JPH09110691A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
- Publication number
- JPH09110691A JPH09110691A JP7267560A JP26756095A JPH09110691A JP H09110691 A JPH09110691 A JP H09110691A JP 7267560 A JP7267560 A JP 7267560A JP 26756095 A JP26756095 A JP 26756095A JP H09110691 A JPH09110691 A JP H09110691A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- acceptable salt
- methyl
- active ingredient
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】消化管で良好に吸収され、かつ速やかに活性体
となり、強力なアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を奏し、
降圧薬としてより有用な医薬組成物を提供するものであ
る。 【解決手段】 一般式 【化５】 〔式中、Ｒ1 は低級アルキル基であり、Ｒ2 は低級アル
カノイル基であり、Ｒ3及びＲ4 は低級アルキル基を表
すか、又は互いに末端で結合して炭素数３〜６のアルキ
レン基を形成する〕で示されるイミダゾピリジン誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
医薬組成物。
となり、強力なアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を奏し、
降圧薬としてより有用な医薬組成物を提供するものであ
る。 【解決手段】 一般式 【化５】 〔式中、Ｒ1 は低級アルキル基であり、Ｒ2 は低級アル
カノイル基であり、Ｒ3及びＲ4 は低級アルキル基を表
すか、又は互いに末端で結合して炭素数３〜６のアルキ
レン基を形成する〕で示されるイミダゾピリジン誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬組成物に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンＩＩは、アンジオテン
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させるとともに副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進することにより血圧
を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩの拮抗
物質は、高血圧の治療剤として利用し得ることが知られ
ている。
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させるとともに副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進することにより血圧
を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩの拮抗
物質は、高血圧の治療剤として利用し得ることが知られ
ている。
【０００３】上記作用機序にもとづく降圧薬として、例
えば、特開平５−２７９３６１号には２−低級アルキル
−５−低級アルカノイル−３−（置換ビフェニリル）メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸等のイミダゾピリジン
誘導体またはその薬理的に許容しうる塩が記載されてい
る。
えば、特開平５−２７９３６１号には２−低級アルキル
−５−低級アルカノイル−３−（置換ビフェニリル）メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸等のイミダゾピリジン
誘導体またはその薬理的に許容しうる塩が記載されてい
る。
【０００４】しかしながら、上記既知化合物は、薬物を
経口投与する場合において消化管での吸収が良好でな
い、あるいは消化管での吸収が高くても、吸収された化
合物が血漿中で活性体になりにくいものであったため、
消化管で良好に吸収され、かつその吸収後、速やかに血
漿中で活性体の形となり、優れたアンジオテンシンＩＩ
拮抗作用を発揮する薬剤が望まれていた。
経口投与する場合において消化管での吸収が良好でな
い、あるいは消化管での吸収が高くても、吸収された化
合物が血漿中で活性体になりにくいものであったため、
消化管で良好に吸収され、かつその吸収後、速やかに血
漿中で活性体の形となり、優れたアンジオテンシンＩＩ
拮抗作用を発揮する薬剤が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、消化管で良
好に吸収され、かつ速やかに活性体となり、強いアンジ
オテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規イミダゾピリジン
誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するもの
である。
好に吸収され、かつ速やかに活性体となり、強いアンジ
オテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規イミダゾピリジン
誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するもの
である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒ1 は低級アルキル基を表し、Ｒ
2 は低級アルカノイル基を表し、Ｒ3及びＲ4 は低級ア
ルキル基を表すか、又は互いに末端で結合して炭素数３
〜６のアルキレン基を形成する〕で示されるイミダゾピ
リジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成
分としてなる医薬組成物に関する。
2 は低級アルカノイル基を表し、Ｒ3及びＲ4 は低級ア
ルキル基を表すか、又は互いに末端で結合して炭素数３
〜６のアルキレン基を形成する〕で示されるイミダゾピ
リジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成
分としてなる医薬組成物に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるイミダゾ
ピリジン誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上特に好ましい化合
物としては、２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・（３
−ペンチル）オキシカルボニルオキシメチルエステル及
び２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシメチルエステル等があげられる。
ピリジン誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上特に好ましい化合
物としては、２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・（３
−ペンチル）オキシカルボニルオキシメチルエステル及
び２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシメチルエステル等があげられる。
【００１０】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容し
うる塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的
に許容しうる塩としては、例えば、その優れた結晶性か
ら塩酸塩を好適に用いることができる。
誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容し
うる塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的
に許容しうる塩としては、例えば、その優れた結晶性か
ら塩酸塩を好適に用いることができる。
【００１１】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が
存在し得るが、本発明の有効成分はこれら光学異性体及
びその混合物をいずれも含むものである。
誘導体〔Ｉ〕には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が
存在し得るが、本発明の有効成分はこれら光学異性体及
びその混合物をいずれも含むものである。
【００１２】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕は、経口的に投与するのに適しているが、
もちろん非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）に
も投与することができる。
誘導体〔Ｉ〕は、経口的に投与するのに適しているが、
もちろん非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）に
も投与することができる。
【００１３】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バイレイショデンプン等）または湿潤剤（ラウリ
ル硫酸ナトリウム等）等慣用のものを何れも使用でき
る。
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バイレイショデンプン等）または湿潤剤（ラウリ
ル硫酸ナトリウム等）等慣用のものを何れも使用でき
る。
【００１４】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用
いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
ば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用
いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【００１５】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜
０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜
０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
【００１６】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【００１７】
【化３】
【００１８】〔式中、Ｙは水素原子または保護基を表
し、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示される化合
物、その塩又はそのカルボキシル基における反応性誘導
体と一般式〔ＩＩＩ〕
し、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示される化合
物、その塩又はそのカルボキシル基における反応性誘導
体と一般式〔ＩＩＩ〕
【００１９】
【化４】
【００２０】〔式中、Ｘは反応性残基を表し、他の記号
は前記と同一意味を示す。〕で示される化合物とを反応
させた後、Ｙが保護基である場合は、生成物から当該保
護基を除去することにより製造することができる。
は前記と同一意味を示す。〕で示される化合物とを反応
させた後、Ｙが保護基である場合は、生成物から当該保
護基を除去することにより製造することができる。
【００２１】化合物〔ＩＩ〕、その塩又はそのカルボキ
シル基における反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕との反
応は、常法に従って実施することができる。
シル基における反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕との反
応は、常法に従って実施することができる。
【００２２】例えば、遊離の化合物〔ＩＩ〕又はその塩
と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、適当な溶媒中（例え
ば、ジ低級アルキルホルムアミド等）、冷却〜加熱下、
脱酸剤（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属
等）の存在下に実施することができる。
と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、適当な溶媒中（例え
ば、ジ低級アルキルホルムアミド等）、冷却〜加熱下、
脱酸剤（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属
等）の存在下に実施することができる。
【００２３】また上記反応により生成した化合物が保護
基をもつ場合、当該保護基は、常法に従って容易に除去
することができる。当該保護基としては、例えばトリチ
ル基等があげられる。
基をもつ場合、当該保護基は、常法に従って容易に除去
することができる。当該保護基としては、例えばトリチ
ル基等があげられる。
【００２４】かくして得られた化合物〔Ｉ〕がラセミ体
の場合、当該ラセミ化合物〔Ｉ〕は、常法に従って容易
に光学分割することができる。
の場合、当該ラセミ化合物〔Ｉ〕は、常法に従って容易
に光学分割することができる。
【００２５】本明細書中において、低級アルキル基とし
ては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のものを
表し、低級アルカノイル基としては、炭素数２〜６、好
ましくは炭素数２〜４のものを表す。
ては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のものを
表し、低級アルカノイル基としては、炭素数２〜６、好
ましくは炭素数２〜４のものを表す。
【００２６】また、炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられ、炭素数２〜４のアルカノイル基と
しては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル基等があげられ、炭素数３〜６のアルキレン基とし
ては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチ
レン基、ヘキサメチレン基等があげられる。
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられ、炭素数２〜４のアルカノイル基と
しては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル基等があげられ、炭素数３〜６のアルキレン基とし
ては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチ
レン基、ヘキサメチレン基等があげられる。
【００２７】実験例１ （麻酔犬におけるアンジオテンシンＩＩ昇圧抑制作用）
正常血圧のイヌ（体重１２．０〜１６．８ｋｇ；１群２
匹）をペントバルビタールで麻酔後、１％Ｎｉｋｋｏｌ
溶液に溶解または懸濁した検体０．３ｍｇ／ｋｇを十二
指腸内投与した。検体を投与してから、１５分、３０分
及び６０分後にアンジオテンシンＩＩを静脈内投与し、
アンジオテンシンＩＩ昇圧に対する検体の昇圧抑制作用
を次式に従って算出される昇圧抑制率 (％）で評価し
た。
正常血圧のイヌ（体重１２．０〜１６．８ｋｇ；１群２
匹）をペントバルビタールで麻酔後、１％Ｎｉｋｋｏｌ
溶液に溶解または懸濁した検体０．３ｍｇ／ｋｇを十二
指腸内投与した。検体を投与してから、１５分、３０分
及び６０分後にアンジオテンシンＩＩを静脈内投与し、
アンジオテンシンＩＩ昇圧に対する検体の昇圧抑制作用
を次式に従って算出される昇圧抑制率 (％）で評価し
た。
【００２８】
【数１】
【００２９】結果は、昇圧抑制率 (％）が最大となった
ものの値を下記第１表に記載した。
ものの値を下記第１表に記載した。
【００３０】
【表１】
【００３１】製造例１ （１）２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチルエス
テル・１／２フマル酸塩３００ｇをクロロホルム２リッ
トルと水１リットルの混合液に懸濁させ、炭酸水素ナト
リウム５０ｇを加えて中和し、２−ｎ−プロピル−５−
アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸・メチルエステル２７０ｇを得る。
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチルエス
テル・１／２フマル酸塩３００ｇをクロロホルム２リッ
トルと水１リットルの混合液に懸濁させ、炭酸水素ナト
リウム５０ｇを加えて中和し、２−ｎ−プロピル−５−
アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸・メチルエステル２７０ｇを得る。
【００３２】次いで、本品２７０ｇをクロロホルム１．
５リットルに溶解し、トリエチルアミン６５ｇ及びトリ
チルクロリド１５８ｇを加え、室温で一夜撹拌する。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、エタノール−エー
テル混液より再結晶して、２−ｎ−プロピル−５−アセ
チル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸・メチルエステル３２５．８ｇを
得る。
５リットルに溶解し、トリエチルアミン６５ｇ及びトリ
チルクロリド１５８ｇを加え、室温で一夜撹拌する。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、エタノール−エー
テル混液より再結晶して、２−ｎ−プロピル−５−アセ
チル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸・メチルエステル３２５．８ｇを
得る。
【００３３】Ｍ．Ｐ．１８８−１８９℃（分解） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２（Ｍ＋Ｈ），２４３
（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５及び０．９６（とも
にｔ，Ｊ＝７．３，あわせて３Ｈ），１．７３及び２．
２０（ともにｓ，あわせて３Ｈ）。
（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５及び０．９６（とも
にｔ，Ｊ＝７．３，あわせて３Ｈ），１．７３及び２．
２０（ともにｓ，あわせて３Ｈ）。
【００３４】（２）本品３１８ｇをエタノール２リット
ルとテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合液に懸濁さ
せ、水酸化ナトリウム２０．０ｇの水２０ｍｌ溶液を加
え、室温で一夜撹拌する。次いで溶媒を留去し、クロロ
ホルム２リットルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をエーテルで粉末化して、２−ｎ−プロピル−
５−アセチル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸３１９ｇを得る。
ルとテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合液に懸濁さ
せ、水酸化ナトリウム２０．０ｇの水２０ｍｌ溶液を加
え、室温で一夜撹拌する。次いで溶媒を留去し、クロロ
ホルム２リットルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をエーテルで粉末化して、２−ｎ−プロピル−
５−アセチル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸３１９ｇを得る。
【００３５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２８（Ｍ＋
１），２４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９及び０．７９
（ともにｔ，Ｊ＝７．４，あわせて３Ｈ），１．５６及
び２．０２（ともにｓ，あわせて３Ｈ）。
１），２４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９及び０．７９
（ともにｔ，Ｊ＝７．４，あわせて３Ｈ），１．５６及
び２．０２（ともにｓ，あわせて３Ｈ）。
【００３６】（３）本品２．９２ｇをジメチルホルムア
ミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．８３ｇを加え
た後氷冷し、３−ペンチルオキシカルボニルオキシメチ
ルクロリド０．８７ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を滴下する。滴下後、室温に戻し一夜攪拌する。酢酸
エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、２−ｎ−プ
ロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１−トリチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・３−ペンチ
ルオキシカルボニルオキシメチルエステル２．９５ｇを
カラメル状物として得る。
ミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．８３ｇを加え
た後氷冷し、３−ペンチルオキシカルボニルオキシメチ
ルクロリド０．８７ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を滴下する。滴下後、室温に戻し一夜攪拌する。酢酸
エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、２−ｎ−プ
ロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１−トリチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・３−ペンチ
ルオキシカルボニルオキシメチルエステル２．９５ｇを
カラメル状物として得る。
【００３７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７２（Ｍ＋
Ｈ），２４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．６０（１Ｈ，ｑｕｉｎ
ｔ），５．１８（２Ｈ，ＡＢｑ），５．６１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。
Ｈ），２４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．６０（１Ｈ，ｑｕｉｎ
ｔ），５．１８（２Ｈ，ＡＢｑ），５．６１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。
【００３８】（４）本品２．９２ｇに氷冷下８５％ギ酸
２０ｍｌを加え、室温に戻し１時間攪拌する。反応液を
氷水で希釈後、不溶物をろ去、洗浄する。次いで氷冷
下、飽和炭酸水素ナトリウムで中和後、クロロホルムで
抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、２−ｎ−
プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸・３−ペンチルオキシカルボ
ニルオキシメチルエステル２．０９ｇをカラメル状物と
して得る。さらに本品０．５０ｇをエタノールに溶解
し、２７％塩化水素−エタノール溶液を加えた後、溶媒
を減圧留去する。残渣をエタノール−エーテル混液より
再結晶して、２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・３−
ペンチルオキシカルボニルオキシメチルエステル・塩酸
塩０．３１ｇを得る。
２０ｍｌを加え、室温に戻し１時間攪拌する。反応液を
氷水で希釈後、不溶物をろ去、洗浄する。次いで氷冷
下、飽和炭酸水素ナトリウムで中和後、クロロホルムで
抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、２−ｎ−
プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸・３−ペンチルオキシカルボ
ニルオキシメチルエステル２．０９ｇをカラメル状物と
して得る。さらに本品０．５０ｇをエタノールに溶解
し、２７％塩化水素−エタノール溶液を加えた後、溶媒
を減圧留去する。残渣をエタノール−エーテル混液より
再結晶して、２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・３−
ペンチルオキシカルボニルオキシメチルエステル・塩酸
塩０．３１ｇを得る。
【００３９】Ｍ．Ｐ．：１９８−２００℃（分解） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０（Ｍ＋Ｈ），２０７
（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５４（１Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ）。
（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５４（１Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ）。
【００４０】製造例２〜３ （１）製造例１−（２）で得た２−ｎ−プロピル−５−
アセチル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸と対応化合物〔ＩＩＩ〕を製
造例１−（３）と同様に処理することにより、下記第２
表記載の化合物を得る。
アセチル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸と対応化合物〔ＩＩＩ〕を製
造例１−（３）と同様に処理することにより、下記第２
表記載の化合物を得る。
【００４１】
【表２】
【００４２】（２）上記生成物を製造例１−（４）と同
様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得
る。
様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得
る。
【００４３】
【表３】
【００４４】参考例１ クロロギ酸メチル２５.０ｇ、スルフリルクロリド３５.
７ｇ及びα,α’−アゾビスイソブチロニトリル１００
ｍｇの混合物を８時間加熱還流する。冷却後ヘキサン１
５０ｍｌで希釈し、冷却下に３−ペンタノール２４.０
ｇを加える。
７ｇ及びα,α’−アゾビスイソブチロニトリル１００
ｍｇの混合物を８時間加熱還流する。冷却後ヘキサン１
５０ｍｌで希釈し、冷却下に３−ペンタノール２４.０
ｇを加える。
【００４５】氷冷撹拌下にピリジン４２.０ｇを２０分
間かけて滴下後、室温で一晩撹拌する。反応後、ヘキサ
ン２００ｍｌを加え、水洗、乾燥、ろ過後、溶媒を留去
する。
間かけて滴下後、室温で一晩撹拌する。反応後、ヘキサ
ン２００ｍｌを加え、水洗、乾燥、ろ過後、溶媒を留去
する。
【００４６】残査を減圧蒸留して３−ペンチルオキシカ
ルボニルオキシメチルクロリド２６.３ｇを得る。
ルボニルオキシメチルクロリド２６.３ｇを得る。
【００４７】Ｂ.ｐ. １０２〜１０５℃（３４ｍｍＨ
ｇ） 参考例２〜３ クロロギ酸メチル、スルフリルクロリド及び原料化合物
を参考例１と同様に処理して、下記第４表記載化合物を
得る。
ｇ） 参考例２〜３ クロロギ酸メチル、スルフリルクロリド及び原料化合物
を参考例１と同様に処理して、下記第４表記載化合物を
得る。
【００４８】
【表４】
【００４９】
【発明の効果】本発明の有効成分であるイミダゾピリジ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、従来
既知のイミダゾピリジン誘導体に較べ、より優れたアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用及び／又は高血圧自然発生ラ
ット（ＳＨＲ）における降圧作用を有するので、本発明
の医薬組成物は、高血圧症、腎炎、糖尿病性腎炎、原発
性アルドステロン症、動脈硬化症、痴呆症、脳循環不
全、慢性心不全又は狭心症の治療及び／又は予防用医薬
組成物として使用することができる。
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、従来
既知のイミダゾピリジン誘導体に較べ、より優れたアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用及び／又は高血圧自然発生ラ
ット（ＳＨＲ）における降圧作用を有するので、本発明
の医薬組成物は、高血圧症、腎炎、糖尿病性腎炎、原発
性アルドステロン症、動脈硬化症、痴呆症、脳循環不
全、慢性心不全又は狭心症の治療及び／又は予防用医薬
組成物として使用することができる。
【００５０】さらに、本発明の有効成分であるイミダゾ
ピリジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩
は、消化管で良好に吸収され、かつ速やかに活性体とな
って、高い血中濃度を示し、特に経口剤として安全かつ
適切に使用することができる。
ピリジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩
は、消化管で良好に吸収され、かつ速やかに活性体とな
って、高い血中濃度を示し、特に経口剤として安全かつ
適切に使用することができる。
【００５１】また、本発明の有効成分であるイミダゾピ
リジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、
毒性が低く高い安全性を有する。例えば、ラットに２−
ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・３−ペンチルオキシカ
ルボニルオキシメチルエステル・塩酸塩を１８００ｍｇ
／ｋｇ経口投与した場合、１４日間経過しても死亡例は
観察されなかった。
リジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、
毒性が低く高い安全性を有する。例えば、ラットに２−
ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・３−ペンチルオキシカ
ルボニルオキシメチルエステル・塩酸塩を１８００ｍｇ
／ｋｇ経口投与した場合、１４日間経過しても死亡例は
観察されなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＱ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＱ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｅ
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は低級アル
カノイル基を表し、Ｒ3及びＲ4 は低級アルキル基を表
すか、又は互いに末端で結合して炭素数３〜６のアルキ
レン基を形成する〕で示されるイミダゾピリジン誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
医薬組成物。 - 【請求項２】 ２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・（３
−ペンチル）オキシカルボニルオキシメチルエステル又
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
組成物。 - 【請求項３】 ２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル又は
その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組
成物。 - 【請求項４】 薬理的に許容しうる塩が塩酸塩である請
求項１、２又は３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 アンジオテンシンＩＩ拮抗薬である請求
項１、２、３又は４記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 高血圧症、腎炎、糖尿病性腎炎、原発性
アルドステロン症、動脈硬化症、痴呆症、脳循環不全、
慢性心不全又は狭心症の治療及び／又は予防剤である請
求項１、２、３、４又は５記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7267560A JPH09110691A (ja) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7267560A JPH09110691A (ja) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110691A true JPH09110691A (ja) | 1997-04-28 |
Family
ID=17446507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7267560A Withdrawn JPH09110691A (ja) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09110691A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012534A1 (en) * | 1997-09-10 | 1999-03-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Peroxisome proliferator-activated receptor controllers |
-
1995
- 1995-10-17 JP JP7267560A patent/JPH09110691A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012534A1 (en) * | 1997-09-10 | 1999-03-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Peroxisome proliferator-activated receptor controllers |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69215965T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH08269060A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| JPWO1999020620A1 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| CN105121429A (zh) | 补体途径调节剂和其用途 | |
| JPH04230681A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| FR2673427A1 (fr) | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| JPWO1993015057A1 (ja) | ピリジンカルボキシイミダミド化合物およびその使用 | |
| JP3093419B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| WO1997026242A1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| JPH05504146A (ja) | シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤 | |
| JPH09110691A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2567593B2 (ja) | イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤 | |
| JP3116256B2 (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| EP0342577B1 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| JPH07242670A (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH083162A (ja) | イミダゾピリジン誘導体及びその製法 | |
| JPH10510517A (ja) | キサンチンオキシダーゼ抑制剤の抗虚血剤としての使用 | |
| JPH04120072A (ja) | アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体 | |
| JP2799186B2 (ja) | 光学活性ピリダジノン誘導体 | |
| US5753672A (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| JPH08208640A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを含有する心不全治療薬 | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH10298197A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20040511 |