura de dois ou mais desses solven-tes.
Solventes mais preferidos são selecionados do grupo consistin-do em metanol, etanol, isopropanol, água e uma mistura de dois ou maisdesses solventes, particularmente misturas de um ou mais dos referidos sol-ventes orgânicos com água.
Solventes particularmente preferidos são selecionados do grupoconsistindo em água, etanol, isopropanol e misturas de etanol e/ou isopro-panol com água.
No caso, uma mistura de água e um ou mais alcanóis C1-4, par-ticularmente de metanol, etanol e/ou isopropanol, mais preferivelmente deetanol, é tomada, uma proporção de volume preferida de água:do alcanolestá na faixa de cerca de 1:1 até 90:1, mais preferivelmente de cerca de 2:1até 10:1.
A condição para o material de partida do composto A e/ou dosolvente e misturas de solvente é que esses contenham uma quantidade deH2O a qual seja pelo menos a quantidade requerida para formar um hidratodo composto A; particularmente pelo menos 1 mol, preferivelmente pelo me-nos 1,5 mol de água por mol de composto A. Ainda mais preferivelmente aquantidade de água é pelo menos 2 mois de água por mol de composto A.Isso significa que ou o composto A como material de partida ou o referidosolvente ou mistura de solventes, ou o composto de fórmula A juntamentecom o referido solvente ou mistura de solventes contêm uma quantidade deH2O conforme especificada acima. Por exemplo, se o material de partida docomposto A na etapa (a) não contém água suficiente conforme especificadoacima, um conteúdo do(s) solvente(s) não é mandatário.
Preferivelmente, a etapa (a) é executada aproximadamente natemperatura ambiente (cerca de 20 5C) ou em uma temperatura elevada atéaproximadamente o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventesusados.
Para reduzir a solubilidade do composto A na solução, na etapa(a) e/ou na etapa (b) um ou mais anti-solventes podem ser adicionados, pre-ferivelmente durante a etapa (a) ou no início da etapa (b). Água é um exem-plo de um anti-solvente adequado. A quantidade de anti-solvente é preferi-velmente escolhida para obter uma solução supersaturada ou aproximada-mente saturada em relação ao hidrato cristalino.
Na etapa (b) a solução é estocada por um tempo suficiente paraobter um precipitado. A temperatura da solução na etapa (b) é aproximada-mente a mesma que ou inferior àquela na etapa (a). Durante a estocagem, atemperatura da solução contendo o composto A é preferivelmente reduzida,preferivelmente até uma temperatura na faixa de 20 qC até 0 qC ou aindamais baixa. A etapa (b) pode ser executada com ou sem agitação. Conformeconhecido por uma pessoa versada na técnica pelo período de tempo e adiferença de temperatura na etapa (b) o tamanho, forma e qualidade doscristais obtidos podem ser variados. Além disso, a cristalização pode ser in-duzida por métodos conforme conhecido na técnica, por exemplo, através deesfregação ou atrito. Opcionalmente, a solução (quase) saturada ou super-saturada pode ser inoculada com grãos de cristais.
Na etapa (c), o(s) solvente(s) pode(m) ser removido(s) do preci-pitado por métodos conhecidos como, por exemplo, por filtração, filtração porsucção, decantação ou centrifugação.
Na etapa (d), um excesso do(s) solvente(s) é removido do pre-cipitado por métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica taiscomo, por exemplo, pela redução da pressão parcial do(s) solvente(s), prefe-rivelmente em vácuo, e/ou pelo aquecimento acima de ca. 20 QC, preferivel-mente em uma faixa de temperatura abaixo de 65 eC1 ainda mais preferivel-mente abaixo de 50 9C.
O composto A pode ser sintetizado por métodos conforme es-pecificamente e/ou geralmente descritos ou citados no pedido internacionalWO 2005/092877. Além disso, as propriedades biológicas do composto Apodem ser investigadas conforme é descrito no pedido internacional WO2005/092877, o qual é na sua totalidade incorporado aqui por referência.
O complexo cristalino e o hidrato cristalino de acordo com a in-venção são preferivelmente empregados como substâncias de fármaco emuma forma substancialmente pura, em outras palavras, essencialmente li-vres de outras formas cristalinas do composto A. Todavia, a invenção tam-bém abarca o complexo cristalino ou o hidrato cristalino em mistura com ou-tra forma ou formas cristalinas. Se a substância do fármaco ativa for umamistura de formas cristalinas, é preferível que a substância compreenda pelomenos 50% em peso do complexo cristalino conforme descrito aqui ou pelomenos 50% em peso do hidrato cristalino conforme aqui descrito.
Em vista de suas capacidades de inibir a atividade SGLT, ocomplexo cristalino de acordo com a invenção e o hidrato cristalino de acor-do com essa invenção são adequados para a preparação de composiçõesfarmacêuticas para o tratamento e/ou o tratamento preventivo de todas a-quelas condições ou doenças as quais podem ser afetadas pela inibição daatividade SGLT, particularmente da atividade SGLT-2. Conseqüentemente, ocomplexo cristalino de acordo com a invenção e o hidrato cristalino de acor-do com essa invenção são particularmente adequados para a preparação decomposições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças,particularmente distúrbios metabólicos, ou condições tais como diabetesmellitus do tipo 1 e do tipo 2, complicações de diabetes (tais como, por e-xemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras, macro-angiopatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, hiperinsuli-nemia, distúrbio metabólico da glicose, resistência à insulina, síndrome me-tabólica, dislipidemias de origens diferentes, aterosclerose e doenças rela-cionadas, obesidade, pressão sangüínea elevada, falência cardíaca crônica,edema e hiperuricacemia. O complexo cristalino de acordo com a invenção eo hidrato cristalino de acordo com essa invenção são também adequadospara a preparação de composições farmacêuticas para prevenir a degenera-ção de células beta tais como, por exemplo, apoptose ou necrose das célu-las beta-pancreáticas. O complexo cristalino de acordo com a invenção e ohidrato cristalino de acordo com essa invenção também são adequados paraa preparação de composições farmacêuticas para melhorar ou restabelecera funcionalidade das células pancreáticas, e também para aumentar a quan-tidade e tamanho das células beta-pancreáticas. O complexo cristalino deacordo com a invenção e o hidrato cristalino de acordo com essa invençãotambém podem ser usados para a preparação de composições farmacêuti-cas úteis como diuréticos ou antiipertensivos e adequada para a prevençãoe tratamento de falência renal aguda.
Particularmente, o complexo cristalino de acordo com a inven-ção e o hidrato cristalino de acordo com essa invenção são adequados paraa preparação de composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamen-to de diabetes, particularmente de diabetes mellitus do tipo 1 e do tipo 2,e/ou complicações diabéticas.
A dosagem requerida para alcançar a atividade correspondentepara o tratamento ou prevenção geralmente depende do paciente, da natu-reza e gravidade da doença ou condição e do método e freqüência de admi-nistração e é para o doutor do paciente decidir. Aconselhavelmente, a dosa-gem pode ser de 1 a 100 mg, preferivelmente de 1 a 3 mg, por via intraveno-sa, e 1 a 1000 mg, preferivelmente 1 a 100 mg, por via oral, em cada casoadministrada de 1 a 4 vezes ao dia. Para esse propósito, as composiçõesfarmacêuticas de acordo com essa invenção preferivelmente compreendemo complexo cristalino de acordo com a invenção ou o hidrato cristalino deacordo com essa invenção juntamente com um ou mais veículos e/ou diluen-tes convencionais inertes. Tais composições farmacêuticas podem ser for-muladas como preparações galênicas convencionais tais como comprimidosplanos ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.O seguinte exemplo de síntese serve para ilustrar um método depreparação do composto A e de seu complexo cristalino e de um hidratocristalino. É para ser considerado somente como um método possível a títulode exemplo, sem restringir a invenção aos seus conteúdos.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE PARTIDA:
EXEMPLO I
(5-BROMO-2-CLOROFENIL)-(4-METÓXI-FENIÜ-METANONA38,3 ml_ de cloreto de oxalila e 0,8 ml_ de dimetilformamida sãoadicionados a uma mistura de 100 g de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico em500 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada por 14 h, a seguirfiltrada e separada de todos os constituintes voláteis no rotaevaporador. Oresíduo é dissolvido em 150 mL de diclorometano, a solução é esfriada até -5 eC, e 46,5 g de anisol são adicionados. A seguir, 51,5 g de tricloreto dealumínio são adicionados em batelada de forma que a temperatura não ex-ceda 5 QC. A solução é agitada por mais 1 h em 1 - 5 9C e, a seguir, vertidaem gelo. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída outras trêsvezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas comácido clorídrico a 1 M aquoso, duas vezes com solução de hidróxido de só-dio a 1 Me com salmoura. A fase orgânica é seca, o solvente é removido e oresíduo é recristalizado a partir de etanol.
Rendimento: 86,3 g (64% da teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 325/327/329 (BR+CI) [M+H]+.
EXEMPLO Il
Uma solução de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanona e 101,5 mL de trietilsilano em 75 ml de diclorometano e 150ml_ de acetonitrila é esfriada até 10 QC. A seguir, com agitação, 50,8 mL deeterato de trifluoreto de boro são adicionados de forma que a temperaturanão exceda 20 QC. A solução é agitada por 14 h em temperatura ambiente,antes de outros 9 mL de trietilsilano e 4,4 mL de eterato de trifluoreto de boroserem adicionados. A solução é agitada por mais 3 h a 45 - 50 9C e, a se-guir, esfriada até a temperatura ambiente. Uma solução de 28 g de hidróxidode potássio em 70 mL de água é adicionada e a mistura é agitada por 2 h. Aseguir, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída três vezescom éter diisopropílio. As fases orgânicas combinadas são lavadas duasvezes com solução de hidróxido de potássio a 2 M e uma vez com salmourae, a seguir, secas em sulfato de sódio. Depois de o solvente ter sido elimina-do, o resíduo é agitado em etanol, removido por separação novamente eseco a 60 eC. Rendimento: 50,0 g (61 % da teoria).
Espectrodemassa(ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+CI) [M+H]+.EXEMPLO III<formula>formula see original document page 20</formula>
4-(5-BROMO-2-CLORO-BENZIL)-FENOL
Uma solução de 14,8 g de 4-bromo-1-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-benzeno em 150 mL de diclorometano é esfriada em banho de gelo. A se-guir, 50 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometanosão adicionados, e a solução é agitada por 2 h em temperatura ambiente. Asolução é, a seguir, esfriada novamente em banho de gelo e solução de car-bonato de potássio saturado é adicionada gota a gota. Em temperatura am-biente, a mistura é ajustada com ácido clorídrico a 1 M aquoso até um pH de1, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída mais três vezescom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfatode sódio e o solvente é completamente removido.
Rendimento: 13,9 g (98% da teoria)Espectro de massa (ESI"): m/z = 295/297/299 (BR+CI) [M-H]"
EXEMPLO IV
<formula>formula see original document page 21</formula>
í4-(5-BROMO-2-CLORO-BENZIL)-FENÓXn-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANOUma solução de 13,9 g de 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol em140 mL de diclorometano é esfriada em um banho de gelo. A seguir, 7,54 gde terc-butildimetilsililcloreto em 20 mL de diclorometano são adicionados,seguido por 9,8 mL de trietilamina e 0,5 g de dimetilaminopiridina. A soluçãoé agitada por 16 h em temperatura ambiente e, a seguir, diluída com 100 mLde diclorometano. A fase orgânica é lavada duas vezes com ácido clorídricoa 1 M aquoso e uma vez com solução de hidrogenocarbonato de sódio a-quosa e, a seguir, seca em sulfato de sódio. Depois de o solvente ter sidoremovido, o resíduo é filtrado através de sílica-gel (cicloexano/acetato deetila 100:1).
Rendimento: 16,8 g (87% da teoria)
Espectro de massa (El): m/z = 410/412/414 (Br+CI)[M]+.
EXEMPLO V
2.3.4.6-TETRAQUIS-Q-(TRIMETILSILIL)-D-GLICOPIRANONA
Uma solução de 20 g de D-glucono-1,5-lactona e 98,5 mL de N-metilmorfolino em 200 mL de tetraidrofurano é esfriada até -5 eC. A seguir,85 mL de trimetilsililcloreto são adicionados gota a gota de forma que a tem-peratura não exceda 5 QC. A solução é, a seguir, agitada por 1 h em tempe-ratura ambiente, 5 h a 35 9C e novamente por 14 h em temperatura ambien-te. Depois da adição de 300 mL de tolueno, a solução é esfriada no banhode gelo, e 500 mL de água são adicionados de forma que a temperatura nãoexceda 10 QC. A fase orgânica é, a seguir, separada e lavada em cada casouma vez com solução de diidrogenofosfato de sódio aquosa, água e salmou-ra. O solvente é removido e o resíduo é azeotropicamente seco com tolueno.Rendimento: 52,5 g (aproximadamente 90% puro).Espectro de massa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
EXEMPLO Vl
1 -CLORO-4-(B-GLICOPIRANOS-1 -lü-2-(4-HIDROXIBENZIÜ-BENZENO
Uma solução de 4,0 g de [4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi]-terc-butil-dimetilsilano em 42 mL de éter dietílico seco é esfriada até -80 -Csob argônio. 11,6 mL de uma solução 1,7 M de terc-butil-lítio em pentanosão lentamente adicionados gota a gota à solução esfriada, e a seguir a so-lução é agitada por 30 min a -80 5C. Essa solução é, a seguir, adicionadagota a gota através de uma agulha de transferência, a qual é esfriada emgelo seco, em uma solução de 4,78 g de 2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilil)-D-glicopiranona em 38 mL de éter dietílico esfriada até -80 gC. A solução resul-tante é agitada por 3 h a -78 9C1 A seguir, uma solução de 1,1 mL de ácidometanossulfônico em 35 mL de metanol é adicionada e a solução é agitadapor 16 h em temperatura ambiente. A solução é, a seguir, neutralizada comhidrogenocarbonato de sódio sólido, acetato de etila é adicionado e o meta-nol é removido juntamente com o éter. Solução de hidrogenocarbonato desódio aquosa é adicionada ao restante da solução que é extraído, a seguir,quatro vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são secas em sulfatode sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 30 mL de acetonitrila e 30mL de diclorometano e a solução é esfriada até -10 2C. Depois da adição de4,4 mL de trietilsilano, 2,6 mL de eterato de trifluoreto de boro são adiciona-dos gota a gota de forma que a temperatura não exceda -5 9C. Depois daadição, a solução é agitada por outras 5 h a -5 até -10 5C e, a seguir, inter-rompida pela adição de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa. Afase orgânica é removida por separação e a fase aquosa é extraída quatrovezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinada são secas emsulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é purificado usando síli-ca-gel. O produto obtido dessa forma está em uma mistura aproximada de6:1 de β/α, a qual pode ser convertida no β-anômero puro por acetilaçãoglobal dos grupos hidróxi com anidrido acético e piridina em diclorometano erecristalização do produto a partir de etanol. O produto obtido dessa forma éconvertido no composto título pela reação em metanol com solução de hi-dróxido de potássio a 4 M.
1 -CLORO-4-(B-D-GLICOPIRANOS-1 -IL)-2-f4-(TRIFLUORMETILSULFONI-LÓXI)-BENZILl-BENZENO
mg de 4-dimetilaminopiridina são adicionados em uma solu-ção de 0,38 g de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno, 0,21 mL de trietilamina e 0,39 g de N,N-bis-(trifluormetanossulfonil)-anilina em 10 mL de diclorometano seco. A soluçãoé agitada por 4 h em temperatura ambiente e, a seguir, combinada com sal-moura. A solução resultante é extraída com acetato de etila, os extratos or-gânicos são secos em sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo écromatografado através de sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0 -> 4:1).
Rendimento: 0,33 g (64% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO A:
Rendimento: 1,6 g (46% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]
EXEMPLO VII1 -CL0R0-4-(B-D-GLIC0PIRAN0S-1 -IL)-2-(4-ETIL-BENZIÜ-BENZENO
25 mg de iodeto de cobre, 44 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio, 0,30 mL de trietilamina e finalmente 0,14 ml_ de tri-metilsililacetileno são adicionados sob argônio em uma solução de 0,32 g de1 -cloro-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(trifluormetilsulfonilóxi)-benzil]-benzenoem 3 mL de dimetilformamida. O frasco é firmemente fechado e agitado por8 h a 90 9C. A seguir, outros 25 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládioe 0,1 mL de trimetilsililacetileno são adicionados e a solução é agitada pormais 10 h a 90 eC. A seguir, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquo-sa é adicionada, a mistura resultante é extraída três vezes com acetato deetila e as fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio. De-pois de o solvente ter sido eliminado, o resíduo é dissolvido em 5 mL de me-tanol e combinado com 0,12 g de carbonato e potássio. A mistura é agitadapor 1 h em temperatura ambiente e, a seguir, neutralizada com ácido clorí-drico a 1 Μ. A seguir, o metanol é removido por evaporação, o resíduo écombinado com salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos orgâ-nicos coletados são secos em sulfato de sódio e o solvente é removido. Oresíduo é cromatografado através de sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0 ->5:1).
Rendimento: 0,095 g (40% a teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+PREPARAÇÃO DO COMPLEXO CRISTALINO (1:1) CQM PROLINA:
156 mg de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (obtido como descrito acima) e 46 mg de L-prolina são dissolvidosem 0,72 mL de mistura de água/etanol (proporção em volume de 1:30) noaquecimento até cerca de 60 9C. A solução é deixada esfriar até cerca de 209C em 4 a 5 h. Depois de cerca de 16 h o complexo cristalino é isolado comocristais brancos por filtração. Caso necessário, a cristalização pode ser inici-ada esfregando com um bastão de vidro ou espátula de metal, por exemplo,ou pela inoculação com grãos de cristais. O solvente residual é removidopela estocagem dos cristais em temperatura elevada (50 a 60 9C) por cercade 4 h para produzir 119 mg do complexo cristalino 1:1 entre L-prolina e 1-cloro-4-(p-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno.
O complexo cristalino obtido é caracterizado por um padrão dedifração em pó de raio χ conforme contido na Tabela 1 e conforme demons-trado na figura 1. Além disso, o complexo cristalino resultante é caracteriza-do por um ponto de fusão de 197 2C ± 3 °C.
PREPARAÇÃO DO HIDRATO CRISTALINO:
Variante 1:
200 mg de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (obtido conforme descrito acima) são dissolvidos em 10 mL de á-gua com aquecimento até cerca de 60 9C. A solução resultante é deixadaesfriar por aproximadamente 20 -C e estocada por cerca de 18 h. Caso ne-cessário, a cristalização pode ser iniciada esfregando com um bastão devidro ou espátula de metal, por exemplo, ou por inoculação usando grãos decristais. Os cristais são isolados por métodos bem-conhecidos.
Variante 2:
200 mg de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (obtido conforme descrito acima) são dissolvidos em 2 mL de eta-nol e a solução resultante é adicionada gota a gota com agitação para 10 mLde água em aproximadamente 20 eC. Depois da adição de um grão de cristal(obtido conforme descrito acima), a solução resultante é estocada aproxima-damente a 20 9C. A cristalização também pode ser iniciada esfregando comum bastão de vidro ou espátula de metal, por exemplo. Depois de 16 h oprecipitado cristalino é isolado por filtração. O solvente residual é removidopor estocagem dos cristais em uma temperatura levemente elevada (40 a 50°C) in vácuo por cerca de 4 h.
O hidrato cristalino obtido é caracterizado por um padrão de di-fração de pó de raio χ conforme contido na Tabela 2 e conforme demonstra-do na figura 3. Além disso, o complexo cristalino resultante é caracterizadopor um ponto de fusão de 69 °C ± 3 °C.
Claims (21)
1. Complexo cristalino entre 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzil)-benzeno e um ou mais aminoácidos naturais.
2. Complexo cristalino, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o aminoácido natural é prolina.
3. Complexo cristalino, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que ele é um complexo de 1 -cloro-4-(P-D-glicopiranos--1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e prolina com uma proporção molarde 1:1.
4. Complexo cristalino, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado por um padrão de difração de pó de raio χ que compreendepicos em 16,75, 17,55 e 18,91 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referidopadrão de difração de pó de raio χ é feito usando radiação CuKa1.
5. Complexo cristalino, de acordo com a reivindicação 4, em queo padrão de difração de pó de raio χ compreende ainda picos em 5,07 e-21,62 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de póde raio χ é feito usando radiação CuKai.
6. Complexo cristalino de acordo com a reivindicação 4 ou 5, emque o padrão de difração de pó de raio χ compreende picos em 7,28, 20,34 e-28,75 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de póde raio χ é feito usando radiação CuKa1.
7. Complexo entre 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e prolina, em que pelo menos 50% do referido complexoestá presente como complexo cristalino de acordo com a reivindicação 4, 5ou 6.
8. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-plexos cristalinos como definidos em uma ou mais das reivindicações de 1 a 7.
9. Hidrato cristalino de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno.
10. Hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9, caracte-rizado por um conteúdo de água na faixa de cerca de 1 a 2 mois por mol de-1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno.
11. Hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9 ou 10,tendo um padrão de difração de pó de raio χ que compreende picos em17,16, 18,53 e 22,94 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão dedifração de pó de raio χ é feito usando radiação CuKa1.
12. Hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 11, em queo padrão de difração de pó de raio χ compreende ainda picos em 4,53 e13,11 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de póde raio χ é feito usando radiação CuKa1.
13. Hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 12, em queo padrão de difração de pó de raio χ compreende ainda picos em 19,10 e-21,64 grau 2Θ (± 0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão de difração de póde raio χ é feito usando radiação CuKa1.
14. 1 -cloro-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno,em que pelo menos 50% da referida substância está presente na forma de um hidrato cristalino como definidos em uma ou mais das reivindicações de-9 a 13.
15. Composição farmacêutica, compreendendo um ou mais hi-dratos cristalinos como definido em uma ou mais das reivindicações de 9 a-13.
16. Uso de um ou mais complexos cristalinos como definidos emuma ou mais das reivindicações de 1 a 7 ou de um ou mais hidratos cristali-nos como definidos em uma ou mais das reivindicações de 9 a 13 para pre-parar uma composição farmacêutica a qual seja adequada para o tratamentoou prevenção de doenças ou condições as quais possam ser influenciadaspela inibição do co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT.
17. Uso de um ou mais complexos cristalinos como definidos emuma ou mais das reivindicações de 1 a 7 ou um ou mais hidratos cristalinoscomo definidos em uma ou mais das reivindicações de 9 a 13 para prepararuma composição farmacêutica a qual seja adequada para o tratamento ouprevenção de distúrbios metabólicos, particularmente de um distúrbio meta-bólico selecionado do grupo consistindo em diabetes mellitus do tipo 1 e dotipo 2, complicações de diabetes, acidose ou cetose metabólica, hipoglice-mia reativa, hiperinsulinemia, distúrbio metabólico da glicose, resistência àinsulina, síndrome metabólica, dislipidemias de diferentes origens, ateroscle-rose e distúrbios relacionados, obesidade, elevada pressão sangüínea, fa-lência cardíaca crônica, edema e hiperuricacemia.
18. Uso de um ou mais complexos cristalinos como definidos emuma ou mais das reivindicações de 1 a 7 ou de um ou mais hidratos cristali-nos como definidos em uma ou mais das reivindicações de 9 a 13 para pre-parar uma composição farmacêutica para inibir o co-transportador de glicosedependente de sódio SGLT2.
19. Uso de um ou mais complexos cristalinos como definidos emuma ou mais das reivindicações de 1 a 7 ou de um ou mais hidratos cristali-nos como definidos em uma ou mais das reivindicações de 9 a 13 para pre-parar uma composição farmacêutica para prevenir a degeneração das célu-las beta-pancreáticas e/ou melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade dascélulas beta-pancreáticas.
20. Método para fazer o complexo cristalino como definidos emuma ou mais das reivindicações de 1 a 7, o referido método compreendendoos seguintes etapas:(a) preparar uma solução de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e um ou mais aminoácidos naturais em um solventeou em uma mistura de solventes;(b) estocar a solução para precipitar o complexo cristalino parafora da solução;(c) remover o precipitado da solução; e(d) secar o precipitado opcionalmente até qualquer excesso doreferido solvente ou mistura de solventes terem sido removidos.
21. Método para fazer o hidrato cristalino como definidos emuma ou mais das reivindicações de 9 a 13, o referido método compreenden-do os seguintes etapas:(a) dissolver 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno em um solvente ou mistura de solventes para formar uma solução,com a condição de que o material de partida de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos--1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno e/ou o referido solvente ou mistura de solven-tes contém uma quantidade de H2O a qual é pelo menos a quantidade re-querida para formar um hidrato;(b) estocar a solução para precipitar o complexo cristalino para fora da solução;(c) remover o precipitado da solução; e(d) secar o precipitado opcionalmente até qualquer excesso doreferido solvente ou mistura de solventes ter sido removido.
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