ES2314132T3

ES2314132T3 - Pirrolopirimidinas como inhibidores vii de la fosfodiesterasa.

Info

Publication number: ES2314132T3
Application number: ES02805744T
Authority: ES
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Michael Wolf
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2009-03-16
Anticipated expiration: 2022-11-08
Also published as: HUP0402216A2; AU2002367090B2; US20050059686A1; EP1458722A1; ATE411316T1; DE10163991A1; CA2471538A1; EP1458722B1; CN1608067A; JP2005520801A; CA2471538C; AR037972A1; RU2004122924A; ZA200405859B; MXPA04006235A; KR20040071252A; AU2002367090A1; WO2003055882A1; DE50212917D1; PL369728A1

Abstract

Compuestos elegidos entre el grupo formado por el éster de etilo del ácido 5-isopropil-4-oxo-7-p-tolil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-flúorfenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, el éster de etilo del ácido 5-propil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(4-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, el éster de metilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, el éster de metilo del ácido,5-metil-4-oxo-7-fenil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico el éster de metilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-tienil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, así como a sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Pirrolopirimidinas como inhibidores VII de la fosfodiesterasa.

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La invención se refiere a compuestos elegidos entre el grupo formado por

el éster de etilo del ácido 5-isopropil-4-oxo-7-p-tolil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-flúorfenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-propil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(4-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de metilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de metilo del ácido,5-metil-4-oxo-7-fenil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico

el éster de metilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-tienil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

así como a sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Se conocen derivados del pirrol como inhibidores de la fosfodiesterasa VII, por ejemplo, por la publicación WO 01/32618.

La invención tenía como cometido, encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos, que pudiesen ser empleados para la obtención de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos, de conformidad con la invención, y sus sales y sus solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad.

En particular, presentan una inhibición específica de la fosfodiesterasa (PDE VII) "insensible al Rolipram" cAMP.

La actividad biológica de los compuestos, de conformidad con la invención, puede determinarse según métodos, como los que han sido descritos, por ejemplo, por M.A. Giembicz et al. en la publicación Br. J. Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958.

La afinidad de los compuestos para la cAMP-fosfodiesterasa (PDE VII) se determina por medio del cálculo de sus valores I_{50} (concentración del inhibidor, que es necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad enzimática).

Para la realización de la determinación se emplearon, en lugar de linfocitos T, células de neuroblastomas SK-N-SH, homogeneizadas, para la inhibición de PDE III se empleó CI-930. En este caso de trata de un inhibidor selectivo de PDE III (J.A. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101).

Alternativamente, se reemplazan las SK-N-SH por HUT-78 y se lleva a cabo la inhibición con trequensina en lugar de hacerlo con CI-930 (D. Ruppert et al., Life Sci. 31:2037, 1982).

Los compuestos, de conformidad con la invención, pueden emplearse para el tratamiento de las enfermedades asmáticas.

El efecto antiasmático puede determinarse, por ejemplo, de manera análoga a la del método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).

Puesto que la cAMP inhibe las células degradantes del hueso y estimula a las células formadoras de hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miiamoto, M682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18^{th} Annual Meeting, 1996), los compuestos, de conformidad con la invención, pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.

Los compuestos presentan, además, un efecto antagonista sobre la producción de TNF\alpha (Tumor Nekrose Faktor -factor de necrosis de tumor-) y son adecuados, por lo tanto, para el tratamiento de las enfermedades alérgicas e inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia y la sepsis.

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El efecto antiinflamatorio de las substancias, de conformidad con la invención, y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, las enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la de los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o de L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).

Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de la caquexia. El efecto anticaquéxico puede verificarse en modelos de la caquexia que dependan del TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).Los inhibidores de PDE VII pueden inhibir, también, el crecimiento de las células tumorales y, por lo tanto, son adecuados para la terapia de los tumores (para la inhibición de PDE IV véase la publicación de D. Marco et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)).

Por otra parte, éstos pueden ser empleados para la terapia de la sepsis y para el tratamiento de los trastornos de la memoria, de la aterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA, además para el tratamiento de enfermedades dependientes de las células T (L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851).

Se ha descrito, por ejemplo, el efecto de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento del asma, de las enfermedades inflamatorias, de la Diabetes mellitus, de la dermatitis atópica, de la psoriasis, del SIDA, de la caquexia, del crecimiento tumoral o de las metástasis tumorales, por ejemplo, en la publicación EP 77 92 91.

Los compuestos pueden emplearse como productos activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Por otra parte, éstos pueden ser empleados como productos intermedios para la obtención de otros productos activos para medicamentos.

La invención se refiere, por otra parte, al empleo de los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 7 (inhibidores de la PDE VII) para el tratamiento de enfermedades.

Se hace referencia a la publicación WO 01/57025, por la que se conocen derivados especiales de pirimidina como inhibidores de la PDE IV, su empleo para el tratamiento de enfermedades así como combinaciones con otros medicamentos.

El objeto de la invención está constituido, de manera correspondiente, especialmente por el empleo de los compuestos de conformidad con la invención y de sus sales y sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente, que sufra una enfermedad o un padecimiento, que esté inducido por la isozima de la PDE VII en su papel regulador de la activación y de la desgranulación de los eosinófilos humanos.

El objeto de la invención está constituido, así mismo, por los compuestos, de conformidad con la invención y sus sales y sus solvatos fisiológicamente aceptables para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades que puedan ser combatidas que puedan ser influenciadas por medio de los compuestos con actividad inhibidora de la PDE VII.

Se conocen por la publicación WO 01/57025 diversos ensayos in vitro y diversos experimentos con modelos animales, que pueden proporcionar datos suficientes para definir y para demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de conformidad con la invención, de manera análoga a la de los inhibidores de la PDE IV que han sido allí citados.

Los compuestos, de conformidad con la invención, inhiben la isozima de la PDE VII y, por lo tanto, son adecuados para aplicaciones terapéuticas muy diversas como consecuencia del papel esencial que juega la familia de las isozimas de la PDE-VII en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático de las isozimas de la PDE VII consiste en la hidrólisis intracelular del 3',5'-monofosfato de adenosina (cAMP) en los leucocitos, antes de alcanzarse el estado inflamatorio. El cAMP es responsable, a su vez, de la inducción del efecto de un gran número de hormonas en el cuerpo y por lo tanto, la inhibición de la PDE VII juega un papel esencial en diversos procesos fisiológicos. Existe una ingente literatura especializada, en la cual se describen los efectos de los inhibidores de la PDE sobre diversas reacciones inflamatorias de la célula, a las cuales pertenece, además del aumento del cAMP, así mismo la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quimiotaxis y la liberación del factor de la necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, en neutrófilos y en monocitos.

Los compuestos, de conformidad con la invención, pueden presentarse así mismo en forma de sus tautómero.

La invención se refiere, así mismo, a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), a los enantiómeros, a los racematos, a los diastereómeros y a los hidratos y solvatos de estos compuestos. Se entenderá por solvatos de los compuestos, las adiciones de moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos, los dihidratos o los alcoholatos.

Se entenderá por derivados farmacéuticamente empleables, por ejemplo, las sales de los compuestos de conformidad con la invención así como los denominados compuestos profármacos.

Se entenderá por derivados profármacos, por ejemplo, aquellos compuestos que hayan sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o con grupos acilo, con azúcares o con oligopéptidos y que se disocien rápidamente en el organismo y que, de este modo, liberen los productos activos de conformidad con la invención.

A éstos pertenecen, así mismo, los derivados polímeros biodegradables de los compuestos de conformidad con la invención, tales como los que se han descrito, por ejemplo, en la publicación Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Los compuestos así como también los productos de partida, para su obtención, se preparan por lo demás según métodos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y concretamente bajo condiciones para la reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso puede hacerse uso, también, de variantes en sí conocidas, que no han sido descritas aquí con mayor detalle.

Los compuestos, de conformidad con la invención, se preparan, de manera preferente, por ejemplo según el siguiente esquema de reacción:

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"AD" corresponde a un compuesto de la fórmula II.

HCOOH corresponde a un compuesto de la fórmula III.

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En particular, la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III se lleva a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente inerte, a temperaturas comprendidas entre, aproximadamente, -20 y, aproximadamente, 150º, de manera preferente comprendidas entre 80 y 120º.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas, tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o las mezclas de los disolventes citados.

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Los compuestos, de conformidad con la invención, se preparan, de igual modo, por ejemplo, de manera análoga a la de la ciclación de "AE", que corresponde a un compuesto de la fórmula IV.

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Presentándose "AE" como producto intermedio en el caso de la reacción de "AD" con ácido fórmico.

El compuesto "AE" se hace reaccionar ulteriormente en una reacción en un solo recipiente o bien se aísla y, a continuación, es sometido a una ciclación.

Sales farmacéuticas y otras formas

Los compuestos citados, de conformidad con la invención, pueden emplearse en sus formas no salinas definitivas. Por otro lado la presente invención abarca también el empleo de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos y de diversas bases orgánicas e inorgánicas según las formas de proceder conocidas en el ramo. Las formas salinas de los compuestos, de conformidad con la invención, farmacéuticamente aceptables, se preparan en su mayor parte de manera convencional. En tanto en cuanto el compuesto contenga un grupo de ácido carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas mediante la reacción del compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición con bases. Tales bases son, por ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, entre los cuales se encuentran el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinotérreos tales como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de potasio y el propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas tales como la piperidina, la dietanolamina y la N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos, de conformidad con la invención, pertenecen igualmente a este grupo. En el caso de determinados compuestos, de conformidad con la invención, pueden formarse las sales de adición con ácidos mediante el tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido yodhídrico, con otros ácidos minerales y con sus sales correspondientes tales como el sulfato, el nitrato o el fosfato y similares así como los sulfonatos de alquilo y de monoarilo tales como el etanosulfonato, el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como el acetato, el tartrato, el maleato, el succinato, el citrato, el benzoato, el salicilato, el ascorbato y similares. Por lo tanto, pertenecen a las sales de adición con ácidos de los compuestos, de conformidad con la invención, farmacéuticamente aceptables, las siguientes: el acetato, el adipato, el alginato, el arginato, el aspartato, el benzoato, el bencenosulfonato (besilato), el bisulfato, el bisulfito, el bromuro, el butirato, el canforato, el canforsulfonato, el caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el citrato, el ciclopentanopropionato, el digluconato, el dihidrógenofosfato, el dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el etanosulfonato, el fumarato, el galacterato (procedente del ácido múcico), el galacturonato, el glucoheptanoato, el gluconato, el glutamato, el glicerofosfato, el hemisuccinato, el hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el hidroyoduro, el 2-hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato, el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el metilbenzoato, el monohidrógenofosfato, el 2-naftalinasulfonato, el nicotinato, el nitrato, el oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningún tipo de limitación.

De igual modo, a las sales con bases de los compuestos de conformidad con la invención pertenecen las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas(III), ferrosas(II), de litio, de magnesio, mangánicas(III), manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación. Entre las sales precedentemente citadas son preferentes el amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los compuestos, de conformidad con la invención, que se derivan de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables pertenecen las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas substituidas, entre las cuales se encuentran también las aminas substituidas de origen natural, las aminas cíclicas así como las resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la arginina, la betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el 2-dietilaminoetanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilendiamina, la N-etilmorfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la lidocaína, la lisina, la meglumina, la N-metil-D-glucamina, la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas poliamínicas, la procaína, la purina, la teobromina, la trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina así como la tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

Los compuestos de la presente invención, que contengan grupos nitrogenados básicos, pueden cuaternizarse con agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de terc.-butilo; los sulfatos de dialquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con 10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, el bromuro y el yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; así como los halogenuros de aril-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro de bencilo y el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden prepararse compuestos, de conformidad con la invención, tanto solubles en agua así como también solubles en aceite.

A las sales farmacéuticas precedentemente citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

Las sales de adición con ácidos de los compuestos básicos se preparan poniéndose en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse mediante la puesta en contacto de la forma salina con una base y aislamiento de la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de las correspondientes formas salinas en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se ha citado, se forman las sales de adición con bases de los compuestos, farmacéuticamente aceptables, con metales o con aminas tales como los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o con las aminas orgánicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio. Las aminas orgánicas preferentes son la N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la N-metil-D-glucamina y la procaína.

Las sales de adición con bases de los compuestos ácidos, de conformidad con la invención, se preparan poniéndose en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. Puede regenerarse el ácido libre mediante la puesta en contacto de la forma salina con un ácido y aislamiento del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en los disolventes polares; en el
ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás a sus correspondientes formas ácidas libres.

Cuando un compuesto de conformidad con la invención contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará también sales múltiples. A las formas salinas múltiples típicas pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina, el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

En lo que se refiere a lo que se ha dicho anteriormente se observa que debe entenderse por el concepto de "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto, un producto activo que contenga un compuesto en forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma salina proporcione propiedades farmacocinéticas mejoradas al producto activo en comparación con la forma libre del producto activo o en comparación con cualquier otra forma salina del producto activo, que hubiera sido empleada con anterioridad. De igual modo, solamente la forma salina, farmacéuticamente aceptable, del producto activo podrá proporcionar a este producto activo una propiedad farmacocinética deseada, de la cual no disponía anteriormente, e incluso puede influir positivamente en el cuerpo sobre la farmacodinámica de este producto activo, en lo que se refiere a su actividad terapéutica.

A las propiedades farmacocinéticas del producto activo, que pueden ser influenciadas de manera conveniente, pertenecen, por ejemplo, el tipo en que este producto activo puede ser transportado a través de la membrana celular, lo cual puede influenciar de manera directa y positiva, a su vez, la absorción, la distribución, la transformación biológica y la excreción de este producto activo. Aún cuando la vía de administración de la composición farmacéutica es importante y la biodisponibilidad puede quedar influenciada decisivamente por diversos aspectos anatómicos, fisiológicos y patológicos, la solubilidad del producto activo depende usualmente del tipo empleado de su correspondiente forma salina. Por otra parte, es evidente para el técnico en la materia que una solución acuosa del producto activo se encarga de producir la absorción mas rápida posible del producto activo en el cuerpo de un paciente tratado, mientras que las soluciones y las suspensiones lípidas así como las formas de administración sólidas conducen a una absorción menos rápida del producto activo.

La toma oral de un producto activo representa la vía de administración preferente en el mejor de los casos por motivos de seguridad, de comodidad y de ahorro, sin embargo, la absorción de una forma de dosificación oral de este tipo puede quedar perturbada como consecuencia de las propiedades físicas tales como la polaridad, los vómitos provocados por la irritación de la mucosa del estómago y del intestino, la degradación debida a los enzimas de la digestión y a un bajo pH, a la absorción irregular o a la propulsión en presencia de artículos comestibles o de otros medicamentos así como debido a metabolismo producido por los enzimas de la mucosa, de la flora intestinal o del hígado. La formulación del producto activo como diversas formas salinas, farmacéuticamente aceptables, puede ser eficaz para vencer o para reducir uno o varios de los problemas que han sido citados precedentemente relacionados con la absorción de las formas de dosificación oral.

Un compuesto, preparado de conformidad con el procedimiento aquí descrito, puede separarse de la mezcla de la reacción, en la que ha sido preparado definitivamente, por medio de cualquier vía usual y arbitraria con la que esté familiarizado el químico en el campo de la síntesis orgánica. Los compuestos separados pueden purificarse según procedimientos conocidos. Para la separación y para la purificación pueden emplearse diversos procedimientos y diversas técnicas, entre los cuales se encuentran, por ejemplo, la destilación, la recristalización, la cromatografía en columna, la cromatografía por intercambio iónico, la cromatografía de gel, la cromatografía de afinidad, la cromatografía en capa delgada preparativa así como la extracción con disolventes.

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Estereoisómeros

Un compuesto puede ser representado de tal manera, que los átomos, con los que está constituido, pueden estar ordenados en el espacio según dos o varias vías, a pesar de que presenten enlaces idénticos. Este compuesto se presenta, por lo tanto, en forma de estereoisómeros. La isomería cis-trans es únicamente un tipo de estereoisomería. Cuando los estereoisómeros corresponden a un objeto y a su imagen en un espejo, que no pueden superponerse entre sí, se trata de enantiómeros con quiralidad o que no pueden ser superpuestos, puesto que uno o varios átomos de carbono asimétricos se encuentran en la estructura que forman éstos. Los enantiómeros son ópticamente activos y, por lo tanto, son distinguibles puesto que el plano de la luz polarizada tiene la misma intensidad pero, sin embargo, giran en sentidos contrapuestos.

Cuando en un compuesto estén presentes dos o varios átomos de carbono asimétricos, existen sobre cada uno de estos átomos de carbono dos configuraciones posibles. Cuando estén presentes dos átomos de carbono asimétricos, existen, por ejemplo, cuatro estereoisómeros posibles. Por otra parte, estos cuatro estereoisómeros posibles pueden subdividirse en seis pares posibles de estereoisómeros, que se diferencian entre sí. Un par molecular con más de un carbono asimétrico debe presentar sobre cada carbono asimétrico configuraciones diferentes para ser considerado como enantiómeros. Aquellos pares que no se comporten como enantiómeros, presentan una relación estequiométrica diferente, que se denomina como relación diastereómera. Los estereoisómeros, que no son enantiómeros, se denominan diastereoisómeros o, frecuentemente, diastereómeros.

Todos estos aspectos, perfectamente conocidos, de la estereoquímica de los compuestos son considerados como parte integrante de la presente invención. La presente invención abarca, por lo tanto, los compuestos, que son estereoisómeros y, cuando éstos estén constituidos por enantiómeros, la invención abarca los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de estos enantiómeros así como las mezclas artificiales, es decir sintéticas, que contengan proporciones de estos enantiómeros, que se diferencien de las proporciones de estos enantiómeros observadas en una mezcla racémica. Cuando un compuesto abarque estereoisómeros, que estén constituidos por diastereómeros, este compuesto abarca los diastereómeros individuales así como las mezclas de dos o de varios diastereómeros arbitrarios de este tipo, en cualquier proporción.

Lo siguiente tiene carácter explicativo: cuando exista un único átomo de carbono asimétrico en un compuesto, lo cual conduce a sus enantiómeros (-)(R) y (+)(S), entonces este compuesto abarca todas sus formas salinas farmacéuticamente aceptables, los profármacos y los metabolitos, que sean terapéuticamente activos y útiles para el tratamiento o bien para la profilaxis contra las enfermedades y los padecimientos que han sido descritos más adelante en el texto. Cuando un compuesto de la fórmula I se presente en forma de los enantiómeros (-)(R) y (+)(S), entonces este compuesto abarcará también el enantiómero (+)(S) solo o el enantiómero (-)(R) solo, cuando la actividad terapéutica esté presente en su totalidad, de manera esencial o de manera principal, únicamente en uno de estos enantiómeros o bien cuando estén presentes los efectos secundarios no deseables únicamente en uno de estos enantiómeros. Cuando no exista una diferencia esencial entre las propiedades biológicas de ambos enantiómeros, este compuesto abarcará además el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) conjuntamente en forma de mezcla racémica o en forma de mezcla no racémica en una relación arbitraria entre las proporciones correspondientes.

Los efectos biológicos específicos o bien las propiedades físicas y químicas de un par o de un juego de enantiómeros de un compuesto - cuando existan - pueden recomendar el empleo de estos enantiómeros en determinadas proporciones, por ejemplo para la formación de un producto final terapéutico. Lo siguiente tiene fines explicativos: cuando exista un par de enantiómeros, los enantiómeros pueden ser empleados en proporciones tales como 90% (R) - 10% (S), 80% (R) - 20% (S), 70% (R) - 30% (S), 60% (R) - 40% (S), 50% (R) - 50% (S), 40% (R) - 60% (S), 30% (R) - 70% (S), 20% (R) - 80% (S) y 10% (R) - 90% (S). Tras una evaluación de las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto - cuando éstos existan - puede determinarse de manera sencilla la cantidad correspondiente de uno o de varios de estos enantiómeros con determinadas propiedades deseadas, que forman el producto final terapéutico.

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Isótopos

Por otra parte se ha previsto que un compuesto abarque formas del mismo, marcadas con isótopos. Una forma marcada con isótopos de un compuesto es idéntico a este compuesto con excepción del hecho de que uno o varios átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o por varios átomos con una masa atómica o con un número másico, que se diferencia de la masa atómica o del número másico del átomo, que está presente usualmente de manera natural. A los isótopos, que pueden ser fácilmente adquiridos en el comercio y que pueden ser incorporados en un compuesto según procedimientos perfectamente conocidos, pertenecen, por ejemplo, los isótopos del hidrógeno, del carbono, del nitrógeno, del oxígeno, del fósforo, del flúor o del cloro, por ejemplo ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y respectivamente ^{36}Cl. Un compuesto de la fórmula I, uno de sus profármacos o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contenga uno o varios de los isótopos precedentemente citados y/o otros isótopos de otros átomos, debe ser considerado como parte integrante de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos puede ser empleado de una manera útil desde varios aspectos. A título de ejemplo, un compuesto marcado con isótopos, en el cual se haya incorporado, por ejemplo, un radioisótopo tal como ^{3}H o ^{14}C, es adecuado para ensayos de distribución del medicamento y/o del tejido de substrato. Estos radioisótopos, por ejemplo el tritio (^{3}H) y el carbono-14 (^{14}C), son especialmente preferentes como consecuencia de que su obtención es sencilla y como consecuencia de su excelente aptitud para ser detectados. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo el deuterio (^{2}H), en un compuesto muestra ventajas terapéuticas como consecuencia de la mayor estabilidad de este compuesto marcado con isótopos en el metabolismo. Una mayor estabilidad en el metabolismo significa directamente un mayor tiempo de semivida in vivo o menores dosificaciones, lo cual representaría una forma de realización preferente de la presente invención bajo la mayoría de las circunstancias. Un compuesto marcado con isótopos puede prepararse usualmente mediante la realización de la forma de proceder divulgada en los esquemas de síntesis y en la descripción relacionada con los mismos, en la parte ejemplificativa y en la parte de obtención del texto presente, reemplazándose un participante en la reacción no marcado con isótopos por un participante en la reacción marcado con isótopos, fácilmente disponible.

De igual manera, puede incorporarse deuterio (^{2}H) en un compuesto para la manipulación del metabolismo por oxidación del compuesto a través del efecto cinético primario de los isótopos. El efecto cinético primario de los isótopos consiste en una modificación de la velocidad de una reacción química como consecuencia del intercambio de núcleos isotópicos, lo cual es provocado, a su vez, por la modificación de las energías del estado fundamental, que son necesarias para la formación de los enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo pesado conduce, de manera usual, a una disminución de la energía correspondiente a la energía del estado fundamental para un enlace químico y provoca por este motivo una disminución de la velocidad en el caso de una rotura del enlace limitadora de la velocidad. Cuando la rotura del enlace tiene lugar en o bien en la proximidad de una región de un punto de vértice a lo largo de las coordenadas de una reacción con varios productos, podrán modificarse en gran medida las condiciones para la distribución del producto. Como explicación: cuando se enlaza el deuterio sobre un átomo de carbono en una posición que no puede ser intercambiada, son típicas las diferencias de velocidad de k_{M}/k_{D} = 2-7. Cuando esta diferencia de velocidad sea aplicada con éxito a un compuesto capaz de oxidarse, podrá modificarse drásticamente el perfil de este compuesto in vivo y podrá conducir a propiedades farmacocinéticas
mejoradas.

En el descubrimiento y en el desarrollo de los productos terapéuticos, el técnico en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos y, al mismo tiempo, conservar las propiedades deseables in vitro. Puede suponerse razonablemente que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos son susceptibles frente al metabolismo por oxidación. A partir de los ensayos in vitro, que están disponibles en la actualidad, con microsomas hepáticos se obtienen valiosas informaciones sobre el desarrollo de este metabolismo por oxidación, como consecuencia de lo cual pueden configurarse, a su vez, de manera racional, compuestos deuterizados, con una estabilidad mejorada mediante la resistencia frente a un metabolismo por oxidación de este tipo. De este modo, se consiguen mejoras esenciales de los perfiles farmacocinéticos de los compuestos que pueden expresarse cuantitativamente como tiempo de semivida in vivo mayor (T/2), concentración con efecto terapéutico máximo (C_{max}), superficie situada por debajo de la curva de dosis-efecto (AUC) así como F y como menor velocidad de eliminación (clearance), menores dosis y menores costes de material.

Lo siguiente sirve para poner de manifiesto lo que es ha dicho precedentemente: un compuesto con varios puntos potenciales de ataque por parte del metabolismo por oxidación, por ejemplo átomos de hidrógeno sobre un resto de bencilo y átomos de hidrógeno, que están enlazados sobre un átomo de nitrógeno, se prepara como serie de análogos, en los cuales se reemplazan diversas combinaciones de átomos de hidrógeno por átomos de deuterio de tal manera que algunos, que la mayoría o que todos estos átomos de hidrógeno estén reemplazados por átomos de deuterio. Mediante determinaciones del tiempo de semivida se consigue una determinación conveniente y exacta de la magnitud en que se ha producido la mejora de la capacidad de resistencia frente a los metabolismos por oxidación. De esta forma, se determina que el tiempo de semivida del compuesto de partida puede prolongarse en hasta un 100% debido a un intercambio de este tipo de hidrógeno por deuterio.

El intercambio de hidrógeno por deuterio en un compuesto puede emplearse también para conseguir una modificación conveniente del espectro del producto del metabolismo del compuesto de partida con objeto de reducir o de excluir productos tóxicos de metabolismo, no deseados. Cuando se forme, por ejemplo, un producto de metabolismo tóxico como consecuencia de la disociación de un enlace carbono-hidrógeno por oxidación (C-H), podrá suponerse, razonablemente, que el análogo deuterizado reduce esencialmente la producción del producto de metabolismo no deseado o que la excluye, incluso cuando la oxidación correspondiente no consista en una etapa determinante de la velocidad. Otras informaciones relativas al estado de la técnica con relación al intercambio de hidrógeno por deuterio se encuentran, por ejemplo, en las publicaciones de Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, y Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

Aplicaciones terapéuticas

La invención se refiere, así mismo, al empleo de los compuestos para el tratamiento de enfermedades de miocardio.

Las enfermedades coronarias representan el motivo más frecuente de fallecimiento en el mundo occidental. Cuando un vaso cardio coronario se estreche de manera crítica, un flujo sanguíneo reducido puede conducir a una isquemia de miocardio. Cuando se comienza con una reperfusión, esto conduce a una lesión del miocardio, reversible o no reversible, según la gravedad del brote isquémico precedente, que se caracteriza por una depresión duradera o por una pérdida irreversible de la capacidad de contracción. Según el tamaño de la región afectada del miocardio puede producirse un fracaso cardíaco agudo o crónico.

Un problema clínico especial, que se presenta en el caso que ha sido descrito precedentemente, consiste en la formación de una restenosis tras haberse llevado a cabo con éxito inicialmente una reperfusión por medio de PTKA, incluso tras implantación de una endoprótesis (stents), tras trombolisis o después del transplante de un bypass aorto-coronario. Ensayos experimentales con animales tales como ensayos clínicos indican que juegan un papel aleatorio los procesos inflamatorios en las diversas enfermedades cardíacas precedentemente citadas, es decir en el caso de las enfermedades cardíacas coronarias propiamente dichas, en el caso de las lesiones reversibles o irreversibles producidas por isquemias de miocardio/reperfusión, en el caso de los fracasos cardíacos agudos o crónicos y de las restenosis, entre las cuales se encuentran las restenosis in-stent y/o las restenosis stent-in-stent. En estos procesos inflamatorios participan los macrófagos existentes así como los macrófagos inmigrados, así como los neutrófilos y las células auxiliares TH_{1} y TH_{2}. Esta reacción de los leucocitos conduce al cuadro característico de citocina en el que participan TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-2 y IL-6 así como IL-10 y IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann. Med. 1997 29: 339-343.

Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron.Artery.Dis. 1997 8: 389-402).

La formación de estas especies fue demostrada en pacientes humanos con isquemia de miocardio. En modelo con animales se observó que la producción de citocina estaba correlacionada con la inmigración de los macrófagos y de los neutrófilos periféricos, con lo cual puede arrastrarse la lesión hasta el miocardio aún intacto.

El factor más importante en la respuesta de la citocina es, sin embargo, el TNF-\alpha, que combina las reacciones inflamatorias y pro-apoptóticas y que ejerce, además, un efecto negativo-ionótropo directo sobre los miocitos cardíacos (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium? Prog.Cardiovasc.Dis. 1998 41: 25-30.

Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J.Card.Fail. 1996 2: página 165- página 172. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur.J.Pharmacol. 1993 237: 223-230).

En modelos con animales de infarto de miocardio se observó que el TNF-\alpha es liberado rápidamente durante la fase de reperfusión (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am.J.Pathol. 1995 146: 419-428) y que los efectos protectores de los medicamentos, tales como el Dexamethason (Arras M; Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic.Res.Cardiol. 1998 93: 97-107), la ciclosporina A (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic.Res.Cardiol. 1998 93: 97-107. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al.: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur.J.Pharmacol. 1999 364: 159-168) o el Clorichromen (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: The effect of cloricromene, a coumarine derivate, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemiareperfusion injury. Life Sci. 1993 53: 341-355) van acompañados por una disminución del TNF-\alpha en circulación.

Los inhibidores de la PDE VII son antagonistas activos de la producción de citocina de macrófagos y de células T. Éstos inhiben, además, la proliferación de las células T. La inhibición de la PDE VII puede ejercer, por lo tanto, un efecto conveniente en aquellas enfermedades de miocardio, en las cuales exista una relación causal con la producción de citocina y con los procesos inflamatorios.

El objeto de la invención consistía en descubrir nuevas posibilidades de aplicación de los compuestos con propiedades valiosas, especialmente de aquellos que puedan ser empleados para la fabricación de medicamentos.

Se ha encontrado, que los compuestos, de conformidad con la invención, y sus sales reúnen propiedades farmacológicas extraordinariamente valiosas con una buena compatibilidad para el tratamiento de las enfermedades de miocardio.

La invención prevé, de manera preferente, el empleo de los compuestos de conformidad con la invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades de miocardio, presentando estas enfermedades de miocardio características inflamatorias e inmunológicas.

La invención prevé, de la manera más preferente posible, el empleo de los compuestos de conformidad con la invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades cardíacas coronarias, de las lesiones reversibles o irreversibles producidas por isquemias de miocardio/reperfusión, los fracasos cardíacos agudos o crónicos y las restenosis, entre las cuales se encuentran las restenosis in-stent y las restenosis stent-in-stent.

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La invención prevé, de manera preferente, el empleo de los compuestos I de conformidad con la invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de una o de varios trastornos y padecimientos patógenos que se encuentran en el grupo de las enfermedades siguientes:

\quad: el asma de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o el asma elegido entre el grupo que comprende el asma atópico, el asma no atópico, el asma alérgico, el asma atópico inducido por IgE, el asma bronquial, el asma esencial, el asma primario, el asma endógeno provocado por trastornos patofisiológicos, el asma exógeno provocado por factores medioambientales, el asma esencial de origen no conocido o no aparente, el asma no atópico, el asma bronquítico, el asma enfisematoso, el asma inducido por el estrés, el asma profesional, el asma infectoalérgico provocado por bacterias, por hongos, por protozoos o por virus, el asma no alérgico, el asma incipiente, el síndrome del infante jadeante "wheezy infant syndrome"; la broncoconstricción crónica o aguda, la bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores, y el enfisema;

\quad: las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria elegido entre el grupo que comprende el asma; la neumoconiosis, la neumonía eosinófila; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); la bronquitis crónica inclusiva COPD, el enfisema pulmonar o la disnea asociada con la misma; la COPD caracterizada por una obstrucción progresiva, irreversible, de las vías respiratorias, el shock pulmonar (adult respiratory distress síndrome, ARDS) así como un acentuación de la hipersensibilidad de las vías respiratorias como consecuencia de la terapia con otros medicamentos;

\quad: la neumoconiosis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis; o la neumoconiosis elegida entre el grupo que comprende la aluminosis o la neumoconiosis del aluminio; la antracosis(-asma); la asbestosis o la neumoconiosis del asbesto, la calicosis o la neumoconiosis de la cal, la ptilosis provocada por la inhalación del polvo de las plumas de avestruz, la siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, la silicosis o la neumoconiosis producida por los minerales, la bisinosis o la neumoconiosis producida por el polvo del algodón así como la neumoconiosis del talco;

\quad: la bronquitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis o la bronquitis elegida entre el grupo que comprende la bronquitis aguda; la bronquitis laringotraqueal aguda, la bronquitis generada por los cacahuetes, la bronquitis catarral, la bronquitis cruposa, la bronquitis sin expectoración, la bronquitis asmática infecciosa; la bronquitis con expectoración, la bronquitis producida por estafilococos o por estreptococos; así como la bronquitis vesicular;

\quad: la bronquiectasia de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la bronquiectasia elegida entre el grupo que comprende la bronquiectasia cilíndrica, la bronquiectasia sacular, la bronquiectasia fusiforme, la dilatación de los bronquiolos, la bronquiectasia cística, la bronquiectasia sin expectoración, así como la bronquiectasia folicular;

\quad: la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenne, o la sinusitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la sinusitis elegida entre el grupo que comprende la sinusitis purulenta o non purulenta, la sinusitis aguda o crónica, etmoiditis, la inflamación de los senos frontales, la inflamación de los senos maxilares o la esfenoiditis;

\quad: la artritis reumatoide de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la artritis reumatoide elegida entre el grupo que comprende la artritis aguda, la artritis gotosa aguda, la poliartritis crónica primaria, la osteoartritis, la artritis infecciosa, la artritis de Lyme, la artritis progresiva, la artritis psoriática, así como la espondiloartritis;

\quad: la gota, así la fiebre asociada con una inflamación y, respectivamente, el dolor asociado con una inflamación;

\quad: un trastorno patológico relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos elegido entre el grupo que comprende la eosinofilia, la eosinofilia por infiltración pulmonar, el síndrome de Loffier, la neumonía eosinofofílica crónica, la eosinofilia pulmonar tropical, la aspergillosis broncopneumónica, el aspergilloma, el granuloma eosinófilo, la angiitis granulomatosa alérgica o, respectivamente, el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteritis nodosa (PAN), así como la Vasculitis necroticans sistémica;

\quad: la dermatitis atópica, la dermatitis alérgica, o el eczema alérgico o atópico;

\quad: la urticaria de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la urticaria elegida entre el grupo que comprende la urticaria inmunodependiente,

\quad: la urticaria complemento-dependiente, la urticaria inducida por los materiales generadores de urticaria, la urticaria inducida por irritación física, la urticaria inducida por el estrés, la urticaria idiopática, la urticaria aguda, la urticaria crónica, el edema angioneurótico, la urticaria colinérgica, la urticaria del frío en su forma dominante autosómica o en su forma adquirida, la urticaria por contacto, la urticaria gigante, así como la urticaria papulosa;

\quad: la conjuntivitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la conjuntivitis elegida entre el grupo que comprende la conjuntivitis actínica, la conjuntivitis catarral aguda, la conjuntivitis contagiosa aguda, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis atópica, la conjuntivitis catarral crónica, la conjuntivitis purulenta así como la conjuntivitis primaveral;

\quad: la uveítis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la uveítis elegida entre el grupo que comprende la inflamación de toda la úvea o de una parte de la misma, la uveítis anterior, la iritis, la ciclitos, la iridociclitis, la uveítis granulomatosa, la uveítis non granulomatosa, la uveítis facoantígena, la uveítis posterior, la coroiditis así como la coriorretinitis;

\quad: la psoriasis;

\quad: la esclerosis múltiple de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la esclerosis múltiple elegida entre el grupo que comprende la esclerosis múltiple progresiva primaria así como la esclerosis múltiple con desarrollo y con tendencia a la remisión en forma de brotes;

\quad: las enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o une enfermedad autoinmune/inflamatoria elegida entre el grupo que comprende los trastornos autoinmunohematológicos, la anemia hemolítica, la anemia aplástica, la anemia no regenerativa, la púrpura trombocitopénica idiopática, el lupus sistémico eritematoso; la policondritis, la esclerodermia; la granulomatosis de Wegner, la fotopatía, la hepatitis activa crónica; la Myasthénia gravis, el síndrome de Stevens-Johnson, la esprue idiopática, les enfermedades autoinmunes del colon irritado, la colitis ulcerativa, el Morbus Crohn, la oftalmopatía endocrina, la enfermedad de Basedow, la sarcoidosis, la alveolitos, la neumonitis crónica con hipersensibilidad, la cirrosis biliar primaria, el diabetes por carencia de insulina o el Diabetes mellitus de tipo 1, la uveítis anterior, la uveítis granulomatosa o posterior, la queratoconjuntivitis seca, la queratoconjuntivitis epidémica, la fibrosis pulmonar intersticial (difusa), la cirrosis pulmonar, la mucovicidiosis, la artritis psoriática, la glomerulonefritis con y sin nefrosis, la glomerulonefritis aguda, la nefrosis idiopática, la nefropatía con variación mínima,

\quad: las enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferantes, el psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto, la dermatitis por contacto alérgica, el pénfigo familiar benigno, el pénfigo eritematoso, el pénfigo foliáceo así como el pénfigo vulgar;

\quad: la profilaxis de un rechazo de transplante extraño tras operación de transplante de un órgano;

\quad: colon irritado (inflammatory bowel disease, IBD) de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o afección de colon irritado elegida entre el grupo que comprende la colitis ulcerativa (UC), la colitis colagenosa, la colitis poliposa, la colitis transmural, así como el Morbus Crohn (CD);

\quad: un shock séptico de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un shock séptico elegido entre el grupo que comprende una insuficiencia renal, la insuficiencia renal aguda; el caquexia; el caquexia palúdica, el caquexia hipofisaria, el caquexia urémica, el caquexia cardiaca, el caquexia suprarrenal o bien la enfermedad de Addison; el caquexia carcinomatosa, así como la caquexia debida a una infección producida por el virus de la inmunodeficiencia humano (Human Immunodeficiency Virus) (VIH);

\quad: la lesión hepática;

\quad: la hipertensión pulmonar así como la hipertensión pulmonar inducida por una anoxemia;

\quad: las enfermedades producidas por anostosis, la osteoporosis primaria y la osteoporosis secundaria;

\quad: los trastornos patológicos del sistema nervioso central de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico del sistema nervioso central elegido entre el grupo que comprende una depresión, el Morbus Parkinson, los trastornos del aprendizaje y de la memoria, la discinesia tardía, la drogodependencia; la demencia arteriosclerótica, así como la demencia como síntoma que acompaña a la corea de Huntington, el Morbus Wilson, la parálisis agitante así como las atrofias del tálamo;

\quad: las infecciones, de manera especial las infecciones víricas, cuyos virus aumenten la del TNF-\alpha en su huésped o cuyos virus sean sensibles frente a una regulación al alza del TNF-\alpha en su huésped de tal manera, que quede impedida su replicación o que queden impedidas otras actividades importantes, entre los que se encuentran los virus elegidos entre el grupo que comprende el HIV-1, el HIV-2 y el HIV-3; el citomegalovirus CMV; la gripe; los adenovirus y los virus del herpes, entre los que se encuentra el Herpes zóster y el Herpes simplex;

\quad: las infecciones producidas por levaduras y por hongos, cuyas levaduras y cuyos hongos sean sensibles frente a una regulación al alza por el TNF-\alpha o que extingan una producción del TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo una meningitis fúngica, de manera especial en el caso de la administración con otras medicamentos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas producidas por levaduras o por hongo, entre las que se encuentran las polimicinas, por ejemplo la Polymicin B, los imidazoles, por ejemplo el Clotrimazol, el Econazol, el Miconazol y el Ketoconazol, los triazoles, por ejemplo el Fluconazol y el Itranazol, así como las anfotericinas, por ejemplo la Amphotericin B y la Amphotericin B liposómica, sin que esta enumeración represente cualquier tipo de limitación;

\quad: la lesión por isquemia-reperfusión; la diabetes autoinmune; la autoinmunidad de la retina, la leucemia linfocítica crónica, las infecciones por VIH, el lupus eritematoso, las enfermedades renales y de las vías urinarias, los trastornos patológicos urogenitales y gastrointestinales, así como las enfermedades de la próstata.

Los compuestos de conformidad con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de (1) las enfermedades y de los padecimientos inflamatorios con inclusión de la inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, intestino irritable, colitis ulcerativa, glomerulonefritis crónica, dermatitis así como Morbus Crohn, (2) de las enfermedades y de los padecimientos de las vías respiratorias, con inclusión del asma, del pulmón en estado de schock, la pulmonitis crónica, la bronquitis, las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas así como la silicosis, (3) de las enfermedades y de los padecimientos infecciosos con inclusión de la sepsis, el schock séptico, el schock endotóxico, la sepsis gram-negativa, el síndrome de schock tóxico, la fiebre o bien la mialgia producidas por infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, así como la gripe; (4) de las enfermedades y de los padecimientos inmunes con inclusión de la diabetes autoinmune, el Lupus sistémico de eritematosis, la reacción GvH, el rechazo de transplantes foráneos, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la rinitis alérgica, así como (5) otras enfermedades y padecimientos con inclusión de enfermedades de la resorción ósea, lesiones producidas por reperfusión, la caquexia secundaria debida a infección o malignidad, la caquexia secundaria debida al SIDA, la infección con el virus de la inmuno deficiencia humana (HIV) o el complejo relacionado con el SIDA (CRA), la formación de queloide, la formación de tejido cicatrizal, la Diabetes mellitus de tipo 1 así como la leucemia.

Composiciones y formulaciones farmacéuticas

La descripción que sigue se refiere al tipo y a la forma en que se combinan los compuestos de conformidad con la invención, en caso deseado junto con otros productos terapéuticos o con otros productos no terapéuticos, preponderantemente con excipientes usuales farmacéuticamente aceptables, mediante lo cual se obtienen formas de dosificación que son adecuadas para las vías de administración más diversas, que se utilizan para un paciente dado, y a la enfermedad, al trastorno o al padecimiento patológico, para los cuales o bien para el cual es tratado un paciente dado.

El técnico en la materia conoce perfectamente las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, que comprenden uno o varios compuestos inhibidores arbitrarios de conformidad con la invención, descritos precedentemente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como las que se han descrito también precedentemente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable de conformidad con las propiedades y con el comportamiento esperado de dicho excipiente.

La cantidad de producto activo, que puede ser combinada con los materiales excipientes, para establecer, de este modo, una forma de dosificación individual, depende del paciente tratado y de la vía correspondiente de administración. Sin embargo es evidente que un esquema de dosificación y de tratamiento determinado para un paciente determinado depende de los factores más diversos, entre los cuales se encuentra la actividad del compuesto empleado en cada caso, la edad, el peso corporal, el estado de general de salud, el sexo, la alimentación, el momento de la administración, la velocidad de liberación, la combinación de medicamentos y la opinión del médico que lleva a cabo el tratamiento así como la gravedad de la enfermedad que debe ser trata en cada caso. La cantidad de producto activo puede depender también del terapéutico o del profiláctico, que se administra en caso dado junto con el producto activo.

Los compuestos, de conformidad con la invención, pueden ser empleados en la forma de ácidos, de ésteres o de otras clases químicas de compuestos, a las que pertenecen los compuestos descritos. La presente invención abarca, así mismo, el empleo de estos compuestos en forma de las sales farmacéuticamente aceptables, que se deriven de diversos ácidos y bases de carácter orgánico o inorgánico. Un producto activo con un compuesto preferente se emplea, frecuentemente, en forma de una de sus sales, de manera especial cuando esta forma salina de producto activo proporcione propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre del producto activo o de otra forma salina de producto activo, empleada con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente aceptable del producto activo puede proporcionar así mismo a este producto activo, sólo en esta forma, una propiedad farmacocinética deseada, de la cual no disponía previamente y puede incluso influenciar positivamente la farmacodinámica de este producto activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo.

A las propiedades farmacocinéticas del producto activo, que pueden ser influenciadas favorablemente, pertenecen, por ejemplo, el tipo en que es transportado este producto activo a través de las membranas celulares, lo cual puede influenciar, a su vez, de manera directa y positiva la absorción, la distribución, la transformación biológica y la excreción de este producto activo. Aún cuando la vía de administración de la composición farmacéutica es importante y diversos aspectos anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden influenciar de manera decisiva la biodisponibilidad, la solubilidad del producto activo depende, de manera usual, del tipo de su forma salina correspondiente, que es empleada. Por otra parte es evidente para el técnico en la materia que una solución acuosa del producto activo se encarga de la absorción más rápida posible del producto activo en el cuerpo de un paciente tratado, mientras que las soluciones y las suspensiones en forma de lípidos así como las formas de dosificación sólidas conducen a una absorción menos rápida del producto activo. La toma oral de un producto activo representa la vía de administración que corresponde a la más preferente posible por motivos de seguridad, de comodidad y de ahorro, sin embargo, la absorción de una forma de dosificación oral de este tipo puede quedar perturbada como consecuencia de las propiedades físicas tales como la polaridad, los vómitos provocados por la irritación de la mucosa del estómago y del intestino, la degradación provocada por los enzimas de la digestión y un pH bajo, la absorción irregular o la propulsión en presencia de artículos comestibles o de otros medicamentos así como el metabolismo por los enzimas de la mucosa, de la flora intestinal o del hígado. La formulación del producto activo como diversas formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser activa para paliar o para reducir uno o varios de los problemas que han sido citados precedentemente en relación con la absorción de las formas de dosificación orales.

Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, abarcan uno o varios de los compuestos inhibidores que han sido descritos precedentemente, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que han sido descritas, igualmente, precedentemente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con las propiedades y con el comportamiento esperado de tales excipientes, que son perfectamente conocidos por el técnico en la materia.

El concepto de "excipiente" abarca, en el presente contexto, los extendedores, los excipientes, los productos auxiliares, los constituyentes, los solubilizantes, los agentes para la modificación de la viscosidad, los agentes para la conservación y otros agentes inocuos, que son perfectamente conocidos por el técnico en la materia para proporcionar a la composición farmacéutica final propiedades convenientes. Con objeto de explicar estos excipientes sigue ahora una breve recopilación de los excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención y a continuación se da una descripción más exacta de los diversos tipos de los constituyentes. A los excipientes típicos pertenecen los siguientes, sin que esto represente una limitación de cualquier tipo: las composiciones intercambiadoras de iones, el óxido de aluminio, el estearato de aluminio, la lecitina, las seroproteínas, por ejemplo la seroalbúmina humana, los fosfatos, la glicina, el ácido sórbico, el sorbato de potasio, las mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, el aceite de palma hidrogenado, el agua, las sales o los electrolitos, por ejemplo el sulfato de prolamina, el hidrógenofosfato disódico, el hidrógenofosfato potásico, el cloruro de sodio y las sales de cinc, la sílice coloidal, el trisilicato de magnesio, la polivinilpirrolidona, las substancias a base de celulosa, por ejemplo la carboximetilcelulosa de sodio, el polietilenglicol, los poliacrilatos, las ceras, los polímeros bloque constituidos por polietileno-polioxipropileno así como la lanolina.

De manera especial, los excipientes, que son empleados en las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, abarcan diversas clases y tipos de aditivos, que se eligen independientemente entre los grupos citados esencialmente en los apartados que siguen.

Se añaden agentes acidificantes y alcalinizantes con objeto de conseguir un pH deseado o predeterminado; éstos comprenden agentes acidificantes por ejemplo el ácido acético, el ácido acético glacial, el ácido málico y el ácido propiónico. Puede ser ácidos más fuertes tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico y el ácido sulfúrico, pero, sin embargo, éstos son menos preferentes. A los agentes alcalinizantes pertenecen, por ejemplo, el Edetol, el carbonato de potasio, el hidróxido de potasio, el borato de sodio, el carbonato de sodio y el hidróxido de sodio. De igual modo, pueden emplearse agentes alcalinizantes que contengan grupos amino activos, tales como la dietanolamina o la trolamina (trietanolamina).

Cuando la composición farmacéutica deba ser administrada en forma de aerosol bajo presión considerable, se requerirán agentes propulsores para el aerosol. A estos agentes propulsores pertenecen, por ejemplo, los hidrocarburos flúorclorados inocuos, tales como el diclorodiflúormetano, el diclorotetraflúoretano y el tricloromonoflúormetano, el nitrógeno, un hidrocarburo licuado tal como el butano, el propano o el isobutano, o sus mezclas.

Se aportan agentes antimicrobianos, entre los cuales se encuentran agentes contra las bacterias, contra los hongos y contra los protozoos, cuando la composición farmacéutica sea aplicada de forma tópica sobre superficies cutáneas, que hayan estado sometidas a probablemente a un medio circundante dañino, o que hayan sufrido contracciones o cortes, que predispongan a la piel para una infección provocada por bacterias, por hongos o por protozoos. A los agentes antimicrobianos pertenecen compuestos tales como el alcohol bencílico, el clorobutanol, el alcohol feniletílico, el acetato de fenilmercurio, el sorbato de potasio y el ácido sórbico. A los agentes antifúngicos pertenecen compuestos tales como el ácido benzoico, el butil parabeno, el etil parabeno, el metil parabeno, el propil parabeno y el benzoato de sodio.

Los agentes para la conservación, antimicrobianos, se aportan a las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, con objeto de protegerlas contra el crecimiento de microorganismos posiblemente dañinos, que usualmente migran hacia la fase acuosa, en algunos casos sin embargo incluso pueden crecer en la fase oleaginosa de una composición. Por lo tanto son deseables agentes para la conservación que sean solubles tanto en medios acuosos así como, también, en lípidos. A los agentes antimicrobianos para la conservación adecuados pertenecen, por ejemplo, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, las sales de tipo propionato el fenoxietanol, el metil parabeno-sodio, el propil parabeno-sodio, el dehidroacetato de sodio, el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el alcohol bencílico, los derivados de hidantoína, los compuestos de amonio cuaternario y los polímeros catiónicos, la imidazolidinilurea, la diazolidinilurea y el etilendiamintetraacetato trisódico (EDTA).

Los agentes para la conservación se emplean, de manera preferente, en cantidades comprendidas entre aproximadamente un 0,01% en peso y aproximadamente un 2,0% en peso del conjunto de la composición.

Los antioxidantes son aportados con objeto de proteger a todos los constituyentes de la composición farmacéutica contra los deterioros o contra la degradación producida por los agentes oxidantes, que están presentes en la propia composición o en el medio circundante, en el que son empleados, por ejemplo el Anoxomer, el palmitato de ascorbilo, el butilhidroxianisol, el butilhidroxitolueno, el ácido hipofosforoso, el metabisulfito de potasio, el éster de propilo, de octilo y de dodecilo del ácido cólico, el metabisulfito de sodio, el dióxido de azufre y los tocoferoles.

Las substancias tampón se emplean con objeto de mantener un valor deseado para el pH de una composición, tras el ajuste, frente a los efectos de los influjos externos y de los desplazamientos del equilibrio de los constituyentes de la composición. Las substancias tampón pueden elegirse entre las que son conocidas por el técnico en la materia en el sector de la galénica, por ejemplo el acetato de calcio, el metafosfato de potasio, el dihidrógenofosfato de potasio y el ácido tartárico.

Los agentes formadores de quelatos sirven para mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica; éstos se enlazan sobre compuestos perturbadores y sobre los metales y los eliminan así de manera eficaz. A éstos pertenecen, por ejemplo, el edetato dipotásico, el edetato disódico y el EDTA.

Los productos activos dermatológicos se aportan a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, cuando éstas deban ser aplicadas por vía tópica; a éstas pertenecen, por ejemplo, los agentes para la curación de las heridas tales como los derivados péptidos, las levaduras, el pantenol, la hexilresorcina, el fenol, el hidrocloruro de tetraciclina, la lamina y la quinetina; los retinoides para el tratamiento de cáncer cutáneo, por ejemplo el retinol, la tretinoína, la isotretinoína, el etretinato, la acitretina y el arotinoide, agentes antibacterianos suaves para el tratamiento de las infecciones cutáneas, por ejemplo la resorcina, el ácido salicílico, el peróxido de benzoilo, peróxido de benzoilo de eritromicina, la eritromicina y la clindamicina; los agentes antifúngicos para el tratamiento de la Tinea corporis, Tinea pedis, las infecciones producidas por Candida y la Tinea versicolor, por ejemplo la griseofulvina, los azoles tales como el miconazol, el econazol, el itraconazol, el fluconazol y el cetoconazol, así como arilaminas tales como la naftifina y la terfinafina; agentes antivirales para el tratamiento de Herpes simplex de la piel, herpes zóster y la varicela, por ejemplo Acyclovir, Famciclovir y Valacyclovir, antihistamínicos para el tratamiento del prurito, la dermatitis atópica y la dermatitis por contacto, por ejemplo Diphenhydramin, Terfenadin, Asternizol, Loratadin, Cetirizin, Acrivastin y Temelastin, los anestésicos locales para aliviar los dolores, la irritación y los picores, por ejemplo la benzocaína, la lidocaína, la dibucaína y el hidrocloruro de pramoxin, los analgésicos locales para aliviar los dolores y las inflamaciones, por ejemplo el éster de metilo del ácido salicílico, el alcanfor, el mentol y la resorcina, los antisépticos tópicos para impedir las infecciones, por ejemplo el cloruro de benzalconio y la yodo-povidona, así como vitaminas y sus derivados, tales como el tocoferol, el acetato de tocoferol, el ácido retínico y el retinol.

Como productos auxiliares para la obtención de formulaciones más estables, se emplean agentes dispersantes y de suspensión, a los cuales pertenecen, por ejemplo, el Poligeenan, la povidona y el dióxido de silicio.

Los emolientes son, de manera preferente, productos solubles en agua, no oleaginosos, que suavizan y tranquilizan la piel, especialmente la piel que se ha vuelto seca como consecuencia de una pérdida excesiva de agua. Tales productos se emplean en las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, que estén destinadas a una aplicación tópica; a éstos pertenecen, por ejemplo, los aceites y las ceras de hidrocarburos, los ésteres de triglicéridos, los monoglicéridos acetilados, el éster de metilo y otros ésteres de alquilo de los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los alcoholes grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, la lanolina y sus derivados, los ésteres de alcoholes polivalentes tales como el polietilenglicol (200-600), los ésteres de polioxietilensorbitán de ácidos grasos, los ésteres de ceras, los fosfolípidos y los esteroles; emulsionantes para la obtención de emulsiones de aceite-en-agua; excipientes, por ejemplo Laurocapram y polietilenglicolmonometiléter, agentes para el mantenimiento de la humedad, por ejemplo la sorbita, la glicerina y el ácido hialurónico, las bases para ungüentos, por ejemplo la vaselina, el polietilenglicol, la lanolina y el Poloxamer, los favorecedores de la penetración, por ejemplo el dimetilisosorbido, el dietilglicolmonoetiléter, la 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y el sulfóxido de dimetilo (DMSO), agentes para la conservación, por ejemplo el cloruro de benzalconio, el cloruro de benzetonio, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, los derivados de hidantoína, el cloruro de cetilpiridinio, el propil parabeno, los compuestos de amonio cuaternario, tales como el benzoato de potasio así como el Thimerosal; los agentes secuestrantes, entre los cuales se encuentran las ciclodextrinas, los disolventes, por ejemplo la acetona, el alcohol, el hidrato de amileno, el alcohol butílico, el aceite de semillas de maíz, el aceite de semillas de algodón, el acetato de etilo, la glicerina, al hexilenglicol, el alcohol isopropílico, el alcohol isoestearílico, el alcohol metílico, el cloruro de metileno, el aceite mineral, el aceite de cacahuete, el ácido fosfórico, el polietilenglicol, el polioxipropilen-15-esteariléter, el propilenglicol, el diacetato de propilenglicol, el aceite de sésamo así como el agua purísima, los estabilizantes, por ejemplo el sacarato de calcio y el timol, los tensioactivos, por ejemplo el cloruro de Lapyrium; el Laureth-4, es decir el \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiil)- o polietilenglicolmonododeciléter.

Se emplean emulsionante, entre los cuales se encuentran los agentes emulsionantes y espesantes y los productos auxiliares para la emulsión, para la obtención de emulsiones de aceite-en-agua, cuando éstos constituyan la base de las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención. A éstos emulsionantes pertenecen, por ejemplo, los emulsionantes no ionógenos tales como los alcoholes grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono y los productos de condensación de estos alcoholes grasos con 2 hasta 20 moles de óxido de etileno o de óxido de propileno, el producto de condensación de alquilfenoles (con 6 hasta 12 átomos de carbono) y con 2 hasta 20 moles de óxido de etileno, los monoésteres y los diésteres de etilenglicol de ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los monoglicéridos de ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, el dietilenglicol, los polietilenglicoles con un peso molecular comprendido entre 200 y 6.000, los polipropilenglicoles con un peso molecular comprendido entre 200 y 3.000 y, de manera especial, la sorbita, el sorbitán, la polioxietilensorbita, el polioxietilensorbitán, los ésteres de ceras hidrófilos, el alcohol cetoestearílico, el alcohol oleílico, los alcoholes de lanolina, la colesterina, los monoglicéridos y los diglicéridos, el monoestearato de glicerilo, el monoestearato de polietilenglicol, los monoésteres y los diésteres mixtos de etilenglicol y de polioxietilenglicol del ácido esteárico, el monoestearato de propilenglicol así como la hidroxipropilcelulosa. De igual modo, pueden ser empleados emulsionantes con grupos amino activos; a éstos pertenecen, de manera típica, los emulsionantes aniónactivos tales como los jabones de los ácidos grasos, por ejemplo los jabones de sodio, de potasio y de trietanolamina de los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, las sales de los metales alcalinos, de amonio o de amonio substituido de los sulfatos de alquilo (con 10 hasta 30 átomos de carbono), los sulfonatos de alquilo (con 10 hasta 30 átomos de carbono) y los alquiletoxiétersulfonatos (con 10 hasta 50 átomos de carbono). A otros emulsionantes, que son adecuados, pertenecen el aceite de ricino y el aceite de ricino hidrogenado, la lecitina; así como los polímeros del ácido 2-propenoico junto con polímeros del ácido acrílico, estando reticulados ambos con sacarosa-aliléteres y/con pentaeritrita-aliléteres y que presentan viscosidades variables, que se caracterizan por la denominación del producto Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. Así mismo pueden emplearse emulsionantes catiónactivos con grupos amino activos, entre los cuales aquellos a base de compuestos de amonio, de morfolinio y de piridinio cuaternarios. De manera similar, pueden emplearse emulsionantes anfóteros con grupos amino activos tales como la cocobetaína, el óxido de laurildimetilamina y la cocoilimidazolina. A los emulsionantes y a los agentes espesantes, que pueden ser empleados, pertenecen también el alcohol cetílico y el estearato de sodio así como los productos auxiliares para la emulsión tales como el ácido oleico, el ácido esteárico y el alcohol estearílico.

A los excipientes pertenecen, por ejemplo, el Laurocapram y el polietilenglicolmonometiléter.

Cuando la composición farmacéutica, de conformidad con la invención, deba ser empleada por vía tópica, podrán emplearse favorecedores de la penetración, entre los cuales se encuentran, por ejemplo, el dimetilisosorbido, el dietilglicolmonoetiléter, la 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y el sulfóxidos de dimetilo (DMSO). Tales composiciones contienen, de manera típica, también base para ungüentos, por ejemplo la vaselina, el polietilenglicol, la lanolina y el Poloxamer, que están constituidos por un copolímero bloque de polioxietileno-polioxipropileno, que puede servir como tensioactivo o como emulsionante.

Los productos para la conservación se emplean con objeto de proteger a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, contra la degradación producida por los microorganismos del medio circundante, a éstos pertenecen, por ejemplo, el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, los derivados de hidantoína, el cloruro de cetilpiridinio, la monotioglicerina, el fenol, el fenoxietanol, el metil parabeno, la imidazolidinilurea, el dehidroacetato de sodio, el propil parabeno, los compuestos de amonio cuaternario, especialmente los polímeros tales como el cloruro de polixetonio, el benzoato de potasio, el formaldehídosulfoxilato de sodio, el propionato de sodio así como el Thimerosal.

Los agentes secuestrantes son empleados con objeto de mejorar la estabilidad de la composición farmacéutica, de conformidad con la invención; a éstos pertenecen, por ejemplo, las ciclodextrinas, que están constituidas por una familia de oligosacáridos cíclicos naturales, que pueden formar complejos de oclusión con diversos productos y que presentan diversos tamaños del anillo, denominándose a aquellos con 6, con 7 y con 8 restos de glucosa por anillo, usualmente como \alpha-ciclodextrinas, \beta-ciclodextrinas y respectivamente \gamma-ciclodextrinas. A las ciclodextrinas adecuadas pertenecen, por ejemplo, la \alpha-ciclodextrina, la \beta-ciclodextrina, la \gamma-ciclodextrina, la \delta-ciclodextrina así como las ciclodextrinas cationizadas.

A los disolventes, que pueden ser empleados en la obtención de las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pertenecen, por ejemplo, la acetona, el alcohol, el hidrato de amileno, el alcohol butílico, el aceite de semillas de maíz, el aceite de semillas de algodón, el acetato de etilo, la glicerina, el hexilenglicol, el alcohol isopropílico, el alcohol isoestearílico, el alcohol metílico, el cloruro de metileno, el aceite mineral, el aceite de cacahuete, el ácido fosfórico, el polietilenglicol, el polioxipropilen-15-esteariléter, el propilenglicol, el diacetato de propilenglicol, el aceite de sésamo y el agua purísima.

A los estabilizantes, que pueden ser empleados de manera adecuada, pertenecen, por ejemplo, el sacarato de calcio y el timol.

Los agentes espesantes se emplean, de manera típica, en el caso de formulaciones que deban ser aplicadas por vía tópica con el fin de proporcionarles las viscosidad deseada o bien las propiedades deseadas para la manipulación; a éstos pertenecen, por ejemplo, la cera de cetiléster, el alcohol miristílico, la parafina, la parafina sintética, la cera emulsionada, la cera microcristalina, la cera blanqueada y la cera amarilla.

Frecuentemente se emplean azúcares para proporcionar a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, diversas propiedades deseadas y para mejorar los resultados alcanzados; a éstas pertenecen, por ejemplo, los monosacáridos, los disacáridos y los polisacáridos tales como la glucosa, la xilosa, la fructosa, la reosa, la ribosa, la pentosa, la arabinosa, la alosa, la talosa, la altrosa, la manosa, la galactosa, la lactosa, la sacarosa, la eritrosa, el gliceraldehído y sus combinaciones.

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Los tensioactivos son empleados con el fin de proporcionar a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, estabilidad con otros constituyentes, para reforzar las propiedades ya existentes de estas composiciones y para proporcionar nuevas propiedades deseadas a las composiciones. Los tensioactivos son empleados como agentes humectantes, agentes antiespumantes, para reducir la tensión superficial del agua así como en forma de emulsionantes, de dispersantes y de favorecedores de la penetración; a éstos pertenecen, por ejemplo, el cloruro de Lapyrium; el Laureth 4, es decir el \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiil)- o polietilenglicolmonododeciléter, el Laureth-9, es decir una mezcla constituida por polietilenglicolmonododeciléteres con un promedio de 9 grupos de óxido de etileno por molécula, la monoetanolamina; el Nonoxynol-4, -9 y -10, es decir el polietilenglicolmono(p-nonilfenil)éter; el Nonoxynol-15, es decir el \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxipenta-deca(oxietileno); el Nonoxynol 30, es decir el \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxitriaconta(oxietileno), el Poloxalene; es decir el polímero no ionógeno del tipo polietilenpolipropilenglicol, peso molecular = aproximadamente 3.000, el Poloxamer, que ha sido tratado precedentemente en el caso de las bases para ungüentos, el Polyoxyl(8)-, -(40)- y -(50)-estearato, es decir el \alpha-hidro-\omega-hidroxi-octadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiilo); el Polyoxyl-10-oleylether, es decir el poli(oxi-1,2-etanodiil)-\alpha-[(Z)-9-octadecenil-\omega-hidroxi-[Lakune], el Polysorbat 20, es decir el monododecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 40, es decir el monohexadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 60, es decir el monooctadecanoato de poli(oxi-1,2-etandiil)sorbitán, el Polysorbat 65, es decir el trioctadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 80, es decir el mono-9-octadecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 85, es decir el tri-9-octadecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el laurilsulfato de sodio; el monolaurato de sorbitán, el monooleato de sorbitán, el monopalmitato de sorbitán, el monoestearato de sorbitán, el sesquioleato de sorbitán, el trioleato de sorbitán y el triestearato de sorbitán.

La obtención de las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, se lleva a cabo de manera extraordinariamente sencilla, como es conocido perfectamente por el técnico medio en la materia. Cuando las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, estén constituidas por simples soluciones acuosas o bien por simples soluciones en otros disolventes, se combinarán los diversos constituyentes de la composición total, en un orden práctico arbitrario, que estará determinado fundamentalmente por motivos de comodidad. Aquellos constituyentes, que presenten una menor solubilidad en agua, pero que, sin embargo, presenten una solubilidad suficiente en el mismo disolvente auxiliar con agua, pueden disolverse en su totalidad en este disolvente auxiliar, después de lo cual se combina la parte acuosa del excipiente con la solución auxiliar, con lo cual se disuelven en agua los productos disolventes en la misma. Para favorecer este proceso de dispersión o bien este proceso de disolución puede emplearse un tensioactivo.

Cuando las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, deban presentarse en forma de emulsiones, se combinarán los constituyentes de la composición farmacéutica de conformidad con la siguiente forma de proceder general. La fase acuosa cerrada se calienta a una temperatura situada en el intervalo comprendido entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 95ºC, de manera preferente comprendida entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 95ºC, dependiendo la elección de la temperatura empleada de las propiedades físicas y químicas de los constituyentes, que forman la emulsión de aceite-en-agua. Tan pronto como la fase acuosa cerrada haya alcanzad la temperatura elegida, se mezclarán con agua, bajo fuerte agitación, los constituyentes de la composición definitiva, que son aportados en este estadio y se dispersan en la misma. A continuación se lleva la temperatura del agua aproximadamente hasta el nivel inicial, después de lo cual se aportan bajo agitación moderada, a la mezcla de la composición, los constituyentes de la composición, que forman la etapa siguiente y se prosigue la mezcla aproximadamente durante 5 hasta aproximadamente 60 minutos, de manera preferente durante aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 minutos, según los constituyentes de las dos primeras etapas. A continuación se enfría de manera pasiva o activa la mezcla de la composición hasta una temperatura situada aproximadamente entre 20ºC y aproximadamente 55ºC, de tal manera que puedan ser aportados otros componentes en las etapas remanentes; a continuación se aporta una cantidad de agua tal que se consiga la concentración originalmente determinada en el conjunto de la composición.

De conformidad con la invención, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de un preparado estéril para inyección, por ejemplo en una suspensión para inyección estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede formularse, según las técnicas conocidas en el ramo, con agentes dispersantes, humectantes y de suspensión adecuados. El preparado estéril para inyección puede estar constituido así mismo por una solución o suspensión estéril para inyección en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente inocuo, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. A los constituyentes y a los disolventes inocuos, que pueden ser empleados, pertenecen el agua, la solución de Ringer así como la solución isotónica de sal común. Por otra parte, se emplean usualmente aceites estabilizados estériles como disolvente o como agente de suspensión. Para esta finalidad puede emplearse cualquier aceite suave estabilizante, entre los que se encuentran también los monoglicéridos o los diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son adecuados para obtención de inyectables, así como aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en forma de sus polietoxilatos. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas pueden contener, así mismo, un alcohol de cadena larga a título de diluyente o de dispersante, tal como RH, HCIX o un alcohol similar.

Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden ser administradas por vía oral en una forma de dosificación arbitraria oralmente aceptable, entre las cuales se encuentran las cápsulas, las tabletas, las suspensiones o las soluciones acuosas, sin que esto represente cualquier tipo de limitación. En el caso de las tabletas orales, la lactosa y el almidón de maíz pertenecen a los excipientes que son frecuentemente empleados. De manera típica, se aportarán también agentes lubrificantes tal como el estearato de magnesio. En el caso de la administración oral en forma de cápsulas, la lactosa y el almidón de maíz secado pertenecen a los extendedores útiles. Cuando deban emplearse soluciones acuosas por vía oral, se combinará el producto activo con emulsionantes y con agentes de suspensión. En caso deseado pueden aportarse también determinados productos edulcorantes, productos para proporcionar sabor o colorantes. Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden administrarse sin embargo, también, en forma de supositorios para la administración por vía rectal. Tales supositorios pueden prepararse por mezcla del agente con un excipiente adecuado no irritante, que sea sólido a la temperatura ambiente, pero que sea líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se funda en el recto y, de este modo, libere el medicamento. A estas substancias pertenecen la manteca de cacao, la cera de abejas así como los polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden administrarse también por vía tópica, especialmente cuando constituyan el objeto del tratamiento superficies u órganos, que sean fácilmente accesibles a una aplicación tópica, entre las que se encuentran las enfermedades oculares, las enfermedades cutáneas o las enfermedades del tracto digestivo inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas pueden prepararse fácilmente para estas superficies o para estos órganos.

La aplicación tópica para el tracto digestivo inferior puede llevarse a cabo como se ha descrito precedentemente, en el caso de la formulación para supositorios rectales, o en forma de una formulación para enema. Así mismo pueden emplearse emplastos transdérmicos que actúen de manera tópica.

Para la aplicación tópica pueden formularse las composiciones farmacéuticas en forma de ungüentos adecuados, que contengan suspendido o disuelto el constituyente activo en uno o en varios excipientes. A los excipientes para la administración tópica de los compuestos, de conformidad con la invención, pertenecen el aceite mineral, el aceite de parafina, la vaselina blanca, el propilenglicol, el compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, la cera emulsionada y el agua, sin que esto constituya cualquier tipo de limitación. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse sin embargo, también, como loción o como crema adecuada, que contenga los constituyentes activos suspendidos o disueltos en uno o en varios excipientes farmacéuticamente aceptables. A los excipientes adecuados pertenecen el aceite mineral, el monoestearato de sorbitán, el polisorbato, la cera de éster de cetilo, el alcohol cetearílico, el 2-octildodecanol, el alcohol bencílico y el agua, lo cual no constituye ningún tipo de limitación.

Las composiciones farmacéuticas, a las que se extiende la presente invención, pertenecen también aquellas en las que se prepara la cantidad terapéuticamente activa de un producto activo con un compuesto que es necesario para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades, de trastornos patológicos y de padecimientos patológicos, inducidos o bien asociados con la modulación de la actividad de la PDE VII, como se ha descrito aquí, en una forma de dosificación adecuada para la administración sistémica. Una composición farmacéutica de este tipo contiene el producto activo en una forma líquida adecuada para la administración mediante: (1) inyección o infusión, ya sea intraarterial, intradérmica o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, estando presente el producto activo (a) en forma de producto disuelto en solución, (b) está presente en la fase abierta de una emulsión o en la fase abierta de una emulsión con inversión de fases, en la que se invierten las fases en el momento de la inyección o de la infusión, conteniendo dichas emulsiones emulsionantes adecuados, o (c) está presente en una suspensión como producto sólido suspendido en forma coloidal o en forma de partículas finísimas, conteniendo esta suspensión agentes de suspensión adecuados, (2) mediante inyección o mediante infusión en tejidos o en cavidades corporales adecuadas en forma de depósito, almacenando la preparación al producto activo y liberándolo a continuación para la distribución sistémica en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release), (3) mediante la instilación, la inhalación o la insuflación de la composición farmacéutica en una forma sólida adecuada en tejidos o cavidades corporales adecuadas, presentándose el producto activo (a) en una implantación sólida de la composición, que se encarga de la liberación del producto activo en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada, (b) presentándose en una composición en forma de partículas, que es inhalada en el pulmón, o bien (c) presentándose en una composición en forma de partículas, que se insufla en un tejido o en una cavidad corporal adecuada, donde se encuentra dispuesta la composición, en caso deseado, para la liberación del producto activo en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada, o (4) ingestión de la composición farmacéutica en una forma sólida o líquida, adecuada, para la liberación peroral del producto activo, estando contenido el producto activo en una forma de dosificación sólida, o (b) está contenido en una forma de dosificación líquida.

A las formas de dosificación individuales de las composiciones farmacéuticas, que han sido descritas precedentemente, pertenecen (1) los supositorios como tipo especial de una implantación, que abarcan bases, que son sólidas a la temperatura ambiente pero, sin embargo, se funden a la temperatura corporal y, de este modo, desprenden el producto activo, que está comprendido en las mismas, lentamente en el tejido corporal circundante, en el que es absorbido el producto activo y se lleva a cabo un transporte de tal manera, que éste es administrado por vía sistémica, (2) las formas sólidas de dosificación por vía peroral del grupo (a) de las tabletas orales, de las cápsulas, de los comprimidos oblongos, de las pastillas, de los trociscos y de las formas divididas en varias partes con liberación retardada (delayed-release), (b) de las tabletas y de las cápsulas resistentes a los jugos gástricos, que impiden la liberación y la absorción en el estómago y, de esta manera, posibilitan la liberación más allá del estómago del paciente tratado, (c) de las tabletas orales, de las cápsulas y de las formas finamente divididas con liberación sostenida (sustained-release) para la liberación sistémica controlada del producto activo durante un período de tiempo de hasta 24 horas inclusive, (d) de las tabletas de descomposición rápida, (e) de las soluciones encapsuladas, (f) de las pastas orales, (g) de un granulado, que se incorpora en los o bien en el alimento de un paciente tratado, así como (h) de las formas líquidas de dosificación peroral del grupo formado por las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, las emulsiones con inversión de fases, los elíxires, los extractos, las tinturas y los concentrados.

A las composiciones farmacéuticas, a las que se extiende la presente invención, pertenecen, así mismo, aquellas en las que se prepara en una forma de dosificación la cantidad terapéuticamente activa de un producto activo con un compuesto de conformidad con la invención, que es necesario para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades, de trastornos y de padecimientos patológicos inducidos por la modulación de la actividad de la PDE VII tal como se ha descrito aquí, o bien que están asociados con la misma, que sean adecuadas para la administración local en un paciente tratado, conteniendo una composición farmacéutica de este tipo al producto activo en una forma líquida adecuada con objeto de liberar el producto activo por (1) inyección o infusión local, ya sea por vía intraarterial, interarticular, intracondrial, infracostal, intracística, intradérmica o transdérmica, intrafascicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir administración oftálmica, intraósea, intrapelviana, intrapericardíaca, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal o intratecal, entre las cuales se encuentran también constituyentes que se encarguen de una liberación retardada, de una liberación controlada o bien de una liberación sostenida (delayed-release, controlled-release o bien sustained-release) del producto activo en este locus, estando presente el producto activo (a) en forma de producto disuelto en solución, (b) presentándose en la fase abierta de una emulsión o en la fase abierta de una emulsión con inversión de fases, produciéndose la inversión de las fases en el momento de la inyección o de la infusión, conteniendo dichas emulsiones emulsionantes adecuados, o (c) presentándose en una suspensión como producto sólido suspendido en forma coloidal o en forma de partículas finísimas, conteniendo esta suspensión agentes de suspensión adecuados, (2) el producto activo está contenido en una inyección o en una infusión, a modo de depósito, para la liberación del producto activo en el locus, almacenando la composición al producto activo y liberándolo a continuación en el locus en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release), contiendo la composición incluso constituyentes que aseguren que el producto activo actúe en primer lugar, de manera local y que provoque un pequeño arrastre (carry-over) sistémico, o conteniendo la composición farmacéutica al producto activo en una forma sólida adecuada para la liberación del inhibidor por las vías siguientes: (3) instilación, inhalación o insuflación en este locus, estando contenido el producto activo en: (a) una implantación sólida de la composición, que se implanta en este locus, liberándose la composición del producto activo en el locus en caso dado en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release), (b) en una composición en forma de partículas, que sea inhalada en un locus, entre los cuales se encuentra también el pulmón, o bien (c) en una composición en forma de partículas, que sea insuflada en un locus, conteniendo la composición constituyentes que aseguren que el producto activo actúe, en primer lugar, por vía local y que quede sometido a un arrastre (carry-over) sistémico inapreciable así como, en caso dado, que liberen al producto activo de manera local en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release). Para el empleo oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una suspensión micronizada en una solución isotónica estéril de sal común con un pH ajustado o, de manera preferente, en forma de soluciones en una solución isotónica estéril de sal común con un pH ajustado, con o sin agentes para la conservación tal como el cloruro de benzalconio. Para el empleo oftálmico pueden formularse las composiciones farmacéuticas incluso en un ungüento tal como la vaselina.

Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden administrarse, así mismo, con un aerosol nasal o mediante inhalación con el empleo de un nebulizador, de un inhalador para polvo seco o de un inhalador dosificador. Tales composiciones se preparan según técnicas, que son perfectamente conocidas en la galénica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución de sal común con alcohol bencílico o con otros agentes para la conservación adecuados, con favorecedores de la resorción para mejorar la biodisponibilidad, con hidrocarburos fluorados y/o con otros agentes para la solubilización o dispersantes, usuales.

Tal como ya se ha citado, los compuestos de conformidad con la invención pueden ser administrados a un paciente, a ser tratado, de manera sistémica en forma de una composición farmacéutica en una forma líquida adecuada, mediante inyección o infusión. En el cuerpo del paciente se encuentran diversos puntos y sistemas de órganos, que permiten que la composición farmacéutica, correctamente formulada, en tanto en cuanto sea inyectada o infundida, pase a través de todo el cuerpo y de todo el sistema orgánico del paciente tratado. En el caso de la inyección, se trata de una dosis individual de la composición farmacéutica, que se inyecta usualmente por medio de una jeringuilla en el tejido correspondiente. El tipo más frecuente de la inyección es intramuscular, intravenoso y subcutáneo. Por el contrario, en el caso de la infusión, se trata de una introducción lenta de la composición farmacéutica en el tejido correspondiente. El tipo más frecuente de infusión es la infusión intravenosa. A otros tipos de inyección o de infusión pertenecen la inyección o la infusión intraarterial, intradérmica o transdérmica (con inclusión también de subcutánea) o intraespinal, de manera especial intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el producto activo puede estar presente en forma de producto disuelto en solución. Esto representa el tipo más frecuente y el más preferente posible de una composición de este tipo, sin embargo se requiere un producto activo en una forma salina, que presente una solubilidad en agua medianamente buena. El disolvente más preferente posible, con distancia, para tales composiciones es el agua (o la solución de sal común). Ocasionalmente, pueden ser empleadas soluciones sobresaturadas, siendo éstas, sin embargo, problemáticas en lo que se refiere a su estabilidad y por lo tanto no son prácticas para el uso diario.

Cuando sea necesario obtener un compuesto preferente en una forma que presente la solubilidad en agua necesaria, como ocurre algunas veces, el técnico medio en la materia podrá preparar por medio de sus capacidades, una emulsión constituida por una dispersión de gotículas pequeñas de un líquido, que corresponde a la fase abierta o interna, en un segundo líquido, que corresponde a la fase cerrada o externa, con la que ésta sea miscible. Los dos líquidos se mantienen en estado emulsionado por medio de emulsionantes farmacéuticamente aceptables. Cuando el producto activo esté constituido por un aceite insoluble en agua, éste podrá ser administrado, por lo tanto, en una emulsión, en la que forme la fase abierta. Cuando el producto activo sea insoluble en agua pero, sin embargo, sea soluble en un disolvente no miscible con agua, podrá emplearse, así mismo, una emulsión. Aún cuando el producto activo haya sido empleado en el caso más frecuente como fase abierta o como fase interna de una emulsión denominada de aceite-en-agua, éste puede ser empleado, así mismo, como fase abierta o interna de una emulsión con inversión de fases, que se denomina usualmente como emulsión de agua-en-aceite. En este caso el producto activo es soluble en agua y podría elaborarse como simple solución acuosa. Tales emulsiones con inversión de fases se invierten, sin embargo, en el momento de la inyección o de la infusión en un medio acuoso, tal como la sangre, y ofrecen la ventaja de una dispersión rápida y más eficaz del producto activo en este medio acuoso que cuando se utiliza una solución acuosa. Las emulsiones con inversión de fases son preparadas con emulsionantes farmacéuticamente aceptables, adecuados, conocidos en el ramo.

Cuando el producto activo presente una solubilidad en agua limitada, podrá administrarse, así mismo, como producto sólido suspendido en forma coloidal o finamente dividida en una suspensión, que se prepara mediante el empleo de agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables, adecuados. Los productos sólidos suspendidos, que contienen al producto activo, pueden formularse así mismo como composiciones con liberación retardada, con liberación sostenida o bien con liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release).

Aún cuando la administración sistémica es llevada a cabo, en el caso más frecuente, mediante inyección o mediante infusión de un líquido, existen muchas situaciones en las cuales es ventajoso o incluso necesario administrar el producto activo en forma de producto sólido. La administración sistémica de productos sólidos se lleva a cabo mediante instilación, mediante inhalación o mediante insuflación de una composición farmacéutica en forma sólida adecuada, que contenga el producto activo. En el caso de la instilación del producto activo puede emplearse una implantación fija de la composición en un tejido corporal adecuado o en una cavidad corporal adecuada. La implantación puede contener una matriz constituida por substancias biológicamente compatibles y biodegradables, en la que están dispersadas partículas de un producto activo sólido, o en la que estén ocluidas posiblemente gotículas o celdillas aisladas de un producto activo líquido. La matriz debe ser degradada del mejor modo posible por el cuerpo y debe ser resorbida por completo. La composición de la matriz se elegirá preferentemente también de tal manera, que el producto activo sea liberado durante períodos de tiempo prolongados, incluso durante meses, en forma de una liberación controlada, de una liberación sostenida o bien de una liberación retardada (controlled-release, sustained-release o bien delayed-release).

El concepto de "implantación" designa en la mayoría de los casos una composición farmacéutica sólida, que contiene el producto activo, mientras que el concepto de "depósito" significa usualmente una composición farmacéutica líquida que contiene el producto activo, que se aplica en cualquier tejido corporal adecuado o en cualquier cavidad corporal adecuada y, de este modo, forma un depósito o una fuente, que migra lentamente en los tejidos y en los órganos circundantes y que después y finalmente se distribuye de manera sistémica. Sin embargo, estas diferencias no se respetan siempre estrictamente en el ámbito científico y por lo tanto se ha previsto que el alcance de la presente invención se extienda a las implantaciones líquidas y a los depósitos sólidos así como, incluso, a las formas mixtas respectivamente sólidas y líquidas. Los supositorios pueden considerarse como un tipo de implantación, puesto que contienen bases que son sólidas a la temperatura ambiente pero que, sin embargo, se funden a la temperatura corporal de un paciente y, de este modo, liberan al producto activo, con el que están equipadas, lentamente en el tejido circundante del cuerpo del paciente, con lo que el producto activo es resorbido y es transportado y, de este modo, es administrado de manera sistémica.

La administración sistémica puede llevarse a cabo así mismo por medio de la inhalación o por medio de la insuflación de un polvo, es decir de una composición en forma de partículas, que contenga el producto activo. A título de ejemplo, el producto activo, en forma de polvo, puede ser inhalado en el pulmón por medio de dispositivos usuales para la formación de aerosoles de formulaciones en forma de partículas. El producto activo puede ser administrado como formulación en forma de partículas incluso mediante insuflación, es decir mediante el simple espolvoreado o mediante el soplado o mediante la dispersión de otro tipo con dispositivos usuales para la formación de aerosoles de formulaciones en forma de partículas en los tejidos corporales adecuados o en las cavidades corporales adecuadas. Estas composiciones en forma de partículas pueden formularse así mismo según los principios perfectamente conocidos con materiales conocidos de tal manera que se obtenga un producto activo con liberación retardada, con liberación sostenida o bien con liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release).

A otras posibilidades para la administración sistémica, en las cuales se emplean los productos activos de conformidad con la invención bien en forma líquida o bien en forma sólida, pertenecen las vías de administración transdérmica, intranasal u oftálmica. De manera especial, pueden prepararse parches transdérmicos según una técnica conocida para la administración de medicamentos y pueden aplicarse sobre la piel del paciente que debe ser tratado, después de lo cual migra el producto activo a través de la epidermis y de las capas de la dermis de la piel del paciente como consecuencia de sus propiedades de solubilidad formuladas, siendo absorbido el producto activo como parte de la circulación general del paciente y a continuación y finalmente conduce a una distribución sistémica del producto activo a través de un período de tiempo prolongado, deseado. A éstos pertenecen, así mismo, las implantaciones que son administradas por debajo de la capa de la epidermis de la piel, es decir entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente tratado. Una implantación de este tipo se formula de conformidad con los principios y los materiales perfectamente conocidos, que son empleados frecuentemente en el caso de esta técnica de administración y puede prepararse de tal forma y manera, que el producto activo sea liberado en la circulación sistémica del paciente de acuerdo con el principio de una liberación controlada, de una liberación sostenida o bien de una liberación retardada (controlled-release, sustained-release o bien delayed-release). Tales implantaciones subepidérmicas (subcuticulares) pueden ser empleadas tan fácilmente como los parches transdérmicos y ofrecen una liberación igualmente eficaz pero, sin embargo, no están sometidos a la degradación, al deterioro o al desprendimiento ocasional que se debe a que el parche está expuesto sobre la capa externa de la piel del paciente.

En la descripción que precede, las composiciones farmacéuticas, que contienen un compuesto preferente, se han empleado los conceptos equivalentes de "administración", "administración de", "administrar" y "administra... un (e)", en relación a estas composiciones farmacéuticas. Estos conceptos significan en el presente contexto, que se pone a disposición de un paciente, que requiere ser tratado, una composición farmacéutica, de conformidad con la invención, por cualquiera de las vías de administración que han sido aquí descritas, estando constituido el producto activo por un compuesto preferente o por un profármaco, un derivado o un metabolito del mismo, el cual o bien los cuales sean adecuados para el tratamiento e una enfermedad, de un trastorno patológico o de un padecimiento de este tipo por parte del paciente, inducidos por la modulación de la actividad de la PDE VII o asociados con la misma. La presente invención se extiende, por lo tanto, a cualquier otro compuesto, que sea capaz en el momento de ser administrado a un paciente de poner a disposición de manera directa o indirecta un compuesto preferente. Tales compuestos son los conocidos profármacos y existe un gran número de formas establecidas de proceder para la obtención de tales formas de profármacos correspondientes a los compuestos preferentes.

La dosis o bien la dosificación en el caso del tratamiento o de la profilaxis de una enfermedad, de un trastorno patológico o bien de un padecimiento de este tipo, inducidos por la modulación de la actividad de la PDE VII o asociados con la misma, depende de diversos factores tales como el tipo de la inhibición, el tamaño del paciente, la finalidad del tratamiento, el tipo de la patología que debe ser tratada, la correspondiente composición farmacéutica empleada así como de las observaciones y de las conclusiones del médico que lleva a cabo el tratamiento.

En el caso de una forma de dosificación oral, por ejemplo de una tableta o de una cápsula, las cantidades de dosis adecuadas de los compuestos de conformidad con la invención están comprendidas entre aproximadamente 0,1 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 50,0 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, de manera preferente entre aproximadamente 5,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 5,0 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, de manera muy preferente entre aproximadamente 10,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 1,0 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, en el caso más preferente posible entre aproximadamente 20,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de producto activo/kg de peso corporal y día.

Cuando la forma de dosificación sea administrada por vía tópica sobre los bronquios y sobre el pulmón, por ejemplo mediante un inhalador de polvo o mediante un nebulizador, las cantidades de dosificación adecuadas de los compuestos se encuentran comprendidas entre aproximadamente 0,001 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 10,0 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, de manera preferente están comprendidas entre aproximadamente 0,5 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, en el caso más preferente están comprendidas entre 1,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,1 mg de peso corporal y día, en el caso más preferente posible están comprendidas entre aproximadamente 2,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,05 mg de producto activo/kg de peso corporal y día.

Con el fin de explicar el intervalo de la dosis diaria oral, que podrían emplearse como se ha descrito precedentemente, y con ayuda de un peso corporal típico comprendido entre 10 kg y 100 kg, las cantidades de dosificación adecuadas de los compuestos de conformidad con la invención se encuentran comprendidas entre aproximadamente 1,0 y 10,0 \mug y 500,0 y 5.000,0 mg del producto activo con un compuesto preferente por día, de manera preferente entre aproximadamente 50,0 y 500,0 \mug y 50,0 y 500,0 mg del producto activo con un compuesto preferente por día, en el caso más preferente entre aproximadamente 100,0 y 1.000,0 \mug y 10,0 y 100,0 mg de un producto activo con un compuesto preferente por día, en el caso más preferente posible entre aproximadamente 200,0 y 20.000 \mug y aproximadamente entre 5,0 y 500 mg del producto activo con un compuesto preferente por día. Este intervalo de dosificación representa cantidades totales de dosificación del producto activo por día para un paciente determinado. La frecuencia con que sea administrada una dosis por día depende de factores farmacológicos y farmacocinéticos tales como del tiempo de semivida del producto activo, que representa su velocidad de catabolización y de eliminación (clearance), así como del nivel en plasma sanguíneo mínimo y óptimo o bien de otros niveles del producto activo en los líquidos corporales en un paciente, que sean necesarios para una actividad terapéutica.

A la hora de determinar el número de dosis por día y la cantidad de producto activo por dosis, a ser administrada, debe tenerse en consideración también un gran número de otros factores. Otro factor de este tipo es, así mismo, la correspondiente reacción del paciente tratado. De este modo, se administrarán por día, por ejemplo, para el empleo del producto activo destinado al tratamiento o a la profilaxis de asma en el caso de la administración tópica mediante inhalación por aerosol en los pulmones, entre una y cuatro dosis, constituidas por el accionamiento de un dispositivo suministrador, es decir "golpes de pulverización" de un inhalador, conteniendo cada dosis aproximadamente 50,0 \mug hasta aproximadamente 10,0 mg de producto activo.

La invención se refiere, así mismo, a los medicamentos con, al menos, un compuesto de conformidad con la invención y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.

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En lo que antecede, y a continuación, todas las temperaturas se han indicado en ºC. En los ejemplos siguientes el concepto de "elaboración usual" significa: se añade agua, en caso necesario, se ajusta, en caso necesario, a valores del pH comprendidos entre 2 y 10, según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.

Espectrometría de masas (MS) (ionización por choque electrónico) M^{+}

FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)^{+}

Ejemplo 1

1.1: Se añade, gota a gota, a 0ºC una solución de 0,68 g de nitrito de sodio en 20 ml de agua a una solución de 1,05 g de p-toluidina en 2,4 ml de HCl concentrado. La solución contiene 1,51 g de hidrocloruro de 4-metil-fenildiazonio y se hace reaccionar inmediatamente.

1.2: Se combina una solución de 55 g del éster de etilo del ácido 2-(isobutiril)-acético ("AA") en 210 ml de tolueno, con 30 g de dinitrilo del ácido malónico, 3,3 g de acetato de amonio y 4 ml de ácido acético y se hierven durante 1 hora en el separador de agua, a 130ºC. Se elabora de manera usual y se obtienen 41,0 g del éster de etilo del ácido 4,4-dician-3-isopropil-but-3-enoico ("AB"), punto de ebullición 95-99ºC a 0,4 mbar.

1.3: Se añaden 3,45 g de acetato de sodio a una solución de 2,0 g de "AB" en 52 g de etanol, se agita durante 10 minutos, se enfría 0ºC y se aportan a la solución fría 1,51 g de hidrocloruro de 4-metil-fenildiazonio. Se continúa la agitación durante 1 hora a 0ºC. Se alcaliniza con solución de amoniaco, se elabora de manera usual y se obtienen 3,1 g del éster de etilo del ácido 5-cian-6-imino-4-isopropil-1-p-tolil-1,6-dihidro-piridazin-3-carboxílico ("AC") en forma de aceite.

1.4: Se añaden a una solución de 3,1 g de "AC" en 38 ml de ácido acético (100%), a 14ºC, en porciones, 4,1 g de polvo de cinc. Se prosigue la agitación durante 1 hora, se filtra, se lava con un poco de ácido acético glacial y con un poco de diclorometano. El filtrado se combina con 400 ml de agua, se agita durante otros 30 minutos, se separa y se lava con agua. Tras el secado se obtienen 2,6 g del éster de etilo del ácido 5-amino-4-cian-3-isopropil-1-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxílico ("AD"), F. 156ºC.

1.5: Se agita durante 2 horas, a 105ºC, una solución de 800 mg de "AD" en 12 ml de ácido fórmico (98-100%). El disolvente se elimina y el residuo se cristaliza en isopropanol. Se obtienen 600 mg del éster de etilo del ácido 5-isopropil-4-oxo-7-p-tolil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

De manera análoga se obtienen, mediante reacción de

el éster de etilo del ácido 5-amino-4-cian-3-metil-1-(3-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-amino-4-cian-3-metil-1-(2-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-amino-4-cian-3-metil-1-(2-flúorfenil)-1H-pirrol-2-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-amino-4-cian-3-propil-1-(2-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico,

el éster de etilo del ácido 5-amino-4-cian-3-metil-1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico,

el éster de metilo del ácido 5-amino-4-cian-3-metil-1-(2-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico,

el éster de metilo del ácido 5-amino-4-cian-3-metil-1-fenil-1H-pirrol-2-carboxílico,

el éster de metilo del ácido 5-amino-4-cian-3-metil-1-(2-tienil)-1H-pirrol-2-carboxílico,

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con el ácido fórmico, los compuestos siguientes

el éster de metilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-fenil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico,

el éster de metilo del ácido 5-metil-4-oxo-7-(2-tienil)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

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Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:

Ejemplo A

Viales para inyección

Se ajusta una solución de 100 g de un producto activo, de conformidad con la invención, y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.

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Ejemplo B

Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo, de conformidad con la invención, con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.

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Ejemplo C

Solución

Se prepara una solución a partir de 1 g de un producto activo, de conformidad con la invención, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, de 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y de 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio.

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Ejemplo D

Ungüentos

Se mezclan 500 mg de un producto activo, de conformidad con la invención, con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

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Ejemplo E

Tabletas

Se prensa una mezcla de 1 kg de producto activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio, de modo habitual, para dar tabletas, de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.

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Ejemplo F

Grageas

Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, que a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

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Ejemplo G

Cápsulas

Se cargan 2 kg de producto activo, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.

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Ejemplo H

Ampollas

Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims

1. Compuestos elegidos entre el grupo formado por

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2. Compuestos según la reivindicación 1 a título de inhibidores de la fosfodiesterasa VII.

3. Compuestos según la reivindicación 1 y sus sales y solvatos, fisiológicamente aceptables para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades, que puedan ser combatidas o influenciadas por medio de compuestos con actividad inhibidora de la PDE VII

4. Medicamento que contiene, al menos, un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.

5. Empleo de los compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales o de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que sufra una enfermedad o un trastorno inducido por la isozima de la PDE VII, en su papel en la regulación de la activación de la desgranulación de los eosinófilos humanos.

6. Empleo según la reivindicación 5 de los compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales o de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado a combatir las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, el psoriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, los trastornos auto-inmunes tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, el Diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los trasplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.

7. Empleo según la reivindicación 5 o 6 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de una o de varios trastornos y de uno o de varios padecimientos patológicos, elegidos entre el grupo de las siguientes enfermedades:

\quad: las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria elegido entre el grupo que comprende el asma; la neumoconiosis, la neumonía eosinófila; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); la bronquitis crónica inclusiva COPD, el enfisema pulmonar o la disnea asociada con la misma; la COPD caracterizada por una obstrucción progresiva, irreversible, de las vías respiratorias, el shock pulmonar (adult respiratory distress síndrome, ARDS) así como un acentuación de la hipersensibilidad de las vías respiratorias como consecuencia de la terapia con otros medicamentos;

\quad: la bronquitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis o la bronquitis elegida entre el grupo que comprende la bronquitis aguda; la bronquitis laringotraqueal aguda, la bronquitis generadas por los cacahuetes, la bronquitis catarral, la bronquitis cruposa, la bronquitis sin expectoración, la bronquitis asmática infecciosa; la bronquitis con expectoración, la bronquitis producida por estafilococos o por estreptococos; así como la bronquitis vesicular;

\quad: la psoriasis;

\quad: la lesión hepática;

8. Empleo según la reivindicación 5, 6 o 7 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de (1) las enfermedades inflamatorias y de los padecimientos inflamatorios, con inclusión de la inflamación de las articulaciones, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, el colon irritado, la colitis ulcerativa, la glomerulonefritis crónica, la dermatitis así como el Morbus Crohn, (2) las enfermedades y los padecimientos de las vías respiratorias, con inclusión del asma, el shock pulmonar, la pulmonitis crónica, la bronquitis, la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias como la silicosis, (3) las enfermedades infecciosas y los padecimientos infecciosos con inclusión de la sepsis, el shock séptico, el shock endotóxico, la sepsis gram-negativa, el síndrome del shock tóxico, la fiebre o bien la mialgia provocadas por infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, así como la gripe; (4) las enfermedades y los padecimientos inmunes, con inclusión de la diabetes autoinmune, el lupus sistémico eritematoso, la reacción GvH, el rechazo de los transplantes extraños, la esclerosis múltiple, el psoriasis y la rinitis alérgica, así como (5) otras enfermedades y otros padecimientos, entre los que se encuentran las enfermedades de la resorción ósea, la lesión producida por reperfusión. la caquexia secundaria debida a una infección o a una malignidad, la caquexia secundaria debida al SIDA, la infección con el virus de inmunodeficiencia humano (Human Immunodeficiency Virus) (VIH) o el complejo relacionado con el SIDA (ARC), la formación de queloide, la formación de tejido cicatricial, la Diabetes mellitus de tipo 1 así como la leucemia.

9. Empleo según la reivindicación 8 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades del miocardio.

10. Empleo según la reivindicación 9 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del miocardio, presentando estas enfermedades del miocardio propiedades inflamatorias e inmunológicas.

11. Empleo según la reivindicación 10 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad cardiaca coronaria, una lesión reversible o irreversible producida por isquemia de miocardio/reperfusión, un fallo cardíaco agudo o crónico y una restenosis, con inclusión de la restenosis in-stent y la restenosis stent-in-stent.