ES2222222T3 - Esteres hidrosolubles de sdz-rad. - Google Patents

Esteres hidrosolubles de sdz-rad.

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ES2222222T3 ES00954091T ES00954091T ES2222222T3 ES 2222222 T3 ES2222222 T3 ES 2222222T3 ES 00954091 T ES00954091 T ES 00954091T ES 00954091 T ES00954091 T ES 00954091T ES 2222222 T3 ES2222222 T3 ES 2222222T3
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Abstract

La presente invención proporciona nuevos ésteres de polietilenglicol y SDZ-RAD, un análogo de rapamicina. Los compuestos de la presente invención son hidrosolubles y son útiles como agentes inmunosupresores, antiinflamatorios, antimicóticos, antiproliferativos y antitumorales. De los compuestos de la presente invención, es preferible que n = 5 - 200; más preferible que n = 8 - 135. Los miembros más preferidos son aquellos en los que n = 8 - 20 y aquellos en los que n = 90 - 120. Los compuestos de la presente invención también pueden describirse y entenderse sobre la base del peso molecular promedio de las cadenas de polietilenglicol utilizado para producir las cadenas de éster. Por ejemplo, un éster SDZ-RAD-PEG- SH 5000 se refiere a un compuesto de la fórmula general anterior, en el que el éster en la posición 42-O-(2-hidroxi)-etil se forma utilizando un derivado de polietilenglicol que tiene un intervalo de peso molecular promedio de 5.000 o de alrededor de 5.000.

Description

Ésteres hidrosolubles de SDZ-RAD.
La presente invención se refiere a ésteres hidrosolubles de SDZ-RAD, a métodos para la preparación de los mismos, y a su utilización para la preparación de un medicamento para provocar inmunosupresión y para el tratamiento del rechazo de trasplantes, enfermedades autoinmunitarias, tumores sólidos. Más particularmente, la presente invención se refiere a ésteres pegilados de SDZ-RAD, a métodos para la preparación de los mismos, y a su utilización para la preparación de un medicamento para provocar la inmunosupresión, y para el tratamiento de rechazo de trasplantes, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, leucemia/linfoma de células T adultas, tumores sólidos, micosis y trastornos vasculares hiperproliferativos.
El SDZ-RAD es 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, cuya estructura y síntesis se describen en el documento WO 94/09010 (Cottens et al.).
Los autores Crowe y Lemaire describen la absorción in vitro e in situ de SDZ-RAD, un análogo de rapamicina que tiene la estructura:
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1 
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en su artículo en Pharmaceutical Research, Vol. 15, nº 11, 1998.
La rapamicina es un antibiótico triénico macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus, que demostró tener actividad antimicótica, especialmente contra Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); patente U.S. nº 3.929.992 y patente U.S. nº 3.993.749].
La rapamicina sola (Patente U.S. nº 4.885.171) o en combinación con picibanil (Patente U.S. nº 4.401.653) ha demostrado tener actividad antitumoral. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] describieron que la rapamicina era eficaz en el modelo de encefalomielitis alérgica experimental, un modelo de esclerosis múltiple; en el modelo de artritis con adyuvantes, un modelo de artritis reumatoide; e inhibía de forma eficaz la formación de anticuerpos de tipo IgE.
Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se han descrito en FASEB 3, 3411 (1989). La ciclosporina A y el FK-506, otras moléculas macrocíclicas, han demostrado asimismo ser eficaces como agentes inmunosupresores, y, por consiguiente, útiles en la prevención del rechazo de trasplantes [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978) y patente U.S. nº 5.100.899].
Se ha comprobado también que la rapamicina es útil en la prevención o en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico [Patente U.S. nº 5.078.999], inflamación pulmonar [Patente U.S. nº 5.080.899], diabetes mellitus dependiente de insulina [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Resumen), (1990)], proliferación de las células musculares lisas y engrosamiento de la íntima tras lesión vascular [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], leucemia/linfoma de células T adultas [Solicitud de patente europea 525.960 A1], e inflamación ocular [Solicitud de patente europea 532.862 A1].
Se ha comprobado que los derivados monoacilados y diacilados de la rapamicina (esterificada en las posiciones 28 y 43) son útiles como agentes antimicóticos (Patente U.S. nº 4.316.885) y se utilizan para la preparación de profármacos aminoacílicos hidrosolubles de rapamicina (Patente U.S. nº 4.650.803). Recientemente se ha cambiado el convenio de numeración de la rapamicina; así, según la nomenclatura de los Chemical Abstracts, los ésteres descritos anteriormente serían aquellos en las posiciones 31 y 42. La patente U.S. nº 5.023.263 describe la preparación y utilización de 42-oxorrapamicina y la patente U.S. nº 5.023.264 describe la preparación y utilización de 27-oximas de rapamicina.
El polietilenglicol (PEG) es un polímero neutro, lineal o ramificado, disponible en diversos pesos moleculares, que es soluble en agua y en la mayoría de los disolventes orgánicos. A pesos moleculares menores de 1000, los PEGs son líquidos viscosos incoloros; los PEGs de pesos moleculares superiores son sólidos cerosos blancos. El punto de fusión del sólido es proporcional al peso molecular, aproximándose a una meseta a 67ºC. El intervalo de pesos moleculares que va de algunos cientos hasta aproximadamente 20.000 se utiliza habitualmente en aplicaciones biológicas y biotecnológicas. De gran interés en el campo biomédico es el hecho de que el PEG no es tóxico y ha sido autorizado por la FDA para el consumo interno.
El SDZ-RAD es un derivado de rapamicina que presenta actividad inmunosupresora en modelos animales (Patente U.S. nº 5.665.772).
Descripción de la invención
La presente invención proporciona nuevos ésteres de polietilenglicol y SDZ-RAD, un análogo de rapamicina, que son los compuestos de fórmula (I):
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en los que n es un número entero de aproximadamente 5 a aproximadamente 450.
Los compuestos de la presente invención son hidrosolubles y son útiles como agentes inmunosupresores, antiinflamatorios, antimicóticos, antiproliferativos y antitumorales. De los compuestos de la presente invención, es preferible que n = 5 - 200; más preferible que n = 8 - 135. Los miembros más preferidos son aquellos en los que n = 8 - 20 y aquellos en los que n = 90 - 120. Los compuestos de la presente invención también pueden describirse y entenderse sobre la base del peso molecular promedio de las cadenas de polietilenglicol utilizado para producir las cadenas de éster. Por ejemplo, un éster SDZ-RAD-PEG- SH 5000 se refiere a un compuesto de la fórmula general anterior, en el que el éster en la posición 42-O-(2-hidroxi)-etil se forma utilizando un derivado de polietilenglicol que tiene un intervalo de peso molecular promedio de 5.000 o de alrededor de 5.000.
Los ésteres de la presente invención pueden producirse utilizando los polietilenglicoles conocidos en la materia, tales como los descritos en las páginas 355 a 361 del Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda edición, 1994 (Library of Congress Catalog Card nº 94-79492), que se incorporan en la presente memoria a título de referencia. Los compuestos preferidos de la presente invención pueden describirse también como aquellos de fórmula esterificada utilizando polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 200.000. Un intervalo preferido de ésteres de PEG de la presente invención incluye aquellos en los que el peso molecular de la porción polietilenglicol de la cadena éster tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 20.000, más preferiblemente entre aproximadamente 350 y aproximadamente 6.000. Ejemplos específicos no limitantes de compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula anterior, preparados utilizando cada uno de los PEGs mencionados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda edición, 1994.
La invención también se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del rechazo de trasplantes, enfermedad del injerto contra el huésped, micosis, artritis reumatoide, reestenosis, inflamación pulmonar y tumores sólidos en un mamífero.
Debido al perfil de actividad obtenido, puede considerarse también que los compuestos de la presente invención presentan actividades antitumorales, antimicóticas y antiproliferativas.
Cuando se utilizan para este fin, los compuestos de la presente invención pueden administrarse antes del procedimiento, durante el procedimiento, después del procedimiento, o en cualquier combinación de los anteriores.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero por vía oral, parenteral, intranasal, intrabronquial, transdérmica, tópica, intravaginal o rectal.
Los compuestos de la presente invención son particularmente ventajosos como agentes inmunosupresores, antiinflamatorios, antimicóticos, antiproliferativos y antitumorales, debido a su solubilidad en agua.
Se prevé que, cuando los compuestos de la presente invención se utilicen como agentes inmunosupresores o antiinflamatorios, puedan administrarse junto con uno o más agentes inmunorreguladores distintos. Dichos agentes inmunorreguladores distintos incluyen, sin limitarse a los mismos, azatioprina, corticosteroides tales como prednisona y metilprednisolona, ciclofosfamida, rapamicina, ciclosporina A, FK-506, OKT-3 y ATG. Combinando los compuestos de la presente invención con dichos fármacos o agentes distintos para provocar la inmunosupresión o para tratar trastornos inflamatorios, se requieren menores cantidades de cada uno de los agentes para conseguir el efecto deseado. La base para dicho tratamiento combinado fue establecida por Stepkowski, cuyos resultados demostraron que la utilización de una combinación de rapamicina y ciclosporina A a dosis subterapéuticas prolongaba de modo significativo el tiempo de supervivencia del aloinjerto de corazón. [Transplantation Proc. 23:507 (1991)].
La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más ésteres de PEG de la presente invención y uno o más vehículos o excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los vehículos o excipientes farmacéuticos pueden ser sólidos o líquidos.
Un excipiente sólido puede incluir una o más sustancias, que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% de principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Los excipientes líquidos se utilizan para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones a presión. El principio activo puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral son: agua (que contiene en parte aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos, alcoholes monohídricos y polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, lecitinas, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral, el excipiente puede ser también un éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles son útiles para las composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. El excipiente líquido para composiciones a presión puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable desde el punto vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse en, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. El compuesto también puede administrarse por vía oral, ya sea en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía rectal en forma de supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede entonces utilizarse en forma de aerosol. Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse por vía transdérmica por medio de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Pueden usarse diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un reservorio que contiene el principio activo con o sin excipiente, o una matriz que contiene el principio activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen por la literatura.
Además, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en forma de solución, crema o loción, cuando se formulan con vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico que contienen 0,1-5 por ciento, preferiblemente 2%, del compuesto activo, que puede administrase a un área afectada de micosis.
Los requisitos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la intensidad de los síntomas manifestados y el individuo particular al que se va a tratar. Sobre la base de los resultados obtenidos en los procedimientos estándar de análisis farmacológico, las dosis diarias previstas del compuesto activo serían 0,1 \mug/kg-100 mg/kg, preferiblemente entre 0,001-25 mg/kg, y más preferiblemente entre 0,01-5 mg/kg. El tratamiento se iniciará generalmente con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de ahí se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias dadas; las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico encargado, basándose en la experiencia con el paciente individual que se va a tratar. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
El 42-O-(2-hidroxi)etil en el compuesto esterificado con SDZ-RAD de la presente invención puede prepararse acilando primero el grupo hidroxilo en 42-O-(2-hidroxi)etil o en la posición 31, o en ambas posiciones de SDZ-RAD con un agente acilante que tiene la estructura general X-CH_{2}CO_{2}H, en el que X es un grupo saliente adecuado tal como yodo o bromo, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y un catalizador básico tal como dimetilaminopiridina (DMAP), para dar lugar a un SDZ-RAD acilado en 42-O-(2-hidroxi)etil y/o en 31-hidroxi, que tiene la siguiente estructura (II) en la que R^{1} y R^{2} son independientemente -H y -COCH_{2}X.
\vskip1.000000\baselineskip
3
Cualquier compuesto posible puede separarse por cromatografía. La reacción del SDZ-RAD acilado con monometoxipoli(etilenglicol)tiol en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio proporciona el éster deseado de SDZ-RAD en 42-O-(2-hidroxi)etil de la presente invención. Este nuevo método puede aplicarse a cualquier derivado hidroxialquilo, dihidroxialquilo, hidroalquilarilalquilo, dihidroalquilarilalquilo, dihidroxialquilalilo de rapamicina de la patente U.S. nº 5.665.772.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, como se ha descrito anteriormente, en el que R^{1} es COCH_{2}X en el que X es un grupo saliente adecuado tal como yodo o bromo, y R^{2} es hidrógeno, con un compuesto de fórmula (III)
(III)HS \ CH_{2}CH_{2} (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3}
en el que n es como se ha definido en relación con la fórmula I.
La preparación de éteres 42-silílicos de rapamicina se describe en la patente U.S. B1 5.120.842, que se incorpora a la presente memoria a título de referencia. En el caso del grupo protector ter-butil-dimetilsilílico, puede lograrse la desprotección en condiciones ácidas moderadas, tales como ácido acético/agua/THF. El procedimiento de desprotección se describe en el Ejemplo 15 de la patente U.S. nº 5.118.678, que se incorpora a la presente memoria a título de referencia.
La presente invención también cubre ésteres análogos de otras rapamicinas conocidas en la materia tales como, sin limitarse a las mismas, 29-desmetoxirapamicina, [Patente U.S. 4.375.464, 32-demetoxirapamicina en la nomenclatura de los C.A.]; derivados de rapamicina en los que los enlaces dobles en las posiciones 1, 3, y/o 5 han sido reducidos [Patente U.S. nº 5.023.262] 29-desmetilrapamicina [Patente U.S. nº 5.093.339, 32-desmetilrapamicina en la nomenclatura de los C.A.]; 7,29-bisdesmetilrapamicina [Patente U.S. nº5.093.338, 7,32-desmetilrapamicina en la nomenclatura de los C.A.]; 27-hidroxirapamicina [Patente U.S. nº 5.256.790] y 15-hidroxirapamicina [Patente U.S. nº 5.102.876]. La presente invención también cubre ésteres en la posición 31 de 42-oxorapamicina [Patente U.S. nº 5.023.263]. Las descripciones en las patentes U.S. anteriormente citadas se incorporan a la presente memoria a título de referencia.
Los reactivos utilizados para la preparación de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse en el mercado o pueden prepararse por procedimientos estándar descritos en la literatura.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y las actividades biológicas de compuestos representativos de la presente invención.
Sección experimental Material e instrumental
La 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-dimetilaminopiridina se adquirieron a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI). El metoxi-PEG-SH de peso molecular promedio 5000 (mPEG-SH 5000) se adquirió a Shearwater Polymers, Inc. (Huntsville, AI). El SDZ-RAD se obtuvo de Chemical Development Wyeth-Ayerst Research, Pearl River, NY. Todos los disolventes eran de calidad para HPLC y todos los restantes productos químicos eran de calidad analítica o equivalente. La HPLC preparativa constaba de dos sistemas de suministro de disolventes Dynamax (Modelo SD-1) y de un detector de absorbancia Dynamax (Modelo UV-1) de Rainin Instrument Inc. (Woburn, MA). Un concentrador automático SpeedVac (Savant, modelo AS 160) procedía de Savant Instruments, Inc. (Holbrook, NY) y un sistema de evaporación rotativa BUCHI (RE 260 y R 124) procedía de Buchi (Flawil, Suiza). Se registraron espectros de
^{1}H-RMN en un espectrofotómetro de RMN a 400 MHz, utilizando CDCI_{3} como disolvente. Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrofotómetro de masas API 365 o un espectrofotómetro de masas MALDI/TOF de PE Sciex. Todas las muestras se prepararon y analizaron a temperatura ambiente.
Método de HPLC
El sistema de HPLC analítica constaba de un aparto Hewlett-Packard modelo 1090 LC con un sistema de detección por red de diodos 1040. Se utilizó una columna \mu-Bondapak C-18 (300 x 3,9 mm), de Waters. La fase móvil A era 10% de acetonitrilo, 90% de tampón de acetato de tetraetilamonio (TEAA) 0,1 M a pH 4,5. La fase móvil B era 90% de acetonitrilo, 10% de tampón de acetato de tetraetilamonio (TEAA) 0,1 M a pH 4,5. El gradiente era de 50% de B a 100% de B en 30 min, después 100% de B durante 5 min, antes de volver otra vez al 50% de B original. La columna se equilibró con 50% de B durante 15 min antes de la siguiente inyección. La temperatura de la columna fue 40ºC y el caudal fue 1 ml/min. La longitud de onda de detección se fijó a 280 nm. El volumen de inyección fue 10 \mul.
Preparación del éster de yodoacetato de SDZ-RAD
4
Se disolvieron SDZ-RAD (0,50 g, 5,2 x 10^{-4} moles), 4-dimetilaminopiridina (3,0 mg) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,136 g, 6,6 x10^{-4} moles) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro en un matraz de fondo redondo de 150 ml. Se disolvió ácido yodoacético (0,116 g, 6,3 x10^{-4} moles) en 10 ml de cloruro de metileno anhidro. La solución de ácido yodoacético se añadió a la mezcla de reacción durante un período de 10 min, agitando con una barra magnética. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2,5 h. La solución se filtró después a través de un filtro de vidrio sinterizado. El filtrado se transfirió a un embudo de separación, se lavó con 50 ml de solución de bicarbonato de sodio (5,5 g/100 ml) y después se lavó con 2 x 50 ml de agua. La capa de cloruro de metileno se secó con 5 g de sulfato de sodio anhidro durante 4 horas. Después se separó el sulfato de sodio por filtración y se eliminó el cloruro de metileno por evaporación rotatoria. Se obtuvo un total de 0,60 g sólido de color amarillo pálido. El aislamiento del éster de yodoacetato de SDZ-RAD puro se llevó a cabo por HPLC preparativa en una columna Prep Nova-pak HR C18 (300 x 19 mm) de Waters. El éster de yodoacetato de SDZ-RAD eluyó a 18,4 min utilizando un gradiente (30% de A, 70% de B durante 5 min, después con 100% de B en 30 min). A es 90% de agua, 10% de acetonitrilo; B es 10% de agua, 90% de acetonitrilo. La fracción se recogió y se extrajo con 2 x 50 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó y se secó con sulfato de sodio anhidro durante 4 h. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación rotatoria hasta sequedad. Se obtuvo un sólido amarillento (0,102 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) d 3,72 (s, 2H,I-CH_{2}-CO_{2}-), 4,28 (m, 2H, -CO_{2}-CH_{2}-).
EM m/z 1134,6 (M+NH_{4})^{+}; m/z 1184,6 (M+OAC)^{-}. EM/EM 213,0 (ICH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{2})^{+}.
Preparación del conjugado de SDZ-RAD-PEG SH 5000
5
X^{1} es-(CH_{2}OCH_{2})_{n'}-, con n' promedio = 104
El éster de yodoacetato de SDZ-RAD (76 mg, 6,8 x10^{-5} moles) se disolvió en 30 ml de solución que contenía 50% de acetonitrilo y 50% de solución acuosa de NaHCO_{3} (0,1 M). La solución se burbujeó con N_{2} durante 10 min. La muestra original de 10 \mul se recogió para análisis por HPLC. Después se añadió mPEG-SH 5000 (337 mg,
6,8 x 10^{-5} moles) a la solución de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. La reacción volvió a comprobarse extrayendo una muestra de 10 \mul para análisis por HPLC. El cromatograma demostró que el 100% del éster de yodoacetato de SDZ-RAD se había convertido en el conjugado de SDZ-RAD-PEG. La mezcla de reacción se extrajo con 2 x 150 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró hasta un volumen de 20 ml por evaporación rotatoria. El producto crudo se precipitó tras añadir 200 ml de éter. Se obtuvo un total de 340 mg de polvo de color amarillo pálido tras la filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado, y se secó en vacío. El aislamiento del conjugado puro de SDZ-RAD-PEG, que también puede denominarse SDZ-RAD pegilado, se llevó a cabo por HPLC preparativa en una columna Prep Nova-pak HR C18 (300 x 19 mm), de Waters. El éster de yodoacetato de SDZ-RAD eluía a los 15 min, utilizando un gradiente (60% de A, 40% de B durante 5 min, después con 20% de A, 80% de B en 30 min). Se recogió la fracción y se extrajo con 2 x 100 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó y se secó con sulfato de sodio anhidro durante 4 h. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación rotatoria hasta sequedad. El residuo se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno y se precipitó tras añadir 150 ml de éter. Se obtuvo un polvo de color amarillo pálido después de filtrar a través de un embudo de vidrio sinterizado y secar en vacío.
^{1}H RMN (CDCI_{3}, 400 MHz) \delta 2,84 (t, 2H, S-CH_{2}-CH_{2}), 3,31 (s, 2H, CO-CH_{2}-S), 3,38 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,26
(m, 2H, -CO_{2}-CH_{2}-). EM (MALD/TOF) m/z 5795,5.
Glioblastoma humano U87MG (ATCC # HTB-14) Protocolo de incorporación de ^{3}H-timidina
Medio de cultivo: Medio esencial mínimo de BRL, con sales de Earle (500 ml)
+ 5 ml de MEM de BRL con aminoácidos no esenciales (10 mM)
+5 ml de penicilina-estreptomicina de BRL (10000 u/ml, 10000 \mug/ml)
+5 ml de solución de piruvato Na de BRL (100 mM)
+5 ml de L-glutamina 200 mM, de BRL
+50 ml de suero bovino fetal (controlado), de BRL
Ensayo
1. Las células se trataron con tripsina y se sembraron a una concentración de 10^{4} células/pocillo en un volumen final de 200 \mul de medio de cultivo en placas de fondo plano de 96 pocillos, y se dejaron adherir durante 24 horas a 37ºC.
2. El medio se eliminó aspirando con cuidado para no perturbar la monocapa de células. Se añadieron 200 \mul de medio de cultivo, recién preparado, por pocillo, permitiendo analizar por triplicado suficientes pocillos para las muestras. Los compuestos se añadieron en 10 \mul de solución de PBS y se incubaron durante otras 48 horas a 37ºC.
3. Durante las últimas 5 horas de incubación, las placas se marcaron con 1 \muCi de ^{3}H-timidina por pocillo, (timidina de NEN, nº de catálogo: NET-027, 6,7 Ci/mmol). El 1 \muCi se añadió en 10 \mul de PBS (en el día de la recogida). Las placas volvieron a introducirse en el incubador durante las últimas 5 horas.
4. El medio radiactivo se eliminó aspirando con cuidado para no perturbar la monocapa de células. Se añadieron a cada pocillo 50 \mul de tripsina 10X de BRL, seguido por incubación a 37ºC durante 10 minutos, o hasta que la monocapa se hubo desprendido del fondo del pocillo. Las muestras se recogieron en una placa de filtros de fibra de vidrio utilizando un colector de pocillos Skatron 96. Las placas se contaron en un contador Wallac Betaplate.
Resultados
Compuesto CI_{50}
Rapamicina 0,5 ng/ml
SDZ-RAD 2,0 ng/ml
Conjugado de SDZ-RAD-PEG 5000 0,5 ng/ml*
* equivalente molar a SDZ-RAD

Claims (16)

1. Compuesto de estructura (I)
6
en el que n es un número entero de 5-450.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n = 5-200.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n = 8-135.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n = 8-20.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n = 90-120.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es el conjugado de SDZ-RAD-PEG SH 5000.
7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
7
en el que R^{1} es COCH_{2}X, en el que X es un grupo saliente adecuado y R^{2} es hidrógeno, con un compuesto de fórmula:
HS \ CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3}
en el que n es como se ha definido en relación con la fórmula I.
8. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del rechazo de trasplantes o de la enfermedad del injerto contra el huésped en un mamífero.
9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una micosis en un mamífero.
10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la artritis reumatoide en un mamífero.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la reestenosis en un mamífero.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la inflamación pulmonar en un mamífero.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores sólidos en un mamífero.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la que el tumor sólido es un carcinoma o sarcoma.
15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el compuesto de fórmula (I) es el conjugado de SDZ-RAD-PEG SH 5000.
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