ES2312423T3 - Procedimiento para producir derivados de amina. - Google Patents

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ES2312423T3 ES01917774T ES01917774T ES2312423T3 ES 2312423 T3 ES2312423 T3 ES 2312423T3 ES 01917774 T ES01917774 T ES 01917774T ES 01917774 T ES01917774 T ES 01917774T ES 2312423 T3 ES2312423 T3 ES 2312423T3
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M. Yamashita
Kaneyoshi Kato
Hiroyuki Tawada
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Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula: (Ver fórmula) en la R 1 y R 2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o conjuntamente con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B es un anillo de tetralina opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático de C1-6 divalente y opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende escindir selectivamente el enlace éter de un compuesto representado por la fórmula: (Ver fórmula) en la que R representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido y los demás símbolos tienen los mismos significados definidos con anterioridad, o una sal del mismo, en presencia de un ácido y un mercaptano o sulfuro.

Description

Procedimiento para producir derivados de amina.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un procedimiento conveniente para producir derivados de aminas que tienen la acción de inhibir la secreción y acumulación de proteína amiloide \beta y útiles como una preparación farmacéutica, así como sus intermedios sintéticos útiles.
Antecedentes de la técnica
Como derivados de aminas que tienen la acción de inhibir la secreción y la acumulación amiloide \beta y un procedimiento para producir los derivados de aminas, se describe el siguiente procedimiento en el documento JP-A-11-80098.
1
en el que W representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector, Xa representa un átomo de oxígeno, etc., Y representa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido (excluido metileno) que puede estar unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido o, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo A representa un anillo de benceno que puede tener adicionalmente un grupo sustituyente, el anillo B representa un anillo de 4 a 8 miembros que puede tener adicionalmente un grupo sustituyente, Ar representa un grupo aromático con estructura de anillos opcionalmente sustituido o un grupo aromático condensado opcionalmente sustituido, Xb representa un enlace, etc. y L representa un grupo lábil o hidroxi.
En el procedimiento anteriormente descrito, el resto amido del compuesto (IVa) es reducido para proporcionar el compuesto (Va) y seguidamente el enlace éter es escindido para proporcionar el compuesto (IIa). Esto es porque cuando están presentes un enlace de amido y un enlace éter en la misma molécula, generalmente es difícil una escisión selectiva del enlace éter y, por tanto, el enlace amido es también simultáneamente escindido.
En el procedimiento anterior, se puso de manifiesto que en la etapa de someter el compuesto (IIa) a una reacción de alquilación para formar el compuesto (Ia), la amina terciaria es también alquilada para formar una sal de amina cuaternaria, provocando así una reducción en el rendimiento del derivado de amina deseado.
Hay una demanda de desarrollo de un procedimiento conveniente e industrialmente ventajoso para producir un derivado de amina que tenga la acción de inhibir la secreción y acumulación de proteína amiloide \beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción del dibujo
La Fig. 1 muestra un modelo de difracción de polvo de cristales por rayos X de los cristales obtenidos en el Ejem-
plo 1.
Sumario de la invención
Como consecuencia de estudios intensivos, el presente inventor encontró que un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que R representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o conjuntamente con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B es un anillo de tetralina opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1-6} divalente y opcionalmente sustituido que puede tener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o una sal del mismo, es selectivamente escindido en su enlace éter, para producir un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que los símbolos tienen los mismos significados definidos con anterioridad, en presencia de un ácido y un mercaptano o sulfuro, seguidamente este producto se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula:
(III)X-L
en la que X representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido y L representa un grupo lábil o un grupo hidroxilo, para producir un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos, y seguidamente este compuesto es sometido a una reacción de reducción, con lo que el compuesto deseado representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos, o una sal del mismo, puede ser producido con un rendimiento elevado y calidades elevadas sin convertir la amina terciaria en una sal de amina cuaternaria y sobre la base de este descubrimiento se completó esta invención.
Es decir, la presente invención proporciona:
(1) Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o puede formar, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B es un anillo de tetralina opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido o una sal del mismo, que comprende escindir selectivamente el enlace éter de un compuesto representado por la fórmula:
8
en la que R representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido y los demás símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos, o una sal del mismo en presencia de un ácido y un mercaptano o sulfuro.
\global\parskip0.900000\baselineskip
(2) el procedimiento según el apartado (1) anteriormente mencionado, en el que el ácido es un ácido de Lewis.
(3) El procedimiento según el apartado (1) anteriormente mencionado, en el que el ácido es ácido sulfónico.
(4) El procedimiento según el apartado (1) anterior, en el que el enlace éter es selectivamente escindido en presencia de ácido metanosulfónico y metionina.
(5) El procedimiento según el apartado (1) anteriormente mencionado, en el que R es un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo C_{7-19} opcionalmente sustituido.
(6) El procedimiento según el apartado (1) anteriormente mencionado, en el que el enlace éter es (+)-N,N-dimetil-(6-metoxi-2-tetralin)acetamida es selectivamente escindido para producir (+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida.
(7) un compuesto representado por la fórmula:
9
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, un anillo condensado formado por los anillos A y B representa un anillo de tetralina opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido, o una sal del mismo.
(8) El compuesto según el apartado (7) anteriormente mencionado, que es (+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida.
(9) Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula:
10
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B representa un anillo de tetralina opcionalmente sustituido, X representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido, o una sal del mismo que comprende permitir que un compuesto representado por la fórmula:
11
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos, o una sal del mismo producida mediante el procedimiento según la reivindicación 1, reaccione con un compuesto representado por la fórmula:
X-L
en la que X tiene el mismo significado anteriormente definido y L representa un grupo lábil o un grupo hidroxilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(10) Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula:
12
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B es un anillo de tetralina opcionalmente sustituido, X representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, o un grupo cíclico opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende permitir que un compuesto representado por la fórmula:
13
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos o una sal del mismo producida mediante el procedimiento según la reivindicación 1, reaccione con un compuesto representado por la fórmula:
X-L
en la que X tiene el mismo significado anteriormente definido y L representa un grupo lábil o un grupo hidroxilo, para producir un compuesto representado por la fórmula:
14
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos, o una sal del mismo, y seguidamente someter el mismo a una reacción de reducción.
(11) El procedimiento según el apartado (10) anteriormente mencionado, en el que X es un grupo aromático con estructura de anillos opcionalmente sustituido o un grupo aromático condensado opcionalmente sustituido.
(12) El procedimiento según el apartado (10) anteriormente mencionado, que comprende escindir selectivamente el enlace éter de (+)-N,N-dimetil-(6-metoxi-tetralin)-acetamida, para producir (+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida, hacer reaccionar seguidamente el mismo con 4-clorometilbifenilo para producir (+)-N,N-dimetil-(6-(4-bifenilil)metoxi-2-tetralin)acetamida y someter seguidamente el mismo a una reacción de reducción para producir monohidrato de hidrocloruro de (R)-(+)-6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina.
Descripción detallada de la invención
En la fórmula anterior, el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R incluye un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, etc.), un grupo alquenilo C_{2-26} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 2-butenilo, etc.), un grupo alquilino C_{2-26} (por ejemplo, etinilo, propargilo, 2-butinilo, etc.), un grupo ciclo alquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), un grupo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indenilo, 2-antranilo, etc.) y un grupo aralquilo C_{7-10} (por ejemplo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftimetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, etc.).
En el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R, el "grupo sustituyente" incluye un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquileno C_{1-3}-dioxi (por ejemplo, metilenodioxi, etilenodioxi, etc.), nitro, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado, alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, alquil-tio C_{1-6} opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), di-alquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino, etc.), aminocíclico saturado de 5 a 7 miembros, formilo, carboxi, carbamoilo, alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), aril C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), ariloxi C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, etc.), aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico de 5 a 6 miembros, (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, isonicotinoilo, 2-tenoilo, 3-tenoilo, 2-furoilo, 3-furoilo, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinocarbonilo, etc.), mono-alquil C_{1-6}-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), di-alquil C_{1-6}-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), aril C_{6-10}-carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, etc.), carbamoilo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.), alquil C_{1-6}-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), aril C_{6-10}-sulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo, 1-naftalenosulfonilo, 2-naftalenosulfonilo, etc.), formalamino, alquil C_{1-6}-carboxamido (por ejemplo, acetamida, etc.), aril C_{6-10}-carboxamido (por ejemplo, fenilcarboxamido, naftilcarboxamido, etc.), alcoxi C_{1-6}-carboxamido (por ejemplo, metoxicaboxamido, etoxicarboxamido, propoxicarboxamido, butoxicarboxamido, etc.), alquil C_{1-6}-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), alquil C_{1-6}-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propanoiloxi, etc.), aril C_{6-10}-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi, etc.), alcoxi C_{1-6}-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.), mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc.), aril C_{6-10}-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, etc.), nicotinoiloxi y ariloxi C_{6-10} (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi, etc.) y el número de grupos sustituyentes es 1 a 5, preferentemente 1 a 3.
El "alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado" anteriormente descrito incluye, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3 átomos halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Ejemplos del mismo incluyen metilo, clorometilo difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-triflurohexilo, etc.
El "cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado" anteriormente descrito incluye, por ejemplo cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo, etc.) que puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3 átomos de halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-diclorociclohexilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 4-clorociclohexilo, etc.
El "alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado" anteriormente descrito incluye, por ejemplo, alcoxi C_{1-6} (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, etc.) que puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3 átomos de halógenos (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Ejemplos del mismo incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.
El "alquiltio C_{1-6} opcionalmente halogenado" anteriormente descrito incluye, por ejemplo alquiltio C_{1-6} (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.) que puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3 átomos de halógenos (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Ejemplos del mismo incluyen metilito, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.
El "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" anteriormente descrito incluye, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, piperazino-1-ilo, piperazino-1-ilo 4-sustituido, piperidino, pirrolidino-1-ilo, hexametileno-1-ilo, etc.
El "grupo sustituyente" del "piperazino-1-ilo 4-sustituido" incluye, por ejemplo, uno o dos grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), arilo C_{6-14} (por ejemplo fenilo, etc.), aralquilo C_{7-19} (por ejemplo, bencilo, etc.), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo 2- 3- ó 4-piridilo, etc.) y acilo (por ejemplo formilo, acetilo, etc.).
R es preferentemente un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o aralquilo C_{7-19} opcionalmente sustituido.
En la fórmula anterior, el "grupo alquilo C_{1-6}" del "grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido" representado por R^{1} y R^{2} incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, etc.
El "grupo sustituyente" y su número para el "grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido" representado por R^{1} y R^{2} está ilustrado por los del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R, anteriormente descrito.
En el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido" que está formado por R^{1} y R^{2} conjuntamente con su átomo de nitrógeno adyacente, el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluye por ejemplo, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno aparte de los átomos de carbono y que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno y ejemplos del mismo incluyen aziridina, azetidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, hexametilenimina, heptametilenimina o sus aminas cíclicas insaturadas (por ejemplo, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, etc.). Entre estas, se prefieren morfolina, piperidina, piperazina y pirrolidina.
El "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno" en el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido" puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados entre el "grupo sustituyente" en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido", oxo y aralquilo C_{7-19} (por ejemplo, bencilo). Los grupos sustituyentes preferidos incluyen, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, etc.), hidroxi, amino, mono-alquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), di-alquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino, etc.), amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros (por ejemplo, morfolino, piperazin-1-ilo, piperidino, pirrolidin-1-ilo, hexametilenimino-1-ilo, etc.), alquil C_{1-6}-carboxamido (por ejemplo, acetamida, etc.), alcoxi C_{1-6}-carboxamido (por ejemplo, metoxicarboxamido, etoxicarboxamido, etc.), un grupo aromático opcionalmente sustituido (por ejemplo, arilo C_{6-10} [preferentemente fenilo, 1- o 2-naftilo] o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros [preferentemente 2-, 3- ó 4-piridilo] que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), oxo, etc.
R^{1} y R^{2} son preferentemente alquilo C_{1-6} como metilo.
El anillo condensado formado por los anillos A y B es preferentemente un anillo representado por la fórmula:
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En el "grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido" representado por Y en la fórmula anterior, el "grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente" incluye, por ejemplo alquileno C_{1-6} (por ejemplo metileno, etileno, propileno, etc.), alquenileno C_{2-6} (por ejemplo, vinileno, etc.) y alquinileno C_{2-6} (por ejemplo, etenileno, etc.).
El "grupo sustituyente" o el "gripo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido" incluye, por ejemplo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.). El grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente puede estar sustituido con 1 a 3 grupos sustituyentes en posiciones sustituibles, y cuando el número de grupos sustituyentes es 2 o más, los respectivos grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Y es preferentemente un grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente, más preferentemente alquileno C_{1-6} (por ejemplo, metileno, etc.).
El "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por X en la fórmula anterior y el número del mismo están ilustrados por los del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R.
El "grupo cíclico opcionalmente sustituido" representado por X no está particularmente limitado y puede ser un grupo cíclico aromático o no aromático. Adicionalmente, este grupo cíclico puede ser un anillo homocíclico o heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferentemente uno que contiene S, N y/o O como un átomo constituyente del anillo. Adicionalmente, el anillo cíclico puede ser un anillo monocíclico o condensado. El número de átomos constituyentes en un anillo es preferentemente 5 a 8. El "grupo cíclico opcionalmente sustituido" representado por X es de forma particularmente preferida un grupo aromático con estructura de anillos opcionalmente sustituido o un grupo aromático condensado opcionalmente sustituido.
El "grupo aromático con estructura de anillos" o el "grupo aromático con estructura de anillos opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo derivado de eliminar un átomo de hidrógeno arbitrario de una agrupación de anillos aromáticos en la que dos o más (preferentemente dos o tres) anillos aromáticos están directamente unidos a través de un enlace sencillo y el número de enlaces directos a los anillos es más pequeño que el número de anillos en el sistema cíclico. El "anillo aromático" incluye un hidrocarburo aromático, un anillo heterocíclico aromático, etc.
El "hidrocarburo aromático" incluye, por ejemplo, un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado (di- o tri-cíclico) que tiene 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, benceno, naftaleno, indeno, antraceno, etc.) o quinona que tiene 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, p-benzoquinona, 1,4-naftoquinona, indano-4,7-diona, etc.).
El "anillo heterocíclico aromático" incluye, por ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, preferentemente 5 a 10 miembros, que contiene uno o más (por ejemplo uno a cuatro) heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno además de los átomos de carbono. Específicamente, el anillo heterocíclico aromático incluye anillos heterocíclicos aromáticos como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalizina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, \beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, ftalimida, etc, así como un anillo formado mediante la condensación de estos anillos (preferentemente monociclos) con uno o más (preferentemente uno o dos) anillos aromáticos (por ejemplo, un anillo de benceno, etc.).
La agrupación de anillos aromáticos en la que están directamente unidos estos anillos aromáticos a través de un enlace sencillo incluye, por ejemplo, una agrupación de anillos aromáticos formada por dos o tres (preferentemente dos) anillos seleccionados entre un anillo de benceno, un anillo de naftaleno y un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (preferentemente 5 ó 6 miembros). Ejemplos de la agrupación de anillos aromáticos incluyen bifenilo, 2-fenilnaftaleno, p-terfenilo, o-terfenilo, m-terfenilo, 2-fenilpiridina, 3-fenilpiridina, 4-fenilpiridina, 2-feniltiofeno, 3-feniltiofeno, 2-fenilindol, 3-fenilindol, 5-feniloxadiazol, etc. La agrupación de anillos aromáticos es preferentemente una agrupación de anillos aromáticos que consisten en dos o tres anillos aromáticos seleccionados entre benceno, tiofeno, piridina, pirimidina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, naftaleno y benzofurano.
Ejemplos del "grupo aromático con estructura de anillos" incluyen 2-bifenilo, 3-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 4-(2-tienil)fenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 3-(3-piridil)fenilo, 4-(3-piridil)fenilo, 6-fenil-3-piridilo, 5-fenil-1,3,4-oxadizol-1-ilo, 4-(2-naftil)fenilo, 4-(2-benzofuranil)fenilo, etc. Entre ellos, se prefieren particularmente 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo. Es particularmente preferido el 4-bifenililo.
El "grupo sustituyente" y el número del mismo para el "grupo aromático con estructura de anillos opcionalmente sustituido" están ilustrados por los del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R, descrito con anterioridad.
Por ejemplo, el "grupo aromático con estructura de anillos" puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3 de los grupos sustituyentes anteriores en posiciones sustituibles en el grupo aromático con estructura de anillos y, cuando el número de grupos sustituyentes es 2 o más, los respectivos grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El "grupo aromático condensado" del "grupo aromático condensado opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo monovalente derivado de suprimir un átomo de nitrógeno arbitrario de un anillo aromático policíclico condensado (preferentemente, di- a tetra-cíclico, preferentemente di- o tri-cíclico). El "anillo aromático policíclico condensado" incluye un hidrocarburo aromático policíclico condensado, un anillo heterocíclico policíclico condensado, etc.
El "hidrocarburo aromático policíclico condensado" incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos policíclicos condensados (di-o tri-cíclicos) que tienen 10 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, naftaleno, indeno, antraceno, etc.).
El "anillo heterocíclico aromático policíclico condensado" incluye, por ejemplo, un anillo heterocíclico aromático policíclico condensado de 9 a 10 miembros que contiene uno o más (por ejemplo, uno a cuatro) heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno además de los átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen anillos heterocíclicos aromáticos como benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, isoquinolina, quinolina, indol, quinoxalina, fenantridina, fenotiazina, fenoxazina y ftalimida.
Ejemplos del "grupo aromático condensado" incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4, quinolilo, 2-benzofuranilo, 2-bezotiazolilo, 2-bencimidazolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, etc., preferentemente 1-naftilo y 2-naftilo.
El "grupo sustituyente" y el número del mismo para el "grupo aromático opcionalmente sustituido" están ilustrados por los del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R con anterioridad.
X es preferentemente un grupo aromático con estructura de anillos opcionalmente sustituido. El grupo aromático con estructura de anillos es más preferentemente un grupo que consiste en dos o tres anillos aromáticos seleccionados entre benceno, tiofeno, piridina, pirimidina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, naftaleno y benzofurano y, particularmente, se prefiere 2-, 3- ó 4-bifenililo.
Un ejemplo preferido de X es un grupo aromático con estructura de anillos que puede tener uno a tres grupos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquileno C_{1-3}-dioxi, nitro, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, alquiltio C_{1-6} opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquilamino C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}, amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, formilo, carboxi, carbamoilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-10}-carbonilo, ariloxi C_{6-10}-carbonilo, arilquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 a 6 miembros, mono-alquil C_{1-6}-carbamoilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoilo, aril C_{6-10}-carbamoilo, carbamoilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfonilo C_{6-10}, formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-10}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquilsulfonilamino C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carboniloxi, aril C_{6-10}-carboniloxi, alcoxi C_{1-6}-carboniloxi, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxi, di-alquil C_{1-6}-carmaboiloxi, aril C_{6-10}-carbamoiloxi, nicotinoiloxi y ariloxi C_{6-10}. Entre ellos, es más preferido 2-, 3- ó 4-bifenililo (preferentemente 4-bifenililo) que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilenodioxi C_{1-3}, nitro, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, alquiltio C_{1-6} opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquilamino C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}, amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, formilo, carboxi, carbamoilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-10}-carbonilo, ariloxi C_{6-10}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, mono-alquil C_{1-6}-carbamoilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoilo, aril C_{6-10}-carbamoilo, carbamoilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfonilo C_{1-6}, formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-10}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquilsulfonilamino C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carboniloxi, aril C_{6-10}-carboniloxi, alcoxi C_{1-6}-carboniloxi, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxi, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxi, aril C_{6-10}-carbamoiloxi, nicotinoiloxi y ariloxi C_{6-10}.
El "grupo lábil" representado por L en la fórmula anterior incluye un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilsulfoniloxi C_{1-6} opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etc.) y arilsulfoniloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido. En el "arilsulfoniloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido", el grupo sustituyente incluye 1 a 3 grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado (por ejemplo, alquilo C_{1-6} que puede tener 1 a 5 átomos de halógenos, anteriormente descritos) y alcoxi C_{1-6} (por ejemplo alcoxi C_{1-6} que puede tener 1 a 5 átomos de halógenos, anteriormente descritos). Ejemplos del "aril sulfoniloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido" incluyen bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 1-naftalenosulfoniloxi y 2-naftalenosulfoniloxi.
L es preferentemente un átomo de halógeno.
Como sales de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (IV) y (V) se usan, por ejemplo, una sal con una base inorgánica, una sal de amonio, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico y una sal con un aminoácido básico o ácido.
Ejemplos preferidos de la sal con una base inorgánica incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos como una sal de sodio, sal de potasio, etc.; sales de metales alcalinotérreos como una sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc. y sales de aluminio, etc. Ejemplos preferidos de la sal con una base orgánica incluyen, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicicloexilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, etc. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido inorgánico incluyen, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido orgánico incluyen, por ejemplo, sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido benconosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc. Ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido básico incluyen, por ejemplo, sales con arginina, lisina, ornitina, etc. y ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
Entre estas sales, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando están contenidos grupos funcionales ácidos en el compuesto, se usan sales inorgánicas como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.) o sales de amonio y, cuando están contenidos grupos funcionales básicos en el compuestos, se usan sales inorgánicas como hidrocloruro, sulfato, fosfato e hidrobromato o sales orgánicas como acetato, maleato, fumarato, succinato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, citrato y tartrato.
En el procedimiento de la presente invención, en primer lugar es escindido selectivamente el enlace éter del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo [también denominado en lo sucesivo compuesto (I)] para producir el compuesto (II).
Esta reacción se lleva a cabo habitualmente en presencia de un ácido. El ácido usado en esta reacción incluye, por ejemplo, ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.), ácidos orgánicos [por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido sulfónico (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido canforsulfónico) etc.], ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de estaño, cloruro de hierro, cloruro de titanio, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, etc.). En particular, se prefieren un ácido de Lewis y un ácido sulfónico (ácido metanosulfónico).
A veces, esta reacción se puede producir ventajosamente en presencia de un mercaptano o sulfuro. Este mercaptano incluye, por ejemplo, alquilmercaptanos de C_{1} a C_{8} (por ejemplo, metilmercaptano, etilmercaptano, propilmercaptano, isopropilmercaptano, butilmercaptano, isobutilmercaptano, gentilmercaptano, 2-pentilmercaptano, neopentilmercaptano, hexilmercaptano, heptilmercaptano, etc.), dimercaptanos (por ejemplo, 1-2-dimercaptoetano, 1,2-mercatopropano, 1,3-dimercaptopropano, 1,4-mercaptobutano, 1,5-mercaptopentano, 1,6-mercaptohexano, etc.), mercaptoácidos (por ejemplo, ácido mercaptoacético, ácido 2-mercaptopropiónico, ácido 3-mercaptopropiónico, ácido 2-mercaptobutanóico, etc.), mercaptoaminas (por ejemplo, 2-mercaptoetilamina, 3-mercaptopropilamina, etc.), aminoácidos (por ejemplo, cisteína, etc.) y mercaptanos aromáticos (por ejemplo, fenilmercaptano, naftilmercaptano, p-cloromercaptano, mercaptoanilina, etc.). El sulfuro incluye, por ejemplo, alquilsulfuros de C_{1} a C_{8} opcionalmente sustituidos (por ejemplo, dimetilsulfuro, etilmetilsulfuro, dietilsulfuro, metilpropilsulfuro, butilmetilsulfuro, isopropilmetilsulfuro, isobutilmetilsulfuro, terc-butilmetilsulfuro, 2-(metilito)etanol, 4-metiltio-1-butanol, etil-2-hidroxietilsulfuro, clorometilmetilsulfuro, 2-cloroetilmetilsulfuro, etilenosulfuro, propilenosulfuro, etc.), sulfuros aromáticos (por ejemplo, difenilsulfuro, bencilfenilsulfuro, metil-p-tolilsulfuro, tioanizol, 2-bromotioanizol, 4-bromotioanizol, 2-metiltioanilina, 3-metiltioanilina, etc.), aminoácidos (por ejemplo, metionina, etc.), disulfuros (por ejemplo, dimetildisulfuro, dietildisulfuro, dipropildisulfuro, dibutildisulfuro, diisopropildisulfuro, di-terc-butildisulfuro, etilmetildisulfuro, metilpropildisulfuro, diciclohexildisulfuro, bencilmetildisulfuro, bencildisulfuro, alildisulfuro, difenildisulfuro, p-tolildisulfuro, diforfurildisulfuro, 2,2'-dihidroxi-6,6'-dinaftildisulfuro, 2-hidroxietildisulfuro, ácido 3,3-ditiopropiónico, ácido 4,4'-ditiobutanoico, cistina, etc.). Entre estos es preferido el mercaptano y es preferentemente usada también metionina.
En particular, es preferida una combinación de metionina y ácido metanosulfónico.
Esta reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente y se puede usar cualquier disolvente en la medida en que no se inhiba la reacción y estos disolventes incluyan, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tatracloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, nitrobenceno, etc.), éteres (por ejemplo, etil-éter, isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo, etc.), ésteres (por ejemplo acetato de metilo, acetato de etilo, etc.) y alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, metoxi-etanol, etc.). Estos disolventes pueden ser usados solos o en una combinación de los mismos en una relación adecuada. Adicionalmente, el ácido anterior puede ser usado también como disolvente.
La cantidad del ácido usado es de 1 a 200 equivalentes, preferentemente 1 a 50 equivalentes con relación al Compuesto (I).
Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de un mercaptano, la cantidad de mercaptano usado es 1 a 100 equivalentes, preferentemente 1 a 20 equivalentes, con relación al Compuesto (I).
La temperatura de la reacción es habitualmente de -30 a 200ºC, preferentemente -10 a 150ºC.
El tiempo de la reacción es habitualmente de 0,5 a 24 horas, preferentemente 1 a 10 horas.
El Compuesto (III) así obtenido puede ser fácilmente aislado a través de medios conocidos en la técnica, por ejemplo, concentración, transferencia a otro disolvente, extracción con disolventes, cristalización, etc., y el compuesto de una pureza superior puede ser obtenido mediante recristalización.
En el procedimiento de la presente invención, el Compuesto (II) se hace reaccionar seguidamente con el Compuesto (III) para producir el Compuesto (IV).
Esta reacción se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base. Como la base se usan, por ejemplo aminas terciarias (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, etc.), aminas aromáticas (por ejemplo, piridina, picolina, quinolina, isoquinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, etc.), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, etc.) y alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, n-butóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, etc.).
Esta reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente y se puede usar cualquier disolvente en la medida en que la reacción no sea inhibida y estos disolventes incluyen, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, metoxietanol, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, cloribenceno, nitrobenceno, benzotrifluoruro, etc.), éteres (por ejemplo, etil-éter, isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, etc.), ésteres (acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, etc. Estos disolventes pueden ser usados solos o en una combinación de los mismos en una relación adecuada.
La cantidad de Compuesto (III) usado es de 1 a 10 equivalentes, preferentemente 1 a 5 equivalentes, con relación al Compuesto (II).
La cantidad de la base usada es de 1 a 20 equivalentes, preferentemente 1 a 5 equivalentes, con relación al Compuesto (I).
La temperatura de la reacción es habitualmente de -30 a 200ºC, preferentemente -10 a 150ºC.
El tiempo de la reacción es habitualmente de 0,5 a 24 horas, preferentemente 1 a 10 horas.
El Compuesto (IV) así obtenido puede ser fácilmente aislado por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, concentración, transferencia a otro disolvente, extracción con disolventes, cristalización, etc., y el compuesto de pureza superior puede ser obtenido por recristalización.
Seguidamente, el resto de amida del Compuesto (IV) es reducido para producir el Compuesto (V) objetivo.
El agente reductor usado en esta reacción incluye, por ejemplo, hidruros metálicos (por ejemplo hidruro de aluminio, hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de litio, dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio, etc.), complejos de boranos (por ejemplo, un complejo de borano-THF, catecol-borano, etc.), hidruro de dibutil-aluminio, y una mezcla de estos hidróxidos metálicos u ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, cloruro de cobalto, trifluoruro de boro, etc.).
Esta reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente en la medida en que la reacción no sea inhibida y se usan, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, metoxietanol, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, nitrobenceno, benzotrifluoruro, etc.) y éteres (por ejemplo, etil-éter, isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.). Se pueden usar dos o más de estos disolventes en combinación en una relación adecuada.
La cantidad del agente reductor usado es de 0,5 a 10 equivalentes, preferentemente 1 a 5 equivalentes, con relación al Compuesto (IV).
La temperatura de la reacción es habitualmente -30 a 150ºC, preferentemente -10 a 120ºC.
El tiempo de la reacción es habitualmente de 0,5 a 24 horas, preferentemente 1 a 10 horas.
El Compuesto (V) así obtenido puede ser fácilmente aislado por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, concentración, transferencia a otro disolvente, extracción con disolventes, cristalización, etc. y el compuesto de pureza superior puede ser obtenido por recristalización.
En el procedimiento de producción anteriormente descrito, el Compuesto (I) usado como material de partida puede ser producido, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento.
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El Compuesto (VI) es sometido a una reacción de amidación para proporcionar el Compuesto (I).
El Compuesto (VI) es un compuesto conocido fácilmente disponible y ejemplos del método de síntesis incluyen los métodos descritos en los documentos JP-A-2-96552, JP-A-6-206851 o la publicación Journal of Medicinal Chemistry, página 1326 (1989).
El método para sintetizar (1) ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxinaftaleno-2-acético como un ejemplo típico de Compuesto (VI) en el que R es metilo se describe, por ejemplo, en la publicación Syntetic Comunications, 11, 803-809, (1981), y los métodos para sintetizar (2) ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxinaftaleno-2-carboxílico y ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxinaftaleno-2-butírico se describen, por ejemplo, en la publicación Journal of Chemical Society Perkin Transaction I, 1889-1893 (1976).
La "reacción de amidación" se puede llevar a cabo mediante un método conocido en la técnica, por ejemplo, (1) el Compuesto (III) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula HNR^{1}R^{2} en presencia de un agente condensador de deshidratación o (2) un derivado reactivo del compuesto (III) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula HNR^{1}R^{2}.
En la reacción (I) anterior, el Compuesto (III), 1 a 5 equivalentes de un compuesto representado por la fórmula HNR^{1}R^{2} y 1 a 2 equivalentes de un agente condensador de deshidratación se hacen reaccionar en un disolvente inerte a temperatura ambiente durante 10 a 24 horas. Si es necesario, se añaden a la mezcla de reacción 1 a 1,5 equivalentes de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y/o 1 a 5 equivalentes de una base (por ejemplo, trietilamina, etc.).
El "agente condensador de deshidratación" incluye, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. En particular, es preferido WSC.
Como el disolvente inerte, por ejemplo, se pueden usar solos o en combinación disolventes de nitrilos (preferentemente acetonitrilo), disolventes de amidas (preferentemente DMF), disolventes de hidrocarburos halogenados (preferentemente diclorometano o disolventes de éteres (preferentemente THF).
En la reacción (2) anterior, un derivado reactivo del Compuesto (VI) y 1 a 5 equivalentes (preferentemente 1 a 3 equivalentes) de un compuesto representado por la fórmula HNR^{1}R^{2} se hacen reaccionar en un disolvente inerte de -20 a 50ºC (preferentemente a temperatura ambiente) durante 5 minutos a 40 horas (preferentemente 1 a 18 horas). La reacción se puede llevar a cabo si es necesario conjuntamente con 1 a 10 equivalentes, preferentemente 1 a 3 equivalentes de una base.
El "derivado reactivo" del Compuesto (VI) incluye haluros de ácidos (por ejemplo, cloruro de ácido, bromuro de ácido, etc.), anhídridos de ácidos mixtos (por ejemplo, anhídridos de ácidos con ácido alquil C_{1-6}-carboxílico, ácido aril C_{6-10} carboxílico o ácido alquil C_{1-6}-carbónico) y ésteres activos (por ejemplo, ésteres de los mismos con fenol opcionalmente sustituido, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida). El "grupo sustituyente" del "fenol opcionalmente sustituido" incluye uno a cinco grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado y alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado. El "fenol opcionalmente sustituido" incluye, por ejemplo, fenol, pentaclorofenol, pentafluorofenol, p-nitrofenol, etc. El derivado reactivo es preferentemente un haluro de ácido.
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La "base" incluye las bases ilustradas en el procedimiento 1 anterior, y ejemplos preferidos son carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, trietilamina y piridina.
Como el disolvente inerte, por ejemplo, se pueden usar un disolvente de éter, un disolvente de hidrocarburo halogenado, un disolvente aromático, un disolvente de nitrilo, un disolvente de amida, un disolvente de cetona, un disolvente de sulfóxido y agua, solos o como una mezcla de los mismos. En particular, se prefieren acetonitrilo, diclorometano y cloroformo.
En el Compuesto (V) obtenido en el procedimiento de la presente invención descrito con anterioridad, el monohidrato de hidrocloruro de (R)-(+)-6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina [también denominado en lo sucesivo Compuesto (V')] es nuevo, no se desnaturaliza incluso después de un almacenamiento durante un período de tiempo prolongado bajo condiciones habituales y tiene una excelente estabilidad. El Compuesto (V') muestra un modelo de difracción que tiene picos característicos en desplazamientos (valores d) de aproximadamente 23,1, aproximadamente 5,17, aproximadamente 4,72, aproximadamente 4,56, aproximadamente 4,38, aproximadamente 4,10, aproximadamente 3,93, aproximadamente 3,74, aproximadamente 3,16 y aproximadamente 3,09 angtrom mediante difracción de polvo de cristales por rayos X.
El Compuesto (V') tiene una excelente acción para inhibir la producción y secreción de proteína \beta-amiloide y, por tanto, es eficaz para prevenir y tratar enfermedades atribuibles a la proteína \beta-amiloide.
Adicionalmente, el Compuesto (V') es poco tóxico y es excelente en la transferencia al cerebro.
Consecuentemente, el Compuesto (V') es útil como un agente seguro para prevenir y tratar enfermedades atribuibles a la proteína \beta-amiloide, particularmente la producción y secreción de proteína \beta-amiloide en mamíferos (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, conejos, cabras, caballos, cerdos, ganado, monos, seres humanos, etc.).
Las enfermedades incluyen enfermedades como, por ejemplo, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide y trastornos provocados por la proteína \beta-amiloide en el momento de una perturbación cerebrovascular y el Compuesto (V') es usado de forma particularmente preferible contra la enfermedad de Alzheimer.
El Compuesto (V') se puede formar como una preparación farmacéutica por medios conocidos en la técnica y el Compuesto (V') puede ser administrado de forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, a través de una administración tópica, rectal o intravenosa) como tal o como una composición farmacéutica en la forma, por ejemplo, de comprimidos (que incluyen comprimidos revestidos de azúcares, comprimidos revestidos con películas), polvos, gránulos, cápsulas (incluidas cápsulas blandas), soluciones, inyecciones, supositorios y agentes de liberación sostenida preparados mezclándolos adecuadamente con una cantidad adecuada de excipientes farmacológicamente aceptables en el procedimiento de elaboración farmacéutica.
El contenido de Compuesto (V') en la composición farmacéutica es habitualmente de 0,1 a 100% en peso de la composición completa. La dosis se hace variar dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedades previstas, etc. y, por ejemplo, cuando es usado como el agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, el ingrediente activo (Compuesto (V')) puede ser administrado por vía oral a un adulto (aproximadamente de 60 kg) en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 100 mg, más preferentemente 5 a 100 mg en una parte y puede ser administrado en una a varias partes divididas al día.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en la producción de la composición farmacéutica incluyen una amplia diversidad de materiales portadores convencionales orgánicos o inorgánicos como materiales farmacéuticos, por ejemplo, excipientes, lubricantes, aglutinantes o disgregantes en preparaciones sólidas; disolventes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, tampones y analgésicos en preparaciones líquidas. Si es necesario, se pueden usar también aditivos como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes, adsorbentes, agentes humectantes, etc.
Los excipientes usados incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa microcistalina y anhídrido silícico y ligero.
Los lubricantes usados incluyen, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Los aglutinantes usados incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, azúcar blanco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.
Los disgregantes usados incluyen, por ejemplo almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, cerboximetil-almidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa, etc.
Los disolventes usados incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, etc.
Los solubilizantes usados incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc.
Los agentes de suspensión incluyen, por ejemplo tensioactivos como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerina y polímeros hidrófilos como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Los agentes isotónicos usados incluyen, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, etc.
Los tampones usados incluyen, por ejemplo, tampones como fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos.
Los analgésicos usados incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico, etc.
Los conservantes usados incluyen, por ejemplo, paraoxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Los antioxidantes usados incluyen, por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico, etc.
En lo que sigue, la presente invención se describe mediante los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, que sin embargo no está previsto que limiten la presente invención.
Ejemplo de Referencia 1
Ácido 2-(6-metoxi-1-oxotetralin-2-ilideno)acético
Se mezclaron 1150 g de 6-metoxi-1-tetralona, 1812 g de ácido glioxílico acuoso al 40%, 2300 ml de diglima y 638 ml de agua purificada. Se añadieron gota a gota 283 ml de ácido sulfúrico concentrado bajo agitación a temperatura ambiente y seguidamente la mezcla se agitó de 103 a 105ºC durante 6 horas. Posteriormente la solución de la reacción se enfrió con agua y se agitó durante 1 hora, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron 5 veces con 1,6 l de agua purificada. Mediante secado bajo presión reducida a 50ºC, se obtuvo el compuesto del título, 1215 g (rendimiento 80,2%) en forma de cristales marrones-amarillos pálidos.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) ppm: 2,98-3,03 (2H, m), 3,41-3,45 (2H, m), 3,89 (3H, s), 6,73 (1H, d), 6,87-91 (2H, m), 8,09 (1H, d).
Ejemplo de Referencia 2
Ácido 2-(6-metoxi-1-oxotetralin-2-il)acético
Se mezclaron 1212 g de ácido 2-(6-metoxi-1-oxotetralin-2-ilideno)acético, 3636 ml de ácido acético y 1357 ml de agua purificada. Se añadieron en pequeñas partes 409 g de polvo de zinc a esta suspensión y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas y, cuando la solución estaba caliente, el zinc se separó por filtración. El recipiente y el zinc se lavaron con 606 ml de ácido acético a 80ºC y se añadieron gota a gota 2885 ml de agua caliente al filtrado, que seguidamente se enfrió con agua y se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron 4 veces con 1,45 l de agua purificada. Mediante secado a presión reducida a 50ºC, se obtuvo el compuesto del título, 1173 g (rendimiento 95,9%), en forma de cristales marrones-amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) ppm: 1,92 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,84-3,06 (3H, m), 3,84 (3H, s), 6,90 (2H, m), 7,84 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 3
N,N-dimetil-(6-metoxi-1-oxo-2-tetralin)acetamida
Se mezclaron 1170 g de ácido 2-(6-metoxi-1-oxotetralona-2-il)acético, 7020 ml de acetonitrilo y 733 ml de trietilamina. Se le añadieron gota a gota 645 ml de cloruro de pivaloilo de 5 a 10ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, seguidamente se le añadieron 611 g de hidrocloruro de dimetilamina, se le añadieron gota a gota 1047 ml de trietilamina de 1 a 10ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron 3510 ml de agua purificada a la solución de la reacción, que seguidamente se extrajo con 14,04 l de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con 3510 ml de bicarbonato de sodio al 5% y seguidamente con 3510 ml de agua purificada. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida de forma que la cantidad de la solución restante resultó ser de 3510 g. La solución restante se cristalizó añadiendo 2750 ml de diisopropil-éter y se le añadieron gota a gota 6030 ml de diisopropil-éter y se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento sobre hielo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron dos veces con 2,20 l de diisopropil-éter y se secaron bajo presión reducida a 50ºC para proporcionar 1061 g del compuesto del título (rendimiento 81,3%) en forma de cristales marrones-amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) ppm: 1,91 (1H, m), 2,26-3,34 (2H, m), 2,93 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,10-3,21 (3H, m), 3,85 (3H, s), 6,68 (1H, d), 6,81 (1H, m), 7,99 (1H, d).
Ejemplo de Referencia 4
N,N-dimetil-(1-hidroxi-6-metoxi-2-tetralin)acetamida
Se mezclaron 1056 de N,N-dimetil-(6-metoxi-1-oxo-2-tetralin)acetamida y 5280 ml de metanol y se le añadió gota a gota una solución de 198,8 g de tetrahidroborato de sodio en 1190 ml de dimetilacetamida de 5 a 20ºC bajo una atmósfera de N_{2}, se calentó y se agitó a una temperatura interna de 33 a 35ºC durante 2,5 horas. La solución de la reacción se enfrió y se neutralizó de 5 a 10ºC haciendo gotear ácido clorhídrico, seguidamente se añadieron 5280 ml de agua purificada, la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida hasta que su volumen se redujo hasta aproximadamente la mitad, se añadieron 5280 ml de agua purificada a la solución restante que seguidamente se concentró nuevamente bajo presión reducida, de forma que la cantidad de solución restante resultó ser de 5280 g. Los cristales precipitados se recogieron por filtración se lavaron con 2020 ml de agua fría y se secaron a 40ºC bajo presión reducida para proporcionar 870,8 g del compuesto del título en forma de cristales amarillos pálidos (rendimiento 81,8%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) ppm: 1,56-1,63 (1H, m), 1,93-1,97 (1H, m), 2,25-2,28 (1H, m), 2,28-2,46 (1H, m), 2,63-2,90 (3H, m), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,69 (1H, s ancho), 3,78 (3H, s), 4,43 (1H, d), 6,58-6,63 (1H, m), 6,74-6,79 (1H, m), 7,48 (1H, d).
Ejemplo de Referencia 5
N,N-dimetil-[6-metoxi-2-(3,4-dihidronaftaleno)]acetamida
Se mezclaron 866,0 g de N,N-dimetil-(1-hidroxi-6-metoxi-2-tetralin)acetamida, 4330 ml de tolueno y 17,3 g de hidrato de ácido p-toluenosulfónico y se calentó durante 3 horas bajo reflujo. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguidamente se lavó dos veces con 2165 ml de bicarbonato de sodio acuoso al 5% y seguidamente con 2165 ml de agua purificada y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar
764,7 g del compuesto del título (rendimiento 94,8%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) ppm: 2,30 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,25 (2H, s), 3,79 (3H, s), 6,21 (1H, s), 6,65-6,68 (2H, m), 6,92 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 6
(+)-N,N-dimetil-(6-metoxi-2-tetralin)acetamida
Se introdujeron 0,338 g de bis[[(S)-[2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]]diclororutenio]-trietilamina en un autoclave de 1 l que seguidamente se sustituyó con argón y se inyectó una solución de 190 g de N,N-dimetil-[6-metoxi-2-(3,4-dihidronaftaleno)]acetamida en 570 ml de etanol en el autoclave de 1 l bajo presión de argón. Bajo presión de hidrógeno mantenida de 5 MPa a 4 MPa, la mezcla se hizo reaccionar a 70ºC durante 20 horas. La solución de la reacción se enfrió a 30ºC y se retiró del autoclave de 1 l, seguidamente se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida, para proporcionar 285 g de producto. Se le añadieron 630 ml de diisopropil-éter y se sometió a destilación azeotrópica hasta que la cantidad de la solución restante resultó ser de 305 g. Seguidamente se añadieron 550 ml de isopropil-éter a la solución restante, la mezcla se disolvió calentando a 60ºC, se le añadieron 9,5 g de carbón activo y se agitó a 60ºC durante 15 minutos, el carbón activo se separó por filtración y el filtrado se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con 190 ml de diisopropil-éter y se secaron a 40ºC bajo presión reducida, para proporcionar 163 g del compuesto del título en forma de cristales blancos (rendimiento 85%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) ppm: 1,34-1,48 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,29-2,46 (m, 4H), 2,79-2,91 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,61-6,69 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J=8,3Hz).
Ejemplo 1
(+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida
17
Se añadieron en pequeñas partes 362,8 g de DL-metionina y 546,0 g de (+)-N,N-dimetil-(6-metoxi-2-tetralin)acetamida a 1638 ml de ácido metanosulfónico y se disolvió. La solución se hizo reaccionar durante 8 horas bajo calentamiento a una temperatura interna de 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se enfrió a una temperatura interna de 10ºC, se le añadieron 2370 ml de metanol, 1092 ml de agua fría e hidróxido de amonio frío al 25% en este orden, para ajustar su valor del pH a 7,0. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a 30ºC durante 1 hora, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron dos veces con 1640 ml de una mezcla de metanol y agua potable (1:2). Cuando los cristales se secaron a 50ºC hasta que su peso se hizo constante, se obtuvo el compuesto del título, 475,3 g (87,7%) en forma de cristales amarillo pálido.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 1,32-1,36 (1H, m), 1,82-1,86 (1H, m), 2,04-2,08 (1H, m), 2,22-2,32 (3H, m), 2,63-2,74 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,96 (3H, s), 6,45-6,50 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,1Hz), 8,96 (1H, s).
Ejemplo 2
(+)-N,N-dimetil-(6-(4-bifenilil)metoxi-2-tetralin)acetamida
18
Se disolvieron 378,6 g de 4-hidroximetilbifenilo en 1133 ml de DMF y se le añadieron gota a gota 177,6 ml de cloruro de tionilo a una temperatura interna de 20ºC o menos. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron 2267 ml de acetato de etilo a la solución de la reacción y se enfrió a 10ºC y se añadieron gota a gota 1133 ml de agua potable a 20ºC o menos. La capa orgánica se separó y se lavó con 1133 ml de carbonato de sodio acuoso al 10%, 1133 ml de bicarbonato de sodio acuso al 5% y 1133 ml de agua, por este orden. La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida hasta que la cantidad de la solución restante resultó ser de 763 mg, seguidamente se le añadieron 872 ml de DMF y la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida para separar por destilación el acetato de etilo restante, con lo que se obtuvieron 1286 g de solución de 4-clorometilbifenilo en DMF (contenido, 32,1%; rendimiento, 99,1%). Se le añadieron 475,9 g de (+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida, 516,4 g de carbonato de potasio y 436 ml de DMF y se agitó durante 3 horas a una temperatura interna de 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1308 ml de metanol a la solución de la reacción, se le añadieron 1744 ml de agua a una temperatura interna mantenida a aproximadamente 60ºC y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Seguidamente, la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 1 hora y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 1744 ml de metanol y seguidamente dos veces con 2180 ml de agua previamente calentada a 40ºC. Mediante el secado del producto a 50ºC bajo presión reducida, se obtuvo el compuesto del título, 726,8 g (rendimiento 96,7%) en forma de cristales amarillo pálido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42-1,48 (1H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 2,30-2,47 (4H, m), 2,79-2,91 (3H, m), 2,97 (3H, s) 3,01 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,73-6,78 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8,3Hz), 7,34-7,62 (9H, m).
Ejemplo 3
Monohidrato de hidrocloruo de (R)-(+)-(6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina
19
Se pusieron en suspensión 695 g de (+)-N,N-dimetil-(6-(4-bifenilil)metoxi-2-tetralin)acetamida en 3475 ml de tolueno y se le añadieron gota a gota 562 mg de bis-(2-metoxietoxi)aluminato-hidruro de sodio(solución al 70% en tolueno) a una temperatura interna de 20ºC o menos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, seguidamente se añadieron gota a gota 695 ml de hidróxido de sodio acuoso 4 N a 20ºC o menos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas y seguidamente la capa orgánica se separó. Adicionalmente, la capa orgánica se lavó dos veces con 695 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y dos veces con 1390 ml de agua. Se añadieron 348 ml de tolueno a la capa orgánica y se calentó a 60ºC y se le añadieron gota a gota 175 ml de ácido clorhídrico concentrado (contenido: 36%). La mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento sobre hielo y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 695 ml de tolueno y 1390 ml de metanol acuoso al 50% por este orden. Mediante un secado del producto a 40ºC bajo presión reducida, se obtuvo el compuesto del título, 723 g (rendimiento: 94,4%) en forma de cristales amarillo pálido. El modelo de difracción de polvo de cristales por rayos X se muestra en la Fig. 1 (dispositivo de medición: Rigaku RINT2500V (ultra X18) (Rigaku Denki Co., Ltd.).
Datos sobre el modelo de difracción de polvo de cristales por rayos X
100
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,32-1,40 (1H, m), 1,62-1,74 (3H, m), 1,82-1,90 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 2,74 (6H, s), 2,76-2,82 (3H, ancho), 3,08-3,16 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,72-6,80 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8,0Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,44-7,54 (4H, m), 7,64-7,72 (4H, m), 10,4 (1H, ancho).
Ejemplo 4
Purificación de monohidrato de hidrocloruro de (R)-(+)-(6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina
Se disolvieron 479,8 g de hidrocloruro de (R)-(+)-(6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina en bruto obtenido en el Ejemplo 3 en una mezcla de 3186 ml de tatrahidrofurano y 864 ml de agua a 60ºC. Se le añadieron 24 g de carbón activo y se agitó a 60ºC durante 30 minutos. El carbón activo se separó por filtración y se lavó con una mezcla de 336 ml de tetrahidrofurano y 216 ml de agua. El filtrado se calentó a 60ºC y se le añadieron gota a gota 2688 ml de tetrahidrofurano bajo agitación. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó de 5 a 10ºC durante 2 horas y los cristales precipitados se recogieron por centrifugación. Los cristales se lavaron con una mezcla de 216 ml de tetrahidrofurano y 744 ml de agua, para proporcionar el compuesto del título en una forma pura (390,5 g, 85%).
Aplicación industrial
Como el enlace éter es selectivamente escindido sin escindir el enlace de amida presente en la misma molécula y las aminas terciarias no son convertidas en sales cuaternarias, el procedimiento de la invención es un procedimiento conveniente e industrialmente ventajoso, en el que pueden ser producidos derivados de aminas de elevadas calidades que tienen la acción de inhibir la secreción y acumulación de proteína amiloide \beta con un rendimiento elevado.

Claims (12)

1. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula:
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20
en la R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o conjuntamente con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B es un anillo de tetralina opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1-6} divalente y opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende escindir selectivamente el enlace éter de un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
21
en la que R representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido y los demás símbolos tienen los mismos significados definidos con anterioridad, o una sal del mismo, en presencia de un ácido y un mercaptano o sulfuro.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido es un ácido de Lewis.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido es ácido sulfónico.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el enlace éter es selectivamente escindido en presencia de ácido metanosulfónico y metionina.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o aralquilo C_{7-19} opcionalmente sustituido.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el enlace éter de (+)-N,N-dimetil-(6-metoxi-2-tetralin)acetamida es selectivamente escindido para producir (+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida.
7. Un compuesto representado por la fórmula:
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22
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, un anillo condensado formado por los anillos A y B representa un anillo de tetralina opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido, o una sal del mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, que es (+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida.
9. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula:
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B representa un anillo de tetralina opcionalmente sustituido, X representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido, o una sal del mismo que comprende permitir que un compuesto representado por la fórmula:
24
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos, o una sal del mismo producido mediante el procedimiento según la reivindicación 1, reaccione con un compuesto representado por la fórmula:
X-L
en la que X tiene el mismo significado anteriormente definido y L representa un grupo lábil o un grupo hidroxilo.
10. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula:
25
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o, junto con su átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo condensado formado por los anillos A y B es un anillo de tetralina opcionalmente sustituido, X representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, o un grupo cíclico opcionalmente sustituido e Y representa un grupo hidrocarburo alifático C_{1-6} divalente opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende permitir que un compuesto representado por la fórmula:
26
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos o una sal del mismo producida mediante el procedimiento según la reivindicación 1, reaccione con un compuesto representado por la fórmula:
X-L
en la que X tiene el mismo significado anteriormente definido y L representa un grupo lábil o un grupo hidroxilo, para producir un compuesto representado por la fórmula:
27
en la que los símbolos tienen los mismos significados anteriormente definidos, o una sal del mismo, y seguidamente someter el mismo a una reacción de reducción.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que X es un grupo aromático con estructura de anillos opcionalmente sustituido o un grupo aromático condensado opcionalmente sustituido.
12. El procedimiento según la reivindicación 10, que comprende escindir selectivamente el enlace éter de (+)-N,N-dimetil-(6-metoxitetralin)acetamida, para producir (+)-N,N-dimetil-(6-hidroxi-2-tetralin)acetamida, hacer reaccionar seguidamente la misma con 4-clorometilbifenilo para producir (+)-N,N-dimetil(6-(4-bifenilil)metoxi-2-tetralin)-acetamida y someter seguidamente la misma a una reacción de reducción para producir monohidrato de hidrocloruro de (R)-(+)-6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-tetralina.
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