ES2314052T3 - Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R1 representa alquilo C1 - 6 o haloalquilo C1 - 6; R2 representa cicloalquilo C3 - 8 o cicloalquenilo C3 - 8, cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, metilo, metileno y halógeno; R3 representa hidrógeno, metilo, que puede estar en la configuración alfa o beta, o metileno; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno o halógeno; y - - - - ____ representa un enlace sencillo o un doble enlace; y solvatos del mismo.
Description
Derivados de éster de
17\beta-carbotioato de androstano con un grupo
éster cíclico en la posición 17\alpha.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos antiinflamatorios y antialérgicos de la serie de
androstano y a procesos para su preparación. La presente invención
también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen los
compuestos y a usos terapéuticos de las mismas, particularmente para
el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.
Los glucocorticoides que tienen propiedades
antiinflamatorias son conocidos y se usan ampliamente para el
tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias tales como
asma y rinitis. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4335121
desvela S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y
derivados del mismo. En general, el uso de glucocorticoides,
especialmente en los niños, se ha limitado en algunas situaciones
por los problemas asociados con los posibles efectos secundarios.
Los efectos secundarios que se temen con los glucocorticoides
incluyen supresión del eje
hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA),
efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea
en las personas mayores, complicaciones oculares (formación de
cataratas y glaucoma) y atrofia cutánea. Algunos compuestos de
glucocorticoides también tienen rutas de metabolismo complejas en
las que la producción de metabolitos activos puede hacer que las
farmacodinámicas y farmacocinéticas de dichos compuestos sean
difíciles de comprender. Aunque los esteroides modernos son mucho
más seguros que los introducidos originalmente, sigue existiendo un
objeto de investigación para producir nuevas moléculas que tengan
excelentes propiedades antiinflamatorias, con propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil de
efectos secundarios atractivo y con un régimen de tratamiento
conveniente.
En los documentos WO 02/12265 y WO 02/12266
(Glaxo Group) se desvelan algunos derivados nuevos de androstano, y
estos dos documentos se han publicado después de la primera fecha de
prioridad de esta solicitud de patente.
Los inventores han identificado una nueva serie
de glucocorticoides, que cumplen sustancialmente estos
objetivos.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa alquilo
C_{1-6} o haloalquilo
C_{1-6};
R_{2} representa cicloalquilo
C_{3-8} o cicloalquenilo
C_{3-8}, cualquiera de ellos opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, metilo,
metileno y halógeno;
R_{3} representa hidrógeno, metilo (que puede
estar en la configuración \alpha o \beta) o metileno;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y
cada uno representa hidrógeno o halógeno; y
\overline{- - - -} representa un enlace
sencillo o un doble enlace; y solvatos del mismo.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Las referencias que se hacen en lo sucesivo a un
compuesto de acuerdo con la invención incluyen compuestos de
fórmula (I) y solvatos de los mismos.
Se apreciará que la invención incluye dentro de
su alcance todos los estereoisómeros (incluyendo enantiómeros y
diaestereoisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de
los mismos.
Preferiblemente, la estereoquímica absoluta será
como se muestra en la representación de compuestos de fórmula
(I).
Los ejemplos del haloalquilo
C_{1-6} que puede representar R_{1} incluyen
alquilo C_{1-6} sustituido con
1-3 átomos de halógeno, preferiblemente 1 átomo de
halógeno. Los átomos de halógeno preferidos se seleccionan entre
bromo, cloro y flúor.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo
C_{3-8} que pueden representar R_{2} incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y derivados
sustituidos tales como metilciclopropilo (por ejemplo,
1-metilciclopropilo o
2-metilciclopropilo), diclorociclopropilo (por
ejemplo, 2,2-dicloropropilo),
metildiclorociclopropilo (por ejemplo,
1-metil-2,2-diclorociclopropilo),
exometilenciclobutilo (por ejemplo,
3-exometilenciclobutilo), tetrametilciclopropilo
(por ejemplo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo) y
meticiclobutilo (por ejemplo, 1-metilciclobutilo).
Otros ejemplos incluyen dimetilciclobutilo (por ejemplo,
3,3-dimetilciclobutilo), difluorociclobutilo (por
ejemplo, 3,3-difluorociclobutilo),
metilciclopentilo (por ejemplo,
1-metilciclopentilo). Un ejemplo adicional incluye
oxociclobutilo (por ejemplo, 3-oxociclobutilo).
Los ejemplos de grupos cicloalquenilo
C_{3-8} que pueden representar R_{2} incluyen
grupos alquenilo que contienen 1 o más dobles enlaces (sin ser
grupos aromáticos) tales como ciclohexenilo, por ejemplo,
ciclohex-2,3-enilo.
Se prefiere que R_{1} represente fluorometilo,
clorometilo, bromometilo o 2'-fluoroetilo,
especialmente fluorometilo.
Preferiblemente, R_{2} representa cicloalquilo
C_{3-8} o cicloalquenilo
C_{3-8}, pudiendo estar cualquiera de ellos
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
metilo, metileno y halógeno. En un aspecto alternativo, R_{2}
representa cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo
C_{3-8}, pudiendo estar cualquiera de ellos
sustituido con oxo, por ejemplo,
3-oxociclobutilo.
Se prefiere que R_{2} represente cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más
grupos metilo y/o halógeno.
Se prefiere particularmente que R_{2}
represente cicloalquilo C_{3-6}, más
preferiblemente cicloalquilo C_{3-4},
opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo o cloro.
También se prefiere que R_{2} represente
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con metileno.
En un grupo de compuestos preferidos, R_{2}
está sin sustituir o sustituido como mucho con un grupo metilo o
cloro. Más preferiblemente, R_{2} está sustituido con un grupo
metilo, especialmente en la posición 1, por ejemplo
1-metilciclopropilo o
1-metilciclobutilo.
En otro grupo de compuestos preferidos, R_{2}
está sustituido con más de un grupo metilo, por ejemplo
2,2,3,3-tetrametilciclopropilo.
Se prefiere que R_{3} represente metilo,
especialmente metilo en la configuración \alpha.
Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
cada uno de R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes,
representa hidrógeno, flúor o cloro, particularmente hidrógeno o
flúor. Se prefieren especialmente compuestos en los que R_{4} y
R_{5} son los dos flúor.
Preferiblemente, \overline{- - - -}
representa un doble enlace.
Debe apreciarse que la presente invención
incluye todas las combinaciones de grupos preferidos particularmente
preferidos indicados anteriormente en este documento.
Los compuestos preferidos de fórmula (I)
incluyen:
S-fluorometil éster del ácido
17\alpha(ciclobutilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
17\alpha-(ciclopentilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
17\alpha-(ciclohexilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
17\alpha-(ciclopropilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
17\alpha-(2,2-dicloro-1-metilciclopropilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
17\alpha-(2,2-diclorociclopropilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-
oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(3-metilenciclobutilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(2-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclobutilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(3,3-dimetilciclobutilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(3,3-difluorociclobutilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclopentilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(3-oxociclobutilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particularmente preferido es el
siguiente:
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particularmente preferido es el
siguiente:
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particularmente preferido es el
siguiente:
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-metilciclobutilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos
antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente beneficiosos,
particularmente después de la administración tópica, demostrados,
por ejemplo, por su capacidad de unirse al receptor de
glucocorticoides y de elicitar una respuesta por parte de ese
receptor con efecto de acción prolongada. Por lo tanto, los
compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de trastornos
inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en una terapia de una
vez al día.
Los ejemplos de patologías en las que tienen
utilidad los compuestos de la invención incluyen enfermedades
cutáneas tales como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica,
neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad;
afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como
asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alergenos),
rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y
fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino tales como colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes tales
como artritis reumatoide.
Los compuestos de la invención también pueden
tener uso en el tratamiento de la conjunctiva y de
conjuntivitis.
Se apreciará por los especialistas en la técnica
que las referencias en este documento a tratamiento incluyen la
profilaxis así como el tratamiento de afecciones establecidas.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula (I) son útiles en medicina humana y
veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios y
antialérgicos, especialmente en terapia de una vez al día.
Por lo tanto, se proporciona como un aspecto
adicional de la invención un compuesto de fórmula (I) o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o
veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con
afecciones inflamatorias y/o alérgicas. Las composiciones
farmacéuticas para la administración una vez al día son de
particular interés.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para terapia de una vez
al día.
Los compuestos reivindicados de fórmula (I)
pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento de un sujeto
humano o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica, donde
dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto humano o
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un
solvato fisiológicamente aceptable del mismo, especialmente
administración una vez al día.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente,
y por lo tanto la invención también incluye dentro de su alcance
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo y, si es
deseable, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos
fisiológicamente aceptables.
Además, se proporciona un procedimiento para la
preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende
mezclar los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden formularse, por ejemplo, para administración oral, bucal,
sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente administración
local.
La administración local, como se usa en este
documento, incluye administración por insuflación e inhalación. Los
ejemplos de los diversos tipos de preparación para administración
local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas,
preparaciones para dosificación mediante parches transdérmicos,
polvos, pulverizaciones, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso
en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo, gotas para el ojo
o la nariz), soluciones/suspensiones para nebulización,
supositorios, pesarios, enemas de retención y comprimidos
masticables o para chupar o gránulos (por ejemplo, para el
tratamiento de úlceras aftosas) o liposomas o preparaciones de
microencapsulación.
De manera ventajosa, las composiciones para
administración tópica en el pulmón incluyen composiciones de polvo y
composiciones de pulverización.
Las composiciones de polvo seco para
dosificación tópica en el pulmón pueden presentarse, por ejemplo, en
cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador de, por
ejemplo, gelatina. Las formulaciones contienen generalmente una
mezcla en polvo para la inhalación del compuesto de la invención y
una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Se prefiere
el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener
generalmente entre 20 pg-10 mg del compuesto de
fórmula (I), opcionalmente junto con otro ingrediente activo. Como
alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin
excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para
una dosificación de dosis individual o multidosis. En el caso de
dosificación multidosis, la formulación puede medirse previamente
(por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134 o
Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o
medirse en el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el
documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis
individual es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El
dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada
formada de una lámina base que tiene una pluralidad de orificios
dispuestos a lo largo de su longitud y una lámina de tapado sellada
sobre ella herméticamente pero de forma que puede retirarse para
definir una pluralidad de receptáculos, cada uno de los cuales
tiene dentro una formulación inhalable que contiene un compuesto de
fórmula (I) preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente,
la tira es lo suficientemente flexible para que pueda enrollarse.
La lámina de tapado y la lámina base tendrán preferiblemente
extremos salientes que no están sellados entre sí y al menos uno de
dichos extremos salientes se fabrica para que esté unido a un medio
de devanado. Además, preferiblemente el sello hermético entre las
láminas base y de tapado se extiende por toda la anchura. La lámina
de tapado puede separarse preferiblemente de la lámina base en
dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina
base.
Las formulaciones farmacéuticas que no están
presurizadas y están adaptadas para la administración en forma de
un polvo seco por vía tópica en el pulmón a través de la cavidad
bucal (especialmente la que están libres de excipiente o se
formulan con un diluyente o vehículo tal como lactosa o almidón, más
especialmente lactosa) son de particular interés.
Las composiciones de pulverización pueden
formularse, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones
acuosas o como aerosoles dosificados desde paquetes presurizados,
tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor
licuificado adecuado. Las composiciones de aerosol para inhalación
pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen
el compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado tal como
fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas
de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una
mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener
opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos
en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o
lecitina y codisolventes, por ejemplo etanol. Una formulación
ejemplar está libre de excipientes y consta esencialmente de (por
ejemplo, consta de) un compuesto de fórmula (I) (preferiblemente en
forma no solvatada (opcionalmente junto con otro ingrediente
terapéuticamente activo) y un propulsor seleccionado entre
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y una
mezcla de los mismos. Otra formulación ejemplar comprende un
compuesto particulado de fórmula (I), un propulsor seleccionado
entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y una
mezcla de los mismos y un agente de suspensión que es soluble en el
propulsor, por ejemplo, un ácido oligoláctico o un derivado del
mismo, como se describe en el documento WO 94/21229. El propulsor
preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano. El compuesto
de fórmula (I) no parece formar un solvato con
1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formulaciones
presurizadas generalmente se mantendrán en una bombona (por
ejemplo, una bombona de aluminio) cerrada con una válvula (por
ejemplo, una válvula de medición) y equipada con un actuador
proporcionado con una boquilla.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partículas
controlado. El tamaño de partículas óptimo para la inhalación en el
sistema bronquial es habitualmente de 1-10 \mum,
preferiblemente de 2-5 \mum. Las partículas que
tienen un tamaño superior a 20 \mum generalmente son demasiado
grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias
inferiores. Para conseguir estos tamaños de partículas, puede
reducirse el tamaño de las partículas del compuesto de fórmula (I)
que se producen por medios convencionales, por ejemplo, por
micronización. La fracción deseada puede apartarse por clasificación
con aire o tamización. Preferiblemente, las partículas serán
cristalinas, preparadas, por ejemplo, por un procedimiento que
comprende mezclado en una célula de flujo continuo en presencia de
radiación ultrasónica de una solución fluida del compuesto de
fórmula (I) como medicamento en un disolvente líquido con un
antidisolvente líquido fluido para dicho medicamento (por ejemplo,
como se describe en la Solicitud de Patente Internacional
PCT/GB99/04368) o si no por un procedimiento que comprende admitir
una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido
y una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia de
forma tangencial en una cámara de mezclado cilíndrica que tiene un
puerto de salida axial de tal forma que dichas corrientes se mezclan
íntimamente a través de la formación de un vórtice de manera que se
provoca la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia
(por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente
Internacional PCT/GB00/04327). Cuando se emplea un excipiente tal
como lactosa, en general, el tamaño de partículas del excipiente
será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la
presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, típicamente
estará presente como lactosa molida, donde no más del 85% de las
partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90
\mum y no menos del 15% tendrán un MMD menor de 15 \mum.
Las formulaciones para administración por vía
tópica en la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de rinitis)
incluyen formulaciones de aerosol presurizadas y formulaciones
acuosas administradas a la nariz mediante una bomba presurizada.
Las formulaciones que no están presurizadas y adaptadas para
administrarse por vía tópica en la cavidad nasal son de particular
interés. La formulación contiene preferiblemente agua como diluyente
o vehículo para este propósito. Las formulaciones acuosas para la
administración en el pulmón o la nariz pueden proporcionarse con
excipientes convencionales tales como agentes tamponantes, agentes
modificadores de la tonicidad y similares. Las formulaciones
acuosas también pueden administrarse en la nariz por
nebulización.
Otras presentaciones posibles incluyen las
siguientes:
Las pomadas, cremas y geles pueden formularse,
por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de
espesantes adecuados y/o un agente gelificante y/o disolventes. Por
lo tanto, dichas bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un
aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite
de araquis o aceite de ricino, o un disolvente tal como
polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que
pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen
parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico,
polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abejas,
carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de
glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y en general contendrán además uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de suspensión o
agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por
ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con
una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes
dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o
conservantes.
De forma ventajosa, las formulaciones de la
invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes
tamponantes adecuados.
La proporción del compuesto activo de fórmula
(I) en las composiciones locales de acuerdo con la invención
depende del tipo preciso de formulación a preparar pero en general
estará dentro del intervalo del 0,001 al 10% en peso. En general,
sin embargo, para la mayor parte de los tipos de preparaciones, de
forma ventajosa la proporción usada estará dentro del intervalo del
0,005 al 1% y preferiblemente del 0,01 al 0,5%. Sin embargo, en
polvos para inhalación o insuflación, la proporción usada estará
dentro del intervalo del 0,1 al 5%.
Las formulaciones en aerosol se disponen
preferiblemente de manera que cada dosis medida o "puff" de
aerosol contenga 20 \mug-2000 \mug,
preferiblemente de aproximadamente 20 \mug-500
\mug de un compuesto de fórmula (I). La administración puede
realizarse una vez al día o varias veces al día, por ejemplo, 2, 3,
4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. La dosis
diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100
\mug-10 mg, preferiblemente 200
\mug-2000 \mug. La dosis diaria total y la dosis
medida dosificada por las cápsulas y cartuchos en un inhalador o
insuflador generalmente será el doble de la de las formulaciones de
aerosol.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse
mediante una o más aplicaciones al día en el área afectada; pueden
usarse de forma ventajosa sobre vendajes oclusivos en áreas
cutáneas. La dosificación continua o prolongada puede conseguirse
mediante un sistema de depósito adhesivo.
Para la administración interna, los compuestos
de acuerdo con la invención pueden formularse, por ejemplo, de
manera convencional para administración oral, parenteral o rectal.
Las formulaciones para administración oral incluyen jarabes,
elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen
típicamente excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes
humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes,
conservantes, sales tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes
y/o edulcorantes, según sea apropiado. Sin embargo, se prefieren
formas de dosificación individual como se describe a
continuación.
Las formas de presentación preferidas para la
administración interna son formas de dosificación individuales, es
decir, comprimidos y cápsulas. Dichas formas de dosificación
individuales contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferiblemente de 2,5 a
10 mg de los compuestos de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden darse, en general, por administración interna en casos en
los que está indicada la terapia sistémica adrenocortical.
En términos generales, las preparaciones para
administración interna pueden contener del 0,05 al 10% del
ingrediente activo, dependiendo del tipo de preparación implicada.
La dosis diaria puede variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo
5-30 mg, dependiendo de la afección que se trate y
de la duración del tratamiento deseado.
Las formulaciones de liberación lenta o
recubiertas entéricamente pueden ser ventajosas, particularmente
para el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención también pueden usarse junto con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista del
adrenorreceptor \beta_{2}, una anti-histamina o
un antialérgico. Por lo tanto, la invención proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable de mismo junto
con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista
del adrenorreceptor \beta_{2}, una antihistamina, un
antialérgico o un anticolinérgico.
Los ejemplos de agonistas del adrenorreceptor
\beta_{2} incluyen salmeterol (por ejemplo, en forma del
xinafoato), salbutamol (por ejemplo, en forma del sulfato),
formoterol (por ejemplo, en forma del fumarato), fenoterol o
terbutalina (por ejemplo, en forma del sulfato). Se prefieren
agonistas del adrenorreceptor \beta_{2} de acción prolongada,
especialmente los que tienen un efecto terapéutico que tienen un
efecto terapéutico durante un periodo de 24 horas.
Los agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}
de acción prolongada especialmente preferidos son compuestos de
fórmula (X)
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que:
- \quad
- m es un número entero de 2 a 8;
- \quad
- n es un número entero de 3 a 11, preferiblemente de 3 a 7;
- \quad
- con la condición de que m + n sea de 5 a 19, preferiblemente de 5 a 12;
- \quad
- R^{11} es XSO_{2}NR^{16}R^{17}
- \quad
- donde X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno C_{2-6};
- \quad
- R^{18} y R^{17} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, C(O)NR^{18}R^{18}, fenilo y fenil(alquilo C_{1-4}),
- \quad
- o R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros, y cada uno de R^{18} y R^{17} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-6} sustituido, -CO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{18}R^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19}, -NR^{18}C(O)R^{19} o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;
- \quad
- R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y fenil(alquilo C_{1-4})-; y
- \quad
- p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
- \quad
- R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, fenilo y haloalquilo C_{1-6}; y
- \quad
- R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea superior a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula (I), el grupo
R^{11} está unido preferiblemente a la posición meta con
respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-.
R^{11} representa preferiblemente
-SO_{2}NR^{16}R^{17} donde R^{16} y R^{17} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, más preferiblemente R^{11} es
-SO_{2}NH_{2}.
R^{14} y R^{15} se seleccionan preferible e
independientemente entre hidrógeno y metilo, más preferiblemente
R^{14} y R^{15} son los dos hidrógeno.
m es convenientemente 4, 5 ó 6, y n es
convenientemente 3, 4, 5 ó 6. Preferiblemente, m es 5 ó 6 y n es 3
ó 4, de tal forma que m + n sea 8, 9 ó 10, preferiblemente 9.
Los compuestos más especialmente preferidos de
fórmula (X) son compuestos de fórmula (Xa)
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que
R^{11} es como se ha definido anteriormente
para la fórmula (X).
Otros compuestos más especialmente preferidos de
fórmula (X) son compuestos de fórmula (Xb):
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que
R^{11} es como se ha definido anteriormente
para la fórmula (X).
En los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb), el
grupo R^{11} está unido preferiblemente a la posición meta
con respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-,
-O-(CH_{2})_{4}- o -O-(CH_{2})_{3}-,
respectivamente.
En los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb),
R^{11} es preferiblemente -SO_{2}NR^{16}R^{17}, donde
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}, más preferiblemente
R^{11} es -SO_{2}NH_{2}.
\newpage
En la definición de R^{11}, donde R^{16} y
R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 76 miembros, el término
"anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros" se
refiere a un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que
incluye el átomo de nitrógeno de la sulfonamida y opcionalmente 1 ó
2 heteroátomos distintos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos adecuados de dicho anillo
incluyen piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
En la definición de R^{11}, específicamente en
los sustituyentes opcionales de R^{16} y R^{17}, el término
"anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros" se refiere a un
anillo saturado o parcial o totalmente saturado de 5, 6 ó 7
miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos
adecuados de dicho anillo incluyen pirrolilo, furilo, tienilo,
piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tetrazolilo,
tetrahidrofuranoílo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
En la definición de X, el término
"alquenileno" incluye las estructuras cis y
trans. Los ejemplos adecuados de grupos alquenileno incluyen
-CH=CH-.
Los compuestos de fórmulas (X), (Xa) y (Xb)
incluyen un centro asimétrico, concretamente el átomo de carbono del
grupo
La presente invención incluye los enantiómeros
(S) y (R) sustancialmente en forma pura o mezclados en cualquier
proporción.
De forma análoga, cuando R^{14} y R^{15} son
grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un
centro asimétrico y la presente invención incluye los enantiómeros
(S) y (R) en este centro sustancialmente en forma pura o mezclados
en cualquier proporción.
Por lo tanto, los compuestos de fórmulas (X),
(Xa) y (Xb) incluyen todos los enantiómeros y diaestereoisómeros
así como mezclas de los mismos en cualquier proporción.
El compuesto más preferido de fórmula (X) es
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida o una sal o solvato del mismo.
amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida o una sal o solvato del mismo.
Las sales y solvatos de compuestos de fórmulas
(X), (Xa) y (Xb) que son adecuados para el uso en medicina son
aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, la sales y solvatos que
tienen contraiones o disolventes asociados que no son
farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la
presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la
preparación de otros compuestos de fórmulas (X), (Xa) y (Xb) sus
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención
incluyen las que se forman con ácidos o bases orgánicas e
inorgánicas. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen las que se forman a partir de ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico,
láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético,
sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico,
málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico,
etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o
naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico,
tricarbalílico, cinnámico, cinnámico sustituido (por ejemplo,
cinnámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluyendo
ácido 4-metil y 4-metoxicinnámico),
ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o
3-hidroxi-2-naftoico),
naftalenoacrílico (por ejemplo
naftaleno-2-acrílico), benzoico,
4-metoxibenzoico, 2- o
4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico,
4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo
1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Las sales de
bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales
de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de
metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales
con bases orgánicas tales como diciclohexil amina y
N-metil-D-
glucamina.
glucamina.
Los compuestos de fórmula (X), (Xa) y (Xb)
pueden prepararse haciendo referencia al Ejemplo X que se indica a
continuación, por procedimientos análogos o por otros procedimientos
convencionales conocidos per se.
Como los compuestos de fórmula (I) son de acción
prolongada, preferiblemente la composición que comprende el
compuesto de fórmula (I) y los agonistas del adrenorreceptor
\beta_{2} de acción prolongada se dosificarán una vez al día y
la dosis para cada una de ellas se seleccionará de manera que la
composición tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de
trastornos respiratorios (por ejemplo, en el tratamiento de asma o
COPD, particularmente asma) durante 24 horas o más.
Los ejemplos de antihistaminas incluyen
metapirileno o loratadina. Los ejemplos de antialérgicos incluyen
cromoglicato (por ejemplo, en forma de sodio), cetotifeno y
nedocromil (en forma de sodio). Los ejemplos de anticolinérgicos
incluyen ipratropio (por ejemplo, en forma del bromuro), tiotropio,
atropina u oxitropio. Cualquiera de las sustancias mencionadas
anteriormente puede emplearse en forma de sales alternativas o
solvatos de las mismas.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo AINE (por
ejemplo, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno,
inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa,
antagonistas de integrina beta-2 y agonistas de
2\alpha)) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos y
antivirales).
Es de particular interés el uso de los
compuestos de fórmula (I) junto con un inhibidor de fosfodiesterasa
4 (PDE4). El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la
invención puede ser cualquier compuesto que se conozca por inhibir
la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como un inhibidor
de PDE4, y que sean sólo inhibidores de PDE4, no compuestos que
inhiben otros miembros de la familia de PDE así como PDE4. En
general, se prefiere el uso de un inhibidor de PDE4 que tenga una
proporción CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto al
CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con
una alta afinidad dividido por el CI_{50} para la forma que se
une a rolipram con una baja afinidad. Para los propósitos de esta
descripción, el sitio catalítico cAMP que une R y S a rolipram con
una baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja
afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que
se une a rolipram con una alta afinidad se denomina el sitio de
unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este término "H PDE4"
no debe confundirse con el término "hPDE4" que se usa para
representar PDE4 humano. Se realizaron experimentos iniciales para
establecer y validar el ensayo de unión a
[^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se
dan en los Ensayos de Unión descritos en detalle a continuación.
Los inhibidores preferidos de PDE4 de uso en
esta invención serán los compuestos que tengan una proporción
terapéutica conveniente, es decir, los compuestos que inhiban
preferentemente la actividad catalítica de cAMP donde la enzima
está en la forma que se une a rolipram con una baja afinidad,
reduciendo de esta manera los efectos secundarios que están
asociados aparentemente con la inhibición de la forma que se une a
rolipram con una alta afinidad. Otra ruta para lograr esto es que
los compuestos preferidos tendrán una proporción CI_{50} de
aproximadamente 0,1 o más con respecto al CI_{50} para la forma
catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad
dividido por el CI_{50} para la forma que se une a rolipram con
una baja afinidad.
Una mejora adicional de esta normativa es una en
la que el inhibidor de PDE4 tiene una proporción de CI_{50} de
aproximadamente 0,1 o más; dicha proporción es la proporción del
valor de CI_{50} para competir con la unión de 1 nM de
[^{3}H]R-rolipram a una forma de PDE4 que
se une a rolipram con una alta afinidad sobre el valor de CI_{50}
para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que se une
a rolipram con una baja afinidad usando 1 \muM de
[^{3}H]-cAMP como sustrato.
Son ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato
de (R)-(+)-etilo; y
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato
de (S)-(-)-etilo.
Se prefieren aún más los inhibidores de PDE4 que
tienen una proporción de CI_{50} de más de 0,5, y particularmente
los compuestos que tienen una proporción de más de 1,0. Son
compuestos preferidos ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
éstos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al
sitio de unión de baja afinidad y que tienen una proporción de
CI_{50} de 0,1 o más.
Otros compuestos de interés incluyen:
Los compuestos expuestos en la patente de
Estados Unidos 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996; esta
patente y los compuestos que describe se incorporan en este
documento en su totalidad por referencia. El compuesto de
particular interés, que se desvela en la patente de Estados Unidos
5.552.438, es ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico
(también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres,
profármacos o formas físicas;
AWD-12-281 de
Astra (Hofgen, N. y col. 15th EFMC Int Symp Med Chem
(6-10 de sept., Edinburgo) 1998, Abst P.98); un
derivado de 9-benciladenino denominado
NCS-613 (INSERM); D-4418 de
Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de
PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018
(PD-168787;
Parke-Davis/Warner-Lambert); un
derivado de benzodioxol de Kyowa Hakko descrito en el documento WO
9916766; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col.
Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 sept.,
Ginebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (nº de
referencia CAS 162401-32-3) y una
pthalazinona (documento WO 9947505) de Byk-Gulden; o
un compuesto identificado como T-440 (Tanabe
Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1):
162).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
1A
Se determinó que la hrPDE (PDE4 humana
recombinante) y la PDE4 de monocitos humanos aislada existen
principalmente en la forma de baja afinidad. Por lo tanto, la
actividad de compuestos de ensayo contra la forma de baja afinidad
de PDE4 puede evaluarse usando ensayos convencionales para la
actividad catalítica de PDE4 empleando [^{3}H]AMPc 1
\muM como sustrato (Torphy y col., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nº
3 páginas 1798-1804, 1992).
Como fuente de proteína se usaron sobrenadantes
de alta velocidad de cerebro de rata y los dos enantiómeros de
[^{3}H]-rolipram se prepararon a una actividad
específica de 25,6 Ci/mmol. Las condiciones de ensayo
convencionales se modificaron a partir del procedimiento publicado
para que fueran idénticas a las condiciones de ensayo de PDE,
excepto el último AMPc: Tris HCI 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 5 mM,
5'-AMP 50 \muM y una concentración 1 nM de
[^{3}H]-rolipram (Torphy y col., J. of Biol.
Chem., Vol. 267, Nº 3 páginas 1798-1804, 1992). El
ensayo se realizó durante 1 hora a 30ºC. La reacción se terminó y el
ligando unido se separó del ligando libre usando un recolector de
células Brandel. La competición por el sitio de unión de alta
afinidad se evaluó en condiciones que eran idénticas a las usadas
para medir la actividad de PDE de baja afinidad, con la excepción
de que no estaba presente [^{3}H]-AMPc.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Ensayo 1
B
La actividad PDE se ensayó usando un ensayo
enzimático de [^{3}H]AMPc SPA o [^{3}H]GMPc SPA
como se describe por el proveedor (Amersham Life Sciences). Las
reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos a temperatura
ambiente, en 0,1 ml de tampón de reacción que contenía
(concentraciones finales): Tris-HCI 50 mM, pH 7,5,
MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [^{3}H]AMPc o
[^{3}H]GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y
diversas concentraciones de los inhibidores. Se dejó que el ensayo
continuara durante 1 h y se terminó mediante la adición de 50
\mul de perlas SPA con silicato de vidrio en presencia de sulfato
de cinc. Las placas se agitaron y se dejaron en reposo a
temperatura ambiente durante 20 min. La formación de producto
radiomarcado se evaluó por espectrometría de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de unión de
[^{3}H]R-rolipram se realizó por una
modificación del procedimiento de Schneider y colaboradores, véase
Nicholson, y col., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12,
páginas19-27 (1991) y McHale y col., Mol.
Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991).
R-Rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase
Torphy y col., Mol. Pharmacol., Vol. 39, páginas
376-384 (1991). Por consiguiente, la competición por
la unión del [^{3}H]R-rolipram proporciona
una confirmación independiente de las potencias inhibidoras de PDE4
de competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC durante 1
h en 0,5 \mul de tampón que contenía (concentraciones finales):
Tris-HCI 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, albúmina
de suero bovino al 0,05%,
[^{3}H]R-rolipram 2 nM (5,7 x 104 dpm/pmol)
y diversas concentraciones de inhibidores no radiomarcados. La
reacción se interrumpió mediante la adición de 2,5 ml de tampón de
reacción enfriado con hielo (sin
[^{3}H]-R-rolipram) y filtración
rápida al vacío (Brandel Cell Harvester) a través de filtros
Whatman GF/B que se habían humedecido en polietilenimina al 0,3%.
Los filtros se lavaron con 7,5 ml más de tampón frío, se secaron y
se contaron por espectrometría de centelleo de líquidos.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto
con un inhibidor de PDE4.
Las combinaciones indicadas anteriormente pueden
presentarse convenientemente para el uso en forma de una
formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de dichas
combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis
apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciarán
fácilmente por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y solvatos de los
mismos pueden prepararse por la metodología convencional que se
describe en lo sucesivo en este documento, constituyendo un aspecto
adicional de esta invención.
Un procedimiento de acuerdo con la invención
para preparar un compuesto de fórmula (I) comprende la alquilación
de un tioácido de fórmula (II)
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y \overline{- - - -} son como se han definido
anteriormente.
En este procedimiento, el compuesto de fórmula
(II) puede hacerse reaccionar, por ejemplo, con un haluro de
alquilo o haloalquilo apropiado en condiciones convencionales.
Cuando R_{1} representa fluorometilo, el
reactivo de haluro de haloalquilo preferido es
bromofluorometano.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir del derivado de 17\alpha-hidroxilo
correspondiente de fórmula (III):
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y \overline{- - - -} son como se han definido
anteriormente, usando, por ejemplo, la metodología descrita por G.
H. Phillipps y col., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37,
3717-3729. Por ejemplo el compuesto de fórmula
(III) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula
R_{2}COOH o un derivado activado del mismo, por ejemplo, un
éster, anhídrido o haluro activado (por ejemplo, el cloruro de
ácido). La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente
orgánico, por ejemplo, trietilamina, normalmente junto con
dimetilaminopiridina
(DMAP).
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en el documento
GB 2088877B. Los compuestos de fórmula (III) también pueden
prepararse por un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
La etapa (a) comprende la oxidación de una
solución que contiene el compuesto de fórmula (IV). Preferiblemente,
la etapa (a) se realizará en presencia de un disolvente que
comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o éter
dimetílico de dietilenglicol. Por ejemplo, para mejorar el
rendimiento y la producción, son disolventes preferidos metanol,
agua o tetrahidrofurano, y más preferiblemente son agua o
tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como
disolvente. También son disolventes preferidos dioxano y éter
dimetílico de dietilenglicol que pueden emplearse opcionalmente (y
preferiblemente) junto con agua. Preferiblemente, el disolvente
estará presente en una cantidad de entre 3 y 10 veces en volumen
con respecto a la cantidad del material de partida (1 parte en
peso), más preferiblemente entre 4 y 6 veces en volumen,
especialmente 5 veces en volumen. Preferiblemente, el agente
oxidante está presente en una cantidad de 1-9
equivalentes molares con respecto a la cantidad del material de
partida. Por ejemplo, cuando se emplea una solución acuosa al 50%
p/p del ácido peryódico, el agente oxidante puede estar presente en
una cantidad de entre 1,1 y 10 veces en peso con respecto a la
cantidad del material de partida (1 vez en peso), más
preferiblemente entre 1,1 y 3 veces en peso, especialmente 1,3
veces en peso. Preferiblemente, la etapa de oxidación comprenderá el
uso de un agente oxidante químico. Más preferiblemente, el agente
oxidante será ácido peryódico o ácido yódico o una sal de los
mismos. Más preferiblemente, el agente oxidante será ácido
peryódico o peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. Como
alternativa (o además), también se apreciará que la etapa de
oxidación puede comprender cualquier reacción de oxidación
adecuada, por ejemplo, una que utiliza aire y/u oxígeno. Cuando la
reacción de oxidación utiliza aire y/u oxígeno, el disolvente usado
en dicha reacción será preferiblemente metanol. Preferiblemente, la
etapa (a) implicará incubar los reactivos a temperatura ambiente o
a una temperatura un poco mayor, alrededor de 25ºC, por ejemplo
durante 2 horas. El compuesto de fórmula (V) puede aislarse por
recristalización en la mezcla de reacción mediante la adición de un
antidisolvente. Un antidisolvente adecuado para el compuesto de
fórmula (V) es agua. Sorprendentemente, se ha descubierto que es
muy deseable controlar las condiciones en las que precipita el
compuesto de fórmula (V) mediante la adición de un antidisolvente,
por ejemplo agua.. Cuando la recristalización se realiza usando
agua fría (por ejemplo, una mezcla de agua/hielo a una temperatura
de 0-5ºC) aunque puede esperarse conseguir mejores
propiedades de antidisolvente, se ha descubierto que el producto
cristalino producido es muy voluminoso, se parece a un gel blando y
es muy difícil de filtrar. Sin limitarse por ninguna teoría, se
cree que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad
de disolvente solvatado dentro de la estructura reticular
cristalina. Por el contrario, cuando se usan condiciones con una
temperatura de aproximadamente 10ºC o mayor (por ejemplo,
aproximadamente a la temperatura ambiente), se produce un producto
granulado de una consistencia parecida a la de la arena que es muy
fácil de filtrar. En estas condiciones, la cristalización
típicamente comienza después de aproximadamente 1 hora y típicamente
se completa en unas horas (por ejemplo, 2 horas). Sin limitarse por
ninguna teoría, se cree que este producto
granulado contiene poca o ninguna cantidad de disolvente solvatado dentro de la estructura reticular cristalina.
granulado contiene poca o ninguna cantidad de disolvente solvatado dentro de la estructura reticular cristalina.
La etapa (b) comprenderá típicamente la adición
de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en un
ácido carbotioico, por ejemplo usando gas sulfuro de hidrógeno junto
con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo
carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado, por
ejemplo dimetilformamida.
Los solvatos de compuestos de fórmula (I) que no
son fisiológicamente aceptable pueden ser útiles como intermedios
en la preparación de compuestos de fórmula (I) o solvatos
fisiológicamente aceptable de los mismos.
Las ventajas de los compuestos de fórmula (I)
y/o solvatos de los mismos pueden incluir el hecho de que las
sustancias parecen demostrar excelentes propiedades
antiinflamatorias, con un comportamiento farmacocinético y
farmacodinámico predecible, con un perfil de efectos secundarios
atractivo (demostrado, por ejemplo, por la mayor sensibilidad para
el receptor de glucocorticoides sobre el receptor de progesterona
y/o mayor selectividad para la trans-represión
mediada por el receptor de glucocorticoides sobre la
transactivación) y son compatibles con un régimen de tratamiento
conveniente en pacientes humanos. Otras ventajas pueden incluir el
hecho de que las sustancias tienen propiedades físicas y químicas
deseables que se tienen en cuenta para una sencilla fabricación y
almacenamiento.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
la invención:
La CLEM se realizó sobre una columna Supelcosil
LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de DI) eluyendo con 0,1% de HCO_{2}H
y acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A) y 0,05% de
HCO_{2}H y 5% de agua en acetonitrilo (disolvente B), usando el
siguiente gradiente de elución: 0-0,7 min al 0% de
B, 0,7-4,2 min al 100% de B, 4,2-5,3
min al 0% de B, 5,3-5,5 min al 0% de B a un caudal
de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un
espectrómetro Fisons VG Platform usando modo de electronebulización
positiva y negativa (ES+va y ES-va).
Intermedio
1
Una solución de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (1 g, 2,42 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) y trietilamina (0,88 ml, 6,32 mmol) se trató a <5ºC en atmósfera de nitrógeno con una solución de cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,72 ml, 6,31 mmol) en diclorometano anhidro. (5 ml) durante aproximadamente 2 min. La solución se agitó a <5ºC durante 45 min y después se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó sucesivamente con una solución al 5% de carbonato ácido sódico (20 ml), ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y agua (20 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, dando una espuma de color blanquecino (1,47 g) que se disolvió en acetona (30 ml) y se trató con 1-metilpiperazina (1 ml, 9 mmol). Después de 2,5 h, la solución se añadió lentamente a una mezcla agitada de ácido clorhídrico 2 M (55 ml) y hielo (55 ml) y el precipitado se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,12 g, 93,5%): Tiempo de retención de CLEM 3,79 min, m/z 495 MH^{+}
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (1 g, 2,42 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) y trietilamina (0,88 ml, 6,32 mmol) se trató a <5ºC en atmósfera de nitrógeno con una solución de cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,72 ml, 6,31 mmol) en diclorometano anhidro. (5 ml) durante aproximadamente 2 min. La solución se agitó a <5ºC durante 45 min y después se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó sucesivamente con una solución al 5% de carbonato ácido sódico (20 ml), ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y agua (20 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, dando una espuma de color blanquecino (1,47 g) que se disolvió en acetona (30 ml) y se trató con 1-metilpiperazina (1 ml, 9 mmol). Después de 2,5 h, la solución se añadió lentamente a una mezcla agitada de ácido clorhídrico 2 M (55 ml) y hielo (55 ml) y el precipitado se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,12 g, 93,5%): Tiempo de retención de CLEM 3,79 min, m/z 495 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,00
min, m/z 509 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,17
min, m/z 523 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 3,65
min, m/z 481 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 3,75
min, m/z 495 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,12
min, m/z 537 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,20
min, m/z 563,565 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,14
min, m/z 549,551 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,10
min, m/z 507 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 3,90
min, m/z 495 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,13
min, m/z 509 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,09
min, m/z 523 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 3,78
min, m/z 531 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 4,05
min, m/z 523 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el Intermedio 1. Tiempo de retención de CLEM 3,41
min, m/z 509 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato ácido sódico (112 mg, 1,33
mmol) a una solución del Intermedio 1 (600 mg, 1,21 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) y la mezcla se enfrió a
-20ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromofluorometano (0,15
ml, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Se añadió
dietilamina (0,6 ml, 5,8 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante
15 min y después se añadió a ácido clorhídrico 2 M agitado
vigorosamente (25 ml). Se añadió agua (75 ml) y, después de la
agitación durante 30 min más, el precipitado de color blanco se
recogió y se secó al vacío (606 mg). Este material se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco (520 mg, 81%):
Tiempo de retención de CLEM 3,67 min, m/z 527 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 2 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,92 min, m/z 541 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 3 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 4,02 min, m/z 555 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 4 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,54 min, m/z 513 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 5 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,66 min, m/z 527 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 6 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 4,02 min, m/z 569 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 7 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplos 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,79 min, m/z 595, 597, 599 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 8 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,68 min, m/z 581,583 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 9 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,68 min, m/z 539 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 10 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,57 min, m/z 527 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de Intermedio 11 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. Tiempo
de retención de CLEM 3,73 min, m/z 541 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron agua (1,8 ml), cloruro de
benciltributilamonio (35 mg) y diisopropiletilamina (0,21 ml) a una
solución agitada y enfriada (0ºC) del Intermedio 12 (585 mg, 1,12
mmol) en acetato de etilo (15 ml). Se añadió una solución de
bromofluorometano (0,075 ml) en acetato de etilo (0,75 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una
solución de dietilamina al 2% en 4:1 de acetonitrilo:agua (1 ml) y
la mezcla se agitó durante 10 min. La fase orgánica se separó, se
lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5 M, agua y un solución
al 1% de bicarbonato sódico, se secó y se evaporó. El residuo (570
mg) se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título
en forma de un sólido de color crema (490 mg, 79%):. Tiempo de
retención de CLEM 3,75 min, m/z 555 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de Intermedio 13 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 12. Tiempo
de retención de CLEM 3,47 min, m/z 563 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de Intermedio 14 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 12. Tiempo
de retención de CLEM 3,71 min, m/z 555 MH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Intermedio 15 usando
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 12. Tiempo
de retención de CLEM 3,24 min, m/z 541 MH^{+}
- \quad
- Se añadió carbonato de cesio (70,4 g) a una suspensión agitada de 2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona, (Glaxo, documento DE 3513885, 1985) (61,8 g) e iminodicarboxilato de di-t-butilo (47,15 g) en acetonitrilo (600 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitación vigorosa a 21ºC durante 24 h, la mezcla se diluyó con agua (aprox. 800 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (1 litro, después 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta aprox. 400 ml. Los cristales de color blanco se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron, dando el compuesto del título (24,4 g) \delta (CDCl_{3}) 7,78 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1 H, s a), 6,87 (1 H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s). La concentración adicional de las aguas madre dio más cantidad de producto (13,8 g). Se obtuvo una tercera extracción (7,1 g) por cromatografía de las aguas madre sobre gel de sílice, evaporando el eluato apropiado y triturando con éter dietílico.
- \quad
- Se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a una solución agitada de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (352,55 g) en diclorometano (3,61 litros) a 21ºC y la reacción se agitó durante 1,5 h. Se añadió una solución acuosa de NaOH (1,75 litros) y, después de 10 min, las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta un aceite. Éste se almacenó a alto vacío durante una noche y después se trituró con hexano:éter (3:1), dando el producto en bruto (226,61 g). Éste se purificó por recristalización en éter dietílico, dando el compuesto del título (122,78 g). Se obtuvo más cantidad de producto (61,5 g) a partir de las aguas madre por evaporación y cromatografía sobre una Biotage usando acetato de etilo al 15% en hexano. TR de CLEM = 3,37 min.
- \quad
- Una solución 2 M de borano - sulfuro de dimetilo en THF (28 ml) se añadió lentamente a una solución 1 M de (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol en tolueno (56 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una solución de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (108,2 g) en THF (1,3 litros), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC, seguido de una solución 2 M de borano - sulfuro de dimetilo en THF (252 ml) durante 50 min. Después de 1 h, se añadió HCl 2 M (170 ml) con refrigeración y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía sobre flash gel de sílice (800 g), eluyendo sucesivamente con hexano:acetato de etilo (4:1 y después 3:1) para dar el compuesto del título (93,3 g), TR de CLEM = 3,31 min.
- \quad
- Se añadió gota a gota (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (86,37 g) en DMF (600 ml) a una suspensión agitada de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 11,9 g) en DMF (160 ml) con refrigeración de tal forma que la temperatura interna permaneció a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 21ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió HCl 2 M (134 ml). La mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando el compuesto del título (63,55 g) TR de CLEM = 2,66 min.
- \quad
- Se agitó vigorosamente 3-butin-1-ol (42,4 ml) con 1,6-dibromohexano (260 ml) y bisulfato de tetrabutilamonio (2,4 g) en una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico (200 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se añadió agua (aprox. 700 ml) y la fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en éter de petróleo (p.e. 40 - 60ºC) se cargó sobre una columna de gel de sílice (1,5 kg) y la columna se eluyó con éter de petróleo (p.e. 40 - 60ºC) y después con éter dietílico al 10% en éter de petróleo (p.e. 40 - 60ºC), dando el compuesto del título (103,3 g), \delta (CDCl_{3}) 3,56 (2H, t, J 7 Hz), 3,47 (2H, t, J 7 Hz), 3,42 (2H, t, J 7 Hz), 2,45 (2H, m), 1,99 (1H, t, J 2 Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) y de 1,50 a 1,33 (4H, m).
- \quad
- Se añadió gota a gota (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il-1,3-oxazolidin-2-ona (10 g) en DMF (100 ml) a una suspensión agitada de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 2,33 g) en DMF (50 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno y manteniendo la temperatura interna a 0ºC. La agitación se continuó a 0 - 5ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió una solución de 6-bromohexil but-3-inil éter (14,7 g) en DMF (50 ml) durante 1 min. Después, la mezcla se agitó a 20 - 30ºC durante 2 h. Se añadió HCl 2 M (9 ml) y la mezcla se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera. Después del secado (MgSO_{4}), la solución se concentró y se cargó sobre una columna de gel de sílice (600 g) colocada en éter dietílico:éter de petróleo (p.e. 40 - 60ºC) (1:2). La columna se eluyó sucesivamente con esta mezcla, después (1:1) y después con éter dietílico para dar el compuesto del título (13,88 g) TR de CLEM = 3,45 min.
- \quad
- Se agitó (5R)-3-[6-(but-3-iniloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,79 g) con 3-yodobenceno sulfonamida (1,4 g) en acetonitrilo:trietilamina (1:1,42 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se añadieron yoduro de cobre (0,083 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,192 g) y la mezcla se agitó durante 17 h en atmósfera de nitrógeno a 21ºC. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (250 g) en acetato de etilo al 30%:éter de petróleo (p.e. 40 - 60ºC), después 50%, después 75% y finalmente acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,35 g), TR de CLEM = 3,44 min.
- \quad
- Se agitó 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)but-1- inil]bencenosulfonamida (2,35 g) con óxido de platino (0,3 g) en THF (30 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración usando un ayudante de filtro y la torta de filtro se lixivió con acetato de etilo. Los filtrados combinados se pasaron a través de gel de sílice (200 g) en acetato de etilo y el eluato se evaporó, dando el compuesto del título (2,32 g), TR de CLEM = 3,49 min.
- \quad
- Se agitó 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)butil] bencenosulfonamida (0,43 g) en THF (10 ml) mientras se purgaba con una corriente vigorosa de nitrógeno durante 5 min. Se añadió trimetilsilanoato potásico (0,43 g) y la mezcla se agitó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y tampón fosfato a pH 6,4 y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (60 g), eluyendo sucesivamente con acetato de etilo:éter de petróleo (p.e. 40 - 60ºC) (1:1), acetato de etilo, metanol al 10% y después al 20% en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,286 g), TR de CLEM = 2,56 min.
- \quad
- Se agitó 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}bence- nosulfonamida (0,283 g) con ácido acético (8 ml) y agua (4 ml) a 70ºC durante 35 min antes de evaporarse a sequedad. El residuo se evaporó de nuevo dos veces con tolueno, dando el compuesto del título (0,318 g) TR de CLEM = 2,34 min, ES +va 495 ( MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad farmacológica se evaluó en un
ensayo funcional in vitro de actividad agonista de
glucocorticoides que generalmente es predictivo de la actividad
antiinflamatoria y antialérgica in vivo.
El ensayo funcional se basó en el descrito por
K.P. Ray y col., Biochem J. (1997), 328, 707-715. Se
trataron células A549 transfectadas de forma estable con un gen
informador que contenían los elementos sensibles a
NF-\kappaB del promotor genético ELAM acoplado con
sPAP (fosfatasa alcalina segragada) con compuestos de ensayo a
dosis apropiadas durante 1 hora a 37ºC. Después, las células se
estimularon con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante
16 horas, momento en el que la cantidad de fosfatasa alcalina
producida se midió mediante un ensayo colorimétrico convencional.
Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las
cuales se estimaron los valores CE_{50}. En este ensayo, los
compuestos de los Ejemplos 1 a 15 mostraron un valor de CE_{50}
< 2 nM.
Se ha informado de que la línea celular de
cáncer de mama humano T47D regula positivamente una fosfatasa
alcalina endógena en respuesta a progestinas (Di Lorenzo y col.,
Cancer Research (1991) 51, 4470-4475. Se sembraron
células T47D en placas de 96 pocillos a una densidad de 1 x 10^{5}
células por pocillo y se dejaron crecer durante una noche a 37ºC.
Los esteroides se disolvieron en DMSO, se añadieron a las células
(concentración final en DMSO del 0,7%) y se incubaron durante 24
horas a 37ºC. Después, las células se lavaron con PBS y se lisaron
con tampón RIPA (IGEPAL al 1%, desoxicolato de Na al 0,5%, SDS al
0,1% en solución salina tamponada con fosfato). La actividad de
fosfatasa alcalina se midió espectrofotométricamente (405 nm) usando
fosfato de p-nitrofenilo (1,5 mg/ml) como un sustrato
disuelto en dietanolamina 1 M, NaCl 0,28 M, MgCl_{2} 0,5 mM. Se
construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales
se estimaron los valores de CE_{50}.
Los Ejemplos 5 y 11 se ensayaron para determinar
la actividad de progesterona de acuerdo con la exploración anterior
y la selectividad se determinó dividiendo el DE_{50} en el
receptor de progesterona por el DE_{50} en el receptor de
glucocorticoides. La selectividad del Ejemplo 5 fue 353 (comparación
con propionato de fluticasona: selectividad = 57)
y la del Ejemplo 11 fue 1230 (comparación con propionato de fluticasona: selectividad = 107).
y la del Ejemplo 11 fue 1230 (comparación con propionato de fluticasona: selectividad = 107).
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa alquilo
C_{1-6} o haloalquilo
C_{1-6};
R_{2} representa cicloalquilo
C_{3-8} o cicloalquenilo
C_{3-8}, cualquiera de ellos opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, metilo,
metileno y halógeno;
R_{3} representa hidrógeno, metilo, que puede
estar en la configuración \alpha o \beta, o metileno;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y
cada uno representa hidrógeno o halógeno; y
\overline{- - - -} representa un enlace
sencillo o un doble enlace; y solvatos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R_{2} representa cicloalquilo
C_{3-8} o cicloalquenilo
C_{3-8}, cualquiera de ellos opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo, metileno
y halógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 en el que R_{2} representa cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más
grupos metilo y/o cloro.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que R_{1} representa fluorometilo,
clorometilo, bromometilo o 2'-fluoroetilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que R_{1} representa fluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que R_{3} es metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que R_{4} y R_{5} son iguales o
diferentes y cada uno representa hidrógeno, flúor o cloro.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 en el que R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y cada uno
representa hidrógeno o flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8 en el que R_{4} y R_{5} son los dos flúor.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en el que \overline{- - - -}
representa un doble enlace.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es:
S-Fluorometil éster del ácido
17\alpha-(ciclobutilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
17\alpha-(ciclopentilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
17\alpha-(ciclohexilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
17\alpha-(ciclopropilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
o un solvato de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es:
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
17\alpha-(2,2-dicloro-1-metilciclopropilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster
17\alpha-(2,2-diclorociclopropilcarbonil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(3-metilenciclobutilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(2-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
o un solvato de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12 que es:
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-dfluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
o un solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es:
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclobutilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
o un solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es:
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(3,3-dimetilciclobutilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(3,3-difluorociclobutilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-
oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-
metilciclopentilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
S-Fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(3-oxociclobutilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
o un solvato de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina
veterinaria o humana.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un
solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o
alérgicas.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un
solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una afección inflamatoria de
la nariz.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 en
el que la afección inflamatoria de la nariz es rinitis.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 en
el que la afección inflamatoria de la nariz son pólipos nasales.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato fisiológicamente aceptable
del mismo, si se desea, en mezcla con uno o más diluyentes o
vehículos fisiológicamente aceptables.
22. Una formulación farmacéutica de aerosol que
comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo, y un fluorocarbono o
clorofluorocarbono que contiene hidrógeno como propulsor,
opcionalmente junto con un tensioactivo y/o un codisolvente.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 21 que comprende adicionalmente otro agente
terapéuticamente activo.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 23 en la que dicho agente terapéuticamente activo
adicional es un agonista del adrenorreceptor \beta_{2}.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 24 en la que dicho agonista del adrenorreceptor
\beta_{2} es un compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
- \quad
- m es un número entero de 2 a 8;
- \quad
- n es un número entero de 3 a 11,
- \quad
- con la condición de que m + n sea de 5 a 19,
- \quad
- R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17} donde X es -(CH_{2}) - o alquenileno C_{2-6};
- \quad
- R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo y fenil(alquilo C_{1-4})-,
- \quad
- o R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros, y cada uno de R^{16} y R^{17} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-6} sustituido, -CO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19}, -NR^{18}C(O)R^{19} o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;
- \quad
- R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y fenil(alquilo C_{1-4})-; y
- \quad
- p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
- \quad
- R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, fenilo y haloalquilo C_{1-6};
- \quad
- y
- \quad
- R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea mayor de 4.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 25 en la que el compuesto de fórmula (X) es
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida
o una sal o solvato del mismo.
27. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la
alquilación de un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y \overline{- - - -} son como se han definido en
la reivindicación
1.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27 en el que la alquilación se realiza haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un haluro de alquilo o
haloalquilo apropiado.
29. Un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} son
como se han definido en la reivindicación 1.
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