ES2312785T3 - Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa. Download PDF

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Han-Cheng Zhang
Bruce E. Maryanoff
David F. Mccomsey
Kimberly White
Hong Ye
Leonard Hecker
Bruce R. Conway
Keith Demarest
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): (Ver fórmula) donde R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, pirimidinilo, benzotienilo y quinolinilo; R 1 se selecciona entre -alquenil(C2-C8)-R 5 o -heteroaril-R 6 ; donde un átomo de carbono del anillo de heteroarilo forma el punto de unión al átomo de nitrógeno del indol; R 5 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-OH, -O-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-NH2, -O-alquil(C1-C8)-NH(alquilo C1-C8), -O-alquil(C1-C8)-N(C1 - 8)alquil)2, -O-alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-SO2-alquilo C1-C8, -O-alquil( C1-C8)-SO2-NH2, -O-alquil(C1-C8)-SO2-NH(alquilo C1-C8), -O-alquil(C1-C8)-SO2-N(alquilo C1-C8)2, -O-C(O) H, -O-C(O)-alquilo C1-C8, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(alquilo C1-C8), -O-C(O)-N(alquilo C1-C8)2, -O-alquil(C1-C8)-C( O)H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-CO2H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil( C1-C8)-C(O)-NH2, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-NH(alquilo C1-C8), -O-alquil(C1-C8)-C(O)-N(alquilo C1-C8)2, -C(O) H, -C(O)-alquilo C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C8), -C(O)-N( alquilo C1-C8)2, -SH, -S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -S-alquil( C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-OH, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH2, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH(al-quilo C1-C8), -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-N(alquilo C1-C8)2, -S-alquil(C1-C8)-NH(alquilo C1-C8), -SO2 - alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2NH(alquilo C1-C8), -SO2-N(alquilo C1-C8)2, -N-R 7 , -alquil(C1-C4)-N-R 7 , ciano, (halo)1 - 3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R 6 , -alquil(C1-C4)-cicloalquil-R 6 , -heterociclil-R 6 -alquil(C1-C4)-heterociclil-R 6 , -aril-R 6 , -alquil(C1-C4)-aril-R 6 , -heteroaril-R 6 y -alquil(C1-C4)-heteroaril-R 6 ; R 6 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-(halo)1 - 3 y -alquil(C1-C3)-OH; con la condición de que, cuando R 6 está unido a un átomo de carbono, R 6 se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C1-C8, -C(O)NH2, -NH2, -NH(alquilo C1-C8), -N(alquilo C1-C8)2, ciano, halo, -alcoxi(C1-C3)-( halo)1 - 3, hidroxi y nitro; R 7 son 2 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -alquenilo C2-C3, -alquinilo C2-C8, - alquil(C1-C8)-OH, -alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-NH2, -alquil (C1-C8)-NH(alquilo C1-C8), -alquil(C1-C8)-N(alquilo C1-C8)2, -(C1 - 3)alquil-S-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C (O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1 - 8-alquil), -C(O)-N(alquilo C1-C8)2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-C8), -SO2-N(alquilo C1-C8)2, -C(N)-NH2, -cicloalquil-R 8 , -alquil(C1-C8)-heterociclil-R 8 , -aril-R 8 , -alquil(C1-C8)-aril-R 8 y -alquil(C1-C8)-heteroaril-R 8 ; R 8 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-(halo)1 - 3 o -alquil(C1-C8)-OH; con la condición de que...

Description

Pirrolinas sustituidas útiles como inhibidores de quinasa.
Campo de la invención
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional Núm. 60/386002 presentada el 5 de Junio de 2002, que es incorporada como referencia en la presente memoria.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, los métodos para producirlos y los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. Más concretamente, esta invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos útiles como inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos, los métodos para producir tales compuestos y los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas
duales.
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Antecedentes de la invención
La Patente de los Estados Unidos 5.057.614 de Davis, et. al., describe compuestos de pirrol sustituidos de fórmula I como sustancias terapéuticamente activas para su uso en el control o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} significa hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, trialquil-aminoalquilo, aminoalquilaminoalquilo, azidoalquilo, acilaminoalquilo, aciltioalquilo, alquilsulfonilamino-alquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonil-alquilo, alquilsulfoniloxialquilo, alquilcarboniloxi-alquilo, cianoalquilo, amidinoalquilo, isotiocianato-alquilo, glucopiranosilo, carboxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, hidroxialquiltio-alquilo, mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o carboxialquiltioalquilo o un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{n}-W-Het (a), -(CH_{2})_{n}-T-C(=V)-Z (b),
-(CH_{2})_{n}-NH-C(=O)-Im (c), o -(CH_{2})_{n}-NH-C(=NH)-Ar (d)
en la que Het significa un grupo heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V significa O, S, NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}, Z significa alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, Im significa 1-imidazolilo, Ar significa arilo, y n representa 2-6; R^{2} significa hidrógeno, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilamino-alquilo, acilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltio-alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltio o alquilsulfinilo; R^{3} significa un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y uno de X e Y significa O y el otro significa O, S, (H,OH) o (H,H); con la condición de que R^{1} tiene un significado diferente de hidrógeno cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo o 6-hidroxi-3-indolilo, R^{4}, R^{5} y R^{7} significan cada uno hidrógeno, R^{6} significa hidrógeno o hidroxi y X e Y significan ambos O y cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada uno hidrógeno, X significa (H,H) e Y significa O; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I con bases y de los compuestos alcalinos de fórmula I con ácidos; donde el grupo carbocíclico aromático R^{3} se define como un grupo monocíclico o policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o bicíclico tal como fenilo o naftilo que puede estar no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido,
(halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; donde el grupo carbocíclico aromático R^{3} se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2- o 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- o 3-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-nitrofenilo, 3- o 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo o 1- o 2-naftilo; donde el grupo aromáticos heterocíclico R^{3} se define como un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionado opcionalmente con un anillo de benceno y sustituido o no sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -N(alquilo C_{1}-C_{7})_{2}, -S-alquilo C_{1}-C_{7}, -C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}; donde el grupo aromático heterocíclico R^{3} es 2- o 3-tienilo, 3-benzotienilo, 1-metil-2-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 3-indolilo, 1- o 2-metil-3-indolilo, 1-metoximetil-3-indolilo, 1-(1-metoxietil)-3-indolilo, 1-(2-hidroxipropil)-3-indolilo, 1-(4-hidroxibutil)-3-indolilo, 1-[1-(2-hidroxietiltio)-etil]-3-indolilo, 1-[1-(2-mercaptoetiltio)etil]-3-indolilo, 1-(1-feniltioetil)-3-indolilo, 1-[1-(carboxi-metiltio)-etil]-3-indolilo o 1-bencil-3-indolilo; y, cuando el grupo aromático heterocíclico R^{3} es 3-indolilo, el átomo de nitrógeno de 3-indolilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil(C_{1}-C_{7}) alcoxi C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-hidroxi, -alquil C_{1}-C_{7}-(halo)_{1-3}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -alquil C_{1}-C_{7}-N(alquil C_{1}-C_{7})_{2},
-alquil C_{1}-C_{7}-N^{+}(alquilo C_{1}-C_{7})_{3}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquil C_{1}-C_{7})NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-N_{3}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-S-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-SO_{2}-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-SH, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-O-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(N), -alquil C_{1}-C_{7}-C(NH)-NH_{2}, glucopiranosilo, -alquil C_{1}-C_{7}-CO_{2}H, -alquil C_{1}-C_{7}-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(O)-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-OH, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-SH, -alquil(C_{1}-C_{7})-S-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{2-6}-W-Het (donde W se selecciona entre NH, S o un enlace; donde Het es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático fusionado opcionalmente con un anillo de benceno y sustituido o no sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -alquil C_{1}-C_{7}-N(alquilo C_{1}-C_{7})_{2}, -S-alquilo C_{1}-C_{7}, -C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}; donde cuando Het es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno aromático, un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo óxido; y, donde Het se selecciona entre imidazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, piridilo o pirimidinilo), -(CH_{2})_{2-6}-T-C(V)-Z (donde T se selecciona entre NH o S; V se selecciona entre O, S, NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}; y, Z se selecciona entre -S-alquilo C_{1}-C_{7}, NH_{2}, NH(alquil C_{1}-C_{7}) o N(alquil C_{1}-C_{7})_{2}), -(CH_{2})_{2-6}-NH-C(O)-1-imidazolilo o -(CH_{2})_{2-6}-NH-C(=NH)arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquil-sulfinilo o alquilsulfonilo).
La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.037.475 de Faul, et. al., describe un método para elaborar una indolilmaleimida sustituida en N de fórmula I como sustancia terapéuticamente activa para su uso el control o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares:
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utilizando un reactivo organometálico y una 3-indolomaleimida organometálica activada sustituida opcionalmente en presencia de un catalizador metálico de transición de paladio donde R^{2} se selecciona entre un grupo eliminable e indol-3-ilo opcionalmente sustituido, R^{3} se selecciona entre hidrógeno y un grupo protector, los R^{7} son hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, -NHCO-(alquilo), o -NR^{9}R^{10}; donde R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, o metilo, R^{8} es hidrógeno o un sustituyente opcional seleccionado entre, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, acilamino-alquilo, aciloxialquilo, cianoalquilo, amidinoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonil-alquilo, arilo, alquilarilo, aminoalquilo, heteroarilo, carbonilalquilo, amidinotioalquilo, nitroguanidino-alquilo, un grupo protector, un resto alquilglucosa, o un grupo de fórmula:
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-(CH_{2})_{n}-W-Het, -(CH_{2})_{n}-T-C(=V)-A,
-(CH_{2})_{n}-NH-C(=NH)-Ar, -C_{1}-C_{4}, 
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-(CH_{2})-O-C(=O)-NH-cicloalquilo,
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donde Het significa un grupo heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V significa O, S, NH o NCN, A significa alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, y Ar significa arilo; R^{16} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, acetilo, arilo, -CH(aril)_{2}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, guanidino, -C(=N(alcoxi-carbonil))-NH-(alcoxicarbonilo), amidino, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o heterociclilo; R^{14} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o R^{8} y R^{14} se unen entre sí a través de un grupo de fórmula (-(CH_{2})_{r}-X-(CH_{2})-) donde X es -(C(-(CH_{2})_{6}-R^{17})(-(CH_{2})_{6}-R^{18}))- donde R^{17} y R^{18} son independientemente hidroxi, carboxi, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino, ciano, amidino o aminocarbonilo, y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, p y q son 1, 2, 3 o 4, r es 1, 2 o 3, s es 0, 1, 2 o 3, t es 1 o 2, y u es 0 o 1.
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La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.721.245 de Davis, et. al., describe compuestos de 4-[3-indolil]-1H-pirrolona sustituidos de fórmula I:
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donde R es hidrógeno o hidroxi, R^{1} y R^{2} tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}- y R^{7} es hidrógeno o R^{1} y R^{7} tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}- y R^{2} es hidrógeno; R^{3} es un grupo arilo o heterocíclico aromático; R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; R^{8} es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-R^{9} o -(CH_{2})_{q}-R^{10}; R^{9} es hidrógeno, alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, ciano, amidino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo o aminotiocarbonilo; R^{10} es hidroxi, alcoxi, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquiltio, alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino, isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, un heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 5 o 6 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula -U-C(V)-W; U es S o NH; V es NH, NNO_{2}, NCN, CHNO_{2}; W es amino, monoalquilamino o dialquilamino; uno de X e Y es O y el otro es O o (H,H); Z es CH o N; m, p y q son, independientemente, un número entero de 0 a 5, y n es un número entero de 1 a 5, con la condición de que q y m son, independientemente, de 2 a 5 cuando Z es N; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I con bases y de los compuestos alcalinos de fórmula I con ácidos, como sustancias terapéuticamente activas para su uso en el control o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.624.949 de Heath, Jr., et. al., describe derivados de bis-indolomaleimida de fórmula:
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donde
W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno C_{2}-C_{6}, alquileno sustituido, alquenileno C_{2}-C_{6}, -arilo-, -aril(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico fusionado-, -bicíclico fusionado-(CH_{2})_{m}O-, -NR_{3}-, -NOR_{3}-, -CONH- o -NHCO-; X e Y son independientemente C_{1}-C_{4} alquileno, alquileno sustituido, o juntos, X, Y y W se combinan para formar (CH_{2})_{n}-AA-; R_{1} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro, NR_{4}R_{5} o -NHCO(C_{1}-C_{4})alquilo; R_{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2} o hidroxi; R_{3} es hidrógeno, (CH_{2})_{m}arilo, alquilo C_{1}-C_{4}, -COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CONR_{4}R_{5}, -C(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR_{4}R_{5}) o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}); R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, o se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado; AA es un resto aminoácido; m es independientemente 0, 1, 2 o 3; y n es independientemente 2, 3, 4 o 5 como inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) y como inhibidores selectivos de PKC\beta-I y PKC\beta-II.
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La Solicitud de Patente WO 00/06564 describe compuestos de maleimida disustituidos de Fórmula (I):
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donde R^{1} representa hidrógeno o alquilo; R^{2} representa arilo, cicloalquilo o un heterociclo; R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi; y R^{4} es W, o R^{4} y R^{3} o R^{4} y R^{5} pueden formar juntos un anillo sustituido con W; donde W representa -(CH_{2})_{l}-(Y)_{m}-(CH_{2})_{n}-Z como inhibidores de PKC\beta.
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La Solicitud de Patente WO 00/21927 describe compuestos de 3-amino-4-arilmaleimida que tienen la fórmula (I):
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o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: R es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R^{1} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R^{2} es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; R^{3} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o aralquilo donde el radical arilo está sustituido o no sustituido; o, R^{1} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, sencillo o fusionado, opcionalmente sustituido y un método para el tratamiento de afecciones asociadas con la necesidad de inhibición de GSK-3, tales como la diabetes, demencias tales como la enfermedad de Alzheimer y la depresión maníaca.
Los compuestos de pirrolina sustituidos de la presente invención no han sido descritos hasta ahora.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de pirrolina sustituidos útiles como inhibidores de quinasas o quinasas duales (en concreto, una quinasa seleccionada entre la proteína quinasa C o la glucógeno sintasa quinasa-3; y, más concretamente, una quinasa seleccionada entre la proteína quinasa C \alpha, la proteína quinasa C \beta-II, la proteína quinasa C \gamma o la glucógeno sintasa quinasa-3\beta), los métodos para su producción y los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
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Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos de Fórmula (I)
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donde
R
se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, pirimidinilo, benzotienilo y quinolinilo;
R^{1}
se selecciona entre -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5} o -heteroaril-R^{6}; donde un átomo de carbono del anillo de heteroarilo forma el punto de unión al átomo de nitrógeno del indol;
R^{5}
es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquil-R^{6}, -heterociclil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{6}, -heteroaril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{6};
R^{6}
es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3} o -alquil(C_{1}-C_{8})-OH; con la condición de que, cuando R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona adicionalmente entre -alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, hidroxi o nitro;
R^{7}
son 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquil-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-aril-R^{8} o -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroaril-R^{8};
R^{8}
es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3} o -alquil(C_{1}-C_{8})-OH; con la condición de que, cuando R^{8} está unido a un átomo de carbono, R^{8} se selecciona adicionalmente entre -alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, hidroxi o nitro;
R^{2}
es un sustituyente unido a un átomo de carbono seleccionado entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(aril-R^{8}), -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -cicloalquil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} o -heteroaril-R^{6};
R^{9}
es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi o nitro;
R^{3}
es de 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}(C_{1-8})alquil-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} o -heteroaril-R^{8};
R^{4}
es de 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8,} -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} o -heteroaril-R^{8};
R^{10}
es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro o oxo;
X
se selecciona de CR^{11}; y,
R^{11}
se selecciona entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -C_{2-6}alkinil-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -aril-R^{8}, -heteroaril-R^{8} o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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La presente invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos útiles como inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos; en concreto, una quinasa seleccionada entre la proteína quinasa C o glucógeno sintasa quinasas-3; y, más concretamente, una quinasa seleccionada entre la proteína quinasa C \alpha, la proteína quinasa C \beta-II, la proteína quinasa C \gamma o la glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
La presente invención también se refiere a los métodos para producir los presentes compuestos de pirrolina sustituidos y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos.
La presente invención se refiere adicionalmente a los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
Descripción detallada de la invención
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo o benzotienilo.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SH, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquil-R^{6}, -heterociclil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{6}, -heteroaril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{6}.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)H, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, hidroxi, -heterociclil-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)H, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, hidroxi, -pirrolidinil-R^{6}, -morfolinil-R^{6}, -tiazolidinil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-piperidinil-R^{6} o -piperazinil-R^{6}.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{6} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3} o -alquil(C_{1}-C_{4})-OH;
con la condición de que, cuando R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona adicionalmente entre alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(O)NH_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}, hidroxi o
nitro.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{6} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que, cuando R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona adicionalmente entre halo.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{7} son 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquil-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{8} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{8}.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{7} son 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{8}.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{7} son 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} o -alquil(C_{1}-C_{4})-furil-R^{8}.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{8} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3} o -alquil(C_{1}-C_{4})-OH;
con la condición de que, cuando R^{8} está unido a un átomo de carbono, R^{8} se selecciona adicionalmente entre alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}, hidroxi o nitro.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{8} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno o -alquilo C_{1}-C_{4}.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5}, -alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{5}, -alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(aril-R^{8}), -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -cicloalquil-R^{6}, -aril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-N- R^{7};
con la condición de que, cuando R^{2} está unido a un átomo de carbono, R^{2} se selecciona adicionalmente entre
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} o -heteroaril-R^{9,}
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono seleccionado entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5} -alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{5}, halógeno o hidroxi.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono seleccionado entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5}, -alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{5}, bromo, yodo o hidroxi.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi o nitro.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{9} es hidrógeno.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{10}, -alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{3} o -heteroaril-R^{8}.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno o halógeno.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es hidrógeno.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{4} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{10}, -alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-aril-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} o -heteroaril-R^{8}.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{4} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10} o halógeno.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{4} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10} o cloro.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes independientemente, seleccionados entre hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro o oxo.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{10} es hidrógeno.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{11} se selecciona entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{10}, -alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{10}, -aril-R^{8}, -heteroaril-R^{8} o halógeno.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{11} es hidrógeno.
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Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ia):
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11 
\newpage
donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y X se seleccionan dependientemente entre
\vskip1.000000\baselineskip
12 
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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ib):
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13 
\newpage
donde R^{1} y R^{2} se seleccionan dependientemente entre
14
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ic):
15
donde R^{1} y R^{4} se seleccionan dependientemente entre
16
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Id):
17 
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donde R, R^{1} y R^{2} se seleccionan dependientemente entre
18
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1) incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobioniato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio y cinc. Otras sales pueden ser útiles, no obstante, en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no están limitados a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexano-sulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son convertibles fácilmente en vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado en vivo tras la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante mecanismos normalizados conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis o resolución enantioespecífica, formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral. Se debe entender que todos estos isómeros y sus mezclas están dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups en Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir en forma de polimorfismos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
A no ser que se especifique de otro modo, el término "alquilo" hace referencia a una cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en 1-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente, 1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y, muy preferiblemente, 1-4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" hace referencia una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace doble. El término "alquinilo" hace referencia una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace triple. El término "alcoxi" hace referencia a -O-alquilo, donde alquilo se ha definido más arriba. El término "hidroxialquilo" hace referencia a radicales donde la cadena alquílica termina con un radical hidroxi de fórmula HO-alquilo, donde alquilo se ha definido más arriba. Las cadenas alquílicas, alquenílicas y 
\hbox{alquinílicas están sustituidas 
opcionalmente en la cadena alquílica o en un átomo de carbono
terminal.}
El término "cicloalquilo" hace referencia a un anillo alquílico monocíclico saturado o parcialmente insaturados que consiste en 3-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 9 o 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterociclilo" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un sistema anular monocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a siete miembros estable que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, o un sistema anular bicíclico saturado o parcialmente insaturado de ocho a nueve miembros estable que consistes en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, o S. En cualquiera de los anillos monocíclicos o bicíclicos los heteroátomos de nitrógeno o azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternarizar opcionalmente. Son preferidos los anillos saturados o parcialmente insaturados que tienen cinco o seis miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente un átomo de N, O o S adicional; los anillos bicíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen nueve o diez miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno o dos átomos de N, O o S adicionales; donde dichos anillos bicíclicos de nueve o diez miembros pueden tener un anillo aromático y un anillo no aromático. En otra realización de esta invención el heterociclilo definido previamente tiene como heteroátomo adicional N, donde a lo sumo son adyacentes dos nitrógenos. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo.
El término "arilo" hace referencia a un anillo monocíclico aromático que contiene carbono e hidrógeno, tal como un anillo carbonado que contiene 6 átomos de carbono con átomos de hidrógeno sustituidos, un sistema anular bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono con átomos de hidrógeno sustituidos o un sistema anular tricíclico que contiene 14 átomos de carbono con átomos hidrógeno sustituidos. También están incluidos en el alcance de la definición de arilo los sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos (que contienen carbono e hidrógeno) donde sólo uno de los anillos es aromático tal como tetrahidronaftaleno y indano. Los átomos de hidrógeno de los anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden ser remplazados por otros grupos o sustituyentes según se indique. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, fenilo, naftalenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" según se utiliza en la presente memoria representa un sistema anular heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros estable no sustituido o sustituido o un sistema anular heteroaromático bicíclico de nueve o diez miembros estable no sustituido o sustituido y sistemas anulares tricíclicos de doce a catorce miembros estables no sustituidos o sustituidos que consisten en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y donde el heteroátomo de nitrógeno de cualquiera de estos heteroarilos se puede oxidar opcionalmente, o se puede cuaternarizar opcionalmente. Los heteroarilos preferidos son anillos monocíclicos aromáticos que contienen cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son átomos de N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos, tres o cuatro miembros son átomos de N; o, un sistema anular aromático tricíclico que contiene 13 miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales. En otra realización de esta invención, los heteroarilo definidos previamente tienen como heteroátomo de N adicional, donde a lo sumo cuatro átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxatriazol, tetrazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazina, indolilo, indazolilo, benzo(b)tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezcan en el nombre de un sustituyente (p. ej., aralquilo, alquilamino) se debe interpretar que incluye las limitaciones dadas antes para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono designados (p. ej., C_{1}-C_{6}) harán referencia independientemente al número de átomos de carbono en un radical alquilo o cicloalquilo o a la porción alquílica de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz prefijo.
En las reglas de nomenclatura normalizadas utilizadas a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo C_{1}-C_{6}" hace referencia un grupo de fórmula:
19 
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También se puede indicar un punto de anclaje del sustituyente mediante una línea discontinua para indicar el punto o los puntos de unión, seguido de la funcionalidad adyacente y terminando con la funcionalidad terminal tal como, por ejemplo, -alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como los métodos mostrados en la presente memoria.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. El ilustrativa de la invención una composición farmacéutica elaborada mezclando cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. También son ilustrativas de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos útiles en un método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. En concreto, la quinasa se selecciona entre la proteína quinasa C o la glucógeno sintasa quinasa-3, más concretamente, la quinasa se selecciona entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
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Isoformas de Proteína Quinasa C
Se sabe que la proteína quinasa C juega un papel clave en la transducción de la señal intracelular (señalización célula a célula), la expresión génica y en el control del crecimiento y la diferenciación celular. La familia PKC está compuesta de doce isoformas que se clasifican adicionalmente en 3 subfamilias: las isoformas de PKC clásicas dependientes de calcio (\alpha), beta-I (\beta-I), beta-II (\beta-II) y gamma (\gamma); las isoformas de PKC independientes de calcio (\delta), épsilon (\epsilon), eta (\eta), theta (\theta) y mu (\mu); y, las isoformas de PKC atípicas zeta (\xi), lambda (\lambda) e iota (\iota).
Ciertas condiciones de enfermedad tienden a estar asociadas con la elevación de isoformas de PKC concretas. Las isoformas de PKC muestran distinta distribución en tejidos, localización subcelular y cofactores dependientes de la activación. Por ejemplo, las isoformas \alpha y \beta de PKC son inducidas selectivamente en células vasculares estimuladas con agonistas tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P. Xia, et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2018) y han sido implicadas en el crecimiento celular, la diferenciación, y la permeabilidad vascular (H. Ishii, et al., J. Mol. Med., 1998, 76, 21). Los elevados niveles de glucosa en sangre encontrados en la diabetes conducen a una elevación específica de la isoforma de la isoforma \beta-II en tejidos vasculares (Inoguchi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 11059-11065). Una elevación ligada a la diabetes de la isoforma \beta en plaquetas humanas ha sido correlacionada con su respuesta alterada a los agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). Se ha demostrado que el receptor de la vitamina D humano es fosforilado selectivamente por PKC\beta. Esta fosforilación ha sido ligada a alteraciones en el funcionamiento del receptor (Hsieh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 9315-9319; Hsieh, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118-15126). Además, el trabajo ha demostrado que la isoforma \beta-II es sensible a la proliferación celular en la eritroleucemia mientras que la isoforma \alpha está implicada en la diferenciación de megacariocitos en estas mismas células (Murray, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15847-15853).
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Enfermedades Cardiovasculares
La actividad de PKC juega un papel importante en las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que el aumento de la actividad PKC en la vasculatura ocasiona aumento de vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G. E., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526-530). Los inhibidores de PKC bloquean la proliferación celular de la musculatura lisa inducida por agonistas (Matsumoto, H. y Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158, 105-109). La PKC \beta desencadena eventos que conducen a la inducción de Egr-1 (Factor de Crecimiento Temprano 1) y del factor tisular en condiciones hipóxicas (como parte de la ruta mediada por la privación de oxígeno para el desencadenamiento de eventos procoagulantes) (Yan, S-F, et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16, 11921-11928). La PKC \beta es sugerida como mediador para la producción de PAI-1 (Inhibidor del Activador de Plasminógeno-1) y está implicada en el desarrollo de la trombosis y la ateroesclerosis (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). Los inhibidores de PKC son útiles para tratar la isquemia cardiovascular y mejorar la función cardíaca siguiente a la isquemia (Muid, R. E., et al., FEBS Lett., 1990, 293, 169-172; Sonoki,, H. et al., Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674). Los niveles de PKC elevados han sido correlacionados con un aumento de la respuesta de la función plaquetaria a los agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). La PKC ha sido implicada en la ruta bioquímica en la modulación por el factor de activación plaquetario (PAF) de la permeabilidad microvascular (Kobayashi, et al., Amer. Phys. Soc., 1994, H^{1}214- H^{1}220). Los inhibidores de PKC afectan a la agregación inducida por agonistas en plaquetas (Toullec, D., et al., J. Biol. Chem., 1991, 266, 15771-15781). Por lo tanto, los inhibidores de PKC se pueden indicar para su uso en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, la isquemia, las afecciones trombóticas, la ateroesclerosis y la reestenosis.
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Diabetes
La actividad excesiva de PKC ha sido ligada a defectos en la señalización de insulina y por lo tanto a la resistencia a la insulina observada en la diabetes de Tipo II (Karasik, A., et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226-10231; Chen, K. S., et al., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin, J. E., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 6338-6347).
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Trastornos Asociados a la Diabetes
Los estudios han demostrado un aumento de la actividad PKC en tejidos conocidos por ser susceptibles a las complicaciones diabéticas cuando se exponen a condiciones hiperglucémicas (Lee, T-S., et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, 90-94; Lee, T-S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 5141-5145; Craven, P. A. y DeRubertis, F. R., J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf, B. A., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31- 38; Tesfamariam, B., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 1643-1648). Por ejemplo, la activación de la isoforma PKC-\beta-II juega un importante papel en complicaciones vasculares diabéticas tales como la retinopatía (Ishii, H., et al., Science, 1996, 272, 728-731) y PKC\beta ha sido implicada en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca asociada con la insuficiencia cardíaca (X. Gu, et al., Circ. Res., 1994, 75, 926; R. H. Strasser, et al., Circulation, 1996, 94, 1551). La expresión en exceso de PKC\betaII cardíaca en ratones transgénicos ocasionó cardiomiopatía que implicaba hipertrofia, fibrosis y descenso de la función ventricular izquierda (H. Wakasaki, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
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Enfermedades Inflamatorias
Los inhibidores de PKC bloquean respuestas inflamatorias tales como la explosión oxidativa de los neutrófilos, la disminución de la expresión de CD3 en linfocitos T y el edema de la pata inducido por forbol (Twoemy, B., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087-1092; Mulqueen, M. J., et al. Agents Actions, 1992, 37, 85-89). La PKC \beta tiene un papel esencial en la desgranulación de los mastocitos derivados de médula ósea, afectando de este modo la capacidad de las células para producir IL-6 (Interlequina-6) (Nechushtan, H., et al., Blood, 2000 (March), 95, 5, 1752-1757). La PKC juega un papel en el aumento del crecimiento celular de la MLS (Musculatura Lisa Respiratoria) en modelos de rata de dos riesgos potenciales para el asma: hipersensibilidad a agonistas contráctiles y a estímulos de crecimiento (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). La expresión en exceso de PKC \beta-1 propicia un aumento de la permeabilidad endotelial, sugiriendo una función importante en la regulación de la barrera endotelial (Nagpala, P.G., et al., J. Cell Physiol., 1996, 2, 249-55). La PKC \beta media la activación de la NADPH oxidasa de neutrófilos por PMA y mediante la estimulación de los receptores Fc\gamma en neutrófilos (Dekker, L.V., et al., Biochem. J., 2000, 347, 285-289). De este modo, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la inflamación y el asma.
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Trastornos Inmunológicos
La PKC puede ser útil para tratar o mejorar ciertos trastornos inmunológicos. Si bien un estudio sugiere que la inhibición del HCMV (Citomegalovirus humano) no está correlacionada con la inhibición de PKC (Slater, M.J., et al., Biorg. & Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), otro estudio demostró que la ruta de transducción de la señal de PKC interactuaba sinergísticamente con la ruta de PKA dependiente de AMPc activando o aumentando la transcripción del VIH-1 y la replicación viral y se anuló con un inhibidor de PKC (Rabbi, M.F., et al., Virology, 1998 (5 de Junio), 245, 2, 257-69). Por consiguiente, un trastorno inmunológico se puede tratar o mejorar en función de la respuesta de las rutas subyacentes afectadas a la disminución de la expresión de PKC.
La deficiencia de PKC \beta también da como resultado una inmunodeficiencia caracterizada por el deterioro de las respuestas inmunológicas humorales y la reducción de la respuesta de las células B, de una manera similar a la inmunodeficiencia ligada a X en ratones, jugando un papel importante en la transducción de la señal mediada por el receptor de antígeno (Leitges, M., et al., Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276, 788-789). Por lo tanto, el rechazo del trasplante de tejidos se puede mejorar o prevenir suprimiendo la respuesta inmunitaria utilizando un inhibidor de PKC \beta.
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Trastornos Dermatológicos
La actividad anómala de PKC ha sido ligada a trastornos dermatológicos caracterizados por la proliferación anómala de queratinocitos, tales como la psoriasis (Horn, F., et al., J. Invesf. Dermatol., 1987, 88, 220-222; Rainaud, F. y Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol., 1991, 124, 542-546). Se ha demostrado que los inhibidores de PKC inhiben la proliferación de queratinocitos de una manera dependiente de la dosis (Hegemann, L., et al., Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456-460; Bollag, W. B., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 100, 240-246).
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Trastornos Oncológicos
La actividad de PKC ha sido asociada con el crecimiento celular, la promoción de tumores y el cáncer (Rotenberg, S. A. y Weinstein, I. B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1, 25-73; Ahmad, et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 858-862); se sabe que los inhibidores de PKC son eficaces en la prevención del crecimiento tumoral en animales (Meyer, T., et al., Int. J. Cancer, 1989, 43, 851-856; Akinagaka, S., et al., Cancer Res., 1991, 51, 4888-4892). La expresión de PKC \beta-1 y \beta-2 en células de carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueó su diferenciación, posibilitando su proliferación en respuesta a FGF básico (Factor de Crecimiento de Fibroblastos) como en las células no diferenciadas, aumentando su tasa de crecimiento y activando algunas quinasas MBP (Proteínas Básicas de Mielina), incluyendo la quinasa MAP p57 (Proteína Activada por Mitógenos) (Sauma, S., et al., Cell Growth Differ., 1996, 7, 5, 587-94). Los inhibidores de PKC \alpha, que tienen un efecto terapéutico aditivo combinadas con otros agentes anticancerosos, inhibieron el crecimiento de células de leucemia linfocítica (Konig, A., et al., Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). Los inhibidores de PKC potenciaron la apoptosis inducida por MMC (Mitomicina-C) de una manera dependiente de la dosis en una línea celular de cáncer gástrico, indicando potencialmente el uso como agentes para la apoptosis inducida por quimioterapia (Danso, D., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1997, 38, 88 Meet., 92). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en la mejora del crecimiento celular y tumoral, en el tratamiento o mejora de cánceres (tales como leucemia o cáncer de colon) y como agentes accesorios para quimioterapia.
La PKC \alpha (potenciando la migración celular) pueden mediar algunos efectos proangiogénicos de la activación de PKC mientras la PKC \delta puede dirigir los efectos antiangiogénicos de la activación de PKC global (inhibiendo el crecimiento y la proliferación celular) en células endoteliales capilares, regulando de este modo la proliferación endotelial y la angiogénesis (Harrington, E.O., et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11, 7390-7397). Los inhibidores de PKC inhiben el crecimiento celular e inducen la apoptosis en líneas celulares de glioblastomas humanos, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de astrocitomas humanos y actúan como sensibilizadores a la radiación en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M., et al., Anticancer Res. (Greece), 1998 (Jul-Aug), 18, 4A, 2275-82). Los inhibidores de PKC, combinados con otros agentes anticancerosos, son sensibilizadores a la radiación y quimiosensibilizadores útiles en la terapia del cáncer (Teicher, B.A., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39, 89 Meet., 384). Los inhibidores de PKC \beta (bloqueando las rutas de transducción de la señal de las quinasas MAP para VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) y bFGF (Factor de Crecimiento de Fibrinógeno básico) en células endoteliales), en un régimen combinado con otros agentes anticancerosos, tienen un efecto anti-angiogénico y antitumoral en un modelo de xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano (Teicher, B.A., et al., Clinical Cancer Research, 2001 (March), 7, 634-640). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en la mejora de la angiogénesis y en el tratamiento o la mejora de cánceres (tales como cánceres de mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon) y como agentes accesorios para quimioterapia y radiación.
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Trastornos del Sistema Nervioso Central
La actividad de PKC juega un papel fundamental en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang, K. P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y la PKC está implicada en la enfermedad de Alzheimer (Shimohama, S., et al., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) y se ha demostrado que los inhibidores previenen el daño observado en la lesión cerebral isquémica focal y central y el edema cerebral (Hara, H., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 646-653; Shibata, S., et al., Brain Res., 1992, 594, 290-294). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de las enfermedades neurotraumáticas y relacionadas con la isquemia.
El aumento a largo plazo de la expresión del receptor de PKC\gamma (como componente del sistema del segundo mensajero de fosfoinositido) y del receptor de acetilcolina muscarínico en un modelo de rata con la amígdala estimulada periódica y repetidamente "kindled" ha sido asociado a la epilepsia, sirviendo como base para el estado de hiperexcitabilidad permanente de la rata (Beldhuis, H.J.A., et al., Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la epilepsia.
Los cambios subcelulares en el contenido de las isoenzimas PKC \gamma y PKC \beta-II para animales en un modelo de hiperalgesia térmica en vivo sugiere que la lesión en el nervio periférico contribuye al desarrollo de dolor persistente (Miletic, V., et al., Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199-202). Los ratones que carecen de PKC \gamma presentan respuestas normales a estímulos dolorosos agudos, pero fracasan casi completamente al desarrollar un síndrome de dolor neuropático después de la sección parcial del nervio ciático (Chen, C., et al., Science (Wash., D.C.), 1997, 278, 5336, 279-283). La modulación de PKC puede estar indicada de este modo para su uso en el tratamiento del dolor crónico y del dolor neuropático.
Se ha demostrado el papel de PKC en la patología de afecciones tales como, pero no limitadas a, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central.
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Glucógeno Sintasa quinasa 3
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas (\alpha y \beta) que son codificadas por genes distintos. La GSK3 es una de las varias proteína quinasas que fosforilan la glucógeno sintasa (GS) (Embi, et al., Eur. J. Biochem, 1980, 107, 519-527). Las isoformas \alpha y \beta tienen una estructura monomérica de 49 y 47kD respectivamente y ambas se encuentran en células de mamíferos. Ambas isoformas fosforilan la glucógeno sintasa del músculo (Cross, et al., Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) y estas dos isoformas muestran una buena homología entre especies (las GSK3\alpha humana y de conejo son idénticas en 96%).
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Diabetes
La diabetes de tipo II (o Diabetes Mellitus No-Insulino Dependiente, NIDDM) es una enfermedad multifactorial. La hiperglucemia es debida a la resistencia a la insulina en el hígado, el músculo y otros tejidos acoplados a la secreción inadecuada o insuficiente de insulina desde los islotes pancreáticos. El músculo esquelético es el sitio principal para la absorción de glucosa estimulada por insulina y en este tejido la glucosa retirada de la circulación es metabolizada a través de la glúcolisis y el ciclo de los TCA (ácidos tricarboxílicos) o se almacena en forma de glucógeno. El depósito de glucógeno muscular juega el papel más importante en la homeostasis de la glucosa y los sujetos diabéticos de Tipo II tienen un almacenamiento de glucógeno muscular insuficiente. La estimulación de la síntesis de glucógeno por insulina en el músculo esquelético resulta de la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa (Villar-Palasi C. y Larner J., Biochim. Biophys. Acta, 1960, 39, 171-173, Parker P.J., et al., Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227-234, y Cohen P., Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567). La fosforilación y desfosforilación de GS están mediadas por quinasas y fosfatasas específicas. La GSK3 es sensible a la fosforilación y desactivación de GS, mientras que la proteína fosfatasa 1 unida a glucógeno (PP1 G) desfosforila y activa GS. La insulina inactiva GSK3 y activa PP1 G (Srivastava A.K. y Pandey S.K., Mol. and Cellular Biochem., 1998, 182,
135-141).
Los estudios sugieren que un aumento de la actividad de GSK3 podría ser importante en el músculo diabético de Tipo II (Chen, et al., Diabetes, 1994, 43, 1234-1241). La expresión aumentada de mutantes de GSK3\beta y GSK3\beta constitutivamente activa (S9A, S9e) en células HEK-293 dio como resultado la supresión de la actividad glucógeno sintasa (Eldar-Finkelman, et al., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) y la expresión aumentada de GSK3\beta en células CHO, que expresaban el receptor de insulina y el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) dio como resultado el deterioro de la acción insulínica (Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS, 1997, 94, 9660-9664). La evidencia reciente de la implicación de la elevada actividad de GSK3 y el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes de Tipo II en tejido adiposo ha emergido de estudios acometidos en ratones C_{5}7BL/6J propensos a la diabetes y la obesidad (Eldar-Finkelman, et al., Diabetes, 1999, 48, 1662-1666).
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Trastornos Dermatológicos
El descubrimiento de que la estabilización transitoria de la \beta-catenina puede jugar un papel en el desarrollo del cabello (Gat, et al., Cell, 1998, 95, 605-614) sugiere que los inhibidores de GSK3 se podrían utilizar también en el tratamiento de la calvicie.
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Enfermedades Inflamatorias
Estudios sobre fibroblastos de ratones con GSK3\beta desactivada indican que la inhibición de GSK3 podría ser útil en el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorios a través de la regulación negativa de la actividad NFkB (Hoeflich K. P., et al., Nature, 2000, 406, 86-90).
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Trastornos del Sistema Nervioso Central
Además de la modulación de la actividad glucógeno sintasa, GSK3 también juega un papel importante en los trastornos del SNC. Los inhibidores de GSK3 pueden ser valiosos como neuroprotectores en el tratamiento de la apoplejía aguda y otras lesiones neurotraumáticas (Pap y Cooper, J. Biol. Chem., 1998, 273, 19929-19932). Se ha demostrado que el litio, un inhibidor de GSK3 a baja concentración mM, protege de la muerte las neuronas granulares cerebelares (D'Mello, et al., Exp. Cell Res., 1994, 211, 332-338) y el tratamiento crónico con litio tiene eficacia demostrable en el modelo de apoplejía por oclusión de la arteria cerebral media en roedores (Nonaka y Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9), 2081-2084).
Tau y \beta-catenina, dos sustratos en vivo conocidos de GSK3, tienen relevancia directa en la consideración de aspectos adicionales del valor de los inhibidores de GSK3 con relación al tratamiento de las afecciones neurodegenerativas crónicas. La hiperfosforilación de Tau es un evento temprano en afecciones neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y se postula que promueve la desagregación de los microtúbulos. Se ha informado que el litio reduce la fosforilación de tau, potencia la unión de tau a los microtúbulos y promueve el ensamblaje de los microtúbulos a través de la inhibición directa y reversible de GSK3 (Hong M. et al J. Biol. Chem., 1997, 272(40), 25326-32). La \beta-catenina es fosforilada por GSK3 como parte de un complejo proteico de axina tripartito dando como resultado la degradación de la \beta-catenina (Ikeda, et al., EMBO J., 1998, 17, 1371-1384). La inhibición de la actividad GSK3 está implicada en la estabilización de la catenina y por tanto promueve la actividad transcripcional de \beta-catenina-LEF-1/TCF (Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Los estudios también han sugerido que los inhibidores de GSK3 pueden ser valiosos asimismo en el tratamiento de la esquizofrenia (Cotter D., et al. Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383; Lijam N., et al., Cell, 1997, 90, 895-905) y la depresión maníaca (Manji, et al., J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, (Suppl 2) 27-39 para su revisión).
Por lo tanto, los compuestos encontrados útiles como Inhibidores de GSK3 podrían tener utilidad terapéutica adicional en el tratamiento de la diabetes, los trastornos dermatológicos, las enfermedades inflamatorias y los trastornos del sistema nervioso central.
Las realizaciones del método de la presente invención incluyen un método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de Fórmula (I) ilustrados en tal método es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Las realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite.
De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto individual de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo pueden ser administrados separadamente en momentos diferentes en el curso de la terapia o concurrentemente en formas combinadas divididas o sencillas. Se debe entender por lo tanto que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" se debe interpretar de acuerdo con esto.
Las realizaciones del presente método incluyen un compuesto o una composición farmacéutica del mismo administrados simultáneamente ventajosamente combinados con otros agentes para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de Tipo II, se puede utilizar un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo combinados con otros agentes, especialmente agentes insulínicos o antidiabéticos incluyendo, pero no limitados a, secretagogos de insulina (tales como sulfonilureas), sensibilizadores a la insulina incluyendo, pero no limitados a, sensibilizadores a la insulina de glitazona (tales como tiazolidinodionas) o biguanidas o inhibidores de la \alpha-glucosidasa.
El producto combinado comprende la administración simultánea de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales, la administración sucesiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales, la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales o la administración esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada que contiene un compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo y una composición farmacéutica separada que contiene un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador veterinario, doctor en medicina, u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
La naturaleza ubicua de las isoformas de PKC y GSK y sus importantes papeles en la fisiológica proporciona un incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente selectivos. Dada la evidencia que demuestra la conexión de ciertas isoformas con las condiciones de enfermedad, es razonable suponer que los compuestos inhibidores son selectivos de una o dos isoformas de PKC o de una isoforma de GSK con respecto a otras isoformas de PKC y GSK y otras proteínas quinasas son agentes terapéuticos superiores. Tales compuestos deben demostrar una mayor eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que un compuesto de Fórmula (I) es terapéuticamente eficaz para ciertos trastornos mediados por quinasas o quinasas duales basándose en la modulación del trastorno mediante la inhibición selectiva de las quinasas o quinasas duales. La utilidad de un compuesto de Fórmula (I) como inhibidor selectivo de quinasas o quinasas duales se puede determinar de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria y el alcance de tal uso incluye el uso en uno o más trastornos mediados por quinasas o quinasas duales.
Por lo tanto, el término "trastornos mediados por quinasas o quinasas duales" según se utiliza en la presente memoria, incluye, y no está limitado a, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen, y no están limitadas a, apoplejía aguda, insuficiencia cardíaca, isquemia cardiovascular, trombosis, ateroesclerosis, hipertensión, reestenosis, retinopatía de prematuros o degeneración macular relacionada con la edad. La diabetes incluye la diabetes insulino-dependiente o la diabetes mellitus no insulino-dependiente de Tipo II. Los trastornos asociados con la diabetes incluyen, y no están limitados a, tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. Las enfermedades inflamatorias incluyen, y no están limitadas a, permeabilidad macular, inflamación, asma, artritis reumatoide u osteoartritis. Los trastornos inmunológicos incluyen, y no están limitados a, rechazo al transplante de tejidos, VIH-1 o trastornos inmunológicos tratados o mejorados por la modulación de PKC. Trastornos dermatológicos que incluyen, y no están limitados a; psoriasis, pérdida de cabello o calvicie. Los trastornos oncológicos incluyen, y no están limitados a, cánceres o crecimiento tumoral (tales como cáncer de mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon o leucemia), angiopatía proliferativa y angiogénesis; e, incluye el uso de compuestos de Fórmula (I) como agente accesorio para la quimioterapia y la terapia mediante radiación. Los trastornos del SNC incluyen, y no están limitados a, dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, afecciones neurodegenerativas crónicas (tales como la demencia o la enfermedad de Alzheimer), los trastornos del estado de ánimo (tales como la esquizofrenia), la depresión maníaca o las enfermedades neurotraumáticas, con descenso cognitivo y relacionadas la isquemia {como resultado de traumatismo craneal (a partir de apoplejía isquémica, lesión o cirugía) o de apoplejía isquémica transitoria (a partir de cirugía con bypass coronario u otras afecciones isquémicas transitorias)}.
Un compuesto se puede administrar a un sujeto que necesite tratamiento mediante cualquier ruta de administración convencional incluyendo, pero no limitadas a oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa etc.).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos como ingrediente activo, con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formulación farmacéutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (p. ej. oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman, et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis, et al.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman, et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención en una forma de dosificación líquida para la administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. De este modo, para las formas de dosificación líquidas, tales como las suspensiones (es decir coloides, emulsiones y dispersiones) y las soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no están limitados a agentes humectantes, dispersantes, agentes floculantes, espesantes, agentes para el control del pH (es decir tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas, fragancias, conservantes (es decir para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un vehículo líquido. No se requerirán todos los componentes enumerados antes para cada forma de dosificación líquida.
En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel, píldoras y comprimidos (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no están limitados a diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, anti-apelmazantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertas con azúcar, recubiertas con gelatina, recubiertas con película o recubiertas entéricamente mediante técnicas normalizadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyectable, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg; y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg) y se puede administrar a una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día; y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, en el método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales descrito en la presente invención y utilizando cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria, la forma de dosificación contendrá un portador farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg; y, más preferiblemente, entre aproximadamente 5 mg y 50 mg de el compuesto; y, puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos, la gravedad de la condición que esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se puede emplear el uso de administración diaria o dosificación post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios para la administración por medios orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas tales como los comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y anti-apelmazantes. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón (es decir almidón de maíz, trigo, o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, secada por rocío o anhidra), sacarosa, diluyentes con una base de sacarosa (azúcar de repostería; sacarosa más aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir AVICEL^{TM} celulosa microcristalina asequible de FMC Corp.), fosfato dicálcico, decahidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, pero no están limitados a goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, y compuestos celulósicos (es decir metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares), aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir ácido algínico y sus sales, silicato de aluminio y magnesio, hidroxietilcelulosa (es decir TYLOSE^{TM} asequible de Hoechst Celanese), polietilenglicol, polisacáridos ácidos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los disgregantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de almidón sódicos, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir almidón de maíz, etc.), gomas (es decir goma de agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y tragacanto), polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Los antiapelmazantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, talco, almidón de maíz, sílice (es decir sílice CAB-O-SIL^{TM} asequible de Cabot, sílice SYLOID^{TM} asequible de W.R. Grace/Davison y sílice AEROSIL^{TM} asequible de Degussa) y similares. Se pueden añadir edulcorantes y aromatizantes a las formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y recubrimientos o aplicar a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos portadores se formulan con el compuesto farmacéutico activo para proporcionar una dosis apropiada, exacta del compuesto farmacéutico activo con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente estos portadores se mezclan con el compuesto farmacéutico activo para formar una composición de prefórmulación sólida que contiene una mezcla homogénea del compuesto farmacéutico activo de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la prefórmulación se formará mediante uno de tres métodos comunes: (a) granulación húmeda, (b) granulación seca y (c) mezcla seca. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como los comprimidos, las píldoras y las cápsulas. Esta composición de prefórmulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o las píldoras que contienen las composiciones novedosas se pueden formular también en comprimidos o píldoras multicapa para proporcionar productos de liberación sostenida o dual. Por ejemplo, un comprimido o píldora de liberación dual puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden utilizar diversas sustancias para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales sustancias algunas sustancias poliméricas tales como goma laca, acetato de celulosa (es decir acetato ftalato de celulosa), poli(acetato ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y acrilato de etilo, copolímeros de metacrilato y metacrilato de metilo y similares. Los comprimidos de liberación sostenida también se pueden elaborar mediante recubrimiento pelicular o granulación húmeda utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para la granulación húmeda actúan como agentes aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma reblandecida (que en granulación húmeda pueden incorporar el ingrediente activo). Estas sustancias incluyen ceras poliméricas naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos y otras sustancias aceptables que se pueden utilizar para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro modo la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolongada o
sostenida.
Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración oralmente o mediante inyectables incluyen, pero no están limitadas a soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes suspensores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como, goma de acacia, agar, alginato (es decir alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobo, pectina, tragacanto y xantana, compuestos celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus combinaciones, polímeros sintéticos tales como polivinil-pirrolidona, carbómero (es decir carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, attapulgita o sepiolita; y otros agentes suspensores farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen pero no están limitados a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, poloxámero 188, poloxámero 235 y sus combinaciones. Los agentes desfloculantes o dispersantes adecuados incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Los agentes floculantes adecuados incluyen pero no están limitados a electrolitos neutros simples (es decir cloruro de sodio, cloruro de potasio, y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies polielectrolíticas, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que se pueden utilizar conjuntamente en formulaciones como tampones y agentes floculantes). Los conservantes adecuados incluyen pero no están limitados a parabenos (es decir metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que se pueden utilizar en las formas de dosificación farmacéuticas líquidas, no obstante, el vehículo líquido que se utiliza en una forma de dosificación concreta debe ser compatible con el agente o los agentes suspensores. Por ejemplo, vehículos líquidos no polares tales como los ésteres grasos y los vehículos líquidos oleosos se utilizan mejor con agentes tales suspensores tales como tensioactivos con bajo HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) tensioactivos, hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. Por el contrario, líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se utilizan mejor con agentes suspensores tales como tensioactivos con HLB más alto, silicatos de arcillas, gomas, compuestos celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración
intravenosa.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de dosificación intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de parches cutáneos transdérmicos, cuyas composiciones son bien conocidas por los expertos normales en la técnica. Para la administración en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas se pueden formar a partir de una gran variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que están acopladas las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir, pero no están limitados a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidefenol, polihidroxietil-aspartamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (que significan polímeros que contienen dos o más unidades repetitivas distinguibles químicamente) de lactida (que incluye ácido láctico d-, 1- y meso- lactida), glicólido (incluyendo ácido glicólico), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados alquílicos de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación precedentes o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales para un sujeto que lo necesite; en concreto, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición selectiva de una quinasa seleccionada entre proteína quinasa C o glucógeno sintasa quinasa-3; y, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C y glucógeno sintasa quinasa-3; y, más concretamente, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante inhibición selectiva de una quinasa seleccionada entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-I, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa 3\beta; y, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-I, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar a lo largo de un amplio intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 21.000 mg por 70 kilogramos (kg) de humano adulto por día; preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 7.000 mg por humano adulto por día; y, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 2.100 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya a tratar. Una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco es suministrada normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y, muy preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados al sujeto concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria, concretamente los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:
ATP =
trifosfato de adenosina
BSA =
seralbúmina bovina
DCM =
diclorometano
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
EGTA =
ácido etilenbis(oxietilenonitrilo)tetraacético
h =
hora
HEPES =
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
min =
minuto
rt =
temperatura ambiente
TCA =
ácido tricloroacético
THF =
tetrahidrofurano
TFA =
ácido trifluoroacético
TMSCHN_{2} =
trimetilsilildiazometano
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Métodos Sintéticos Generales
Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en los esquemas que siguen. Puesto que los esquemas son ilustrativos, no se debe considerar que la invención está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas se encuentra en el conocimiento práctico de las personas versadas en la técnica.
Los esquemas siguientes describen métodos sintéticos generales en los que los que se pueden preparar los intermedios y los compuestos diana de la presente invención. Los compuestos representativos adicionales de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas y otras sustancias, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica.
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Esquema AA
El Esquema AA describe la preparación de indoles sustituidos con R^{1}, donde el Compuesto indólico sustituido AA1 se ariló con un haluro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido y una base tal como carbonato de cesio o potasio y óxido de cobre en un disolvente aprótico dipolar tal como DMF para dar el Compuesto AA2, el Compuesto AA2 se aciló con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como éter dietílico o DCM y se sofocó con metóxido de sodio para proporcionar un Compuesto éster glioxílico intermedio AA3.
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Otro Compuesto AA5 intermedio se preparó a partir del Compuesto AA1 vía acilación con cloruro de oxalilo seguido de tratamiento con metóxido de sodio para proporcionar el Compuesto éster glicoxílico AA4 que después se alquiló con 1,2-dibromoetano en condiciones alcalinas para obtener el Compuesto AA5.
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El Compuesto intermedio AA6 se preparó a partir del Compuesto AA4 vía alquilación con un agente alquilante apropiado en condiciones alcalinas. nivel terapéutico.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria, concretamente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
ATP =
trifosfato de adenosina
BSA =
seralbúmina bovina
DCM =
diclorometano
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
EGTA =
ácido etilenbis(oxietilenonitrilo)tetraacético
h =
hora
HEPES =
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
min =
minuto
rt =
temperatura ambiente
TCA =
ácido tricloroacético
THF =
tetrahidrofurano
TFA =
ácido trifluoroacético
TMSCHN_{2} =
trimetilsilildiazometano
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Métodos Sintéticos Generales
Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en los esquemas que siguen. Puestos que los esquemas son ilustrativos, no se debe considerar que la invención está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas se encuentra en el conocimiento práctico de las personas versadas en la técnica.
Los esquemas siguientes describen métodos sintéticos generales en los que los que se pueden preparar los intermedios y los compuestos diana de la presente invención. Los compuestos representativos adicionales de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas y otras sustancias, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica.
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Esquema AA
El Esquema AA describe la preparación de indoles sustituidos con R^{1}, donde el Compuesto indólico sustituido AA1 se ariló con un haluro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido y una base tal como carbonato de cesio o potasio y óxido de cobre en un disolvente aprótico dipolar tal como DMF para dar el Compuesto AA2, el Compuesto AA2 se aciló con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como éter dietílico o DCM y se sofocó con metóxido de sodio para proporcionar un Compuesto éster glioxílico intermedio AA3.
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Otro Compuesto AA5 intermedio se preparó a partir del Compuesto AA1 vía acilación con cloruro de oxalilo seguido de tratamiento con metóxido de sodio para proporcionar el Compuesto éster glicoxílico AA4 que después se alquiló con 1,2-dibromoetano en condiciones alcalinas para obtener el Compuesto AA5.
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El Compuesto intermedio AA6 se preparó a partir del Compuesto AA4 vía alquilación con un agente alquilante apropiado en condiciones alcalinas.
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El Compuesto diana AA8, se puede preparar utilizando el Compuesto AA3, el Compuesto AA5 o el Compuesto AA6 en reacción con el Compuesto amídico AA7.
El Compuesto éster AA3 (donde R^{1} es arilo o heteroarilo) se puede hacer reaccionar con el Compuesto amídico AA7 agitado en un disolvente aprótico tal como THF con refrigeración mediante un baño de hielo y una base, tal como terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio, para dar un Compuesto diana AA8.
Alternativamente, el Compuesto éster AA5 se puede condensar con el Compuesto AA7 en condiciones fuertemente alcalinas, utilizando la eliminación de HBr, para dar un Compuesto diana AA8 (donde R^{1} es vinil) como producto.
Adicionalmente, el Compuesto éster AA6 se puede hacer reaccionar con el Compuesto AA7 en condiciones alcalinas para dar un Compuesto de indolopirrolidina sustituido AA8 como producto.
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Esquema AB
El Esquema AB describe la preparación de análogos basados en indazol, donde Compuesto ácido de indazol AB1 se convirtió en el Compuesto amídico AB2 vía reacción de acoplamiento con hidróxido de amonio en presencia de reactivos de acoplamiento tales como DCC/HOBt.
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El Compuesto AB2 se alquiló con un Compuesto AB3 con R^{1} protegido con Br en presencia de una base tal como Cs_{2}CO_{3} en DMF para dar un Compuesto amídico sustituido con R^{1} AB4.
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Un Compuesto éster metílico AB5 se combinó con el Compuesto amídico AB4 en un disolvente tal como THF seco y se enfrió con una base tal como KtBuO (terc-butóxido de potasio) en un disolvente tal como THF y después se añadió un ácido tal como HCl Conc. (concentrado) para proporcionar un compuesto de indazolopirrolina sustituido AB6.
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Métodos Sintéticos Específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon mediante los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración, para ayudar a la comprensión de la invención y no se debe considerar que limitan de ningún modo la invención mostrada en las reivindicaciones que siguen después de eso. Los intermedios descritos también se pueden utilizar en los posteriores ejemplos para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha realizado ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la técnica sabría cómo aumentar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias de los tiempos de reacción, las temperaturas, los disolventes y/o los reactivos.
Todos los productos químicos se obtuvieron de suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Los espectros de RMN H^{1} y C^{13} se registraron en un espectrómetro Bruker AC 300B (protón de 300 MHz) o Bruker AM-400 (protón de 400 MHz) con Me_{4}Si como patrón interno (s = singlete, d = doblete, t = triplete, br = ancho). APCI-MS y ES-MS se registraron en un espectrómetro de masas VG Platform II; se utilizó metano para la ionización química, a no ser que se indique lo contrario. Las mediciones de la masa exacta se obtuvieron utilizando un espectrómetro VG ZAB 2-SE en el modo FAB. La TLC se realizó con placas de gel de sílice Whatman de 250 \mum. La TLC preparativa se realizó con placas GF de gel de sílice Analtech de 1000 \mum. La cromatografía en columna instantánea se realizó con una columna de gel de sílice instantánea (40-63 \mum) y la cromatografía en columna se realizó con gel de sílice normalizada. Las separaciones mediante HPLC se llevaron a cabo en tres Cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 \mum, 125 A) conectados en serie; la detección fue a 254 nm en un detector Waters 486 UV. La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2,1 mm), con detección a 254 nm en un detector Hewlett Packard 1100 UV. El microanálisis lo realizó Robertson Microlit Laboratories,
Inc.
Los nombres de tipo índice del Chemical Abstracts Service (CAS) representativos para los compuestos de la presente invención fueron obtenidos utilizando el programa de soporte lógico de nomenclatura Index Name Pro Version 4.5 de ACD/LABS SOFTWARE^{TM} proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.
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Ejemplo 1
3-[2-[3-(dimetilamino)-2-hidroxipropoxi]fenil]-4-(1-etenil-1H-indol-3-il)-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 4)
Una suspensión del Compuesto 1a (10,0 g, 0,053 moles) en diclorometano:metanol (razón 6:1; 350 mL) se agitó y se enfrió en un baño de hielo mientras se añadía gota a gota una solución de TMSCHN_{2} (79 mL, 2,0 M) en hexano a lo largo de un período de 1 hr. La mezcla se dejó templando a rt y se agitó durante la noche. El sólido de color amarillo claro resultante se filtró y se lavó con éter para proporcionar el Compuesto 1b (7,5 g, 70%). RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
El Compuesto 1b (4,0 g, 0,0197 moles) y 1,2-dibromoetano (18,5 g, 0,0985 moles) se combinaron en DMF anhidra (80 mL) y se trataron con carbonato de cesio (12,8 g, 0,0394 moles). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a rt durante 1 h, después la temperatura se aumentó a 50ºC durante 4 h. La mezcla se agitó a rt durante la noche. Los sólidos de color blanco resultantes se eliminaron mediante filtración, después se repartieron entre 600 mL de éter y 300 mL de agua. La capa orgánica se lavó con agua (3X) y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo oleoso resultante se trituró con hexano para dar un producto sólido bruto. El sólido bruto se recristalizó en acetato de etilo/hexano y se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para dar el Compuesto 1c (5,5 g, 47%).
Se añadieron isopropanol (7 mL), el Compuesto 1d (0,800 g, 5,3 mm) y epiclorhidrina (4,12 mL, 52,7 mm) a una solución de hidróxido de sodio (0,212 g, 5,3 mm) en agua (1,4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 2 hrs. La solución caliente se filtró y el producto filtrado se evaporó a vacío para dar el Compuesto 1e (1,35 g) en forma de un semisólido. ES-MS m/z 208 (MH^{+}). El Compuesto 1e (0,400 g, 1,9 mm) y metanol (13 mL) se añadieron a una solución de dimetilamina 2,0 M en metanol (9,5 mL, 19 mm). La mezcla se agitó a 50ºC durante 1,5 hrs., después se enfrió y se filtró y el producto filtrado se evaporó a vacío para dar Compuesto 1f (0,450 g) sólido. ES-MS m/z 253 (MH^{+}). El Compuesto 1f (0,200 g, 0,80 mm) y el Compuesto 1c (0,3101 g, 1,0 mm) se disolvieron en THF/DMF (34 mU6 mL) seguido de la adición de NaH al 60% (0,0320 g, 0,80 mm). La mezcla se agitó durante la noche, después a temperatura ambiente durante 24 hrs. Se añadió NaH al 60% adicional (0,032 g, 0,80 mm) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hr y después a 50ºC durante 1 hr. La mezcla se enfrió y se agitó durante 24 hrs. a temperatura ambiente, después se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (1x45 mL) y salmuera (1x90 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el producto bruto en forma de un sólido. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM 93%/MeOH 5%/NH_{4}OH 2% a DCM 91%/MeOH 7%/NH_{4}OH 2%) para proporcionar el Compuesto 4 (0,0082 g, 2%). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 2,33 (s, 6H, CH_{3}) 2,56 (m, 2H), 3,36-3,54 (m, 2H, CH_{2}), 3,86-4,00 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,47 (d, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 6,91-7,57 (m, 7H), 8,28 (s, 1H). ES-MS m/z 432 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo de Referencia 1
3-[1-[2-(2-butinilmetilamino)etil]-1H-indol-3-il]-4-(1-naftalenil)-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 17) 3-[1-[2-(3-butinilmetilamino)etil]-1H-indol-3-il]-4-(1-naftalenil)-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 18)
El p-tosilato de 3-butinilo Compuesto 2a (0,90 g, 4,0 mmoles) y 2-metilaminoetanol (0,30 g, 4,0 mmoles) se disolvieron en DMF (2 mL) y se añadió bicarbonato de sodio (0,34 g, 4,0 mmoles). La mezcla se calentó a 75ºC en argón durante 2 h después se enfrió a rt y se repartió entre DCM (30 mL) y bicarbonato de sodio saturado (15 mL). La capa orgánica se lavó una vez con bicarbonato de sodio (15 mL), una vez con salmuera (10 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el Compuesto 2b en forma de un aceite incoloro (0,98 g). El Compuesto 2b se añadió al Compuesto 1b (0,43 g, 2,1 mmoles) seguido de trifenilfosfina (0,73 g, 2,8 mmoles) en THF (15 mL) y azodicarboxilato de dietilo (0,49 g, 2,8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se evaporó a vacío hasta un aceite, que se purificó vía cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo) para dar el Compuesto 2c (0,37 g, 56%) en forma de un sólido de color tostado. ES-MS m/z 313 (MH^{+}). Una porción del Compuesto indólico 2c (34 mg, 0,11 mmoles) y 1-naftalenacetamida (Compuesto 2d, 18 mg, 0,11 mmoles) en THF (1 mL) se trataron con t-butóxido de potasio 1 M en THF (0,33 mL, 0,33 mmoles) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se trató con HCl 12 N (0,15 mL), se agitó durante 10 min y se evaporó a vacío para dar un aceite. El aceite se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó de nuevo con bicarbonato de sodio saturado, una vez con salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar una mezcla del Compuesto 17 y el Compuesto 18 (50 mg) en forma de un aceite de color naranja. La sustancia se purificó mediante TLC preparativa para separar el Compuesto 17 y el Compuesto 18, el Compuesto 17: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,81 (s, 3 H), 2,31 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,30 (s ancho, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,52 (m, 1 H), 7,0 (m, 1H), 7,15 - 8,0 (m, 8H), 8,07 (s, 1 H); ES-MS m/z 448 (MH^{+}). Compuesto 18: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,97 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 1 H), 7,0 (m, 1H), 7,20 - 7,93 (m, 8H), 8,04 (s, 1 H); ES-MS m/z 448 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo de Referencia 2
3-[1-[2-(2-butinilmetilamino)etil]-1H-indol-3-il]-4-(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 34) 3-[1-[2-(3-butinilmetilamino)etil]-1H-indol-il]-4-(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 35)
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, el Compuesto indólico 2c (68 mg, 0,22 mmoles) se combinó con 5-Cloro-benzotiazol-3-ilo acetamida (Compuesto 4b, 45 mg, 0,20 mmoles) en THF (2 mL) y se trató con t-butóxido de potasio 1,0 M en THF (0,66 mL, 0,66 mmoles). Después del tratamiento, se recuperó un sólido de color naranja (130 mg) y se purificó mediante TLC preparativa para dar el Compuesto 34: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,84 (s, 3 H), 2,37 (s, 3H), 2,88 (dd, J = 7,0/7,1 Hz, 2H), 3,34 (s ancho, 2H), 4,28 (dd, J = 7,1/7,1 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (m, 1 H), 7,06 (m, 1H), 7,0-7,73 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 8,03 (s, 1H); ES-MS m/z 488 (MH^{+}), y el Compuesto 35: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,99 (m, 1H). 2,33 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 7,2/7,2 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 7,0-7,50 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); ES-MS m/z 488 (MH^{+}).
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Ejemplo de Referencia 3
3-(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-il-1H pirrolo-2,5-diona (Compuesto 31)
Se añadieron HOBT (2,94 g, 21,8 mm) y DCC (4,29 g, 20,8 mm) a una solución del Compuesto 4a (4,50 g, 19,8 mm) en DCM (80 mL) y DMF (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió NH_{3} al 28% (2,00 mL, 29,7 mm) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM (2x). El producto filtrado se diluyó con acetato de etilo (225 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 45 mL), después se secó (NaSO_{4}) para proporcionar un sólido de color blanco, Compuesto 4b (1,13 g). RMN H^{1} (DMSO) \delta 3,65 (s, CH_{2}), 7,02 (s, NH_{2}), 7,62 (s, H-2 y H-7), 7,90-7,91 (m, H-6), 8,00 (d, H-4). ES-MS m/z 432 (MH^{+}).
El Compuesto 1b (2,50 g, 12,3 mm) se disolvió en DMF seca (50 mL) seguido de la adición de hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,34 g, 14,8 mm) y carbonato de cesio (10,00 g, 30,7 mm). La mezcla se agitó a 60ºC durante 24 hrs. Se añadió hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminopropilo adicional (0,5848 g, 3,7 mm) y la reacción se agitó a 60ºC C durante 4 hrs. La mezcla se filtró y el producto filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (4x) y salmuera (1x), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice DCM 97%/MeOH 3% a DCM 95%/MeOH 5%) para proporcionar el Compuesto 4c (1,35 g). RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,88-2,00 (m, 2H, CH_{2}), 2,12 (s, 8H, CH_{2} y CH_{3}), 3,89 (s, 2H, CH_{3}), 4,34 (t, 2H, CH_{2}), 7,29-7,38 (m, 2H, H-5 y H-6), 7,67 (d, 1H, H-7), 8,17 (d, 1H, H-4) y 8,49 (s, 1H, H-2). ES-MS m/z 289 (MH^{+}). El Compuesto 4b (0,060 g, 0,26 mm) y el Compuesto 4c (0,1124 g, 0,39 mm) se disolvieron en THF seco (1 mL) seguido de la adición de NaH al 60% (0,104 g, 2,6 mm). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. y después la reacción se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (1x15 mL) y salmuera (1x15 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice - DCM 97%/MeOH 1%/NH_{4}OH 2%) para proporcionar el Compuesto 31 (0,0275 g, 23%). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 0,3793-0,4566 (m, 2H, CH_{2}), 0,6618 (s, 6H, CH_{3}), 0,759 (t, 2H, CH_{2}), 2,71 (t, 2H, CH_{2}), 4,85-4,99 (m, 2H, aromáticos), 5,42-5,61 (m, 3H, aromáticos), 5,80 (d, 2H, aromáticos), 6,19 (d, 1H, aromáticos), 6,38 (d, 2H, aromático). ES-MS m/z 464 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo de Referencia 4
3-(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-4-[1-[2-(metil-2-propinilamino)etil]-1H-indol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 33)
El Compuesto 1b (1,50 g, 7,4 mm) y 1,3-dibromopropano (3,75 mL, 37,0 mm) se disolvieron en DMF seca (30 mL) seguido de la adición de carbonato de cesio (4,89 g, 15,0 mm). La mezcla se agitó a 47ºC durante 24 hrs., después se enfrió a rt y se filtró. El producto filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (4x) y salmuera (1x), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice - EtOAc 10%/Hex 90% a EtoAC 20%/Hex 80%) para proporcionar el Compuesto 5a (0,890 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,39-2,47 (m, 2H, CH_{2}), 3,33 (t, 2H, CH_{2}), 3,96 (s, 3H, CH_{3}), 4,44 (t, 2H, CH_{2}), 7,35-7,46 (m, 3H, aromáticos), 8,45-8,47 (m, 2H, aromáticos). ES-MS m/z 324 (MH^{+}).
Se añadieron diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,62 mm) y N-metilpropargilamina (0,026 mL, 0,31 mm) a una solución del Compuesto 5a (0,100 g, 0,310 mm) en THF (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 hrs. Se añadió N-metilpropargilamina adicional (0,0043 g, 0,062 mm) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 2 hrs., después se enfrió y se evaporó a vacío para dar el Compuesto 5b (0,1517 g). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 2,02-2,07 (m, 2H, CH_{2}), 2,29 (s, 3H, CH_{3}), 2,42 (t, 2H, CH_{2}), 2,57-2,58 (m, 2H, CH), 3,17-3,29 (m, 2H, CH_{2}), 3,94 (s, 3H, CH_{3}), 4,39 (t, 2H, CH_{2}), 7,30-7,35 (m, 2H, H-5 y H-6), 7,57 (d, 1H, H-7), 8,26 (d, 1H, H-4), 8,47 (s, 1 H, H-2). ES-MS m/z 313 (MH^{+}). El Compuesto 4b (0,0937 g, 0,30 mm) y el Compuesto 5b (0,040 g, 0,18 mm) en THF seco (3 mL) se enfriaron a 0ºC en un baño de agua con hielo. Se añadió en porciones una solución de NaH al 60% (0,044 g, 1,1 mm) en THF seco (2 mL) a lo largo de 3 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min y después se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hrs. La reacción se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera (8 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío en forma de un sólido de color naranja. El producto bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice-DCM a DCM 95%/MeOH 3%) para proporcionar el Compuesto 33 (0,0115, 13%). RMN H^{1} (CO_{3}OD) \delta 1,97-2,02 (m, 2H, CH_{2}), 2,32 (s, 3H, CH_{3}), 2,44 (t, 2H, CH_{2}), 2,62 (s, 1H, CH), 3,30-3,37 (m, 2H, CH_{2}), 4,31 (t, 2H, CH_{2}), 6,45-6,58 (m, 2H, aromáticos, 6,98-7,39 (m, 4H, aromáticos), 7,78-8,02 (m, 3H, aromáticos). ES-MS m/z 488 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 4 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo 2
3-(2-metoxifenil)-4-[1-(5-pirimidinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 26)
Se disolvieron el Compuesto de bromopirimidina 6a (10,46 g, 65,7 mmoles) y el Compuesto indólico 6b (7 g, 59,8 mmoles) en DMF (150 mL). Se añadieron carbonato de potasio (8,26 g, 59,8 mmoles) y CuO (475 mg, 6 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo en argón durante 18 h. El disolvente se evaporó y se repartió entre cloroformo (500 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera (2 X 50 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo. El aceite se filtró a través de una pequeña capa de sílice y se lavó varias veces con cloroformo. Los disolventes orgánicos se combinaron y se evaporaron para dar un Compuesto 6c producto bruto (11,9 g, que contenía aproximadamente 14% de Compuesto 6b, sustancia de partida).
El Compuesto 6c bruto (8,07 g, 0,041 moles) en cloruro de metileno (150 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (10,5 g, 0,083 moles) mientras se agitaba en argón. La mezcla se templó a rt y después se calentó a 30ºC durante 20 h. La suspensión de color amarillo resultante se enfrió después a -65ºC y ser añadió gota a gota MeOH (20 mL). La mezcla fría se dejó templando a rt y se agitó a rt durante la noche. El producto se filtró y se lavó con MaOH para proporcionar el Compuesto 6d (8,0 g, 69%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,37 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 3,99 (s, 3H). ES-MS m/z 282 (MH)^{+}.
El Compuesto éster metílico 6d (0,5 g, 1,78 mmoles) y el Compuesto amídico 6e (0,2 g, 1,27 mmoles) se combinaron en THF seco (8 mL) en argón y se enfrió en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (6 mL, 6 mmoles) agitando a lo largo de un período de 10 min. Al cabo de 40 min, la reacción se sofocó en un baño de hielo mientras se añadía lentamente HCl 12 N (2 mL, 24 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min a rt, se alcalinizó ligeramente mediante la adición de NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un sólido bruto. El sólido se purificó después mediante cromatografía en columna instantánea (97:3:0,3; DCM: MeOH: NH_{4}OH para proporcionar el Compuesto 26 (102 mg, 20ºC) en forma de un sólido escamoso de color amarillo. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,29 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H). ES-MS m/z 397 (MH^{+}).
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Ejemplo 3
3-(2-metoxifenil)-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 27)
El Compuesto indólico 6b (2,34 g, 20 mmoles) y 3-bromopiridina (3,16 g, 20 mmoles) se disolvieron en DMF (10 mL) y carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmoles). Se añadió CuO (130 mg, 1,6 mmoles) y la reacción se sometió a reflujo en argón durante 16 h. La mezcla se enfrió a rt y se repartió entre DCM (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera (2 X 50 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo. El producto se purificó vía cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:hexano; 1:1) para dar el Compuesto 7a (3,16 g, 81%) en forma de un aceite incoloro. El Compuesto indólico 7a (0,78 g, 4,0 mmoles) en DCM (12 mL) se trató con cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,1 mmoles) enfriando con un baño de hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se enfrió a -65ºC y se añadió lentamente metóxido de sodio (0,46 g, 8,0 mmoles) en metanol (10 mL); la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se evaporó a vacío hasta un sólido. El sólido se extrajo con cloroformo (25 mL), se filtró y el producto filtrado se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío para proporcionar un Compuesto éster metílico 7b (0,73 g, 65%) en forma de un sólido de color gris. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7,1,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 3,98 (s, 3H). ES-MS m/z 281 (MH^{+}).
El Compuesto 7b (0,2 g, 0,71 mmoles) y el Compuesto amídico 6e (84 mg, 0,51 mmoles) se combinaron en THF seco (5 mL) en argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,5 mL, 2,5 mmoles) agitando a lo largo de un período de 5 min. Al cabo de 40 min, la reacción se sofocó en un baño de hielo mientras se añadía lentamente HCl 12 N (2 mL, 24 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min a rt, se alcalinizó ligeramente mediante la adición de NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un sólido bruto (0,25 g). El sólido se purificó después mediante cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH; 97:3:0,3) para proporcionar el Compuesto 27 (45 mg, 23%) en forma de un sólido escamoso de color amarillo. El Compuesto 27 se disolvió en HCl diluido en exceso, después se congeló y liofilizó para dar la sal hidrocloruro. RMN H^{1} (DMSO) \delta 8,87 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H). ES-MS m/z 396(MH^{+}). Anal. Calcd. para C_{24}H_{17}N_{3}O_{3,} 0,24 HCl.0,07 H_{2}O: C, 71,11; H, 4,33; Cl, 2,10; N,10,37; KF, 0,32, Encontrado: C, 70,98; H, 4,12; N, 10,09; Cl, 1,78; KF, 0,1.
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 3 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo 4
3-(1-naftalenil)-4-[1-(5-pirimidinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 30)
El Compuesto éster metílico 6d (0,2 g, 0,71 mmoles) y el Compuesto amídico 8a (94 mg, 0,51 mmoles) se combinaron en THF seco (5 mL) en argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THP (2,5 mL, 2,5 mmoles) agitando a lo largo de un período de 5 min. Al cabo de 40 min, la reacción se sofocó en un baño de hielo mientras se añadía lentamente HCl 12 N (2 mL, 24 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min a rt, se alcalinizó ligeramente mediante la adición de NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con saturado NaHCO_{3} y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un sólido bruto (0,25 g). El sólido se purificó después mediante cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH; 97:3:0,3) para proporcionar el Compuesto 30 (30 mg, 15%) en forma de un sólido escamoso de color amarillo. El Compuesto 30 se disolvió en HCl diluido en exceso, después se congeló y liofilizó para dar la sal hidrocloruro. RMN H1 (CD3OD) \delta 9,22 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 
\hbox{7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 
(t, J = 7,9, Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
ES-MS m/z 417(MH ^{+} ).}
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Ejemplo de Referencia 5
3-[2-bromo-5-[3-(dimetilamino)propil]fenil]-4-(1H-indol-3-il)-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 24)
Se añadieron carbonato de potasio (2,42 g, 17,5 mmoles) e hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (1,03 g, 6,51 mmoles) al Compuesto fenólico 9a (0,92 g, 4,34 mmoles) en DMF (20 mL) y se calentaron en un baño de aceite a 60ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre DCM (75 mL) y agua (25 mL); el DCM se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, después se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío hasta un Compuesto oleoso 9b (1,08 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,95 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,78 (d ancho, d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H). ES-MS m/z 297 (MH^{+}). Éste se disolvió en t-butanol (30 mL) y se añadió hidróxido de potasio (1,02 g, 17,5 mmoles) y la reacción se sometió a reflujo durante 45 min. La reacción se enfrió y se evaporó a vacío hasta un Compuesto 9c oleoso de color pardo (0,35 g); ES-MS m/z 315 (MH^{+}). Una porción del Compuesto amídico 9c (350 mg, 1,11 mmoles) y Compuesto éster 1b (250 mg, 1,22 mmoles) en THF (20 mL) se agitó a rt a medida que se añadía NaH al 60% (266 mg, 6,66 mmoles). Al cabo de 5 h, la reacción se sofocó con HCl 12 N (4,0 mL, 48 mmoles), se agitó durante 10 min y después se repartió entre EA y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó una vez con bicarbonato de sodio y dos veces con salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el producto bruto, Compuesto 24 (250 mg) en forma de un aceite de color amarillo. El producto se purificó mediante TLC preparativa para dar el Compuesto 24. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 - 7,60 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); ES-MS m/z 468 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 5 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo de Referencia 6
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]-4-fenil-1H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 53)
El Compuesto ácido de indazol 10a (5,28 g, 30 mmoles) se disolvió en DCM (120 mL) y DMF (30 mL) en argón. Se añadieron HOBT (4,45 g, 33 mmoles) y DCC (6,51 g, 32 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió hidróxido de amonio (28%, 2,7 g, 44 mmoles) a lo largo de 5 min y la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 16 h. Se separó mediante filtración un sólido de color blanco, se diluyó con DCM (180 mL) y se filtró de nuevo. La solución de DCM se extrajo cuatro veces con NaHCO_{3} al 5% (150 mL). La solución acusa combinada se trató con cloruro de sodio (190 g) y se extrajo con acetato de etilo (6 X 300 mL). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta un sólido (6,25 g), que se trituró con éter dietílico (100 mL) y se filtró para proporcionar un Compuesto 10b (3,52 g, 67%) en forma de un sólido de color blanco. El Compuesto 10b (5 g, 28,6 mmoles) se combinó con un Compuesto de 3-bromo-1-propanol protegido con sililo 10c (8,33 g, 32,9 mmoles) en presencia de Cs_{2}CO_{3} (12,11 g, 37 mmoles) en DMF (50 mL) a 68ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a rt, se añadió agua y después la mezcla se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (95:5:0,5; DCM:MeOH:NH_{4}OH) para dar un Compuesto amídico 10d (9,9 g, 100%). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,65 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,53 (s ancho, 1H), 5,44 (s ancho, 1H), 4,44 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,73 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). ES-MS m/z 348 (MH^{+}).
El Compuesto éster metílico 10e (0,1 g, 0,62 mmoles) y el Compuesto amídico 10d (0,15 g, 0,44 mmoles) se combinaron en THF seco (3 mL) en argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,2 m, 2,2 mmoles) mientras se agitaba la mezcla a lo largo de un período de 15 min. Al cabo de 40 min, la reacción se sofocó en un baño de hielo mientras se añadía lentamente HCl 12 N (2 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, se alcalinizó ligeramente mediante la adición de NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un sólido bruto. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH; 95:5:0,5) para proporcionar el Compuesto 53 (60 mg, 40%) en forma de un sólido de color naranja. RMN H^{1} (DMSO) \delta 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,07 (m, 1H). 4,59 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), ES-MS m/z 348
(MH^{+})
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46
Utilizando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 6 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo 5
(Referencia)
Ácido 5-{5-cloro-3-[4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-nicotínico (Compuesto 56) Éster metílico de ácido 5-{5-cloro-3-[4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-nicotínico (Compuesto 57)
El 5-cloroindol 11a (2,00 g, 13,2 mmoles) y el 5-bromonicotinato de metilo 11b (2,85 g, 13,2 mmoles) se disolvieron en DMF (8 mL) y se añadieron carbonato de potasio (1,82 g, 13,2 mmoles) y CuO (87,4 mg, 1,1 mmoles) y la reacción se sometió a reflujo en nitrógeno durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó 3 veces con agua (33 mL), dos veces con salmuera (33 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta un sólido de color pardo. Éste se purificó vía cromatografía en columna instantánea (DCM:AAeOH:AcOH 50:50:0,5) para dar un sólido de color pardo. El sólido se disolvió en DCM y se filtró. El producto filtrado se concentró y se secó para dar 11c (1,74 g, 48%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J =, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,1 Hz, 1H). ES-MS m/z 271 (M).
Una suspensión del Compuesto 11c (1,00 g, 3,7 mmoles) en diclorometano:metanol (6:1,20 mL) se agitó y se enfrió en un baño de hielo mientras se añadían 5,5 mL de una solución 2,0 M de TMSCHN_{2} en hexano gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla se dejó templando a rt y se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se purificó vía cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:hexano, 30:70) para dar 11d (0,48 g, 45%). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,41 (t, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 
\hbox{6,71 (d,  J  = 2,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
ES-MS m/z 287 (MH ^{+} ).}
Una solución del Compuesto 11d (0,21 g, 0,74 mmoles) en diclorometano (3 mL) se trató con cloruro de oxalilo (97 mg, 0,76 mmoles) enfriando con un baño de hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cloruro de oxalilo (97 mg, 0,76 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 30ºC durante 5 h y después se enfrió a -65ºC y se añadió lentamente metóxido de sodio (81 mg, 1,5 mmoles) en metanol (3 mL), y se dejó que la reacción volviera a rt. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se purificó vía cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:hexano 40:60) para dar 11e (120 mg, 44%). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,36 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,36 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H). ES-MS m/z 373 (MH^{+}).
El éster 11e (480 mg, 1,3 mmoles) y la amida 11f (150 mg, 0,91 mmoles) se combinaron en THF seco (7 mL) en nitrógeno y se enfriaron a 0ºC a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1M en THF (3,6 mL, 3,6 mmoles) agitando a lo largo de los 10 min. siguientes. La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se sofocó con HCl conc. (4,5 ml) y se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La solución orgánica se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. La sustancia bruta se purificó vía cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH, 99:1:2; después DCM:MeOH:HOAc, 90:10:0,5) para dar el Compuestos 57 (108 mg, 24%) y 56 (280 mg, 65%). Para el Compuesto 56: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,09 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,31-8,25 (m, 1 H), 7,49-7,19 (m, 7H), 7,04 (t, 2H), 3,30 (s, 3H). ES-MS m/z 474 (MH^{+}). Para el Compuesto 57: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,51-7,32 (m, 3H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,48 (s, 3H), 4,03 (s, 3H). ES-MS m/z 488 (MH^{+}).
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Ejemplo 6
5-{5-Cloro-3-[4-(2-metoxifenil)2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-nicotinamida (Compuesto 58)
A una solución en agitación del Compuesto 56 (80 mg, 0,17 mmoles) en DCM (2 mL) y DMF (0,5 mL) se le añadieron HOBT (25,7 mg, 0,19 mmoles) y DCC (37 mg, 0,18 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió NH_{3} acuoso al 28% (15 mg, 0,36 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM (2 mL). El producto filtrado se diluyó con acetato de etilo (6 mL), se lavó dos veces con NaHCO_{3} (2 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó vía cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 93:5:2) para dar el Compuesto 58 (36,7 mg, 46%). El Compuesto 58 se disolvió en metanol y se trató con HCl 1N/CH_{3}CN (2:1) y se liofilizó para dar la sal de HCl. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 11,2 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, J=12,0, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,34-7,01 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 3,34 (s, 3H). ES-MS m/z 473
(MH^{+}).
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Ejemplo 7
Como ejemplo específico de una composición oral, se formulan 100 mg del Compuesto 26 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
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Ejemplos Biológicos Experimentales
La utilidad de los compuestos para tratar los trastornos mediados por quinasas o quinasas duales (en concreto, quinasas seleccionadas entre la proteína quinasa C y la glucógeno sintasa quinasa-3; y, más concretamente, quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C\gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta) se determinó utilizando los siguientes procedimientos.
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Ejemplo 1
Análisis Basado en Histonas de la Proteína Quinasa C
Los compuestos se evaluaron en cuanto a la selectividad de PKC utilizando histona III como sustrato. Las isoformas \alpha, \beta-II o \gamma de PKC se añadieron a una mezcla de reacción que contenía HEPES 20 mM, (pH 7,4), CaCl_{2} 940 \muM, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, 100 \mug/mL de fosfatidilserina, 20 \mug/mL de diacilglicerol, ATP 30 \muM, ATP(^{33}P) 1 \muCi y 200 \mug/mL de histona III. La reacción se incubó durante 10 min a 30ºC. Las reacciones se terminaron mediante precipitación en TCA y aplicación a filtros Whatman P81. Los filtros se lavaron en ácido fosfórico 75 mM y la radiactividad se cuantificó mediante conteo por centelleo líquido.
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La Tabla 1 muestra la actividad biológica en el análisis basado en histona en forma de los valores de CI_{50} (\muM) para los compuestos representativos de la presente invención.
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TABLA 1 
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Ejemplo 2
Análisis de la Glucógeno Sintasa Quinasa-3
Los compuestos se sometieron a ensayo en cuanto a la capacidad para inhibir la proteína GSK3\beta de conejo recombinante utilizando el siguiente protocolo. El compuesto de ensayo se añadió a la mezcla de reacción que contenía Inhibidor-2 de la proteína fosfatasa (PPI-2) (Calbiochem) (45 ng), proteína GSK3\beta de conejo (New England Biolabs) (0,75 unidades) y ATP-P^{33} (1 \muCi) en Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM y Vanadato de Sodio 100 \muM. La mezcla se hizo reaccionar durante 90 minutos a 30ºC para permitir la fosforilación de la proteína PPI-2 y después la proteína de la reacción se hizo precipitar utilizando TCA al 10%. La proteína precipitada se recogió sobre placas de filtro (MultiScreen-DV/Millipore), que con posterioridad se lavaron. Finalmente, la radiactividad se cuantificó utilizando un Contador de Centelleo TopCount (Packard). Los compuestos inhibidores de GSK3 dieron como resultado menos PPI-2 fosforilada y de este modo una menor señal radiactiva en la proteína precipitada. La Estaurosporina o el Valproato, inhibidores conocidos de GSK3\beta, se utilizaron como control positivo para el
escrutinio.
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La Tabla 2 muestra la actividad biológica en el análisis GSK3\beta en forma de valores de CI_{50} (\muM) para los compuestos representativos de la presente invención.
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TABLA 2
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Los resultados de lo anterior indican que se podría esperar que un compuesto de la presente invención fuera útil en el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.

Claims (8)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
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donde
R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, pirimidinilo, benzotienilo y quinolinilo;
R^{1} se selecciona entre -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5} o -heteroaril-R^{6}; donde un átomo de carbono del anillo de heteroarilo forma el punto de unión al átomo de nitrógeno del indol;
R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(C_{1-8})alquil)_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2,} -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2-}alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquil-R^{6}, -heterociclil-R^{6} -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{6}, -heteroaril-R^{6} y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{6};
R^{6} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3} y -alquil(C_{1}-C_{3})-OH;
con la condición de que, cuando R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, -alcoxi(C_{1}-C_{3})-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
R^{7} son 2 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8},
-alquenilo C_{2}-C_{3}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, - alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -(C_{1-3})alquil-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(C_{1-8}-alquil), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquil-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-aril-R^{8} y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroaril-R^{8};
R^{8} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3} o -alquil(C_{1}-C_{8})-OH;
con la condición de que, cuando R^{8} está unido a un átomo de carbono, R^{8} se selecciona adicionalmente entre -alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(aril-R^{8}), -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8},
-C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-(C_{1-8})alquil)-R^{9}, -SO_{2}
aril-R^{8}, -cicloalquil-R^{6}, -aril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} y -heteroaril-R^{6};
R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
R^{3} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -C_{1-3}alcoxi-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},-C(O)-NH_{2,} -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{8}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-H_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8},
-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} y -heteroaril-R^{8};
R^{4} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-NH_{2,} -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}) -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})2, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2-}aril-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, -(alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} y -heteroaril-R^{8};
R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo;
X es CR^{11};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -aril-R^{8}, -heteroaril-R^{8} y halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo y benzotienilo.
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3. El compuesto de la reivindicación 1 donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre la Fórmula (Ia):
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53 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y X se seleccionan dependientemente del grupo que consiste en
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54 
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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre la Fórmula (Ib):
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55
donde R^{1} y R^{2} se seleccionan dependientemente del grupo que consiste en
56
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre fórmula (Ic):
57
donde R^{1} y R^{4} se seleccionan dependientemente del grupo que consiste en
58
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre Fórmula (Id):
59
donde R, R^{1} y R^{2} se seleccionan dependientemente del grupo que consiste en
60
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento o la mejoría de un trastorno relacionado con la diabetes, un trastorno dermatológico, un trastorno oncológico o un trastorno del sistema nervioso central, por ejemplo tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía, neuropatía, psoriasis, pérdida de cabello, calvicie, cáncer o crecimiento tumoral, dolor crónico por angiopatía proliferativa o angiogénesis, dolor neuropático, epilepsia, afecciones neurodegenerativas crónicas, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maníaca o enfermedad neurotraumática, con descenso cognitivo o relacionada con la isquemia (como resultado de traumatismo craneal o ictus isquémico transitorio).
ES03731528T 2002-06-05 2003-06-04 Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa. Expired - Lifetime ES2312785T3 (es)

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