ES2314123T3 - Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, enfermedad de alzheimer y estados asociados a la glicogeno sintasa cinasa-3. - Google Patents

Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, enfermedad de alzheimer y estados asociados a la glicogeno sintasa cinasa-3. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en el que: R 1 es hidrógeno o alquilo C1 - 3; R 2 es: hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C1 - 3, alcoxi C1 - 3, alcanoiloxi C1 - 3, alcanoílo C2 - 4, [alcanoil C1 - 4]amino, [alcoxi C1 - 4]carbonilo, [alquil C1 - 4]tio, [alquil C1 - 4]sulfinilo, [alquil C1 - 4]sulfonilo, carbamoílo, N-[alquil C1 - 4]carbamoílo, N,N-di(alquil C1 - 4)carbamoílo, aminosulfonilo, N-[alquil C1 - 4]aminosulfonilo, N,N-di(alquil C1 - 4)aminosulfonilo, [alquil C1 - 4]sulfonilamino o un grupo R 4 X 1 , en el que X 1 es un enlace directo, alcanoílo C2 - 4, CONR 5 R 6 , SO2NR 7 R 8 o SO2R 9 (en el que R 5 y R 7 son cada uno independientemente: hidrógeno o alquilo C1 - 2 y R 6 , R 8 y R 9 son cada uno independientemente: alquilo C1 - 4 y en el que R 4 está unido a R 6 , R 8 o R 9 ) y R 4 es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede ser saturado o insaturado y fenilo o grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno,alquilo C1 - 3, alcoxi C1 - 3, alcanoiloxi C1 - 3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo C1 - 4; R 3 es: hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C1 - 3, ciano, amino o R 10 X 2 , en el que...

Description

Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, Enfermedad de Alzheimer y estados asociados a la glicógeno sintasa cinasa-3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo uso de derivados de oxindol, como base libre o sales de los mismos, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con la demencia y en el que las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en: demencia Frontotemporal Tipo Parkinson, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías asociadas a ovillos neurofibrilares, estados predemenciales, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia Frontotemporal y demencia pugilística; esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, Trastorno Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, caída del cabello y medicación anticonceptiva, Deficiencia Cognitiva Leve, Deficiencia de la Memoria Asociada con la Edad, Deterioro Cognitivo Asociado con la Edad, Deficiencia Cognitiva No Demencia, deterioro cognitivo leve, deterioro neurocognitivo leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deficiencia cognitiva y alopecia androgénica así como nuevos compuestos.
Antecedentes de la invención
La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3, por sus siglas en inglés) es una proteína de serina/treonina cinasa compuesta por dos isoformas (\alpha y \beta), que se codifican por distintos genes pero son altamente homólogas en el dominio catalítico. La GSK3 se expresa extensamente en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila diversos substratos incluyendo: tau, \beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y factor 2b de iniciación de la elongación (eIF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína cinasa B, que fosforila la GSK3 en el resto de serina 9 y lo inactiva.
Demencias en la Enfermedad de Alzheimer (EA) y taupatías
La EA se caracteriza por deterioro cognitivo, disfunción colinérgica y muerte neuronal, ovillos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos amiloides-\beta. La secuencia de estos hechos en la EA no está clara, pero se cree que está relacionada. La glucógeno sintasa cinasa 3\beta (GSK3\beta) o Tau (\tau) que fosforila la cinasa fosforila selectivamente a la proteína \tau asociada a los microtúbulos en las neuronas en los sitios que están hiperfosforilados en los cerebros con EA. La proteína \tau hiperfosforilada tiene menos afinidad por los microtúbulos y se acumula como filamentos de la doble hélice, que son los componentes principales que constituyen los ovillos neurofibrilares y las hebras de neurópilo en cerebros con EA. Esto da como resultado la despolimerización de microtúbulos, que conduce al deterioro de axones y distrofia neurítica. Los ovillos neurofibrilares se encuentran consecuentemente en enfermedades tales como la EA, esclerosis lateral amiotrófica, los ovillos se encuentran consecuentemente en enfermedades tales como la EA, esclerosis lateral amiotrófica, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, degeneración corticobasal, demencia pugilística y traumatismo craneal, síndrome de Down, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Niemann-Pick y Enfermedad de Pick. La adición de amiloide-\beta a cultivos primarios de hipocampo da como resultado la hiperfosforilación de \tau y un estado similar a los filamentos de doble hélice mediante la inducción de actividad GSK3\beta, seguido por la interrupción del transporte axonal y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1.997).
La GSK3\beta marca preferentemente los ovillos neurofibrilares y se ha demostrado que es activa en las neuronas preovillo en cerebros con EA. Los niveles de proteína GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con EA. Además, la GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2.719-2.723, 1.996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. Así, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en progresión así como déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades referidas anteriormente.
Enfermedades Neurodegenerativas Crónicas y Agudas
Se ha demostrado que la activación mediada por el factor de crecimiento de la ruta PI3K /Akt juega un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes (Bhat et. al., PNAS 97:11.074-11.079 (2.000)) indican que la actividad de la GSK3\beta aumenta en modelos celulares y animales de neurodegeneración tales como isquemia cerebral o después de privación del factor de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación de sitios activos aumentó en neuronas vulnerables a la muerte celular programada, un tipo de muerte celular que comúnmente se pensaba que tenía lugar en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Enfermedad de Huntington y demencia por VIH, apoplejía isquémica y traumatismo craneal. El litio fue neuroprotector en la inhibición de la muerte celular programada en las células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la inhibición de la GSK3\beta. Así, los inhibidores de la GSK3\beta podían ser útiles en la atenuación del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Trastornos Bipolares (TB)
Los Trastornos Bipolares se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. El litio se ha usado para tratar el TB basado en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es el estrecho margen terapéutico y el peligro de sobredosis, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe la GSK3 en concentraciones terapéuticas ha aumentado la posibilidad de que esta enzima represente un objetivo clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1.664-1.668, 1.996; Klein y Melton; PNAS 93:8.455-8.459, 1.996). La inhibición de la GSK3\beta puede ser por lo tanto de importancia terapéutica en el tratamiento del TB así como en pacientes con EA con trastornos afectivos.
Esquizofrenia
La GSK3 está implicada en las cascadas de transducción de las señales de múltiples procesos celulares, en particular durante el desarrollo neural. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry, mayo del 2.000; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3\beta eran 41% inferiores en los pacientes esquizofrénicos que en los individuos de comparación. Este estudio indica que la esquizofrenia implica patología del neurodesarrollo y que la regulación anormal de la GSK3 podía desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se han indicado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes que presentan esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9:1.379-1.383 (1.998)).
Diabetes
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en los músculos esqueléticos mediante la desfosforilación y así activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de reposo, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa mediante desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en los músculos de pacientes diabéticos de Tipo II (Nikoulina et al., Diabetes, Febrero de 2.000; 49 (2): 263-71). La inhibición de la GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa por su conversión en glucógeno. La inhibición de la GSK3 puede ser, por lo tanto, de importancia terapéutica en el tratamiento de la diabetes de Tipo I y Tipo II y neuropatía diabética.
Caída del Cabello
La GSK3 fosforila y degrada la \beta-catenina. La \beta-catenina es un efectuador de la ruta para la síntesis de la queratonina. La estabilización de la \beta-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo de cabello. Los ratones que expresan una \beta-catenina estabilizada por mutación de sitios fosforilados por GSK3 experimentan un proceso que se parece a la morfogénesis de nuevo cabello. (Ga et al., Cell, 25 de Nov. de 1.998; 95 (5):605-14)). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papila dérmica, normalmente establecidos sólo en la embriogénesis. Así, la inhibición de la GSK3 puede ofrecer tratamiento a la calvicie.
Descripción detallada de la invención
Se describen compuestos de fórmula general I a continuación, en la patente internacional WO 97/42187. Según la patente internacional WO 97/42187, se ha investigado el efecto de los compuestos en la reducción de la permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en mamíferos.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el grupo de derivados de oxindol, como se describe en la patente internacional WO 97/42187, son muy adecuados para la inhibición de la glucógeno sintasa cinasa-3. Dichos inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa-3 son adecuados en la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3 en el sistema nervioso central y periférico.
En particular, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia en especial y la Enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en: demencia Frontotemporal tipo Parkinson, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, demencia por VIH, estados predemenciales, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia Frontotemporal y demencia pugilística. También se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o el tratamiento de: esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, Trastorno Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos y caída del cabello.
Se espera además que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o el tratamiento de: Deficiencia Cognitiva Leve, Deficiencia de la Memoria Asociada con la Edad, Deterioro Cognitivo Asociado con la Edad, Deficiencia Cognitiva No Demencia, deterioro cognitivo leve, deterioro neurocognitivo leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deficiencia cognitiva y alopecia androgénica.
En la presente invención, se puede usar un compuesto de la fórmula general I, como base libre o sales del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con la demencia, en la que las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en: demencia Frontotemporal tipo Parkinson, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías asociadas del ovillo neurofibrilar, estados predemenciales, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia Frontotemporal y demencia pugilistica; esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal; síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, Trastorno Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, caída del cabello y medicación anticonceptiva, Deficiencia Cognitiva Leve, Deficiencia de la Memoria Asociada con la Edad, Deterioro Cognitivo Asociado con la Edad, Deficiencia Cognitiva No Demencia, deterioro cognitivo leve, deterioro neurocognitivo leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deficiencia cognitiva y alopecia androgénica:
1
en el que:
R^{1} es:
hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R^{2} es:
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, alcanoilo C_{2-4}, [alcanoil C_{1-4}]amino, [alcoxi C_{1-4}]carbonilo, [alquil C_{1-4}]tio, [alquil C_{1-4}]sulfinilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilo, carbamoilo, N-[alquil C_{1-4}]carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo, N-[alquil C_{1-4}]aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilamino o un grupo R^{4}X^{1},
\quad
en el que X^{1} es un enlace directo, alcanoílo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente alquilo C_{1-4} y en los que R^{4} está unido a R^{6}, R^{8} o R^{9}) y
\quad
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede ser saturado o insaturado y cuyo fenilo o grupo heterocíclico puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y [alcoxi C_{1-4}]carbonilo;
R^{3} es:
hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2}, en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) o X^{2} es un enlace directo y
\quad
R^{10} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: hidroxi, fluoro y amino;
2)
[alquil C_{1-5}]X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} es: alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
3)
[alquil C_{1-5}]X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es: O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{21} es: hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico, saturado, de 5 ó 6 miembros, seleccionado independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente: O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en el que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
[alquil C_{1-5}]R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, carbonilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
[alquenil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
7)
[alquinil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico que puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, [alquil C_{1-4}]amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]- alquilo C_{2-3}));
9)
[alquil C_{1-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
10)
[alquenil C_{2-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
11)
[alquinil C_{2-3}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
12)
[alquil C_{1-5}]X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
13)
[alquenil C_{2-5}]X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
14)
[alquinil C_{2-5}]X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
15)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{34} (en el que X^{10} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente) y
17)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} como se definió anteriormente);
18)
[alquil C_{1-5}]COR^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
n es: 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es: 0, 1, 2, 3 ó 4;
como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I, en los que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es: O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) o X^{2} es un enlace directo y
R^{10} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: hidroxi, flúor y amino;
2)
[alquil C_{1-5}]X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
3)
[alquil C_{1-5}]X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es: O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de: O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente: O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
[alquil C_{1-5}]R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de: O, S y N, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
[alquenil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
7)
[alquinil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de: O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico que puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, [alquil C_{1-4}]amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
9)
[alquil C_{1-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
10)
[alquenil C_{2-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
11)
[alquinil C_{2-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
12)
[alquil C_{1-5}]X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
13)
[alquenil C_{2-5}]X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
14)
[alquinil C_{2-5}]X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
15)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{34} (en el que X^{10} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente) y
17)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definió anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I, en los que R^{1} es hidrógeno.
En un aspecto más de la invención se pueden usar compuestos de fórmula I, en los que R^{2} es: halógeno, ciano, nitro, carboxi, [alcoxi C_{1-4}]carbonilo, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, N-[alquil C_{1-4}]carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo o un grupo R^{4}X^{1},
\global\parskip0.950000\baselineskip
en el que X^{1} es CONR^{5}R^{6}, (en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R^{6} es alquilo C_{1-4} y
en el que R^{4} está unido a R^{6}) y
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O y N, grupo heterocíclico que puede ser saturado o insaturado y fenilo o grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, [alcanoil C_{1-3}]oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y [alcoxi C_{1-4}]carbonilo;
n es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto de la invención se pueden usar compuestos de fórmula I,
en los que R^{3} es R^{10}X^{2},
en los que X^{2} es O y
R^{10} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5};
3)
[alquil C_{1-5}]X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en el que R^{21} y R^{26} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
[alquil C_{1-5}]R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de: O, S y N, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, carbonilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
9)
[alquil C_{1-5}]R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O y N, grupo heterocíclico que puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, [alquil C_{1-4}]amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3})) y
17)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en el que X^{10} es O y R^{33} es como se definió anteriormente);
18)
[alquil C_{1-5}]COR^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
m es 0, 1 ó 2
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención se pueden usar compuestos de fórmula I,
en los que R^{3} es R^{10}X^{2},
en los que X^{2} es O y R^{10} es
4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más de la invención se pueden usar compuestos de fórmula I, en los que el R^{2} se sustituye en la posición 5 y/o 6 y R^{3} se sustituye en la posición 6, 7 y/u 8.
La presente invención se refiere además a compuestos novedosos, que son:
Hidrocloruro de 3-[7-(3-dimetilaminopropoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo,
Fumarato de 3-[7-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo,
Fumarato de 3-{7-[2-(isopropilmetilamino)etoxi]quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo y
Fumarato de 3-[7-(2-diisopropilamino)etoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo,
como base libre o sales de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, se pueden usar los compuestos enumerados anteriormente en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con la demencia y, en la que las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en: demencia Frontotemporal Tipo Parkinson, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías asociadas a ovillos neurofibrilares, estados predemenciales, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia Frontotemporal y demencia pugilística; esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, Trastorno Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, caída del cabello y medicación anticonceptiva, Deficiencia Cognitiva Leve, Deficiencia de la Memoria Asociada con la Edad, Deterioro Cognitivo Asociado con la Edad, Deficiencia Cognitiva No Demencia, deterioro cognitivo leve, deterioro neurocognitivo leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deficiencia cognitiva y alopecia androgénica.
Para evitar dudas, se debe entender que cuando en esta memoria descriptiva se califica un grupo por "anteriormente definido" o "definido anteriormente", dicho grupo abarca la primera definición que se presenta y la definición más amplia, así como cada una y todas las definiciones preferidas de ese grupo.
Para evitar la duda se debe entender que en esta memoria descriptiva "C_{1-5}" significa un grupo carbonado que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Alquilo C_{1-5} puede ser: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo.
La terminología "alcoxi" como se usa en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo, incluye grupos "alquil"O en que "alquilo" es como se definió anteriormente. Alcoxi C_{1-5} puede ser: metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, iso-pentiloxi, terc-pentiloxi, neo-pentiloxi.
La terminología "alcanoílo" como se usa en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo, incluye grupos formilo y alquilC=O en que "alquilo" es como se definió anteriormente, por ejemplo alcanoílo C_{2} es etanoílo y se refiere a CH_{3}C=O, alcanoílo C_{1} es formilo y se refiere a CHO.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales tales como 2-butenilo son específicas de la versión de cadena lineal sólo. A menos que se indique de otro modo, la terminología "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales tales como 2-butinilo son específicas de la versión de cadena lineal sólo. A menos que se indique de otro modo, la terminología "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede ser saturado o insaturado" incluye tanto anillos heteroaromáticos como anillos heterocíclicos que sean saturados. Ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N" puede ser, pero no se limita a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, N y S" puede ser, pero no se limita a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, triazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología halógeno puede ser: flúor, cloro, bromo o yodo.
Para evitar cualquier duda, se debe entender que cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula NR^{11}CO, es el átomo de nitrógeno sustituido en el grupo R^{11} el que está unido al anillo de quinazolina y el grupo carbonilo (CO) está unido a R^{10}, mientras que cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula CONR^{12}, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo de quinazolina y el átomo de nitrógeno sustituido en el grupo R^{12} está unido a R^{10}. Se aplica un convenio similar a los otros dos átomos X^{2} que unen grupos tales como NR^{14}SO_{2} y SO_{2}NR^{13}. Cuando X^{2} es NR^{15} es el átomo de nitrógeno sustituido en el grupo R^{15} el que está unido al anillo de quinazolina y a R^{10}. Se aplica un convenio análogo a otros grupos. Se debe entender además que cuando X^{2} es NR^{15} y R^{15} es [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3} es el resto alquilo C_{2-3}, el que está unido al átomo de nitrógeno de X^{2} y un convenio análogo se aplica a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se debe entender que en un compuesto de fórmula I cuando R^{10} es, por ejemplo, un grupo de fórmula [alquil C_{1-5}]X^{10}[alquil C_{1-5}]R^{34}, es el resto alquilo C_{1-5} terminal, el que está unido a X^{2}, similarmente cuando R^{10} es, por ejemplo, un grupo de fórmula [alquenil C_{2-5}]R^{34} es el resto alquenilo C_{2-5} el que está unido a X^{2} y se aplica un convenio análogo a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se debe entender que cuando R^{34} lleva un sustituyente aminoalquilo C_{1-4} es el resto alquilo C_{1-4} el que está unido a R^{34} mientras que cuando R^{34} lleva un sustituyente [alquil C_{1-4}]amino es el resto amino el que está unido a R^{34} y un convenio análogo se aplica a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, cuando X^{1} es alcanoílo C_{2-4} es el resto carbonilo el que está unido al anillo bencénico del grupo oxindol y es el resto alquilo el que está unido a R^{4} y un convenio análogo se aplica a otros grupos.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos que posean actividad inhibidora de la GSK3.
Se debe entender que la presente invención también se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I y a nuevos compuestos como se definió anteriormente, así como a sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser de utilidad otras sales en la producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se pueden emplear ácidos tanto orgánicos como inorgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, de los compuestos de esta invención. Además, una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada, de los compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino-térreo o una sal con una base orgánica.
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Métodos de Preparación
Se pueden preparar compuestos de la fórmula I o una de sus sales, por cualquier procedimiento conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Solicitudes de Patente Europea con Números de Publicación 0520722, 0566226, 0602851, 0635498 y 0636608 y la solicitud PCT de la patente internacional WO 9742187.
A lo largo de la siguiente descripción de dichos procedimientos se entiende que, donde sea apropiado, se añadirán grupos protectores adecuados y se eliminarán posteriormente, de los diversos agentes reaccionantes y compuestos intermedios de una manera que se entenderá fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Se describen procedimientos convencionales para usar dichos grupos protectores además de ejemplos de grupos protectores adecuados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 1.999.
Las terminologías temperatura "ambiente" y "normal" se refieren a una temperatura entre 16ºC y 25ºC.
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Métodos de Preparación de Compuestos Intermedios
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(i) La conversión de un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula III, en el que R^{10} es como se define en la fórmula I, se puede realizar con un reactivo adecuado R^{10}-OH en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido, dioxano o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o una amida de metal alcalino o de metal alcalino-térreo tal como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, amida de potasio o bis(trimetilsilil)amida de potasio y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre 0ºC y +150ºC.
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(ii) La conversión de un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula IV, en el que L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno por ej., cloro o bromo, se puede realizar con un reactivo de halogenación adecuado tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro fosfórico o tribromuro de aluminio, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tolueno o usando el reactivo de halogenación neto y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre +20ºC y +130ºC.
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(iii) La conversión de un compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula VI, en el que R^{10a} es [alquil C_{2}-C_{5}]-L^{2}, en el que L^{2} es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno por ej., cloro o bromo o R^{10a} es R^{10} en el que R^{10} es como se define en la fórmula I, se puede realizar con un reactivo adecuado tal como:
a)
un reactivo alquilante de fórmula IX o un reactivo L^{2}-[alquil C_{2}-C_{5}]-L^{3}, en el que L^{2} y L^{3} pueden ser iguales o diferentes, por ej., halógeno por ej., cloro o bromo, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o una base de alquilamina tal como trietilamina y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +150ºC o
b)
R^{10}-OH en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, dietil éter o tetrahidrofurano en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como diisopropilazocarbodiimida o dietilazocarbodiimida y trifenilfosfina y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre +10 y +150ºC.
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(iv) La conversión de un compuesto de fórmula VI, en el que R^{10a} es [alquil C_{2}-C_{5}]-L^{2}, en el que L^{2} es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno por ej., cloro o bromo, en un compuesto de fórmula VII, en el que R^{10} es como se define en la fórmula I, se puede realizar por
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alquilación de un compuesto de fórmula VIII, en el que R es un grupo alcanoílo, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetonitrilo o usando un compuesto de fórmula VIII neto y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre +20 y +150ºC.
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(v) La conversión de un compuesto de fórmula VIII, en el que R es un grupo alcanoílo, en un compuesto de fórmula IX, en el que R^{a} es [alquil C_{1}-C_{5}]-L^{3} y L^{3} es como se definió anteriormente, se puede realizar por reacción con un reactivo L^{2}(CO)[alquil C_{1}-C_{5}]-L^{3}, en el que L^{2} y L^{3} pueden ser iguales o diferentes y se definen como anteriormente, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o una base de alquilamina, tal como trietilamina y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre -70ºC y +80ºC.
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(vi) La conversión de un compuesto de fórmula X en un compuesto de fórmula XI, en el que R^{10} es como se define en la fórmula I, se puede realizar con un reactivo adecuado tal como R^{10}-OH en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, dietil éter o tetrahidrofurano, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como diisopropilazocarbodiimida o dietilazocarbodiimida y trifenilfosfina y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre +10 y +150ºC.
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(vii) La conversión de un compuesto de fórmula XII en un compuesto de fórmula XIII, en el que R^{C} y R^{D} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, se puede realizar por activación de la función ácido en un compuesto de fórmula XII
a)
con un reactivo de halogenación tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o tolueno o usando el reactivo neto, seguido por una reacción con la amina sustituida apropiada R^{C}R^{D}NH en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o una base de alquilamina tal como trietilamina y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre -70ºC y +80ºC o
b)
con un reactivo de acoplamiento adecuado tal como 1,1'-carbonildiimidazol o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano seguido por adición y reacción con la amina sustituida apropiada R^{C}R^{D}NH y a una temperatura de reacción entre +20ºC y +130ºC.
10
(viii) La conversión de un compuesto de fórmula XIV en un compuesto de fórmula XV, en el que halo es halógeno y es como se define en la fórmula I, se puede realizar por:
a)
una acilación de Friedel-Craft usando reactivo acilante tal como cloruro de cloroacetilo y tricloruro de aluminio en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo o nitrobenceno y a una temperatura de reacción entre \pm 0ºC y 60ºC, seguido por,
b)
reacción de la clorocetona formada con piridina seguido por la hidrólisis en un disolvente adecuado tal como agua o una mezcla de agua y un alcohol tal como etanol o metanol, en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y a una temperatura de reacción entre +20ºC y reflujo, dando como resultado un compuesto de fórmula XV.
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(ix) La conversión de un compuesto de fórmula XV en un compuesto de fórmula XVI, en el que R^{C} y R^{D} son como se definió anteriormente,
se puede realizar por activación de la función ácido en un compuesto de fórmula XV,
a)
con un reactivo de halogenación tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o tolueno o usando el reactivo neto seguido por reacción con la amina sustituida apropiada R^{C}R^{D}NH en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o una base de alquilamina tal como trietilamina y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre -70ºC y +80ºC o
b)
con un reactivo de acoplamiento adecuado tal como 1,1'-carbonildiimidazol o 1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, seguido por adición y reacción con la amina sustituida apropiada R^{C}R^{D}NH y a una temperatura de reacción entre +20ºC y +130ºC.
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(x) La conversión de un compuesto de fórmula XVII en un compuesto de fórmula XVIII, en el que R^{2} es alquilo C_{1-3}, se puede realizar por:
a)
activación de la función ácido en un compuesto de fórmula XVII con un reactivo de halogenación tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o tolueno o usando el reactivo neto y a una temperatura de reacción entre +20ºC y reflujo, seguido por,
b)
conversión del cloruro de ácido en el correspondiente N-metoxicarboxamida por una reacción con hidrocloruro de metoxiamina en un disolvente apropiado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tolueno o mezclas de disolventes con agua, tal como tolueno y agua, en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o una base de alquilamina tal como trietilamina y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +120ºC, seguido por,
c)
ciclización, para formar el compuesto de fórmula XVIII, en el que R^{2} es alquilo C_{1-3}, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo usando un reactivo adecuado tal como hipoclorito de terc-butilo y a una temperatura de reacción entre \pm0ºC y reflujo.
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(xi) La conversión de un compuesto de fórmula XVIII en un compuesto de fórmula XIX, en el que R^{2} es alquilo C_{1-3}, se puede realizar por hidrogenación usando un catalizador que contenga: paladio; platino, rodio o níquel, en un disolvente adecuado tal como ácido acético o un alcohol, por ejemplo etanol o metanol, a presión atmosférica o elevada y a una temperatura de reacción entre +20ºC y +120ºC.
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(xii) La halogenación del compuesto de fórmula XIX, en el que R_{2} es alquilo C_{1-3} y halo es halógeno, como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula XX, se puede realizar por sustitución electrófila aromática usando un agente de halogenación adecuado tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl o SO_{2}Cl_{2} u otro agente de halogenación adecuado tal como N-bromosuccinimida, en un disolvente apropiado, por ej., acetonitrilo, ácido acético, HCl/etanol o agua, con o sin una base adecuada, por ej., acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20ºC y temperatura ambiente.
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(xiii) La nitración de un compuesto de fórmula XIV en el que halo es halógeno, como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula XXI, se puede realizar por sustitución electrófila aromática usando un agente de nitración adecuado tal como nitrato de potasio, ácido nítrico y ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado tal como ácido acético, anhídrido acético, ácido sulfúrico o agua a una temperatura de reacción entre -20ºC y temperatura ambiente.
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Métodos de Preparación de Productos Finales
Un compuesto de fórmula general I, como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por:
i)
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula B (IV, VI, VII, XI), en el que L^{4} es un grupo saliente, L^{1} o SCH_{3}, con un compuesto de fórmula C, para obtener un compuesto de fórmula I y R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y n son como se definió en la fórmula general I.
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Así, se puede realizar la reacción del proceso en un disolvente apropiado tal como un éter, por ej., tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente hidrocarbonado aromático tal como tolueno o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido y la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de +10 a +150ºC, preferiblemente en el intervalo de +20 a +90ºC. La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de una base. Dicha base puede ser una base, amina orgánica, tal como: piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente, dicha base es un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o una amida de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, amida de potasio o bis(trimetilsilil)amida de potasio. Cuando se desea obtener la sal de ácido, se puede tratar la base libre con un ácido usando un procedimiento convencional.
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ii)
Hidrólisis de un compuesto de fórmula Ia, en el que R^{2} es alcoxicarbonilo C_{1-4} para obtener un compuesto de fórmula Ib, en el que R^{2} es carboxi y R^{1}, R^{3}, m y n son como se definen en la fórmula general I.
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Esta reacción se puede realizar en condiciones ácidas usando ácidos tales como ácido sulfúrico, hidrocloruro o hidrobromuro, en un disolvente adecuado, por ej., agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +100ºC o en condiciones básicas usando bases tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado, por ej., agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +100ºC.
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iii)
Amidación de un compuesto de fórmula Ib, en el que R^{2} es carboxi para obtener un compuesto de fórmula Ic, en el que R^{2} es R^{4}X^{1} y X^{1} es CONR^{5}R^{6} y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n son como se definen en la fórmula general I
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Esta reacción se puede realizar por activación de un compuesto de fórmula Ib, en el que R^{2} es carboxi, por tratamiento del compuesto con reactivos de acoplamiento por ej.,
hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y
1-hidroxibenzotriazol hidratado o hidroxibenzimidazol, 1,3-diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o usando un reactivo de haluro de acilo por ej., cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio, seguido por tratamiento con la amina apropiada con o sin la presencia de N,N-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirroli-
dona, cloruro de metileno o cloroformo a una temperatura de reacción entre 0ºC y +80ºC.
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Ejemplos
La invención se ilustrará ahora por los siguientes Ejemplos de compuestos que se podían usar según las reivindicaciones.
Ejemplo 1 7-(2-Morfolin-4-il)etoxi)-3H-quinazolin-4-ona
Se calentó una mezcla de hidruro de sodio (12,7 g; 0,317 moles, dispersión de aceite al 60%) y dimetilsulfóxido (60 ml; 0,84 moles), a 75ºC. Después de 30 min había cesado el desprendimiento de gas hidrógeno y se enfrió la reacción a temperatura ambiente.
Se añadió en pequeñas porciones 4-(2-hidroxietil)morfolina (48 ml; 0,40 moles), a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 min, se añadió 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (13,0 g; 79,2 mmoles, descrito en Rewcastle G. et al J. Med. Chem, 1.996, 39, 4, 918-928) y se calentó la disolución de reacción durante 3 h, a 150ºC. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se disolvió el jarabe resultante en acetato de etilo (500 ml) y se trituró con dietil éter (2 l). Se separó por filtración el sólido en atmósfera de nitrógeno y se lavó varias veces con dietil éter para obtener el producto bruto como un polvo. Se purificó el producto bruto por cromatografía por desorción súbita (columna de 500 g de gel de sílice coronada de una capa de celite), usando sistemas de metanol/cloruro de metileno (metanol/cloruro de metileno: 7:93 (4 l); 10:90 (2 l); 15:85 (2 l); 25:75 (4 l)) como eluyentes de gradiente escalonadamente. Se concentró a sequedad la fracción que contenía el producto, se trituró con acetona y se filtró para dar 21,8 g (rendimiento del 65%) del compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido: MS (AP+) m/z 276,0 (M^{+}+1).
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Ejemplo 2 4-Cloro-7-[(2-morfolin-4-il)etoxi]quinazolina
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (4,55 ml; 52 mmoles) a una suspensión de 7-(2-morfolin-4-il)etoxi)-3H-quinazolin-4-ona (11,9 g; 43,3 mmoles) en cloruro de metileno (175 ml) seguido por adición gota a gota de N,N-dimetilformamida (1,5 ml).
Se calentó la mezcla de reacción, durante 2 h, a reflujo. Se eliminó el disolvente a vacío y se trituró el sólido resultante con dietil éter. Se separó por filtración el sólido amarillo pálido, en atmósfera de nitrógeno, para dar 17,2 g (rendimiento del 99%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido: MS (AP+) m/z 294,0 (M^{+}+1).
Ejemplo 3 Dihidrocloruro de 2-hidroxi-3-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carbonitrilo
Se lavó hidruro de sodio (490 mg; 12,2 mmoles, dispersión oleosa al 60%), con éter de petróleo (2x10 ml) y se secó a vacío y se suspendió el material obtenido en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) y se añadió 5-cianooxindol (323 mg; 2,04 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se agitó la suspensión resultante, durante 30 min, a temperatura ambiente y se añadió 4-cloro-7-[(2-morfolin-4-il)etoxi]quinazolina (200 mg; 0,68 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h, a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la reacción con ácido clorhídrico acuoso (5 ml; 1 M) y se eliminó a vacío N,N-dimetilformamida. Se añadió agua (50 ml) al jarabe resultante y se agitó vigorosamente la mezcla. Se separó por filtración el sólido formado y se secó a 70ºC, a vacío, durante la noche. Se calentó el producto bruto para hacerlo hervir a reflujo en metanol, durante 15 min y se separó por filtración el material insoluble y se secó a 85ºC, a vacío, durante la noche, para dar 225 mg (rendimiento del 68%) del compuesto del título como un polvo naranja: MS (AP-) m/z 413,9 (M-1); Anal. (C_{23}H_{21}N_{5}O_{3}x2HClx0,1H_{2}O)
C, H, N.
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Ejemplo 4 2-Hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se lavó hidruro de sodio (58 mg; 1,45 mmoles, 60% en aceite), con éter de petróleo (3x5 ml) y se secó a vacío. Se suspendió el sólido en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió 2-oxo-5-indolincarboxilato de metilo (140 mg; 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y N-metilpirrolidinona (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (183 mg; 0,77 mmoles, descrita en la patente internacional WO 97/42187) en tetrahidrofurano (2 ml) y N-metilpirrolidinona (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción, durante 1,5 h, a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió ácido clorhídrico 1 M. Se separó por filtración el precipitado formado y se secó a 40ºC, a vacío, durante la noche, para dar 150 mg (rendimiento del 99%) del compuesto del título como un sólido naranja: MS (AP+) m/z 394,2 (M^{+}+1).
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Ejemplo 5 Ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
A una mezcla de 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin4-il]-1H-indol-5-carboxilato de metilo (5,15 g; 13,1 mmoles), metanol (100 ml) y agua (50 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso (92 ml; 1 M) y se agitó la mezcla de reacción, a 40ºC, durante la noche. Se eliminó metanol, a vacío y se acidificó la capa acuosa, básica, con ácido clorhídrico 1 M y se agitó durante 30 min. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con ácido clorhídrico (50 ml; 1 M) y agua (2x50 ml) y se secó, a vacío, a 50ºC, durante la noche. Se agitó el producto bruto en metanol a temperatura ambiente, durante la noche. Se separó por filtración el sólido para dar 4,23 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título como un sólido naranja: MS (AP+) m/z 380,3 (M^{+}+1).
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Ejemplos 6-11
Método General A
Se preparó una disolución patrón A disolviendo ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico (2,0 g), hidrocloruro de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,2 g) e hidroxibenzimidazol (1,54 g) en N-metilpirrolidinona (160 ml). Se preparó disolución patrón B disolviendo N,N-dimetilaminopiridina (2,8 g) en N-metilpirrolidinona (40 ml). Se realizó la reacción de amidación añadiendo disolución A (8 ml; que corresponde a ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico: 100 mg; 0,26 mmoles, 1eq; hidrocloruro de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: 110 mg; 0,51 mmoles; 2,2 eq; hidroxibenzimidazol: 77 mg; 0,57 mmoles; 2,2 eq) a un recipiente de reacción que contenía la amina deseada (0,4 mmoles; 1,5 eq). Se añadió disolución B (2 ml; que corresponde a N,N-dimetilaminopiridina: 140 mg; 1,14 mmoles; 4,4 eq) y se agitó la disolución resultante, a temperatura ambiente, durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el producto bruto.
Ejemplo 6
[2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil]amida del Ácido 2-Hidroxi-3-[7-(2-metoximetoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
Se realizó la reacción como se describe en el método A usando 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina (0,06 ml; 0,40 mmoles). Se trituró el producto bruto con acetonitrilo. Se decantó el sólido y se lavó con metanol/dietil éter para dar 36 mg (rendimiento del 28%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 490,4 (M^{+}+1).
Ejemplo 7
(Tetrahidrofuran-2-ilmetil)amida del Ácido 2-Hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
Se realizó la reacción como se describe en el método A usando tetrahidro-2-furanilmetilamina (0,06 ml; 0,395 mmoles). Se trituró el producto bruto con acetona y se lavó el sólido con metanol caliente para dar 19 mg (rendimiento del 16 %) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 537,3 (M^{+}+1).
Ejemplo 8
(3-Morfolin-4-il-propil)amida del Ácido 2-Hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
Se realizó la reacción como se describe en el método A, usando 3-(morfolin-4-il)propanamina (0,06 ml; 0,395 mmoles). Se trituró el producto bruto con acetonitrilo y se lavó el sólido con metanol caliente para dar 15 mg (rendimiento del 12%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 506,3 (M^{+}+1).
Ejemplo 9
(4-Fenilbutil)amida del Ácido 2-Hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
Se realizó la reacción como se describe en el método A, usando 4-fenilbutilamina (0,06 ml; 0,395 mmoles). Se trituró el producto bruto con acetona y se lavó el sólido con metanol caliente para dar 38 mg (rendimiento del 29%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 511,3 (M ^{+}+1).
Ejemplo 10
[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]amida del Ácido 2-Hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
Se realizó la reacción como se describe en el método A, usando dihidrocloruro de 2-(1H-imidazol-4-il)etilamina (73 mg; 0,395 mmoles). Se trituró el producto bruto con acetonitrilo. Se decantó el sólido y se trituró con acetonitrilo/metanol/dietil éter y se lavó con metanol caliente para dar 26 mg (rendimiento del 21%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 473,3 (M^{+}+1).
Ejemplo 11
7-[2-(2-Metoxietoxi)etoxi]-3H-quinazolin-4-ona
Se añadió dimetilsulfóxido (6,9 ml; 97 mmoles) a hidruro de sodio (1,46 g; 36,6 mmoles) y se calentó la suspensión espumosa formada, a 75ºC, durante 30 min, hasta que hubo cesado el desprendimiento de gases. Se enfrió la disolución turbia, verde, formada, a temperatura ambiente y se añadió lentamente 2-(2-metoxietoxi)etanol (5,44 ml; 45,7 mmoles) y se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (1,5 g; 9,14 mmoles, descrito en Rewcastle G. et al J. Med. Chem, 1.996, 39, 4, 918-928) y se calentó a 150ºC, durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con acetato de etilo (60 ml), seguido por la adición de dietil éter (200 ml). Se filtró el precipitado formado en atmósfera de nitrógeno y se lavó con dietil éter. Se purificó el producto bruto higroscópico en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/metanol (20: 1), como eluyente para dar 1,2 gramos (rendimiento del 50%) del compuesto del título como un sólido ligeramente coloreado: MS (TSP) m/z 265 (M^{+}+1).
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Ejemplo 12 4-Cloro-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolina
A una disolución de 7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3H-quinazolin-4-ona (0,86 g; 3,25 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml), se añadió cloruro de oxalilo (0,34 ml; 3,9 mmoles) y dimetilsulfóxido (0,1 ml) y se calentó la reacción para hacerla hervir a reflujo, durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se lavó el residuo con dietil éter y se secó a vacío para dar 0,9 gramos del compuesto del título como semisólido: MS (TSP) m/s 283 (M^{+}+1).
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Ejemplo 13 Hidrocloruro de 2-hidroxi-3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolin-4-il}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión de hidruro de sodio (0,52 g; 12,8 mmoles, lavado previamente con hexano) en tetrahidrofurano (6 ml), se añadió una disolución de 5-cianooxindol (1 g; 6,4 mmoles) en tetrahidrofurano (11 ml) y 1-metil-2-pirrolidona (11 ml). La mezcla se agitó durante 30 min en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota 4-cloro-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolina (0,9 g; 3,2 mmoles) disuelta en 1-metil-2-pirrolidona (10 ml) y se agitó la disolución roja oscura a temperatura normal, durante 1,5 h. Se evaporó el disolvente a vacío hasta aproximadamente 10 ml de 1-metil-2-pirrolidona restantes, después de lo cual se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 25 ml). Se filtró la precipitación formada y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. El secado a vacío proporcionó 1,1 gramo (rendimiento del 78%) del compuesto del título como un sólido naranja: MS (TSP) m/s 405 (M^{+}+1)
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Ejemplo 14 Acetato de 3-[7-(2-imidazol-il-etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (59 mg; 1,48 mmoles, lavado previamente con pentano) a una suspensión de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonamida (313 mg; 1,48 mmoles; descrito en la patente internacional WO 9742187) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml). Después de agitar durante 30 min, a temperatura normal, se añadió 4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina (150 mg; 0,49 mmoles; descrito en la patente internacional WO 97/42187) seguido por dimetilsulfóxido (0,5 ml). Después de agitar durante 10 min, a temperatura normal, se agitó la mezcla a 60ºC, durante 2 h. Se vertió la mezcla sobre dietil éter/agua (1:1, 100 ml). Se separó la capa orgánica y se ajustó la capa acuosa a pH 6,3 (HCl_{(ac)} 5 M). Se filtró el precipitado, se lavó con agua, seguido por dietil éter, cloruro de metileno y se secó a vacío. Se disolvió el sólido en agua ajustado a pH 1,5 (HCl_{(ac)} 5 M y se purificó la disolución por HPLC preparativa C 18 eluyendo con metanol/agua (1:9, que contenía ácido acético al 1%), seguido por 15:85, seguido por 4:6. Se combinaron las fracciones que contenían el producto previsto, se concentraron y se liofilizó el producto y se secó a vacío, a 60ºC, durante 48 h, para dar 133 mg (rendimiento del 54%) del compuesto del título: EIMS m/z 480 (M^{+}).
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Ejemplo 15 Hidrocloruro de 6-cloro-3-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinazolin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se añadió 6-clorooxindol (383 mg; 2,28 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (92 mg; 2,28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Después de agitar durante 20 min, a temperatura normal, se añadió 4-cloro-7-(3-(morfolin-4-il)propoxi)quinazolina (233 mg; 0,76 mmoles; descrito en la patente internacional WO 97/42187) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC, durante 45 min. Después de enfriar, se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 8,4 con HCl 2 M. Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía sobre columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno, 5:95, seguido por 10:90. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (10 ml) y metanol (3 ml) y se añadió HCl en dietil éter (3,8 M; 0,5 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 141 mg (rendimiento del 34%) del compuesto del título: ESI-MS 439 (M^{+}+1).
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Ejemplo 16 Dihidrocloruro de 6-bromo-3-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]-1,3-dihidroindol-2-ona
Se añadió hidruro de sodio (71 mg; 1,78 mmoles, 60% en aceite) a una disolución de 6-bromooxindol (126 mg; 0,59 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Después de agitar durante 15 min a temperatura normal, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(morfolin-4-il)propoxi)quinazolina (200 mg; 0,59 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml). Después de agitar a 60ºC, durante 2,5 h, se añadió agua y se eliminaron los componentes volátiles a vacío. Se añadió agua (50 ml) y se ajustó el pH de la disolución a 8,5 con ácido clorhídrico acuoso (2 M). Se añadió acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía sobre columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno, 5:95, seguido por 8:92. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno (10 ml) y metanol (3 ml) y se añadió HCl 3,8 M en dietil éter (1 ml). Se concentró la disolución y se filtró el sólido para dar 70 mg (rendimiento del 23%) del compuesto del título: ESI-MS: 513-515 (M^{+}+1).
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Ejemplo 17 Hidrocloruro de 6-bromo-3-quinazolin-4-il-1,3-dihidroindol-2-ona
A una suspensión de hidruro de sodio (117 mg; 2,9 mmoles, lavado previamente con pentano) en N,N-dimetilfor-
mamida (se añadieron a 1,5 ml una disolución de 6-bromooxindol (618 mg; 2,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml). Después de agitar 15 min, a temperatura normal, se añadió 4-cloroquinazolina (618 mg; 2,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agitó la mezcla a 80ºC, durante 45 min. Después de enfriar, se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se volvió a suspender el residuo en agua y se ajustó el pH a 7 con ácido clorhídrico acuoso (2 M). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó sobre P_{2}O_{5} durante la noche. Se disolvió el sólido en metanol/cloruro de metileno y se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol; 99:1, seguido por 98:2 y 95:5. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se purificó el producto una segunda vez sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 97:3, seguido por 95:5. Se suspendió el sólido en cloruro de metileno/metanol; 1:1 y se añadió HCl en dietil éter (3,6 M; 1 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 270 mg (rendimiento del 74%) del compuesto del título: ESI-MS 340-342 (M^{+}+1)
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Ejemplo 18 Hidrocloruro de 6-bromo-3-{6-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolin-4-il}-1,3-dihidroindol-2-ona
A una suspensión de hidruro de sodio (48 mg; 1,2 mmoles, lavado previamente con pentano) en dimetilsulfóxido (1 ml) se añadió una disolución de 6-bromooxindol (255 mg; 1,2 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml). Después de agitar durante 15 min, se añadió 6-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-4-(metiltio)quinazolina (130 mg; 0,4 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187). Se agitó la mezcla a 100ºC, durante 3 h. Después de enfriar, se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 7 con ácido clorhídrico acuoso (2 M). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 93:7. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno/metanol y se añadió HCl en dietil éter (3,8 M, 2 ml). Se concentró la disolución a vacío y se filtró el sólido, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 109 mg (rendimiento del 52%) del compuesto del título: ESI-MS 488-490 (M^{+}+1).
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Ejemplo 19 Hidrocloruro de 3-{7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)etoxi]quinazolin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadió en pequeñas porciones una disolución de 5-cianooxindol (240 mg; 1,5 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (60 mg; 1,5 mmoles, lavado previamente con pentano), en dimetilsulfóxido (2 ml). Después de agitar durante 30 min, a temperatura normal, se añadió 4-(metiltio)-7-[2-(2-morfolin-4-iletoxi)etoxi]quinazolina (175 mg; 0,5 mmoles). Se agitó la mezcla a 100ºC, durante 2 h. Después de enfriar, se añadió agua y se ajustó el pH a 7 con ácido clorhídrico acuoso (2,5 M). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó durante la noche a vacío sobre P_{2}O_{5}. Se purificó el sólido por cromatografía de columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno, 5:95, seguido por 10:90. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se disolvió el sólido en metanol/cloruro de metileno 1:1 y se añadió HCl en dietil éter (3,5 M; 0,5 ml), seguido por dietil éter. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 155 mg (rendimiento del 53%) del compuesto del título: ESI-MS 460 (M^{+}+1).
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Ejemplo 20 4-(Metiltio)-7-[2-(2-morfolin-4-iletoxi)etoxi]quinazolina
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,46 ml; 15,6 mmoles) a una suspensión de 4-(metiltio)-7-hidroxiquinazolina (1,2 g; 6,25 mmoles, descrito en la patente internacional WO 99/10349), trifenilfosfina (4,09 g; 15,6 mmoles) y 2-(2-morfolin-4 iletoxi)etanol (1,42 g; 8,12 mmoles, descrito en J. Med. Chem,. 1.994, 37, 15, 2.285-2.291) en cloruro de metileno (30 ml). Después de agitar 1,5 h, a temperatura normal, se eliminaron los componentes volátiles a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo/cloruro de metileno, se filtró y se vertió en una columna de sílice. Se eluyó el producto con cloruro de metileno/metanol, 97:3, seguido por 95:5. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se trituró el residuo con dietil éter y se filtró el sólido y se secó a vacío para dar 1,1 g (rendimiento del 49%) del compuesto del título: ESI-MS 350 (M^{+}+1).
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Ejemplo 21 Hidrocloruro de 6-cloro-3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se añadió 6-clorooxindol (285 mg; 1,7 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (102 mg; 2,55 mmoles, lavado previamente con pentano) en dimetilsulfóxido (4 ml). Después de agitar 30 min, a temperatura normal, se añadió una disolución de 7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-4-(metiltio)quinazolina (250 mg; 0,85 mmoles, descrito en la patente internacional WO 99/10349) en dimetilsulfóxido (2 ml) y se agitó la mezcla a 90ºC, durante 1 h. Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y ácido clorhídrico acuoso (2 M, 5 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó sobre P_{2}O_{5}. Se trituró el sólido con dietil éter, se filtró, se lavó con dietil éter y se secó a vacío durante la noche. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno/metanol y se añadió HCl en dietil éter (3,8 M). Se concentró la disolución y se filtró el sólido y se secó a vacío para dar 231 mg (rendimiento del 60%) del compuesto del título: ESI-MS 414-416 (M^{+}+1).
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Ejemplo 22 Hidrocloruro de 3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolin-4-il}-1,3-dihidroindol-2-ona
Se preparó el compuesto como se describe para el Ejemplo 29, usando 7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-4-(metiltio)quinazolina (257 mg; 1,93 mmoles, descrito en la patente internacional WO 99/10349) y oxindol (190 mg; 0,64 mmoles) para dar 191 mg (rendimiento del 70%) del compuesto del título como hidrocloruro: ESI-MS 380 (M^{+}+1).
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Ejemplo 23 Hidrocloruro de 3-{7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadió una disolución de 5-cianooxindol (260 mg; 1,64 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (66 mg; 1,64 mmoles, lavado previamente con pentano) en dimetilsulfóxido (0,8 ml). Se agitó la mezcla durante 20 min, a temperatura normal y se añadió 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-metiltioquinazolina (190 mg; 0,55 mmoles) y se continuó agitando durante 3 h, a 100ºC. Se vertió la mezcla sobre una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se añadió acetato de etilo. Se filtró el precipitado formado y se extrajo el líquido filtrado con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido. Se disolvieron el sólido y el precipitado inicial en cloruro de metileno/metanol y se adsorbió sobre sílice. Se purificó el producto por cromatografía de columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 9:1. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se disolvió el residuo oleoso en cloruro de metileno/metanol 1:1 y se añadió HCl 3,8 M en dietil éter (2 ml). Se concentró la disolución y se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 189 mg (rendimiento del 63%) del compuesto del título: ESI-MS 457 (M^{+}+1).
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Ejemplo 24 7-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-metiltioquinazolina
Se agitó 7-(2-bromoetoxi)-4-metiltioquinazolina (250 mg; 0,83 mmoles) y acetilpiperazina (225 mg; 1,75 mmoles), a 120ºC, durante 10 min. Se disolvió el sólido en acetato de etilo y agua y se ajustó el pH de la capa acuosa a 9 con NaOH_{(ac)} 2 M. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó y se purificó el residuo por cromatografía de columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 92:8, para dar 226 mg (rendimiento del 78%) del compuesto del título: ESI-MS 347 (M^{+}+1).
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Ejemplo 25 Hidrocloruro de 5-cloro-3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se añadió 5-clorooxindol (230 mg; 1,14 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (92 mg; 2,28 mmoles, 60% en aceite) en dimetilsulfóxido (4 ml). Después de agitar 15 min, a temperatura normal, se añadió 7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-4-(metiltio)quinazolina (223 mg; 0,76 mmoles, descrito en la patente internacional WO 99/10349). Se agitó la mezcla a 110ºC, durante 1 h y después se vertió en agua (75 ml). Se ajustó el pH a 8 con ácido clorhídrico acuoso (2 M). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno/metanol y se añadió HCl en dietil éter (3,8 M; 2 ml). Se eliminaron los componentes volátiles a vacío para dar 233 mg (rendimiento del 67%) del compuesto del título: ESI-MS 414 (M^{+}+1).
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Ejemplo 26 Hidrocloruro de 3-{7-[2-(4-butirilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadió 5-cianooxindol (221 mg; 1,4 mmoles) en dimetilsulfóxido (1,7 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (56 mg; 1,4 mmoles, lavado previamente con pentano) en dimetilsulfóxido (0,8 ml). Después de agitar 10 min, a temperatura normal, se añadió 7-[2-(4-butirilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(metiltio)quinazolina (175 mg; 0,47 mmoles) y se agitó la mezcla a 100ºC, durante 3 h. Después de enfriar, se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua y se ajustó el pH a 8,2 con ácido clorhídrico acuoso (2 M). Se filtró el precipitado, se lavó con agua seguido por acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se combinaron las capas de acetato de etilo y se evaporaron para dar un sólido. Se combinaron el sólido y el primer precipitado, se disolvieron en acetato de etilo y metanol y se adsorbió sobre sílice. Se purificó el producto por cromatografía de columna eluyendo con cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol, 60:42:8 seguido por 70:20:10. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno/metanol y se añadió HCl 3,8 M en dietil éter. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se filtró el sólido, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 195 mg (rendimiento del 74%) del compuesto del título: RMN de ^{1}H (DMSO-d6, TFA-d) \delta 0,92 (t, 3 H); 1,55 (m, 2 H); 2,38 (dd, 2 H); 2,9-3,7 (m a, 6 H); 3,72 (s a, 2 H); 4,05-4,2 (s a, 1 H); 4,4-4,6 (s a, 1 H); 4,65 (m, 2 H); 7,1 (d, 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,38 (dd, 1 H); 7,5 (d, 1 H); 8,1 (s, 1 H); 8,65 (d, 1 H); 8,7 (s, 1 H); ESI-MS 485 (M^{+}+1).
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Ejemplo 27 7-(2-Bromoetoxi)-4-(metiltio)quinazolina
Se agitó 7-hidroxi-4-(metiltio)quinazolina (1 g; 5,2 mmoles, descrito en la patente internacional WO 99/10349), 1,2-dibromoetano (673 \mul; 7,8 mmoles) y carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml), durante 6 h, a temperatura normal. Se añadió más 1,2-dibromoetano (224 \mul) y se continuó agitando durante la noche. Se filtró el sólido y se lavó con acetato de etilo. Se lavó el líquido filtrado con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol; 98:2. Se combinó la fracción que contenía el producto esperado y se evaporó para dar 179 mg (rendimiento del 11%) del compuesto del título: ESI-MS 299-301 (M^{+}+1).
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Ejemplo 28 7-[2-(4-Butirilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(metiltio)quinazolina
Se agitó 7-(2-bromoetoxi)-4-(metiltio)quinazolina (0,55 g; 1,8 mmoles) y 1-butirilpiperazina (0,6 g; 3,86 mmoles) a 120ºC. Después se diluyó la mezcla con agua y cloruro de metileno y se ajustó el pH a 9 con Na_{2}CO_{3} acuoso 2 N. Se separó la capa orgánica y se extrajo después la capa acuosa con cloruro de metileno. Se combinó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 94:6. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporó para dar 461 mg (rendimiento del 68%) del compuesto del título. ESI-MS 375 (M^{+}+1).
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Ejemplo 29 Hidrocloruro de 3-{7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetoxi]quinazolin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadió una disolución de 5-cianooxindol (329 mg; 2,1 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (83 mg; 2,1 mmoles, 60% en aceite), en dimetilsulfóxido (1 ml). Después de agitar 10 min, a temperatura normal, se añadió 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetoxi]-4-(metiltio)quinazolina (250 mg; 0,69 mmoles). Después de agitar a 100ºC, durante 2 h, se vertió la mezcla sobre cloruro de amonio acuoso, saturado. Se filtró el precipitado, se lavó con agua seguido por acetato de etilo y se secó a vacío. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno/metanol y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración, se concentró el líquido filtrado y se adsorbió el residuo sobre sílice. Se purificó el producto por cromatografía de columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 93:7, seguido por 90:10. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporó. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno/metanol y se añadió HCl 3,8 M en dietil éter (2 ml). Se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se filtró el sólido, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 189 mg (rendimiento del 52%) del compuesto del título: ESI-MS 471 (M^{+}+1).
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Ejemplo 30 7-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetoxi]-4-(metiltio)quinazolina
Se añadió 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (600 mg; 3,12 mmoles, descrito en la patente internacional WO 99/
10349) a una suspensión de hidruro de sodio (131 mg; 3,28 mmoles, lavado previamente con pentano) en N,N-dimetilformamida (7 ml). Después de agitar durante 15 min, se añadió 1-acetil-4-bromoacetilpiperazina (855 mg; 3,43 mmoles, descrito en Chem. Europ. J., 2.001, 7, 1, 288-296) y se agitó la mezcla a 50ºC, durante 1 h. Se vertió la mezcla en agua que contenía algo de acetato de etilo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua seguido por dietil éter y se secó durante la noche a vacío sobre P_{2}O_{5} para dar 975 mg (rendimiento del 99%) del compuesto del título: ESI-MS 361 (M^{+}+1).
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Ejemplo 31 Hidrocloruro de 3-{7-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-oxobutoxi]quinazolin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto como se describió en el Ejemplo 29, usando 5-cianooxindol (221 mg; 1,4 mmoles) y 7-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-oxobutoxi]-4-(metiltio)quinazolina (181 mg; 0,466 mmoles). Después de extracción y purificación por cromatografía de columna, eluyendo con cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol, 60:32:8, seguido por 70:20:10 y trituración con HCl en dietil éter para dar 165 mg (rendimiento del 62%) del compuesto del título: ESI-MS 499 (M^{+}+1).
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Ejemplo 32 1-Acetil-4-(4-clorobutanoil)piperazina
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-clorobutanoílo (1,54 ml; 13,7 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), durante 30 min, a una disolución de acetilpiperazina (1,6 g; 12,5 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) enfriado a -70ºC. Después de agitar 1 h a -70ºC y 2,5 h a temperatura normal, se vertió la mezcla sobre una disolución saturada de cloruro de amonio y se ajustó el pH de la capa acuosa a 8 con Na_{2}CO_{3} sólido. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía de columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 98:2, seguido por 96:2 para dar 2,51 g (rendimiento del 86%) del compuesto del título: ESI-MS 233-235 (M^{+}+1).
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Ejemplo 33 7-[4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-4-oxobutoxi]-4-(metiltio)quinazolina
Se añadió 7-hidroxi-4-(metiltio)quinazolina (600 mg; 3,12 mmoles, descrito en la patente internacional WO 99/
10349) a una suspensión de hidruro de sodio (131 mg; 3,28 mmoles, lavado previamente con pentano) en N,N-dimetilformamida (7 ml). Después de agitar durante 15 min, se añadió una disolución de 1-acetil-4-(4-clorobutanoil)piperazina (1,1 g; 3,43 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se agitó la mezcla durante 4 h, a 50ºC y 1 h, a 70ºC. Se vertió la mezcla sobre una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna, eluyendo con cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol; 60:39:1, para dar 400 mg (rendimiento del 33%) del compuesto del título: ESI-MS 389 (M^{+}+1).
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Ejemplo 34 Dihidrocloruro de 6-fluoro-3-[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
A una suspensión de hidruro de sodio (36 mg; 1,5 mmoles, lavado previamente con pentano) en dimetilsulfóxido (2 ml) se añadió 6-fluorooxindol (226 mg; 1,5 mmoles). Se agitó la mezcla 30 min, a temperatura normal y se añadió 4-metilsulfanil-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (182 mg; 0,5 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187). Se agitó la mezcla a 80ºC, durante 1,5 h y se añadió además 6-fluorooxindol (76 mg; 0,5 mmoles). Se agitó la mezcla a 80ºC, durante 30 min. Después de enfriar se vertió la mezcla en una columna de sílice y se eluyó con cloruro de metileno/metanol (gradiente de 100->0 a 94->6). Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se concentró. Se añadió HCl 3,8 M en dietil éter (2 ml) y se eliminaron los componentes volátiles a vacío. Se filtró el sólido, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 52 mg (rendimiento del 34%) del compuesto del título: RMN de ^{1}H (DMSO-d6, TFA-d) \delta 2,2-2,35 (m, 2 H); 3,1-3,2 (m, 2 H); 3,3-3,4 (m, 2 H); 3,51 (d, 2 H); 3,75 (dd, 2 H); 4,02 (d, 2 H); 4,3 (dd, 2 H); 6,72-6,85 (m, 2 H); 7,22 (s, 1 H); 7,3 (d, 1 H); 7,68 (m, 1 H); 8,42 (d, 1 H); 8,8 (s, 1 H).
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Ejemplo 35 Dihidrocloruro de 7-fluoro-3-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]-1,3-dihidroindol-2-ona
Se desgasificó una disolución agitada de 7-fluorooxindol (570 mg; 3,77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) sometiéndola a diversos ciclos de vacío y argón y se agitó en atmósfera de argón al tiempo que se añadía en una porción hidruro de sodio (175 mg; 4,38 mmoles, dispersión en aceite al 60%). Después de agitar durante otros 30 min, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-morfolinil)propoxi)quinazolina (420 mg; 1,24 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187), se agitó la mezcla de reacción a 90ºC, durante 1 h y se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a vacío y se absorbió el residuo sobre sílice a partir de cloruro de metileno/metanol, 95:5, mezcla de disolventes. Se purificó el producto por cromatografía de columna, eluyendo inicialmente con cloruro de metileno/metanol, 95:5 y después con cloruro de metileno/metanol, 90:10. Después de la evaporación del disolvente, se trituró el sólido formado con acetona, se filtró y se secó para dar 220 mg (rendimiento del 39%) del compuesto del título: p.f. 211-214ºC; ESI-MS 453 (M^{+}+1).
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Ejemplo 36 Dihidrocloruro de 6-bromo-3-[7-(2-imidazol-1-iletoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]-1,3-dihidroindol-2-ona
Se calentó 7-(2-imidazol-1-il-etoxi)-6-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (300 mg; 1,05 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187) y cloruro de tionilo (10 ml) que contenía N,N-dimetilformamida (5 gotas) para hacerlo hervir a reflujo, durante 1 h. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso y se secó (MgSO_{4}). Se usó la 4-cloroquinazolina en la siguiente etapa sin más purificación. Se añadió hidruro de sodio (126 mg; 3,15 mmoles, 60% en aceite) a una suspensión de 6-bromooxindol (660 mg; 3,15 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se añadió gota a gota la 4-cloroquinazolina preparada previamente y se agitó la mezcla a 90ºC, durante 2 h. Después de enfriar, se dio tratamiento final a la mezcla como se describe para el Ejemplo 44 y se purificó el residuo por cromatografía de columna eluyendo con cloruro de metileno seguido por cloruro de metileno/metanol/NH_{3(ac)} sat., 100:10:1. Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno/metanol, 1:1 y se añadió cloruro de hidrógeno 1 M en dietil éter (5 ml). Se filtró el sólido, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para dar 225 mg (rendimiento del 46%) del compuesto del título: EIS-MS 480 (M^{+}+1).
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Ejemplo 37 Dihidrocloruro de 3-[7-(2-imidazol-1-iletoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
Se preparó el compuesto como se describe para el Ejemplo 44, usando 6-metoxi-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-4-cloroquinazolina y 6-cianooxindol para dar 160 mg del compuesto del título: EIS-MS 427 (M^{+}+1).
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Ejemplo 38 Dimetilamida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
A una disolución de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (1,36 g; 7,68 mmoles, descrito en Sun, L. J. Med. Chem., 1.999, 42, 5.120) en N,N-dimetilformimida (25 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,24 g; 7,68 mmoles) y se calentó la mezcla a 70ºC, en nitrógeno, durante 15 min. Se permitió que se enfriara la disolución durante 25 min y se añadió dimetilamina (40% en agua; 1,1 ml; 8,44 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el aceite residual entre cloroformo y una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2 M). Se extrajo la capa acuosa varias veces con cloroformo. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice, usando cloroformo/etanol, 95:5, como eluyente, proporcionando 0,69 g (rendimiento del 44%) del compuesto del título como un sólido rosa pálido: p.f. 147,2-147,5ºC; MS (ESP) m/z 205 (M^{+}+1).
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Ejemplo 39 Metilamida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
A una disolución de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (293 mg; 1,65 mmoles) en N,N-dimetilforma-
mida (15 ml) se añadió metilamina (disolución 2 M en tetrahidrofurano; 0,91 ml; 1,82 mmoles), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (698 mg; 3,64 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (882 mg; 7,28 mmoles).
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en 5 ml de una mezcla de cloroformo/metanol (85:15). Se añadió HCl en dietil éter (3 M) hasta pH ácido. Se puso la disolución en una columna corta de sílice (embudo de vidrio sinterizado d=70 mm, usando cloroformo/etanol, 90:10, como eluyente, proporcionando 195 mg (rendimiento del 62%) del producto puro como sólido rosa pálido: p.f. 295ºC (descomp.); MS (EI) m/z (intensidad relativa) 190 (66, M^{+}), 160 (100), 132 (35), 104 (15), 77 (14).
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Ejemplo 40 7-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)propoxi]-3H-quinazolin-4-ona
A una disolución de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol (1,19 g; 7,52 mmoles, descrito en Brundage, Steck. J. Am. Chem. Soc., 1.959, 81, 6.511) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió hidruro de sodio (300 mg; 7,52 mmoles, dispersión en aceite al 60%) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 55 min. Se añadió en porciones 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (411 mg; 2,51 mmoles, descrito en Rewcastle G. et al J. Med. Chem., 1.996, 39, 4, 918-928) y se calentó la mezcla a 140ºC, durante 1,5 h. Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminó el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua a pH 7 (ajustado por adición de una disolución acuosa de ácido clorhídrico, 2 M). Se extrajo la capa acuosa con otra porción de acetato de etilo. A la capa acuosa se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} seguido por extracción con tetrahidrofurano. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando 0,55 g de un semisólido amarillento que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Ejemplo 41 4-Cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina
Se calentó una mezcla de 7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-3H-quinazolin-4-ona, bruta, del Ejemplo 40 y oxicloruro de fósforo (3 ml), para hacerlo hervir a reflujo, durante 30 min. Se añadió N,N-dimetilanilina (0,3 ml), por lo que aumentó la solubilidad. Se calentó la mezcla durante otros 30 min y se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el producto bruto en una columna de sílice, usando cloroformo/metanol, 85:15, como eluyente, proporcionando 69 mg (rendimiento del 9%) del compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESP) m/z 321 (M^{+}+1).
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Ejemplo 42 4-Cloro-8-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolina
A una disolución de 4-cloroquinazolin-8-ol (203 mg; 1,12 mmoles, descrito en la patente de EE.UU. 5.270.466), trifenilfosfina (442 mg; 1,69 mmoles) y N-(2-hidroxietil)morfolina (221 mg; 1,69 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), se añadió gota a gota una disolución de azodicarboxilato de dietilo (294 mg; 1,69 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura normal, durante 45 min. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre sílice, usando cloroformo/etanol, 95:5, como eluyente, para dar 280 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título como un aceite naranja: MS (ESP) m/z 294 (M^{+}+1).
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Ejemplo 43 Dimetilamida del ácido 3-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
A una suspensión de hidruro de sodio (20 mg; 0,495 mmoles, dispersión en aceite al 60%) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió dimetilamida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (81 mg; 0,396 mmoles), en atmósfera de argón. Se agitó la mezcla durante 20 min y después se añadió gota a gota una disolución de 4-cloro-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (61 mg; 0,198 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml), durante 5 min. Se agitó la disolución roja obtenida, a temperatura ambiente, durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se añadieron unas gotas de una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) y se ajustó el pH a 8 por adición de una disolución acuosa de NaHCO_{3} saturado. Se separó el producto en un embudo de decantación y se filtró y se lavó con agua y dietil éter. Después de secar a vacío, se obtuvieron 55 mg (rendimiento del 60%) del compuesto del título como un polvo amarillo: p.f. 167,5-168,7ºC; MS (ESP) m/z 476 (M^{+}+1).
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Ejemplo 44 Metilamida del ácido 3-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
A una suspensión de hidruro de sodio (21 mg; 0,526 mmoles, dispersión en aceite al 60%) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadió metilamida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (80 mg; 0,421 mmoles). Se añadió en porciones 4-cloro-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (65 mg; 0,210 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187), después de 25 min. Se agitó la disolución rojo oscuro, a temperatura ambiente, durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en una mezcla de metanol, acetato de etilo y cloroformo. Se preparó la sal de HCl por adición de HCl en dietil éter (3 M), seguido por la evaporación de aproximadamente 75% del volumen de disolvente. Se añadió acetato de etilo y se filtró la sal de HCl precipitada, se lavó con acetato de etilo y se secó. Se disolvió la sal de HCl en una disolución acuosa de NaOH 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se ajustó el pH a 8 seguido por tres extracciones con acetato de etilo. Se combinaron las fases y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de filtración, se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 40 mg (rendimiento del 41%) del compuesto del título como un sólido amarillo: p.f. 195-198ºC; MS (ESP) m/z 462 (M^{+}+1).
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Ejemplo 45 Dihidrocloruro de 3-{7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión de hidruro de sodio (22 mg; 0,538 mmoles, dispersión en aceite al 60%) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), se añadió 5-cianooxindol (68 mg; 0,430 mmoles). Se obtuvo una disolución amarilla oscura después de 15 min y se añadió gota a gota una disolución de 4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina (69 mg; 0,215 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,5 m). Se formó inicialmente una disolución rojo claro y al final de la adición se formó un precipitado. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante 2 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2 M). Se lavó la capa acuosa con otra porción de acetato de etilo. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 6 por adición de una disolución de NaOH_{(ac)} 2 M. Después de lavar con acetato de etilo, se alcalinizó la capa acuosa a pH 8 por adición de una disolución saturada de NaHCO_{3(ac)}, seguido por dos extracciones de cloroformo y una con tetrahidrofurano. Se secaron las capas de cloroformo y tetrahidrofurano (Na_{2}SO_{4}), se combinaron y se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en una mezcla de metanol, cloroformo y acetato de etilo. Se añadió una disolución de HCl en dietil éter a 0ºC. Se eliminó la mitad del volumen a vacío y se añadió acetato de etilo. Se filtró la sal de HCl precipitada y se lavó con acetato de etilo. El secado a vacío a 40ºC, proporcionó 51 mg (rendimiento del 43%) del compuesto del título como un sólido naranja: p.f. 200ºC (descomp.); MS (ESP) m/z 443 (M^{+}+1).
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Ejemplo 46 Hidrocloruro de 2-hidroxi-3-[8-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carbonitrilo
A una disolución de 5-cianooxindol (226 mg; 1,43 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadió hidruro de sodio (76 mg; 1,91 mmoles, dispersión en aceite al 60%). Se añadió gota a gota una disolución de 4-cloro-8-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolina (0,28 g; 0,95 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), después de 10 min. El color cambió a rojo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 30 min. Se eliminó el disolvente a vacío y se suspendió el residuo en una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) y acetato de etilo. Se lavó la capa acuosa, heterogénea, con otra porción de acetato de etilo. A la mezcla acuosa se añadió NaHCO_{3}(s) hasta pH 8, seguido por cinco extracciones con cloroformo. Se secaron (Na_{2}SO_{4}) las capas combinadas de cloroformo y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 256 mg de un producto bruto, naranja. Parte de este material (61 mg) se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano y se añadió gota a gota una disolución de HCl en dietil éter (3 M), a 0ºC, hasta que fue ligeramente ácida. Se eliminó aproximadamente 60-75% del volumen de disolvente, a vacío y se añadió acetato de etilo. Se filtró la sal de HCl precipitada y se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío proporcionando 49 mg del compuesto del título como un sólido rojo: MS (ESP) m/z 416 (M ^{+}+1).
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Ejemplo 47 Hidrocloruro de 3-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinazolin-4-il]-6-propil-1H-indol-2-ol
A una suspensión de hidruro de sodio (30 mg; 0,756 mmoles, dispersión en aceite al 60%) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió 6-propil-1,3-dihidro-indol-2-ona (106 mg; 0,605 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 1 h y se añadió gota a gota una disolución de 4-cloro-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (93 mg; 0,302 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187) en N,N-dimetilformamida (1,2 ml). Se agitó la disolución roja obtenida, durante 2 h. Se eliminó el disolvente, a vacío y se repartió el residuo entre una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) y acetato de etilo. Quedó algo de material sólido. Se lavó la capa acuosa junto con material insoluble con otra porción de acetato de etilo. Se alcalinizó la mezcla acuosa a pH 8 por adición de una disolución acuosa de NaOH al 45% y se extrajo con acetato de etilo. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el producto bruto en acetato de etilo, isopropil éter y unas gotas de etanol. Se añadió una disolución de HCl en dietil éter (3 M), a 0ºC. Se filtró la sal de HCl precipitada y se lavó con acetato de etilo proporcionando 98 mg (rendimiento del 62%) del compuesto del título como un polvo naranja: MS (ESP) m/z 447 (M^{+}+1).
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Ejemplo 48 6-Bromo-5-(2-cloroacetil)1,3-dihidroindol-2-ona
Se añadió 6-bromooxindol (500 mg; 2,4 mmoles) a tricloruro de aluminio (1,08 g; 8,1 mmoles) en dicloroetano (1,5 ml). Se añadió lentamente cloruro de cloroacetilo con desprendimiento de gases y se calentó la mezcla a 50ºC, durante 18 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua de hielo. Se recogió el precipitado y se purificó por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol (50:1->20:1->10:1->5:1) como eluyente, para dar 429 mg (rendimiento del 63%) del compuesto del título como un polvo blanco: p.f. 238-239ºC; ES MS m/z 289,92 (M^{+}+1).
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Ejemplo 49 Ácido 6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
Se calentó 6-bromo-5-(2-cloroacetil)1,3-dihidroindol-2-ona (422 mg; 1,46 mmoles) en piridina (5 ml), a 70ºC, durante 3,5 h. Se permitió que se enfriara la mezcla, se filtró el precipitado y se lavó con etanol. Se disolvió el sólido en NaOH_{(ac)} 2 M (8 ml) y se calentó a 70ºC, durante 1 h y 20 min, se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl_{(ac)} conc. a pH 2. El precipitado pardo se recogió por filtración. Esto y precipitado adicional que se formó en las aguas madres durante la noche, se secó a vacío, a 35ºC, para dar 315 mg (rendimiento del 84%) del compuesto del título como un polvo pardo: p.f. 294ºC (descomp.); MS (TSP) m/z 257 (M^{+}+1).
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Ejemplo 50 Metilamida del ácido 6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
Se disolvió ácido 6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (510 mg; 2,0 mmoles) en N,N-dimetilforma-
mida (20 ml) y se añadió secuencialmente metilamina en tetrahidrofurano (2 M, 1.095 \mul), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (840 mg; 4,4 mmoles) y dimetilaminopiridina (1.062 g; 8,8 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 19 h. Se acidificó la mezcla con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (1 M), se concentró y se co-evaporó con tolueno tres veces. Se disolvió el residuo en una disolución acuosa de ácido clorhídrico (1 M), se añadió NaCl (s) y se extrajo la disolución varias veces con tetrahidrofurano. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y se lavaron las fases acuosas combinadas con tetrahidrofurano. Se secaron (MgSO_{4}) las fases combinadas de tetrahidrofurano, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/metanol/agua (15:1:0->10:1:0->5:1:0->2:1:0->7:2:1). Se concentraron las fracciones que contenían el producto, se disolvió en metanol y se filtró para eliminar el gel de sílice. Después de la evaporación del disolvente, se cristalizó el residuo de metanol para dar 137 mg (rendimiento del 26%) del compuesto del título como un sólido rosa: p.f. 279ºC (descomp.); ESMS m/z 271,0 (M^{+}+1).
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Ejemplo 51 Metilamida del ácido 6-bromo-3-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
Se añadió metilamida del ácido 6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (73 mg; 271 \mumoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a hidruro de sodio (12,9 mg; 323 \mumoles, lavado previamente con hexano). Después de agitar durante 10 min, se añadió 4-cloro-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (39,8 mg; 123 \mumoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187). Se agitó la reacción a temperatura ambiente, durante 2,5 h, se concentró y se co-evaporó con tolueno tres veces. Se disolvió el residuo en NaOH_{(ac)} al 10% y se extrajo con acetato de etilo y se lavaron las fases orgánicas con NaOH_{(ac)} al 10%. Se acidificaron las fases acuosas, combinadas, con HCl 1 M a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. Usando una disolución acuosa al 10% de NaOH y NaHCO_{3} (s), se ajustó el pH de la fase acuosa a 8,5 y se extrajo con tetrahidrofurano. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en metanol y se añadió HCl en dietil éter (1 M, 3 ml). Se precipitó la sal de hidrocloruro por adición de dietil éter, se filtró y se lavó con dietil éter. Después de secar a vacío, a 35ºC, se purificó el producto bruto por HPLC preparativa (columna X-Terra C8, 19 x 300 mm), usando un gradiente de A (95% de agua, conteniendo NH_{4}OAc (0,01 M) y acetonitrilo al 5%) y B (acetonitrilo), yendo de 0% a 100% de B durante un periodo de 22 min. Se recogieron las fracciones y se concentraron a vacío para dar 21 mg (rendimiento del 30%) del compuesto del título como un semisólido amarillo: ES MS m/z 542,3 (M^{+}+1).
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Ejemplo 52 2-(4-Etilfenil)-N-metoxiacetamida
Se añadió cloruro de (4-etilfenil)acetilo (2,9 g; 16 mmoles, descrito en Shah, S. et al. J. Med. Chem., 1.992, 35, 3.745-3.754) a una disolución agitada vigorosamente de hidrocloruro de metoxiamina (1,5 g; 17,6 mmoles) y carbonato de sodio (3,4 g; 32 mmoles) en una mezcla de tolueno (15 ml) y agua (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción, durante 4 h, a temperatura ambiente y después se extrajo con acetato de etilo (3\times30 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío y se secó a 25ºC, a vacío, durante la noche, para proporcionar 2,7 g. Se purificó el residuo en una columna de gel de sílice, usando acetato de etilo como eluyente, para proporcionar 2,4 g (rendimiento del 77%) de compuesto del título como un aceite incoloro: MS (TSP) m/z 194 (M^{+}+1).
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Ejemplo 53 6-Etil-1-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
A una disolución de 2-(4-etilfenil)-N-metoxiacetamida (2,4 g; 12,4 mmoles) en cloruro de metileno (35 ml), enfriado en un baño de hielo, se añadió hipoclorito de terc-butilo (1,7 ml; 14,9 mmoles). Se eliminó el baño de hielo y se permitió que la disolución alcanzara temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción de 1,5 h, se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en nitrometano (3 ml) y se añadió a nitrometano (100 ml) que contenía acetato de zinc (11,4 g; 62 mmoles), a 95ºC. Después de 30 min, se separaron por filtración los materiales insolubles, se lavaron con acetato de etilo y se eliminaron los disolventes combinados a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con disolución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (150 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 2,2 g de un residuo bruto. Se purificó el residuo en una columna de gel de sílice usando dietil éter como eluyente, para proporcionar 1,8 g (rendimiento del 76%) de compuesto del título como un aceite pardo: MS (TSP) m/z 192 (M^{+}+1).
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Ejemplo 54 6-Etil-1,3-dihidroindol-2-ona
Se disolvió 6-etil-1-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona (0,5 g; 2,6 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió paladio (10%) sobre carbón (0,3 g) y se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de 3 h, se filtró la mezcla por sílice para eliminar el catalizador y se evaporó el disolvente a vacío. Se secó el residuo a 25ºC, a vacío, durante la noche, para proporcionar 0,27 g (rendimiento del 64%) de compuesto del título como un sólido blanco: MS (TSP) m/z 162 (M^{+}+1).
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Ejemplo 55 Hidrocloruro de 6-etil-3-[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-2-ol
Se añadió una mezcla de hidruro de sodio (31 mg; 0,78 mmoles, lavado previamente con hexano) en N,N-dimetil-
formamida (1 ml) a 6-etil-1,3-dihidroindol-2-ona (100 mg; 0,62 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se agitó la mezcla amarilla formada a temperatura ambiente, durante 5 min y se añadió 4-cloro-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinazolina (95 mg; 0,31 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se agitó la disolución roja obtenida durante 1 h y se eliminó el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) y acetato de etilo. Quedó algo de material sólido y se lavó la capa acuosa junto con el material insoluble con otra porción de acetato de etilo. Se alcalinizó la mezcla acuosa a pH 10 por adición de NaOH_{(ac)} 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío y se secó a 25ºC, a vacío, durante la noche, para proporcionar 80 mg. Se purificó el residuo en una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol, 23:2, como eluyente. Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron a vacío y se secó a 25ºC, a vacío, durante la noche. Se disolvió el residuo en dietil éter y se trató con HCl en dietil éter (5 M). Se secó el hidrocloruro a 25ºC, a vacío, durante la noche, para proporcionar 30 mg (rendimiento del 19%) de compuesto del título como un polvo naranja: MS (ESP) m/z 433 (M^{+}+1).
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Ejemplo 56 N-Metoxi-2-(4-propilfenil)acetamida
Se realizó la reacción como se describe en el Ejemplo 52, usando ácido (4-propilfenil)acético (descrito en Kindler, et al Chem. Ber., 1.943, 76, 308), que se convirtió en el cloruro de ácido usando cloruro de tionilo para proporcionar 5,8 g (rendimiento del 58%) de compuesto del título como un aceite incoloro: MS (TSP) m/z 208 (M^{+}+1).
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Ejemplo 57 1-Metoxi-6-propil-1.3-dihidroindol-2-ona
Se realizó la reacción como se describe en el Ejemplo 53, usando N-metoxi-2-(4-propilfenil)acetamida para proporcionar 4,4 g (rendimiento del 76%) de compuesto del título como un aceite parduzco: MS (TSP) m/z 206 (M^{+}+1).
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Ejemplo 58 6-Propil-1,3-dihidroindol-2-ona
Se disolvió 1-metoxi-6-propil-1,3-dihidroindol-2-ona (1,54 g; 7,5 mmoles) en metanol (10 ml), se añadió paladio (10%) sobre carbón (0,7 g) y se hidrogenó la mezcla a la presión de 3,5 kg y a temperatura ambiente. Después de 20 h se filtró la mezcla por sílice para eliminar el catalizador y se evaporó el disolvente, a vacío, para proporcionar 1,18 g (rendimiento del 90%) de compuesto del título: MS (TSP) m/z 176 (100, M^{+}+1).
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Ejemplo 59 6-Metil-3-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-2-ol
Se realizó la reacción como se describe en el Ejemplo 55, usando 6-metil-1,3-dihidroindol-2-ona (descrito en Kawase M. et al J. Org. Chem., 1.989, 54, 3.394-3.403) y 4-cloro-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)quinazolina (descrito en la patente internacional WO 97/42187). Se purificó el producto bruto por HPLC preparativa (columna X-Terra C8, 19 x 300 mm), usando un gradiente de agua/acetonitrilo, 70/30, a agua/acetonitrilo, 30/70, para proporcionar 8 mg (rendimiento del 6%) de compuesto del título como un sólido naranja: MS (ESP) m/z 419 (M^{+}+1).
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Ejemplo 60 5-Bromo-6-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
Se disolvió 6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,107 g; 0,73 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) y se agitó durante 5 min, a 0ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (0,129 g; 0,73 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante, durante 4 h, a 0ºC. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua y se recogieron los cristales resultantes por filtración a vacío, seguido por secado durante la noche, en un desecador a vacío sobre MgSO_{4}/CaSO_{4} para proporcionar 0,091 g (rendimiento del 55%) del compuesto del título como un sólido pardo rojizo: RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 10,50 (s, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 6,82 (s, 1 H); 3,49 (s, 2 H); 2,34 (s, 3 H).
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Ejemplo 61 6-Bromo-5-nitro-1,3-dihidroindol-2-ona
Se disolvió 6-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,500 g; 2,36 mmoles) en ácido sulfúrico conc. (6 ml) y se agitó durante 10 min, a temperatura ambiente y se añadió en dos porciones nitrato de potasio sólido (0,238 g; 2,36 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante la noche, a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla sobre agua de hielo y se recogieron los precipitados pardo-rojizos por filtración a vacío y se secó durante la noche en un desecador a vacío sobre MgSO_{4}/CaSO_{4} para proporcionar 0,535 g (rendimiento del 88%) del compuesto del título: RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 11,04 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 3,62 (s, 2 H).
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Ejemplo 62 Dihidrocloruro de 5-bromo-6-metil-3-[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-2-ol
A una suspensión de N,N-dimetilformamida (1,3 ml) de hidruro de sodio (0,011 mg; 0,44 mmoles, 60% en aceite, lavado previamente con hexano) se añadió 5-bromo-6-metil-1,3-dihidroindol-2-ona (0,079 g; 0,35 mmoles). Se agitó la mezcla roja formada durante 10 min, a temperatura ambiente y se añadió 4-cloro-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (0,055 g; 0,18 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187). Se agitó la mezcla de reacción resultante, durante 2 h y después se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo en una columna de gel de sílice usando diclorometano/metanol, 10:1, como eluyente para proporcionar, después de secado, 0,036 g (rendimiento del 40%) del compuesto del título como base libre (sólido amarillo). Este residuo (0,026 g; 0,05 mmoles) se disolvió en diclorometano/metanol, 1:1 y se trató con HCl 1 M en dietil éter a 0ºC. Se recogieron los sólidos naranja resultantes por filtra-
ción a vacío y se lavó con dietil éter para proporcionar 0,016 g del compuesto del título: MS (CI) m/z 498 (M^{+} +1).
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Ejemplo 63 Dihidrocloruro de 6-bromo-3-[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]-5-nitro-1H-indol-2-ol
Se suspendió hidruro de sodio (0,013 mg; 0,5 mmoles, 60% en aceite, lavado previamente con hexano) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) y a esta mezcla agitada se añadió 6-bromo-5-nitro-1,3-dihidroindol-2-ona (0,103 g; 0,4 mmoles). Se agitó la mezcla roja formada durante 10 min, a temperatura ambiente y se añadió 4-cloro-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (0,062 g; 0,2 mmoles, descrito en la patente internacional WO 97/42187). Se agitó la mezcla de reacción resultante, durante 2 h y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo en una columna de gel de sílice usando diclorometano/metanol, 15:1, como eluyente, para proporcionar, después de secar, 0,039 g (rendimiento del 37%) del compuesto del título como base libre (sólido amarillo). Este residuo (0,03 g; 0,057 mmoles) se disolvió en diclorometano/metanol, 1:1 y se trató con HCl 1 M en dietil éter, a 0ºC. Se recogieron los cristales naranja resultantes por filtración a vacío y se lavó con dietil éter para proporcionar 0,028 g (rendimiento del 81%) del compuesto del título: MS (CI) m/z 529 (M^{+} +1).
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Ejemplo 64 7-(3-Dimetilaminopropoxi)-3H-quinazolin-4-ona
Se disolvió 3-dimetilaminopropan-1-ol (0,95 ml; 8,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml), en atmósfera de N_{2} y se agitó durante 10 min, a 0ºC. A esta disolución, se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 0,35 g; 8,8 mmoles) y se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió una disolución de 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (328 mg, 2 mmoles, descrito en Rewcastle G. et al J. Med Chem., 1.996, 39, 4, 918-928) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agitó la mezcla durante 2 h, a 140ºC. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con disolución acuosa, saturada, de NaHCO_{3} seguido por extracción con acetato de etilo (3x50 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se volvió a concentrar el aceite residual con tolueno y se cristalizó el producto semisólido en el tratamiento con dietil éter. Se recogieron los cristales por filtración a vacío y se secó en un desecador para dar 0,41 g (rendimiento del 83%) del compuesto del título como un sólido: RMN de ^{1}H (DMSO-d6, 300 MHz) \delta 12,00 (s a, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 8,01 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1 H); 7,09 (d, J = 3 Hz, 1 H); 7,06 (s, 1 H); 4,13 (t, J = 6 Hz, 2 H); 2,36 (t, J = 7 Hz, 2 H); 2,14 (s, 6 H); 1,88 (m, 2 H).
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Ejemplo 65 7-(2-Dimetilaminoetoxi)-3H-quinazolin-4-ona
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 64, usando 2-dimetilaminoetanol (1,5 ml; 15 mmoles) y 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (0,492 g; 3 mmoles) proporcionando 0,52 g (rendimiento del 75%) del compuesto del título como un sólido: MS (ES) m/z 234 (M^{+}+1).
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Ejemplo 66 7-[2-(Isopropilmetilamino)etoxi]-3H-quinazolin-4-ona
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 64, usando 2-(isopropilmetilamino)etanol (1,168 g; 10,0 mmoles) y 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (0,41 g; 2,5 mmoles) para dar 0,512 g (rendimiento del 78%) del compuesto del título como un sólido. MS (ES) m/z 262 (M^{+}+1).
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Ejemplo 67 7-(2-Diisopropilaminoetoxi)-3H-quinazolin-4-ona
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 64, usando 2-(diisopropilamino)etanol (1,59 ml; 9,0 mmoles) y 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (0,492 g; 3,0 mmoles) para dar 0,66 g (rendimiento del 76%) del compuesto del título como cristales sueltos blancos: RMN de ^{1}H (DMSO-d6, 300 MHz) \delta 12,07 (s a, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 8,01 (dd, J = 6 y 4 Hz, 1 H); 7,07 (d, J = 4 Hz, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 4,01 (t, J = 7 Hz, 2 H); 3,01 (m, 2 H); 2,80 (t, J = 7 Hz, 2 H); 0,99 (d, J = 7 Hz, 12 H).
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Ejemplo 68 [3-(4-Cloroquinazolin-7-iloxi)propil]dimetilamina
Se añadió 7-(3-dimetilaminopropoxi)-3H-quinazolin-4-ona (0,2 g; 0,21 mmoles) a oxicloruro de fósforo agitado (5 ml). Se cerró el recipiente y se calentó la mezcla a 110ºC y se mantuvo agitando durante 2 h. Se eliminó a vacío el exceso de oxicloruro de fósforo y se disolvió el residuo en una mezcla de agua/cloroformo. Se alcalinizó la capa acuosa con una disolución acuosa, saturada, de NaHCO_{3} y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa, dos veces, con cloroformo y se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se usó el material en la siguiente etapa sin más purificación.
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Ejemplo 69 [2-(4-Cloroquinazolin-7-iloxi)etil]dimetilamina
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 68, usando 7-(3-dimetilaminoetoxi)-3H-quinazolin-4-ona (0,270 g; 1,16 mmoles). Se usó el material en la siguiente etapa sin más purificación.
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Ejemplo 70 [2-(4-Cloroquinazolin-7-iloxi)etil]isopropilmetilamina
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 68, usando 7-[2-(isopropilmetilamino)etoxi]-3H-quinazo-
lin-4-ona (0,300 g; 1,15 mmoles). El material se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Ejemplo 71 [2-(4-Cloro-quinazolin-7-iloxi)etil]diisopropilamina
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 68, usando 7-(2-diisopropilaminoetoxi)-3H-quinazolin-4-ona (0,330 g; 1,14 mmoles). El material se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Ejemplo 72 Hidrocloruro de 3-[7-(3-dimetilaminopropoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo
A una disolución enfriada en un baño de hielo de 5-ciano-1,3-dihidroindol-2-ona (0,255 g; 1,62 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 0,078 g; 1,94 mmoles) y se eliminó el baño de hielo. Después de 15 min de agitación, se reanudó el enfriamiento en baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de [3-(4-cloroquinazolin-7-iloxi)propil]dimetilamina (0,265 g; 0,81 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h y se enfrió rápidamente con disolución acuosa, saturada, de NaHCO_{3} seguido por extracción con acetato de etilo (3x100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío proporcionando la base libre como un sólido amarillo. Se disolvió el residuo en cloroformo/etanol, 1:1 y se trató con HCl 1 M en dietil éter, a 0ºC. Se recogió el sólido resultante por filtración a vacío y se lavó con dietil éter para obtener 0,14 g (rendimiento del 41%) del compuesto del título como un sólido: RMN de ^{1}H (DMSO-d6, 300 MHz) \delta 11,02 (s a, 1 H); 10,42 (s a, 1 H); 8,72 (s a, 1 H); 8,49 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 7,44 (dd, J = 8 y 1 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,11 (s, 1 H); 7,01 (d, J = 8 Hz, 1 H); 4,29 (t, J = 6 Hz, 2 H); 3,25 (m, 2 H); 2,80 (s, 6 H); 2,24 (m, 2 H).
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Ejemplo 73 Fumarato de 3-[7-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 72, usando [2-(4-cloroquinazolin-7-iloxi)-etil]dimetilamina (1,15 mmoles) y ácido fumárico para dar 0,22 g (rendimiento del 40%) del compuesto del título como un sólido. RMN de ^{1}H (DMSO-d6, 300 MHz) \delta 10,85 (s a, 1 H); 8,81 (s a, 1 H); 8,47 (s, 1 H); 8,20 (s a, 1 H); 7,38 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,18 (d, J = 6 Hz, 1 H); 7,07 (s, 1 H); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,58 (s, 1 H); 4,30 (t, J = 5 Hz, 2 H); 2,87 (t, J = 5 Hz, 2 H); 2,37 (s, 6 H).
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Ejemplo 74 Fumarato de 3-[7-[2-(isopropilmetilamino)etoxilquinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 72, usando [2-(4-cloroquinazolin-7-iloxi)etil]-isopropilmetilamina (1,15 mmoles) y ácido fumárico para dar 0,185 g (rendimiento del 32%) del compuesto del título como un sólido: RMN de ^{1}H (DMSO-d6, 300 MHz) \delta 10,84 (s a, 1 H); 8,80 (s a, 1 H); 8,46 (s, 1 H); 8,19 (s a, 1 H); 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,17 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,06 (s, 1 H); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,56 (s, 1 H); 4,29 (t, J = 5 Hz, 2 H); 3,08 (t, J = 7 Hz, 1 H); 3,00 (t, J = 6 Hz, 2 H); 2,40 (s, 3 H). 1,06 (d, J = 6 Hz, 6 H).
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Ejemplo 75 Fumarato de 3-[7-(2-diisopropilamino)etoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto como se describe en el Ejemplo 72, usando [2-(4-cloroquinazolin-7-iloxi)-etil]diisopropilamina (1,14 mmoles) y ácido fumárico para dar 0,20 g (rendimiento del 35%) del compuesto del título como un sólido: RMN de ^{1}H (DMSO-d6, 300 MHz) \delta 11,00 (s a, 1 H); 8,84 (s a, 1 H); 8,57 (s, 1 H); 8,29 (s a, 1 H); 7,50 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,15 (s, 1 H); 7,08 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,70 (s, 1 H); 4,26 (s a, 2 H); 3,29 (t, J = 6 Hz, 2 H); 3,10 (s a, 2 H); 1,19 (d, J = 6 Hz, 6 H); 1,16 (d, J = 7 Hz, 6 H).
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Composición farmacéutica
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, como un comprimido, píldora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión intravenosa), como una disolución, suspensión o emulsión, estéril, para administración tópica, por ej., como una pomada, parche o crema o para administración rectal, por ej., como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional usando portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo al hombre, son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal por administración peroral y aproximadamente 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente, la importancia de la enfermedad tratada, el compuesto específico usado, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede determinarse por un médico.
Se ilustran formas farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I, como base libre o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la patente internacional WO 97/42187.
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Uso médico
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, como se definió anteriormente, son útiles en terapia. Los compuestos de la presente invención son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3). De acuerdo con esto, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de la glucógeno sintasa cinasa-3, es decir, se pueden usar los compuestos para producir un efecto inhibidor de la GSK3 en mamíferos, incluyendo el hombre, con necesidad de dicha prevención y/o tratamiento.
La GSK3 se expresa con altos niveles en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Así, se espera que los compuestos de la invención sean muy adecuados para la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia y la Enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en: demencia Frontotemporal Tipo Parkinson, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, demencia por VIH, estados predemenciales, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia Frontotemporal y demencia pugilística.
Se espera también que los compuestos de la invención sean adecuados en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de: esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, Trastorno Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos y caída del cabello.
Se espera además que los compuestos de la invención sean adecuados en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de: Deficiencia Cognitiva Leve, Deficiencia de la Memoria Asociada con la Edad, Deterioro Cognitivo Asociado con la Edad, Deficiencia Cognitiva No Demencia, deterioro cognitivo leve, deterioro neurocognitivo leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deficiencia cognitiva y alopecia androgénica.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de afecciones, como se definió anteriormente.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" incluye tratamiento así como prevención, a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Las terminologías "terapéutico" y "terapéuticamente" se deberían interpretar en consecuencia.
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Uso no médico
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la presente invención como base libre o sales de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de análisis in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio tales como: gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
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Farmacología Determinación de competición de ATP en análisis de Centelleo por Proximidad GSK3\beta Análisis de centelleo por Proximidad GSK3\beta
Se realizaron experimentos de competición, por duplicado, con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtítulo de fondo claro (Wallac, Finlandia). Se añadió un substrato peptídico biotinilado, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un tampón de análisis que contenía 1 mU de GSK3\beta recombinante humana (Dundee University, R.U.), ácido morfolinopropanosulfónico 12 mM (MOPS), pH 7,0, AEDT 0,3 mM, \beta-mercaptoetanol al 0,01%, Brij 35 al 0,004% (un detergente natural), glicerol al 0,5% y 0,5 \mug de BSA/25 \mul. La reacción se inició por adición de [\gamma-^{33}P]ATP 0,04 \muCi (Amersham, R.U.) y ATP no marcado a una concentración final de 1 \muM y volumen de análisis de 25 \mul. Después de incubación durante 20 min, a temperatura ambiente, cada reacción terminó por adición de 25 \mul de disolución de detención que contenía AEDT 5 mM, ATP 50 \muM, Tritón X-100 al 0,1% y 0,25 mg de perlas para Análisis de Centelleo por Proximidad (SPA, por sus siglas en inglés) (Amersham, R.U.), recubiertas de estreptavidina. Después de 6 horas, se determinó la radiactividad en un contador de centelleo líquido (1.450 MicroBeta Trilux, Wallac). Se analizaron las curvas de inhibición por regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20 \muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
ATP
Adenosina Trifofatasa
BSA
Albúmina de Suero Bovino
AEDT
Ácido etilendiaminotetraacético
GSK3
Glucógeno sintasa cinasa 3
MOPS
Ácido morfolinopropanosulfónico
SPA
Análisis de Centelleo por Proximidad
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Resultados
Los valores típicos de K_{i} para los compuestos de la presente invención están en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10.000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1.000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de aproximadamente 0,001 nM a aproximadamente 300 nM.

Claims (17)

1. Uso de un compuesto de fórmula I
19
en el que:
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R^{2} es: hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, alcanoílo C_{2-4}, [alcanoil C_{1-4}]amino, [alcoxi C_{1-4}]carbonilo, [alquil C_{1-4}]tio, [alquil C_{1-4}]sulfinilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilo, carbamoílo, N-[alquil C_{1-4}]carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo, N-[alquil C_{1-4}]aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilamino o un grupo R^{4}X^{1},
en el que X^{1} es un enlace directo, alcanoílo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en el que R^{5} y R^{7} son cada uno independientemente: hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente: alquilo C_{1-4} y en el que R^{4} está unido a R^{6}, R^{8} o R^{9}) y
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede ser saturado o insaturado y fenilo o grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno,alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{3} es: hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es: O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en el que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente cada uno: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
[alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) o X^{2} es un enlace directo y
R^{10} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: hidroxi, flúor y amino;
2)
[alquil C_{1-5}]X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} es: alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20} (en el que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3});
3)
[alquil C_{1-5}]X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es: O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}O_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{21} es: hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
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4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente: O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
[alquil C_{1-5}]R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, carbonilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
[alquenil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
7)
[alquinil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico que puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
9)
[alquil C_{1-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
10)
[alquenil C_{2-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
11)
[alquinil C_{2-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
12)
[alquil C_{1-5}]X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
13)
[alquenil C_{2-5}]X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
14)
[alquinil C_{2-5}]X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
15)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{34} (en el que X^{10} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente) y
17)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definió anteriormente);
18)
[alquil C_{1-5}]COR^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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2. Uso de un compuesto de fórmula I como se definió en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia seleccionadas de: demencia Frontotemporal Tipo Parkinson, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, demencia por VIH, estados predemenciales, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia Frontotemporal y demencia pugilística.
3. Uso de un compuesto de fórmula I como se definió en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de: esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, Trastorno Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, caída del cabello.
4. Uso de un compuesto de fórmula I como se definió en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de: Deficiencia Cognitiva Leve, Deficiencia de la Memoria Asociada con la Edad, Deterioro Cognitivo Asociado con la Edad, Deficiencia Cognitiva No Demencia, deterioro cognitivo leve, deterioro neurocognitivo leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deficiencia cognitiva y alopecia androgénica.
5. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es: O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) o X^{2} es un enlace directo y
R^{10} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: hidroxi, flúor y amino;
2)
[alquil C_{1-5}]X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
3)
[alquil C_{1-5}]X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es: O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{21} es: hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente: O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1­3}]alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
[alquil C_{1-5}]R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
[alquenil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
7)
[alquinil C_{2-5}]R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico que puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
9)
[alquil C_{1-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
10)
[alquenil C_{2-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
11)
[alquinil C_{2-5}]R^{34} (en el que R^{34} es como se definió anteriormente);
12)
[alquil C_{1-5}]X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
13)
[alquenil C_{2-5}]X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
14)
[alquinil C_{2-5}]X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{12}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
\global\parskip1.000000\baselineskip
15)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{34} (en el que X^{10} es: O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se definió anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente) y
17)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definió anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es hidrógeno.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es: halógeno, ciano, nitro, carboxi, [alcoxi C_{1-4}]carbonilo, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, N-[alquil C_{1-4}]carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo o un grupo R^{4}X^{1},
en el que X^{1} es CONR^{5}R^{6}, (en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R^{6} es alquilo C_{1-4} y
en el que R^{4} está unido a R^{6}) y
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O y N, grupo heterocíclico que puede ser saturado o insaturado y fenilo o grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, [alcanoil C_{1-3}]oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y [alcoxi C_{1-4}]carbonilo;
n es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O y
R^{10} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
3)
[alquil C_{1-5}]X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en el que R^{21} y R^{26} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
[alquil C_{1-5}]R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O y N, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
9)
[alquil C_{1-5}]R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O y N, grupo heterocíclico que puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3})) y
17)
[alquil C_{1-3}]X^{10}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en el que X^{10} es O y R^{33} es como se definió anteriormente);
m es 0, 1 ó 2
\vskip1.000000\baselineskip
9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 6 y 7, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O y R^{10} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5};
5)
[alquil C_{1-5}]R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, carbonilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
18)
[alquil C_{1-5}]COR^{33} (en el que R^{33} es como se definió anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O y R^{10} es
4)
[alquil C_{1-5}]X^{5}[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}).
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{2} se sustituye en la posición 5 y/o 6 y R^{3} se sustituye en la posición 6, 7 y/u 8.
12. Un compuesto que es:
Hidrocloruro de 3-[7-(3-dimetilaminopropoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo,
Fumarato de 3-[7-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo,
Fumarato de 3-{7-[2-(isopropilmetilamino)etoxi]quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo y
Fumarato de 3-[7-(2-diisopropilamino)etoxi)quinazolin-4-il]-2-hidroxi-1H-indol-5-carbonitrilo,
como base libre o sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos según la reivindicación 12, para uso en terapia.
14. Un uso de un compuesto según la reivindicación 12, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.
15. Un uso de un compuesto según la reivindicación 12, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia seleccionadas del grupo que consiste en: demencia Frontotemporal Tipo Parkinson, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, demencia por VIH, estados predemenciales, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia Frontotemporal y demencia pugilística.
16. Un uso de un compuesto según la reivindicación 12, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de: esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, Trastorno Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos y caída del cabello.
17. Un uso de un compuesto según la reivindicación 12, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de: Deficiencia Cognitiva Leve, Deficiencia de la Memoria Asociada con la Edad, Deterioro Cognitivo Asociado con la Edad, Deficiencia Cognitiva No Demencia, deterioro cognitivo leve, deterioro neurocognitivo leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deficiencia cognitiva y alopecia androgénica.
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