ES2313983T3 - Esteres hidrosolubles de rapamicina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que presenta la estructura (A) (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o -CO(CR 3 R 4 )b(CR 5 R 6 )dCR 7 R 8 R 9 ; R 3 y R 4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F; R 5 y R 6 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR 3 R 4 )f OR 10 , -CF3, -F, o -CO2R 11 ; R 7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR 3 R 4 )f OR 10 , -CF3, -F, o -CO2R 11 ; R 8 y R 9 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR 3 R 4 )f OR 10 , -CF3, -F, o -CO2R 11 ; R 10 es hidrógeno o -COCH2-S-CH2CH2-(O-CH2-CH2)n-OCH3; R 11 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, o fenilalquilo de 7-10 átomos de carbono; b = 0-6; d = 0-6; f = 0-6; n = 5-450; con la salvedad de que R 1 y R 2 son ambos distintos del hidrógeno, y con la salvedad adicional de que cualquiera de entre R 1 o R 2 contiene por lo menos un grupo -(CR 3 R 4 )f OR 10 en el que R 10 es -COCH2-S-CH2CH2-(O-CH2-CH2)n-OCH3; o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Description
Ésteres hidrosolubles de rapamicina.
La presente invención se refiere a ésteres
hidrosolubles de rapamicina que son útiles para generar
inmunosupresión y para el tratamiento del rechazo de trasplantes,
enfermedades autoinmunitarias, tumores sólidos, micosis, y
vasculopatías. Más en particular, la presente invención se refiere a
ésteres de hidroxiésteres de rapamicina con
metoxipoli(etilenglicol), a su preparación y a intermediarios
de los mismos, y a métodos para la utilización de los mismos para
generar inmunosupresión, y para el tratamiento del rechazo de
trasplantes, la enfermedad del injerto contra el huésped,
enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias,
leucemia/linfoma de células T del adulto, tumores sólidos, micosis,
enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular,
insuficiencia venosa periférica, o trastornos vasculares
hiperproliferativos.
La rapamicina es un antibiótico triénico
macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus, que
demostró tener actividad antimicótica, especialmente contra
Candida albicans, tanto in vitro como in vivo
[C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal
et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et
al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); patente US nº 3.929.992 y
patente US nº 3.993.749]. Además, la rapamicina sola (Patente US nº
4.885.171) o en combinación con picibanil (Patente US nº 4.401.653)
ha demostrado tener actividad antitumoral.
Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se
han descrito en FASEB 3, 3411 (1989). La ciclosporina A y el
FK-506, otras moléculas macrocíclicas, han
demostrado asimismo ser eficaces como agentes inmunosupresores, y,
por consiguiente, útiles en la prevención del rechazo de trasplantes
[FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et
al., Lancet 1183 (1978) y patente US nº 5.100.899]. R. Martel
et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]
describieron que la rapamicina era eficaz en el modelo de
encefalomielitis alérgica experimental, un modelo de esclerosis
múltiple; en el modelo de artritis con adyuvantes, un modelo de
artritis reumatoide; y que inhibía de forma eficaz la formación de
anticuerpos de tipo IgE.
La rapamicina es útil también para la prevención
o el tratamiento del lupus eritematoso sistémico [Patente US nº
5.078.999], inflamación pulmonar [Patente US nº 5.080.899], diabetes
mellitus dependiente de insulina [Patente US nº 5.321.009],
trastornos de la piel tales como psoriasis [Patente US nº
5.286.730], trastornos intestinales [Patente US nº 5.286.731],
proliferación de las células musculares lisas y engrosamiento de la
íntima tras lesión vascular [Patentes US 5.288.711 y 5.516.781],
leucemia/linfoma de células T del adulto [Solicitud de patente
europea nº 525.960 A1], inflamación ocular [Patente US nº
5.387.589], carcinomas malignos [Patente US nº 5.206.018],
enfermedad cardíaca inflamatoria [Patente US nº 5.496.832] y anemia
[Patente US nº 5.561.138].
Se ha demostrado que un éster de rapamicina, el
42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
[descrito en la patente US nº 5.362.718], también denominado
CCI-779, tiene actividad antineoplásica contra
diversas líneas celulares tumorales en modelos de tumores animales
in vivo y en ensayos clínicos en fase I. [Gibbons, J., Proc.
Am. Assoc. Can. Res. 40: 301 (1999); Geoerger, B., Proc. Am. Assoc.
Can. Res. 40: 603 (1999); Alexandre, J., Proc. Am. Assoc. Can. Res.
40: 613 (1999); y Alexandre, J., Clin. Cancer. Res. 5 (Supl. de
noviembre): Resumen 7 (1999)].
El polietilenglicol (PEG) es un polímero neutro
lineal o ramificado disponible en diversos pesos moleculares, que
es soluble en agua y en la mayoría de los disolventes orgánicos. A
pesos moleculares inferiores a 1.000 los PEG son líquidos incoloros
y viscosos; a pesos moleculares superiores los PEG son sólidos
blancos cerosos. El punto de fusión del sólido es proporcional al
peso molecular, y alcanza una meseta a 67ºC. En las aplicaciones
biológicas y biotecnológicas se utilizan habitualmente intervalos de
pesos moleculares desde varios cientos hasta aproximadamente
20.000. De especial interés en el ámbito biomédico es el hecho de
que el PEG no es tóxico y ha sido aprobado por la FDA para el
consumo interno. La rapamicina pegilada se describe en la patente US
nº 5.780.462.
La presente invención proporciona ésteres de
hidroxiésteres de rapamicina con metoxipoli(etilenglicol) que
tienen la estructura
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o
-CO(CR^{3}R^{4})_{b}(CR^{5}R^{6})_{d}CR^{7}R^{8}R^{9};
R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos
de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono,
alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo,
o
-F;
R^{5} y R^{6} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos
de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono,
alquinilo de 2-7 átomos de carbono,
-(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10}, -CF_{3}, -F, o
-CO_{2}R^{11};
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10}, -CF_{3}, -F, o -CO_{2}R^{11};
R^{8} y R^{9} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos
de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono,
alquinilo de 2-7 átomos de carbono,
-(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10}, -CF_{3}, -F, o
-CO_{2}R^{11};
- R^{10}
- es hidrógeno o -COCH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}-(O-CH_{2}-CH_{2})_{n}-OCH_{3};
- R^{11}
- es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, o fenilalquilo de 7-10 átomos de carbono;
b = 0-6;
d = 0-6;
f = 0-6;
n = 5-450;
con la salvedad de que R^{1} y R^{2} son
ambos distintos de hidrógeno, y con la salvedad adicional de que
cualquiera de R^{1} o R^{2} contiene por lo menos un grupo
-(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10} en el que R^{10} es
-COCH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}-(O-CH_{2}-CH_{2})_{n}-OCH_{3},
o una sal de los mismos aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, que son útiles para generar inmunosupresión, y para
el tratamiento del rechazo de trasplantes, enfermedad del injerto
contra el huésped, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades
inflamatorias, leucemia/linfoma de células T del adulto, tumores
sólidos, micosis, enfermedad cardiovascular, enfermedad
cerebrovascular, insuficiencia venosa periférica o trastornos
vasculares hiperproliferativos. Los compuestos de la presente
invención también pueden denominarse hidroxiésteres pegilados de
rapamicina.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se presentan, para los compuestos
(A) y (B) de la presente invención, ejemplos de variables
consideradas de forma individual, en cualquier combinación, o en su
totalidad:
R^{2} puede ser, por ejemplo, hidrógeno.
b y d pueden ser, por ejemplo,
independientemente 0 o 1; por ejemplo, b es 0 y d es 1;
preferentemente ambos son 0.
Ejemplos de f son 1-4, por
ejemplo, 1-2; preferentemente f es 1.
R^{3} y R^{4} pueden ser hidrógeno o alquilo
de 1-6 átomos de carbono, preferentemente
hidrógeno.
R^{7} puede ser, por ejemplo, hidrógeno,
alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-7 átomos de carbono, alquinilo de
2-7 átomos de carbono o -CF_{3}; por ejemplo,
hidrógeno o alquilo de 1-4 átomos de carbono.
R^{8} y R^{9} puede ser, por ejemplo,
hidrógeno o -(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10}.
En el caso de que esté presente más de un grupo
R^{10} =
-COCH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}-(O
-CH_{2}-CH_{2})_{n}-OCH_{3},
dichos grupos puede ser iguales o distintos. Preferentemente están
presentes uno o dos de dichos grupos.
Los ejemplos de n pueden ser
5-400, tales como 5-350 o
5-300, por ejemplo, en el intervalo de
aproximadamente 65-155.
Cuando procede, pueden formarse sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico con bases orgánicas e
inorgánicas (por ejemplo, cuando un compuesto contiene un grupo
hidroxilo libre) tales como sales de metales alcalinos (por
ejemplo, sodio, litio o potasio), sales de metales alcalinotérreos,
sales de amonio, sales de alquilamonio que contienen
1-6 átomos de carbono o sales de dialquilamonio que
contienen 1-6 átomos de carbono en cada grupo
alquilo, y sales de trialquilamonio que contienen
1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo, cuando
la rapamicina contiene un grupo ácido adecuado.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "proporcionar", cuando se refiere a proporcionar un
compuesto o sustancia cubiertos por la presente invención, significa
bien la administración directa de dicho compuesto o sustancia, o
bien la administración de un profármaco, derivado o análogo que se
transformará en el interior del organismo en una cantidad eficaz
del compuesto o sustancia.
De los hidroxiésteres pegilados de rapamicina
cubiertos por la presente invención, es preferible que el
hidroxiéster de rapamicina sea CCI-779, en el que
uno o ambos de los grupos hidroxilo del radical de ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
están pegilados. De los compuestos de la presente invención, es
preferible que n = 5-200; más preferible que n =
8-135. Los miembros más preferidos son aquellos en
los que n = 8-20 y aquellos en los que n =
90-120. Los valores de n se refieren al intervalo
de unidades etoxi repetidas en la cadena lateral de PEG. Por
ejemplo, cuando se dice que un compuesto tiene n =
5-200, significa que dicho compuesto consta de una
mezcla de compuestos que tienen una distribución normal entre n = 5
y n = 200, siendo aproximadamente n = 100 la máxima frecuencia. Con
los compuestos III y IV, el promedio fue de 108, y 99% de n estaba
situado entre 65 y 155. Los compuestos de la presente invención
pueden describirse y entenderse también sobre la base del peso
molecular promedio de las cadenas de polietilenglicol utilizadas
para producir cadenas de ésteres de los mismos. Por ejemplo, un
éster CCI-779-PEG 5000 se refiere a
un compuesto de la fórmula general anterior en el que una cadena
lateral de éster de PEG está formada utilizando un derivado de
polietilenglicol que tiene un intervalo de peso molecular promedio
de aproximadamente 5.000, y un éster CCI-779-(PEG
5000)_{2} se refiere a un compuesto de la fórmula general
anterior en el que dos cadenas laterales de ésteres de PEG están
formadas utilizando un derivado de polietilenglicol que tiene un
intervalo de peso molecular promedio de aproximadamente 5.000.
Los términos "alquilo", "alquenilo" y
"alquinilo" incluyen cadenas carbonadas tanto lineales como
ramificadas. Los grupos alquilo pueden contener
1-6, por ejemplo, 1-4 átomos de
carbono, por ejemplo: metilo, etilo, propilo y
ter-butilo. Alquenilo o alquinilo puede contener
2-7 átomos de carbono, por ejemplo:
2-5, tal como vinilo, propenilo o acetilenilo.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (A), que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{A} es R^{1} como
se ha definido anteriormente en la presente memoria, y en el que
R^{B} es R^{2} como se ha definido anteriormente en la presente
memoria, y en el que R^{10} es como se ha definido anteriormente
en la presente memoria en relación con la fórmula (A), con tal de
que por lo menos un grupo R^{10} represente
-COCH_{2}-X en el que X es un grupo saliente
adecuado;
con un compuesto de fórmula (C):
(C)HS-CH_{2}CH_{2}-(O-CH_{2}-CH_{2})_{n}-OCH_{3}
en la que n es como se ha definido
anteriormente, y, si es necesario, cualquier grupo sustituyente
reactivo puede estar protegido, y el grupo protector puede
eliminarse según sea necesario, para dar lugar a un compuesto de
fórmula (A) o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (B) también
constituyen otro aspecto de la presente invención.
Los reactivos utilizados en la preparación de
los compuestos de la presente invención están comercializados o
pueden prepararse empleando procedimientos estándar descritos en la
literatura.
La preparación de los hidroxiésteres de
rapamicina, a partir de los que se forman los hidroxiésteres
pegilados, se describe en la patente US nº 5.362.718 y en el
documento WO 95/28406, que se incorporan a la presente memoria como
referencia. Ventajosamente, uno o más de los hidroxiésteres puede
acilarse con un agente acilante que tiene la estructura general
X-CH_{2}CO_{2}H, en la que X es un grupo
saliente adecuado, tal como bromo o yodo, en presencia de un agente
de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) en
presencia de un catalizador alcalino, tal como dimetilaminopiridina
(DMAP). Por consiguiente, el 42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(2-yodo-acetoximetil)-2-metil-propiónico
(Compuesto I) y el 42-éster de rapamicina con ácido
3-(2-yodo-acetoxi)-2-(2-yodo-acetoximetil)-2-metil-propiónico
(Compuesto II) son intermediarios preparados empleando dicha
metodología, que son útiles para la producción de los
correspondientes hidroxiésteres pegilados de rapamicina (Compuestos
III y IV, respectivamente).
Los ésteres pegilados pueden producirse en la
práctica utilizando los polietilenglicoles conocidos en la técnica,
tales como los descritos en las páginas 355 a 361 del Handbook of
Pharmaceutical Excipients, segunda edición, 1994. Los compuestos
preferidos de la presente invención también pueden describirse como
aquellos de fórmula esterificada utilizando polietilenglicoles que
tienen un peso molecular promedio desde aproximadamente 200 hasta
aproximadamente 200.000. Un intervalo preferido de los ésteres de
PEG de la presente invención incluye aquellos en los que el peso
molecular de la porción de polietilenglicol de la cadena del éster
tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300
hasta aproximadamente 20.000, más preferentemente entre
aproximadamente 350 y aproximadamente 6.000. La reacción del
hidroxiéster de rapamicina que ha sido acilado como se ha descrito
anteriormente, con un polietilenglicol-tiol adecuado
en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio,
proporciona el compuesto deseado de hidroxiéster pegilado de
rapamicina.
La actividad antitumoral de los compuestos de la
presente invención se confirmó en un procedimiento estándar de
análisis farmacológico que mide la inhibición de la proliferación de
células de glioblastoma humano U87MG (en función de la
incorporación de ^{3}H-timidina), utilizando el
éster CCI-779-PEG 5000 (Compuesto
III) y el éster CCI-779-(PEG 5000)_{2}
(Compuesto IV) como compuestos representativos de la presente
invención. A continuación, se describe brevemente el procedimiento
utilizado y los resultados obtenidos. Se cultivaron células de
glioblastoma humano U87MG (ATCC nº HTB14; comercializadas por la
American Type Culture Collection; 10801 University Boulevard;
Manassas, VA 20110;) en los siguientes medios.
\vskip1.000000\baselineskip
- Medio de cultivo:
- Medio esencial mínimo de BRL, con sales de Earle (500 ml)
- \quad
- + 5 ml de MEM de BRL con aminoácidos no esenciales (10 mM)
- \quad
- +5 ml de penicilina-estreptomicina, de BRL (1000 \mug/ml, 1000 \mug/ml)
- \quad
- +5 ml de solución de piruvato Na, de BRL (100 mM)
- \quad
- +5 ml de L-glutamina 200 mM, de BRL
- \quad
- +50 ml de suero bovino fetal (controlado), de BRL
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Las células se trataron con tripsina y se sembraron a una concentración de 10^{4} células/pocillo en un volumen final de 200 \mul de medio de cultivo en placas de fondo plano de 96 pocillos, y se dejaron adherir durante 24 horas a 37ºC.
- 2.
- El medio se eliminó aspirando con cuidado para no alterar la monocapa de células. Se añadieron 200 \mul de medio de cultivo, recién preparado, por pocillo, permitiendo analizar por triplicado suficientes pocillos para las muestras. Los compuestos problema se añadieron en 10 \mul de solución tampón de fosfato (PBS) y se incubaron durante otras 48 horas a 37ºC.
- 3.
- Durante las últimas 5 horas de incubación, las placas se marcaron con 1 \muCi de ^{3}H-timidina por pocillo, (timidina de New England Nuclear, nº de catálogo: NET-027, 6,7 Ci/mmol). La cantidad de 1 \muCi se añadió en 10 \mul de PBS (en el día de la recogida). Las placas volvieron a introducirse en el incubador durante las últimas 5 horas.
- 4.
- El medio radiactivo se eliminó aspirando con cuidado para no alterar la monocapa de células. Se añadieron a cada pocillo 50 \mul de tripsina 10X de BRL, seguido por incubación a 37ºC durante 10 minutos, o hasta que la monocapa se hubo desprendido del fondo del pocillo. Las muestras se recogieron en una placa de filtros de fibra de vidrio utilizando un colector de 96 pocillos de Skatron. El recuento de las placas se hizo en un contador Wallac Betaplate.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos en este procedimiento
estándar de análisis farmacológico demuestran que los compuestos de
la presente invención inhiben la proliferación de células tumorales
y son, por consiguiente, útiles como agentes antineoplásicos. En
particular, los compuestos de la presente invención son útiles para
el tratamiento o la inhibición del crecimiento de tumores sólidos,
incluidos sarcomas y carcinomas, tales como astrocitomas, cáncer de
próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar microcítico, y cáncer de
ovario.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para el tratamiento o la inhibición del rechazo de
trasplantes, tales como trasplantes de riñón, corazón, hígado,
pulmón, médula ósea, páncreas (células de los islotes), córnea,
intestino delgado, y aloinjertos de piel, y xenoinjertos de válvulas
cardíacas; para el tratamiento o la inhibición de la enfermedad del
injerto contra el huésped; para el tratamiento o la inhibición de
enfermedades autoinmunitarias tales como lupus, artritis reumatoide,
diabetes mellitus, miastenia grave y esclerosis múltiple; y
enfermedades inflamatorias tales como psoriasis, dermatitis, eczema,
seborrea, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamación pulmonar
(como, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis,
y similares) y uveítis ocular, leucemia/linfoma de células T del
adulto, micosis; enfermedades vasculares hiperproliferativas tales
como reestenosis; aterosclerosis vascular en trasplantes; y
enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, e
insuficiencia venosa periférica, tal como arteriopatía coronaria,
enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis, aterosclerosis,
arteriosclerosis no ateromatosa, o lesiones de la pared vascular
que dan lugar a daños vasculares de origen inmunitario, y para la
inhibición del ictus o la demencia debida a infartos
múltiples.
múltiples.
Cuando se utilizan para la reestenosis, es
preferible que los compuestos de la presente invención se empleen
para tratar la reestenosis que sobreviene tras un procedimiento de
angioplastia. Cuando se utilizan para dicho tratamiento de la
reestenosis tras la angioplastia, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse antes del procedimiento, durante el
procedimiento, después del procedimiento, o en cualquier combinación
de los anteriores.
La presente invención también cubre análogos de
hidroxiésteres pegilados de otras rapamicinas conocidas en la
técnica tales como, sin limitarse a las mismas,
29-desmetoxirapamicina, [Patente US nº 4.375.464,
32-desmetoxirapamicina según la nomenclatura de los
C.A.]; derivados de rapamicina en los que los enlaces dobles en las
posiciones 1, 3 y/o 5 han sido reducidos [Patente US nº 5.023.262];
29-desmetilrapamicina [Patente US nº 5.093.339,
32-desmetilrapamicina según la nomenclatura de los
C.A.]; 7,29-bisdesmetilrapamicina [Patente US nº
5.093.338.7, 32-desmetilrapamicina según la
nomenclatura de los C.A.]; 27-hidroxirrapamicina
[Patente US nº 5.256.790] y 15-hidroxirrapamicina
[Patente US nº 5.102.876]. La presente invención también cubre
ésteres en la posición 31 de la 42-oxorrapamicina
[Patente US nº 5.023.263]. Las descripciones de las patentes US
mencionadas anteriormente se incorporan a la presente memoria como
referencia.
Cuando se administran para el tratamiento o la
inhibición de un trastorno o enfermedad particular, deberá
entenderse que la dosis eficaz del hidroxiéster pegilado de
rapamicina puede variar en función del compuesto particular
utilizado, la forma de administración, el trastorno en cuestión y su
gravedad, o el trastorno tratado, así como de varios factores
físicos relacionados con el individuo tratado. En la utilización
según la presente invención, pueden obtenerse resultados
satisfactorios cuando el hidroxiéster pegilado de rapamicina se
administra en una dosis diaria por vía oral que contempla
aproximadamente dosis diarias previstas de del compuesto activo de
0,1 \mug/kg-100 mg/kg, preferentemente entre 0,001
y 25 mg/kg, y más preferentemente entre 0,01 y 5 mg/kg. Se espera
que las dosis diarias previstas varíen con la ruta de
administración.
Dichas dosis pueden administrarse de cualquier
forma útil para suministrar los compuestos activos de la presente
memoria al torrente sanguíneo del paciente, incluidas la vía oral,
por medio de implantes, parenteral (incluidas las inyecciones
intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas), rectal, intranasal,
vaginal y transdérmica. Los ésteres pegilados de la presente
invención son ventajosos en comparación con los ésteres no pegilados
de rapamicina en el sentido de que permiten una formulación y
administración fácil, y son significativamente más hidrosolubles
que los correspondientes ésteres no pegilados. Por ejemplo, ambos
compuestos 3 y 4 tiene una solubilidad en agua > 100 mg/ml,
mientras que el CCI-779 tiene una solubilidad en
agua < 1,1 \mug/ml. Esta ventaja es particularmente importante
para la administración por vía oral y parenteral.
Las formulaciones orales que contienen los
compuestos activos de la presente invención pueden comprender
cualquiera de las formas orales utilizadas habitualmente, incluidos
comprimidos, cápsulas, formas para administración bucofaríngea,
tabletas, pastillas para chupar y líquidos, suspensiones o
soluciones orales. Las cápsulas pueden contener mezclas del
compuesto o compuestos activos con rellenos inertes y/o diluyentes
tales como almidones aceptables desde el punto de vista
farmacéutico (por ejemplo, almidón de maíz, de patata o de tapioca),
azúcares, edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como
celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas,
gomas, etc. Pueden prepararse formulaciones útiles para comprimidos
por métodos convencionales de compresión, granulación por vía
húmeda y granulación por vía seca, utilizando diluyentes,
aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de
la actividad superficial (incluidos los tensioactivos) dispersantes
o estabilizantes, aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
incluidos, sin limitarse a los mismos, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, lauril-sulfato de sodio, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio,
polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábiga, goma
xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de
calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico,
sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio,
talco, almidones secos y azúcar en polvo. Los agentes preferidos
modificadores de la actividad superficial incluyen agentes
modificadores de la actividad superficial no iónicos e iónicos.
Ejemplos representativos de agentes modificadores de la actividad
superficial incluyen, sin limitarse a los mismos, poloxámero 188,
cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol
cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de
sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de
sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina. Las
formulaciones orales descritas en la presente memoria pueden
utilizar formulaciones estándar de retardo o de liberación
controlada para alterar la absorción del compuesto o compuestos
activos. La formulación oral también puede consistir en la
administración del principio activo en agua o el zumo de frutas, que
contiene solubilizantes o emulsionantes adecuados, según
convenga.
En algunos casos puede ser deseable administrar
los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de
aerosol.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las
soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de
base libre o de sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse
en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse
en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en
aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización,
estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la
proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso
en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles
y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse
fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de
los mismos, y aceites vegetales.
Para los efectos de la presente exposición,
deberá entenderse que las administraciones transdérmicas incluyen
todas las administraciones a través de la superficie corporal y los
revestimientos interiores de los conductos corporales, incluidos
los tejidos epiteliales y las mucosas. Dichas administraciones
pueden llevarse a cabo utilizando los presentes compuestos, o las
sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y
supositorios (por vía rectal y vaginal).
La administración por vía transdérmica puede
realizarse por medio de un parche transdérmico que contiene el
compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto
activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del
agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de
la piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como
cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las
cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o
semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. También
pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes
dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo, que contienen el
principio activo. Pueden usarse diversos dispositivos oclusivos para
liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como
una membrana semipermeable que cubra un depósito que contiene el
principio activo, con o sin excipiente, o una matriz que contiene el
principio activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen por la
literatura.
Las formulaciones de supositorios pueden
prepararse con materiales tradicionales, entre ellos manteca de
cacao, con o sin adición de ceras para alterar el punto de fusión
del supositorio, y glicerina. También pueden utilizarse las bases
hidrosolubles de supositorios, tales como polietilenglicoles de
varios pesos moleculares.
La preparación de ejemplos representativos de la
presente invención se describe a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron CCI-779 (1,03 g,
1,0 x 10^{-3} mol), 4-dimetilaminopiridina (3,0
mg) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,136 g, 6,6 x
10^{-4} mol) en 50 ml de cloruro de metileno anhidro en un matraz
de fondo redondo de 250 ml. Se disolvió ácido yodoacético (0,185 g,
1,0 x 10^{-3} mol) en 10 ml de cloruro de metileno anhidro. La
solución de ácido yodoacético se añadió a la mezcla de reacción
durante un período de 10 min, agitando con una barra magnética. A
continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante otras 2,5 h. La solución se filtró después a través de un
papel de filtro. El filtrado se transfirió a un embudo de
separación, se lavó con 50 ml de solución de bicarbonato de sodio
(5,5 g/100 ml) y después se lavó con 2 x 50 ml de agua. La capa de
cloruro de metileno se secó con 10 g de sulfato de sodio anhidro
durante 2 h. Después se eliminó el sulfato de sodio por filtración,
y el cloruro de metileno se eliminó por evaporación rotatoria. Se
obtuvo un total de 0,93 g de un sólido amarillo. El aislamiento del
compuesto I y del compuesto II en forma pura se llevó a cabo por
HPLC preparativa en una columna Prep Nova-pak HR C18
(300 x 19 mm), de Waters. El compuesto I eluía a 18,4 min y el
compuesto II eluía a 24,4 min utilizando un gradiente (30% de A,
70% de B durante 5 min, después 100% de B en 30 min). A es 90% de
agua, 10% de acetonitrilo; B es 10% de agua, 90% acetonitrilo. La
fracción se recogió y se extrajo con 2 x 100 ml de cloruro de
metileno. La capa orgánica se combinó y se secó con sulfato de
sodio anhidro durante 4 h. El disolvente orgánico se eliminó por
evaporación rotatoria hasta sequedad. Se obtuvo el compuesto I, un
sólido amarillento (0,14 g). ^{1}H RMN (CDCL_{3}, 400 MHz)
\delta 3,68 (s, 2H,
I-CH_{2}-CO_{2}-), 4,28 (dd, 2H,
-CO_{2}-CH_{2}-). EM: m/z 1215,8
(M+NH_{4})^{+}. Se obtuvo el compuesto II, un sólido
amarillento (0,08 g). ^{1}H RMN (CDCL_{3}, 400 MHz) \delta
3,72 (s, 4H, 2 x
I-CH_{2}-CO_{2}-), 4,28 (dd, 4H,
2 x -CO_{2}-CH_{2}-). EM m/z 1383,6
(M+NH_{4})^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto I (90 mg, 7,6 x 10^{-5} mol) se
disolvió en 40 ml de solución que contenía 50% de acetonitrilo y
50% de NaHCO_{3} acuoso (0,1 M). La solución se burbujeó con
N_{2} durante 10 min. Se extrajeron 10 \mul de la muestra
original para análisis por HPLC. Después se añadió
mPEG-SH 5000 (450 mg, 9,1 x 10^{-5} mol) a la
solución de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante otros 45 min. La reacción se controló una vez más
extrayendo una muestra de 10 \mul para análisis por HPLC. El
cromatograma demostró que el compuesto I se había convertido al
100% en el Compuesto III. La mezcla de reacción se extrajo con 2 x
100 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato
de sodio anhidro, y después se filtró. El filtrado se concentró
hasta obtener un volumen de 20 ml por evaporación rotatoria. El
producto crudo se precipitó tras la adición de 150 ml de éter. Se
obtuvo un total de 404 mg de polvo blanco tras la filtración a
través de un embudo de vidrio sinterizado y el secado en vacío. El
aislamiento del compuesto III en forma pura, que puede denominarse
también CCI-779-PEG 5000, se realizó
por HPLC preparativa en una columna Prep Novapak HR C18 (300 x 19
mm), de Waters. El compuesto III eluía a 18 min utilizando un
gradiente (60% de A, 40% de B durante 5 min, después a 20% de A,
80% de B durante 30 min). La fracción se recogió y se extrajo con 2
x 100 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó y se
secó con sulfato de sodio anhidro durante 4 h. El disolvente
orgánico se eliminó por evaporación rotatoria hasta sequedad. El
residuo se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno y se precipitó
tras la adición de 150 ml de éter. Se obtuvo un polvo blanco
después de la filtración en un embudo de vidrio sinterizado y el
secado en vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,83
(t, 2H, -S-CH_{2}-CH_{2}-), 3,30
(s, 2H, -CO-CH_{2}-S), 3,38 (s,
3H, -OCH_{3}), 4,25 (dd, 2H, -CO_{2}-CH_{2}-).
EM (MALD/TOF) m/z 5894,5 (peso molecular promedio), que indica un
promedio de n=108 para el compuesto III, siendo 99% de n entre 65 y
155.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto II (50 mg, 3,6 x 10^{-5} mol) se
disolvió en 30 ml de solución que contenía 50% de acetonitrilo y
50% de NaHCO_{3} (0,1 M) acuoso. La solución se burbujeó con
N_{2} durante 10 min. Se extrajeron 10 \mul de la muestra
original para análisis por HPLC. A continuación, se añadió
mPEG-SH 5000 (500 mg, 1,0 x 10^{-4} mol) a la
solución de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 70 min. La reacción se controló
una vez más extrayendo una muestra de 10 \mul para análisis por
HPLC. El cromatograma demostró que el compuesto II se había
convertido al 100% en el Compuesto IV. La mezcla de reacción se
extrajo con 2 x 50 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se
secó con sulfato de sodio anhidro y después se filtró. El filtrado
se concentró hasta obtener un volumen de 10 ml por evaporación
rotatoria. El producto crudo se precipitó tras la adición de 150 ml
de éter. Se obtuvo un total de 500 mg de polvo blanco tras la
filtración en un embudo de vidrio sinterizado y el secado en vacío.
El aislamiento del compuesto IV en forma pura, que puede
denominarse también CCI-779-(PEG 5000)_{2},
se realizó por HPLC preparativa en una columna Prep Novapak HR C18
(300 x 19 mm), de Waters. El compuesto IV eluía a 22 min utilizando
un gradiente (60% de A, 40% de B durante 5 min, después con 20% de
A, 80% de B durante 30 min). La fracción se recogió y se extrajo
con 2 x 100 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó y
se secó con sulfato de sodio anhidro durante 4 h. El disolvente
orgánico se eliminó por evaporación rotatoria hasta sequedad. El
residuo se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno y se precipitó
tras añadir 150 ml de éter. Se obtuvo un polvo blanco tras la
filtración en un embudo de vidrio sinterizado y la evaporación en
vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,81 (t, 4H, 2 x
S-CH_{2}-CH_{2}-), 3,29 (s, 4H,
2 x CO-CH_{2}-S-), 3,38 (s, 6H, 2
x -OCH_{3}), 4,26 (dd, 4H, 2 x
-CO_{2}-CH_{2}-). EM (MALD/TOF) m/z 10760,7
(peso molecular promedio), que indica un promedio de n=108 para el
compuesto IV, siendo 99% de n entre 65 y 155.
Claims (25)
1. Compuesto que presenta la estructura (A)
en la
que
- \quad
- R^{1} y R^{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno o -CO(CR^{3}R^{4})_{b}(CR^{5}R^{6})_{d}CR^{7}R^{8}R^{9};
- \quad
- R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F;
- \quad
- R^{5} y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10}, -CF_{3}, -F, o -CO_{2}R^{11};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10} , -CF_{3}, -F, o -CO_{2}R^{11};
- \quad
- R^{8} y R^{9} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10}, -CF_{3}, -F, o -CO_{2}R^{11};
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o -COCH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}-(O-CH_{2}-CH_{2})_{n}-OCH_{3};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, o fenilalquilo de 7-10 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
b = 0-6;
d = 0-6;
f = 0-6;
n = 5-450;
con la salvedad de que R^{1} y R^{2} son
ambos distintos del hidrógeno, y con la salvedad adicional de que
cualquiera de entre R^{1} o R^{2} contiene por lo menos un grupo
-(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10} en el que R^{10} es
-COCH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}-(O-CH_{2}-CH_{2})_{n}-OCH_{3};
o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que b=0 y d=0.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que f=1.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{7} es hidrógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-7 átomos de carbono, alquinilo de
2-7 átomos de carbono, o -CF_{3}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{8} y R^{9} son
-(CR^{3}R^{4})_{f}OR^{10}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que n = 5- 200.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que n = 8 - 135.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que n = 8 - 20.
11. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que n = 90 - 120.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es
conjugado de 42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
y metoxipoli(etilenglicol)-tiol 5000.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que es
conjugado de 42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
y bis(metoxipoli(etilenglicol)-tiol
5000).
14. Utilización de un compuesto de fórmula (A)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal del mismo
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición del
rechazo de trasplantes o de la enfermedad del injerto contra el
huésped en un mamífero.
15. Utilización de un compuesto de fórmula (A)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal del mismo
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición de un
tumor sólido en un mamífero.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (A)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal del mismo
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición de una
micosis en un mamífero.
17. Utilización de un compuesto de fórmula (A)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal del mismo
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición de la
artritis reumatoide en un mamífero.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (A)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal del mismo
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición de la
esclerosis múltiple en un mamífero.
19. Utilización de un compuesto de fórmula (A)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal del mismo
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición de la
reestenosis en un mamífero.
20. Utilización de un compuesto de fórmula (A)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal del mismo
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición de la
inflamación pulmonar en un mamífero.
21. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (A) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 13 y un excipiente aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
22. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 1, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{A} es R^{1} es tal
como se define en la reivindicación 1, y en la que R^{B} es
R^{2} tal como se define en la reivindicación 1, y en la que
R^{10} es tal como se define con relación a la fórmula (A) en la
reivindicación 1, con tal de que por lo menos un grupo R^{10}
represente -COCH_{2}-X en el que X es un grupo
saliente adecuado; con un compuesto de fórmula
(C):
(C)HS-CH_{2}CH_{2}-(O-CH_{2}-CH_{2})_{n}-OCH_{3}
en la que n es tal como se define
en la reivindicación 1, si es necesario cualquier grupo sustituyente
reactivo puede estar protegido, y el grupo protector puede
eliminarse según sea necesario, para dar lugar a un compuesto
correspondiente de fórmula
(A).
23. Compuesto de fórmula (B) según la
reivindicación 22.
24. Compuesto de fórmula (B) según la
reivindicación 22, que es 42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(2-yodo-acetoximetil)-2-metil-propiónico.
25. Compuesto de fórmula (B) según la
reivindicación 22, que es 42-éster de rapamicina con ácido
3-(2-yodo-acetoxi)-2-(2-yodo-acetoximetil)-2-metil-propiónico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23377600P | 2000-09-19 | 2000-09-19 | |
| US233776P | 2000-09-19 |
Publications (1)
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| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1389209B1 (en) * | 2001-04-24 | 2009-04-08 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
| JP4547911B2 (ja) | 2002-02-01 | 2010-09-22 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | リン含有化合物およびその用途 |
| WO2003097647A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Endocyte, Inc. | Vitamin-mitomycin conjugates |
| NZ537829A (en) * | 2002-07-30 | 2006-09-29 | Wyeth Corp | Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester |
| EP1546369A4 (en) * | 2002-08-12 | 2007-01-17 | Univ Michigan | DIAGNOSIS AND TREATMENT OF DISEASES THROUGH DEFECTS IN THE TUBEROUS SKLEROSEPFAD |
| DK1592457T3 (da) | 2003-01-27 | 2012-10-22 | Endocyte Inc | Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel |
| BRPI0409681A (pt) * | 2003-04-23 | 2006-04-18 | Wyeth Corp | derivados de wortmanina solúveis em água |
| AR046194A1 (es) * | 2003-11-04 | 2005-11-30 | Mayo Foundation | Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto |
| CA2546649A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Entelos, Inc. | Treatment of rheumatoid arthritis with hypoxia-inducible factor 1.alpha. antagonists |
| AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
| JP4224115B2 (ja) | 2004-04-14 | 2009-02-12 | ワイス | ラパマイシン４２−エステル誘導体の位置特異的合成 |
| CA2562164A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
| JP5149620B2 (ja) | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ２価リンカーおよびその結合体 |
| US7241771B2 (en) * | 2005-03-07 | 2007-07-10 | Wyeth | Oxepane isomer of 42-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin |
| EP1863816B1 (en) * | 2005-03-16 | 2014-06-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| EP2382995A3 (en) * | 2005-08-19 | 2013-09-25 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives |
| AU2006279304A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Multi-drug ligand conjugates |
| US7622578B2 (en) * | 2005-12-07 | 2009-11-24 | Wyeth | Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate |
| AR058282A1 (es) | 2005-12-07 | 2008-01-30 | Wyeth Corp | Forma cristalina purificada de cci-779, un proceso para la preparacion del mismo, un metodo para monitorear la cristalizacion del cci-779, un kit y una composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. |
| BRPI0619592A2 (pt) * | 2005-12-07 | 2016-09-06 | Wyeth Corp | métodos para medir a qualidade da partícula de um composto de rapamicina, para determinar o tamanho de partícula médio de uma amostra e a cristalinidade de um composto de rapamicina, e para a purificação de rapamicina |
| MX2008011458A (es) * | 2006-03-07 | 2008-09-24 | Wyeth Corp | Procedimiento para preparar conjugados de polietilenglicol solubles en agua de inmunosupresores de macrolidos. |
| US20080207671A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway |
| TW200824713A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779 |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
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| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
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| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080188461A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders |
| WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| CN104127878A (zh) * | 2007-03-14 | 2014-11-05 | 恩多塞特公司 | 结合配体连接的微管溶素递药缀合物 |
| BRPI0812970A2 (pt) * | 2007-06-25 | 2019-09-24 | Endocyte Inc | conjugados contendo espaçadores hidrofílicos |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| US9187521B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-11-17 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| CN101676291B (zh) * | 2008-09-18 | 2012-05-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| EP2908818A4 (en) | 2012-10-16 | 2016-07-13 | Endocyte Inc | CONJUGATES OF DRUG DELIVERY CONTAINING ARTIFICIAL AMINO ACIDS AND METHODS OF USE |
| US10442835B2 (en) | 2016-05-10 | 2019-10-15 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Water-soluble rapamycin derivatives |
| WO2019184993A1 (zh) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | 天津键凯科技有限公司 | 聚乙二醇与雷帕霉素的结合物及其用途 |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US5206018A (en) | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
| US4885171A (en) | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4375464A (en) | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
| US4650803A (en) | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| JP2631710B2 (ja) | 1988-08-16 | 1997-07-16 | 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 | ピラノ〔ｆ〕キノリノン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| US5100899A (en) | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5023263A (en) | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| US5023262A (en) | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| US5233036A (en) | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
| US5080899A (en) | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5078999A (en) | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| US5321009A (en) | 1991-04-03 | 1994-06-14 | American Home Products Corporation | Method of treating diabetes |
| US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5093338A (en) | 1991-04-23 | 1992-03-03 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5102876A (en) | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| ATE135583T1 (de) | 1991-06-18 | 1996-04-15 | American Home Prod | Verwendung von rapamycin zur behandlung von t- zellen lymphom/leukämie bei erwachsenen |
| ZA924953B (en) | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US5162333A (en) | 1991-09-11 | 1992-11-10 | American Home Products Corporation | Aminodiesters of rapamycin |
| US5286731A (en) | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| US5151413A (en) | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| US5177203A (en) | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| SG49652A1 (en) | 1992-03-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Rapamycin formulation for iv injection |
| US5288711A (en) | 1992-04-28 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5256790A (en) | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US5480989A (en) | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5411967A (en) | 1992-10-13 | 1995-05-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5302584A (en) | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5480988A (en) | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5489680A (en) | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5434260A (en) | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5262423A (en) | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
| US5258389A (en) | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
| US5260300A (en) | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
| WO1994025072A1 (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-10 | American Home Products Corporation | Rapamycin conjugates and antibodies |
| US5504091A (en) | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
| US5536729A (en) | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| IL111004A (en) | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
| US5616588A (en) | 1993-09-30 | 1997-04-01 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
| US5516770A (en) | 1993-09-30 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
| US5391730A (en) | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
| US5385909A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
| US5385910A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
| US5385908A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
| US5389639A (en) | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5463048A (en) | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
| US5491231A (en) | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
| US5561138A (en) | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| US5496832A (en) | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| US5989591A (en) | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| US5985325A (en) | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
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