ES2314212T3 - Compuestos arilsulfonamidobencilicos. - Google Patents

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ES2314212T3 ES03735124T ES03735124T ES2314212T3 ES 2314212 T3 ES2314212 T3 ES 2314212T3 ES 03735124 T ES03735124 T ES 03735124T ES 03735124 T ES03735124 T ES 03735124T ES 2314212 T3 ES2314212 T3 ES 2314212T3
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heteroalkyl
compound
halogen
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Xian Yun Jiao
Frank Kayser
David J. Kopecky
Sharon Mckendry
Derek E. Piper
Andrew K. Shiau
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Amgen Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 es un elemento elegido entre el grupo formado por (Ver fórmula) en los que R 11 es un elemento se elige entre el grupo formado por halógeno, nitro, ciano, R 12 , OR 12 , SR 12 , NHR 12 , N(R 12 )2, cicloalquilo C4-C8, cicloalquenilo C5-C8, COR 12 , CO2R 12 , CONHR 12 , CON(R 12 )2 arilo, aril-alquilo C1-C4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C4; en el que cada R 12 es alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, haloalquilo C1-C8 o dos grupos R 12 unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones y cualquier porción alquilo de R 11 está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, OR 13 , NHSO2R 14 y NHC(O)R 13 , y cualquier porción arilo o heteroarilo de R 11 está opcionalmente sustituida de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R 14 , OR 13 , SR 13 , N(R 13 )2, NHSO2R 14 , NHC(O)R 13 , fenilo, fenilalquilo C1-C8 y fenil-heteroalquilo C2-C8; cada R 13 se elige con independencia entre H, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8 y haloalquilo C1-C8 y cada R 14 se elige con independencia entre alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8 y haloalquilo C1-C8; u opcionalmente, R 11 se combina con X o con Y para formar un anillo monocíclico de cinco o seis eslabones o bicíclico fusionado que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S; cada R 18 se elige con independencia entre H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, haloalquilo C1-C8, arilo y heteroarilo; X es un elemento elegido entre el grupo formado por H, NH2, NHR 15 , NHSO2R 15 , OH u OR 15 , dicho R 15 es alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8 o haloalquilo C1-C8; o se combina con R 11 del modo antes descrito; Y es fluoralquilo C1-C4; o se combina con R 11 del modo antes descrito; R 2 es un elemento elegido entre el grupo formado por H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilalquilo C4-C8, en los que cualquier porción alquilo de R 2 está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; u opcionalmente R 2 se combina con R 4 para formar un anillo fusionado de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S; R 3 es un elemento que se elige entre el grupo formado por arilo y heteroarilo, dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R 16 , OR 16 , SR 16 , COR 16 , CO2R 16 , NHR 16 , N(R 16 )2, CONHR 16 , CON(R 16 )2, NHSO2R 16 , NHC(O)R 16 , fenilo, fenilalquilo C1-C8 y fenil-heteroalquilo C2-C8; en el que cada R 16 se elige con independencia entre alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8 y haloalquilo C1-C8, o dos grupos R 16 unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones; el subíndice n es un número entero de 0 a 3; y cada R 4 se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R 17 , OR 17 , SR 17 , COR 17 , CO2R 17 , N(R 17 )2 y CON(R 17 )2, cada R 17 se elige con independencia entre H, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8 y haloalquilo C1-C8, o dos grupos R 17 unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos arilsulfonamidobencílicos.
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Antecedentes de la invención
Se utiliza el colesterol para la síntesis de ácidos biliares en el hígado, la fabricación y reparación de membranas celulares y la síntesis de hormonas esteroides. Hay fuentes exógenas y endógenas de colesterol. Un americano medio consumen unos 450 mg de colesterol al día y produce otros 500-1.000 mg en el hígado y otros tejidos. Otra fuente son los 500-1.000 mg de colesterol biliar, secretados a diario al intestino; en torno al 50 por ciento se reabsorbe (circulación enterohepática). La acumulación del exceso de colesterol en las paredes arteriales puede traducirse en aterosclerosis, que se caracteriza por la formación de placa. Las placas obstaculizan el flujo sanguíneo, facilitan la formación de coágulos y finalmente pueden provocar ataques cardíacos, apoplejía y claudicación. Se ha enfocado el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de la aterosclerosis y otras enfermedades asociadas con metabolismo del colesterol después de acceder a una mejor comprensión de los mecanismos biológicos que intervienen en él. Muy recientemente
se han identificado los receptores X del hígado (LXR) como componentes clave de la homeostasis del colesterol.
Los LXR se han identificado en miembros huérfanos de la superfamilia de receptores nucleares, cuyos ligandos y funciones se desconocen. Se sabe que en los mamíferos existen dos proteínas LXR (\alpha y \beta). La expresión del LXR\alpha es restringida, hallándose los niveles más elevados en el hígado, mientras que los niveles más bajos se hallan en el riñón, intestino, bazo y cápsulas suprarrenales (véase Willy y col., Genes Dev. 9(9), 1033-45, 1995). El LXR\beta es casi omnipresente, hallándose prácticamente en la totalidad de los tejidos examinados. Los estudios recientes sobre los LXR indican que se activan por acción de ciertos derivados oxidados de colesterol de origen natural, incluidos el 22(R)-hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol y 24,25(S)-epoxicolesterol (véase Lehmann y col., J. Biol. Chem. 272(6), 3137-3140, 1997). Los modelos de expresión de los LXR y sus ligandos oxisterol proporcionan la primera pista que indica que estos receptores pueden desempeñar un papel en el metabolismo del colesterol (véase Janowski y col., Nature 383, 728-731, 1996).
Tal como se ha indicado antes, el metabolismo del colesterol en los mamíferos progresa a través de la conversión en hormonas esteroides o en ácidos biliares. El rol de los LXR en la homeostasis del colesterol se postuló por primera vez como hipótesis del mecanismo de síntesis de los ácidos biliares, en el que la colesterol-7\alpha-hidroxilasa (CYP7A) actúa de forma limitadora de velocidad. Se obtuvo la confirmación de esta hipótesis cuando los ensayos adicionales permitiendo encontrar que el promotor CYP7A contiene un elemento de respuesta funcional LXR, que puede activarse con heterodímeros RXR/LXR de una manera dependiente de oxisterol y de retinoide. La confirmación de la función del LXR como punto de control transcripcional en metabolismo del colesterol se obtuvo empleando ratones "knockout", en particular los que carecen del receptor de oxisterol LXR\alpha (véase Peet y col., Cell 93, 693-704, 1998).
Los ratones que carecen de receptor LXR\alpha (p. ej., ratones knockout o ratones(-/-)) pierden la capacidad de responder normalmente a los aumentos de colesterol en la dieta y son incapaces de tolerar cualquier exceso de colesterol que se sintetice de nuevo. Los ratones (-/-) LXR\alpha no inducen la transcripción del CYP7A que codifica a los genes cuando reciben como alimentación dietas que contienen colesterol adicional. Estas dietas se traducen en la acumulación de grandes cantidades de colesterol y en el desequilibrio de la función hepática de los hígados de ratones (-/-) LXR\alpha. Estos resultados confirman además el rol del LXR\alpha como componente regulador esencia de la homeostasis del colesterol. Se cree también que el LXR\alpha interviene en la síntesis de ácidos grasos. Por consiguiente, la regulación del LXR\alpha (p. ej. el uso de agonistas o antagonistas del LXR\alpha) podría proporcionar tratamientos para un gran número de trastornos de lípidos, incluida la obesidad y la diabetes.
En vista de la importancia de los LXR y en particular del LXR\alpha en el delicado equilibrio del metabolismo del colesterol y de la biosíntesis de ácidos grasos, describimos modulares de los LXR, que son útiles como agentes terapéuticos o agentes de diagnóstico para el tratamiento de trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos biliares y del colesterol, incluidos los cálculos biliares de colesterol, la aterosclerosis, los trastornos de almacenamiento de lípidos, la obesidad y la diabetes. Los agentes aquí descritos son también útiles para estados patológicos asociados con la hipercolesterolemia del suero, como es la enfermedad cardíaca coronaria. En la patente US-6,316,503 se describen compuestos utilizados como moduladores de LXR y que pueden utilizarse para tratar enfermedades tales como la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
Breve resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula:
1
en la que R^{1} se elige entre:
2
en los que R^{11} se elige entre halógeno, nitro, ciano, R^{12}, OR^{12}, SR^{12}, NHR^{12}, N(R^{12})_{2}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, COR^{12}, CO_{2}R^{12}, CONHR^{12}, CON(R^{12})_{2} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo y heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}; cada R^{12} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8} o dos grupos R^{12} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones y cualquier porción alquilo de R^{11} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, OR^{13}, NHSO_{2}R^{14} y NHC(O)R^{13}, y cualquier porción arilo o heteroarilo de R^{11} está opcionalmente sustituida de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{14}, OR^{13}, SR^{13}, N(R^{13})_{2}, NHSO_{2}R^{14}, NHC(O)R^{13}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; cada R^{13} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8} y cada R^{14} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}. Opcionalmente, R^{11} se combina con X o con Y para formar un anillo monocíclico de cinco o seis eslabones o bicíclico fusionado que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.
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Cada R^{18} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, arilo y heteroarilo.
En cada uno de los anteriores grupos R^{1}, el componente X significa H, NH_{2}, NHR^{15}, NHSO_{2}R^{15}, OH u OR^{15}, dicho R^{15} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}; y el componente Y es fluoralquilo C_{1}-C_{4}.
Volviendo a la fórmula I, R^{2} se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; y R^{3} se elige entre arilo y heteroarilo, el resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, (R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones. Opcionalmente, R^{2} y R^{4} se combinan para formar un anillo fusionado de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.
El subíndice n es un número entero de 0 a 3 e indica la presencia o ausencia de sustituyentes sobre el núcleo fenilo de la fórmula I. Cada uno de los sustituyentes R^{4} se elige con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{17}, OR^{17}, SR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, N(R^{17})_{2} y CON(R^{17})_{2}, cada R^{17} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{17} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones.
Aparte de los compuestos representados mediante la fórmula I, se proporcionan también sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona usos para tratar enfermedades causadas por el LXR mediante la administración a un sujeto que necesite dicho tratamiento de una composición que contiene un compuesto de la fórmula I. Estos usos son particularmente indicados para el tratamiento de patologías del tipo obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, aterosclerosis e hiperlipoproteinemia. En ciertas formas de ejecución, el compuesto puede utilizarse en combinación con un agente anti-hipercolesterolémico adicional, por ejemplo, secuestrantes de ácidos biliares, ácido nicotínico, derivados de ácido fíbrico o inhibidores de la HMG-CoA-reductasa.
Los presentes compuestos pueden ejercer su acción de modo sistémico (los compuestos penetran en los tejidos de interés, por ejemplo el hígado, después de haber entrado en el torrente sanguíneo) o local (por ejemplo, modulando la función LXR de las células epiteliales intestinales después de una administración oral, sin necesidad de que tales compuestos entren en el torrente sanguíneo). En algunos estados patológicos, ciertos compuestos preferidos serán los que tienen una buena distribución sistémica, mientras que en otros casos los compuestos preferidos serán los que actúan localmente en el tracto intestinal o en la piel, sin penetrar en el torrente sanguíneo.
Ciertos compuestos de la presente invención son antiproliferativos y pueden utilizarse en composiciones destinadas al tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferación celular anormal (p. ej. el cáncer). Otras enfermedades asociadas un nivel anormalmente alto de proliferación celular incluyen la restenosis, en la que intervienen las células del músculo liso vascular, los estados patológicos inflamatorios, en los que intervienen las células endoteliales, las células inflamatorias y las células glomerulares, el infarto de miocardio, en el que intervienen las células del músculo cardíaco, la glomerulonefritis, en la que intervienen las células renales, el rechazo de trasplante, en el que intervienen las células endoteliales, las enfermedades infecciosas, por ejemplo la infección del VIH y la malaria (paludismo), en las que intervienen ciertas células inmunes y/o otras células infectadas, y similares. Los agentes infecciosos y parasitarios de por sí (p. ej. las bacterias, los tripanosomas, los hongos, etc.) son también objeto de control proliferativo selectivo empleando las composiciones y compuestos de esta invención. El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones, cualquier tema que se debata a continuación no se incluye dentro del alcance de las reivindicaciones, sino que se facilita con fines meramente informativos.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Tal como se emplea aquí, el término "heteroátomo" incluye al oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El término "alquilo," por sí mismo o como parte de un sustituyente, significa, a menos que se indique otra cosa, una cadena lineal o ramificada, o una combinación de las mismas, que está totalmente saturada y tiene el número de átomos de carbono que se indica (es decir, C_{1}-C_{8} indica de uno a ocho carbonos). Los ejemplos de restos alquilo incluyen al metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos e isómeros, por ejemplo, del n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
El término "alquenilo", por sí mismo o como parte de un sustituyente, significa una cadena lineal o ramificada, o una combinación de las mismas, que está mono- o poliinsaturada y tiene el número de átomos de carbono que se indica (es decir, C_{2}-C_{8} significa de dos a ocho carbonos) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen al vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo) y homólogos superiores e isómeros de los mismos.
El término "alquinilo", por sí mismo o como parte de un sustituyente, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o una combinación de las mismas, que puede estar mono- o poliinsaturado y tiene el número de átomos de carbono que se indica (es decir, C_{2}-C_{8} significa de dos a ocho carbonos) y uno o más triples enlaces, Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen al etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos superiores e isómeros de los mismos.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un resto divalente derivado de alquilo, por ejemplo el -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. De forma típica, un resto alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención los restos que tienen 10 ó menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un resto alquilo o alquileno de cadena más corta y tiene por lo general ocho o menos átomos de carbono.
Los términos "alcoxi," "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se emplean en su sentido convencional e indican aquellos grupos alquilo que están unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino y un átomo de azufre, respectivamente.
El término "heteroalquilo," por sí mismo o en combinación con otro término indica, a menos que se defina otra cosa, una cadena estable lineal o ramificada, o un resto hidrocarburo cíclico, o combinaciones de ambos, que contiene el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, N, Si y S, dichos átomos de nitrógeno y pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroátomo(s) O, N y S pueden ocupar cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede ocupar cualquier posición del resto heteroalquilo, incluya la posición a través de la cual el resto alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen al -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3}, -CH=CH-O-CH_{3}, -Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}-CH=N-OCH_{3}, y -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}. Hasta dos heteroátomos pueden ocupar posiciones consecutivas, por ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3} y -CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}.
De manera similar, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un resto divalente derivado del heteroalquilo, por ejemplo el -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}- o el -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-. En los grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar los extremos de la cadena (p. ej., alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, y similares). Además, en los restos de engarce alquileno y heteroalquileno no se implica ninguna orientación del grupo de engarce.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, indican, a menos que se diga otra cosa, las versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Por consiguiente, un resto cicloalquilo tiene el número de átomos de carbono que se indica (es decir, C_{3}-C_{8} significa de tres a ocho carbonos) y puede tener además uno o dos dobles enlaces. Un resto heterocicloalquilo tiene el número de átomos de carbono que se indica y de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, N, Si y S, y dichos átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomos de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Además, en el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición a través de la cual el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen al ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen al 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.
Los términos "halo" y "halógeno", por sí mismos o como parte otro sustituyente, significan, a menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, los términos "haloalquilo" incluyen a los restos alquilo sustituidos por átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes, en un número que va de uno a (2m' + 1), siendo m' el número total de átomos de carbono del resto alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C_{1}-C_{4}" incluye al trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Por tanto, el término "haloalquilo" incluye a los monohaloalquilos (alquilo sustituido por un átomo de halógeno) y a los polihaloalquilos (alquilo sustituido por un número de átomos de halógeno comprendido entre dos y (2m' + 1), dicho m' es el número total de átomos de carbono del resto alquilo). El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un resto alquilo sustituido por (2m' + 1) átomos de halógeno, dicho m' es el número total de átomos de carbono del resto alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloalquilo C_{1}-C_{4}" incluye al trifluormetilo, pentacloroetilo, 1,1,1-trifluor-2-bromo-2-cloroetilo y similares.
El término "acilo" indica grupos derivados de un ácido orgánico al que se ha quitado la porción hidroxi del ácido. Por consiguiente, acilo incluye, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, decanoílo, pivaloílo, benzoílo y similares.
El término "arilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un resto hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un anillo individual o englobar varios anillos (hasta tres), que están fusionados entre sí o unidos por enlace covalente. Los ejemplos no limitadores de restos arilo incluyen al fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
El término "heteroarilo" indica restos (o anillos) arilo que contienen de cero a cuatro heteroátomos elegidos entre N, O y S, dichos átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un grupo puede estar unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitadores de restos heteroarilo incluyen al 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo.
Por razones de brevedad, el término "arilo" cuando se emplea en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto a los anillos arilo como a los heteroarilo que se han definido antes. Por consiguiente, el término "arilalquilo" incluye a los restos, en los que el grupo arilo está unido a un grupo alquilo (p. ej. bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (p. ej. un grupo metileno) se ha reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (p. ej. fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares).
Cada uno de los términos anteriores (p. ej., "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluyen tanto las formas sustituidas como las no sustituidas del resto que se indica. Los sustituyentes preferidos de cada resto se indican a continuación.
Los sustituyentes de los restos alquilo y heteroalquilo (así como de los restos denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser un amplio abanico de grupos elegidos entre: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', halógeno, -SiR'R''R''',
-OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR'-SO_{2}NR''R''',
-NR''CO_{2}R', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR''SO_{2}R, -CN y -NO_{2}, en un número comprendido entre cero y tres, siendo especialmente preferidos los restos que tienen cero, uno o dos sustituyentes. R', R'' y R''' con independencia entre sí indican hidrógeno, restos alquilo C_{1}-C_{8} sin sustituir y heteroalquilo, arilo sin sustituir, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo sin sustituir, alcoxi o tioalcoxi o grupos aril-alquilo C_{1}-C_{4}. Si R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones. Por ejemplo, -NR'R'' incluye al 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De modo típico, un resto alquilo o heteroalquilo tendrá de cero a tres sustituyentes, siendo preferidos en la presente invención aquellos restos que tienen dos o menos sustituyentes. Con mayor preferencia, un resto alquilo o heteroalquilo estará sin sustituir o monosustituido. Con preferencia especial, un resto alquilo o heteroalquilo estará sin sustituir. Por la anterior discusión de los sustituyentes, los expertos podrán comprender que el término "alquilo" incluye a grupos tales como el trihaloalquilo (p. ej., -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}).
Los sustituyentes preferidos para los restos alquilo y heteroalquilo se eligen entre: -OR', =O, -NR'R'', -SR', halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''CO_{2}R', -NR'-SO_{2}NR''R''', -S(O)R', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR''SO_{2}R, -CN y -NO_{2}, en los que R' y R'' tienen los significados definidos anteriormente. Son también sustituyentes preferidos los elegidos entre: -OR', =O, -NR'R'', halógeno, -OC(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''CO_{2}R', -NR'-SO_{2}NR''R''', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR''
SO_{2}R, -CN y -NO_{2}.
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De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y pueden elegirse entre: halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''CO_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR'-SO_{2}NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR',
-S(O)R', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR''SO_{2}R, -N_{3}, -CH(Ph)_{2}, perfluoralcoxi C_{1}-C_{4} y perfluoralquilo C_{1}-C_{4}, en un número comprendido entre cero y el número total de valencias abiertas que tenga el sistema aromático; y en los que R', R'' y R''' se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y heteroalquilo, arilo sin sustituir y heteroarilo, (arilo sin sustituir)-alquilo C_{1}-C_{4} y (arilo sin sustituir)oxi-alquilo C_{1}-C_{4}. Si el grupo arilo grupo es el 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, puede estar sustituido por un resto espirocicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido o sin sustituir. El resto espirocicloalquilo C_{3}-C_{7} puede estar sustituido de igual manera que el "cicloalquilo". Por ejemplo, un grupo arilo o heteroarilo puede tener de cero a tres sustituyentes, siendo preferidos en la presente invención los grupos que tienen dos o menos sustituyentes. En una forma de ejecución de la invención, un resto arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o monosustituido. En otra forma de ejecución, un resto arilo o heteroarilo estará sin sustituir.
Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo y heteroarilo se eligen entre: halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -S(O)R', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR''SO_{2}R, -N_{3}, -CH(Ph)_{2}, perfluoralcoxi C_{1}-C_{4} y perfluoralquilo C_{1}-C_{4}, en los que R' y R'' tienen los significados definidos anteriormente. Otros sustituyentes preferidos se eligen entre: halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR''SO_{2}R, perfluoralcoxi C_{1}-C_{4} y perfluoralquilo C_{1}-C_{4}.
Dos de los sustituyentes de átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH_{2})_{q}-U-, en la que T y U son con independencia -NH-, -O-, -CH_{2}- o un enlace sencillo y q es un número entero de 0 a 2. Como alternativa, dos de los sustituyentes de átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden haberse reemplazado opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -A-(CH_{2})_{r}-B-, en la que A y B son con independencia -CH_{2}-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR'- o un enlace sencillo y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo resultante puede reemplazarse opcionalmente por un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes de átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de la fórmula -(CH_{2})_{s}-X-(CH_{2})_{t}-, en el que s y t son con independencia números enteros de 0 a 3 y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}- o -S(O)_{2}NR'-. El sustituyente R' de -NR'- y -S(O)_{2}NR'- se elige entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6} sin sustituir.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye a las sales de los compuestos activos que se obtienen a partir de ácidos o bases relativamente no tóxicos, en función de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos aquí descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, podrán obtenerse sus sales de adición de base poniendo en contacto las formas neutras de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea tal cual, ya sea en un disolvente inerte apropiado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen a las sales sódica, potásica, cálcica, amónica, de aminas orgánicas, magnésica o similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, las sales de adición de ácido podrán obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea tal cual, ya sea en un disolvente inerte adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, tales como los ácidos acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. Se incluyen también las sales de aminoácidos, tales como los arginatos y similares, y las sales de ácidos orgánicos del tipo glucurónico y galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales ácidos y básicos a la vez, lo cual permitirá convertir tales compuestos en sales de adición de ácido o de base.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o con un ácido y aislando el compuesto original de manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, por ejemplo la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de las formas salinas, la presente invención proporciona compuestos que se presentan en forma de profármacos. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que fácilmente sufren cambios químicos en condiciones fisiológicas para obtener los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un entorno "ex vivo". Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico en una enzima o un reactivo químico adecuado. Los profármacos son útiles a menudo porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original es posible que no lo esté. Además, el profármaco puede tener mejor solubilidad en las composiciones farmacológicas que el fármaco original. Se conocen en la técnica una gran variedad de derivados de tipo profármaco, como son los basados en la descomposición hidrolítica o la activación oxidante del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que se administre en forma de éster (el "profármaco"), pero que después se hidroliza metabólicamente convirtiéndose en ácido carboxílico, el compuesto realmente activo. Los ejemplos adicionales incluyen a los derivados peptidilo de un compuesto de la invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las no solvatadas y se incluyen también dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están comprendidos, todos ellos, dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que los constituyen. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse con isótopos radiactivos, tales como el tritio (H^{3}), yodo-125 (I^{125}) o carbono-14 (C^{14}). Todas las variantes isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Los términos "modular", "modulación" y similares indican la capacidad de un compuesto de aumentar o disminuir la función y/o expresión del LXR, dicha función del LXR incluye la actividad reguladora de la transcripción y/o la fijación sobre proteínas. La modulación puede tener lugar "in vitro" o "in vivo". La modulación, tal como se describe aquí, incluye el antagonismo, el agonismo, el antagonismo parcial y/o el agonismo parcial de una función o característica asociada con el LXR, ya sea directa, ya sea indirectamente, y/o la regulación creciente o la regulación decreciente de la expresión del LXR, ya sea directa, ya sea indirectamente. Los agonistas son compuestos que, p. ej. se fijan sobre, estimulan, aumenta, abren, activan, facilitan, incrementan la activación, activan, sensibilizan o regulan en sentido creciente la transducción de señales.
Los antagonistas son compuestos que, p. ej., se fijan sobre, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, impiden, inhiben, retardan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan en sentido decreciente la transducción de señales. Un modulador inhibe con preferencia la función del LXR y/o regula en sentido decreciente la expresión del LXR. Con mayor preferencia, un modulador inhibe o activa la función del LXR y/o regula en sentido decreciente o creciente la expresión del LXR. Con preferencia especial, un modulador activa la función del LXR y/o regula en sentido creciente la expresión del LXR. La capacidad de un compuesto de modular la función del LXR puede demostrarse en un ensayo de fijación o en un ensayo de base celular, p. ej. un ensayo de transfección transitoria.
Tal como se emplea aquí, "diabetes" indica la diabetes mellitus de tipo I (diabetes de inicio juvenil, diabetes mellitus dependiente de la insulina o IDDM) o la diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina o NIDDM), con preferencia la NIDDM.
Tal como se emplea aquí, el término "estado patológico o trastorno mediado por el LXR" significa un estado patológico o trastorno caracterizado por una actividad del LXR inapropiada, p. ej. inferior o superior a la normal. La actividad funcional inapropiada del LXR puede surgir como resultado de la expresión del LXR en células, en las que normalmente no se expresa el LXR, la expresión reducida del LXR (que conduce p. ej. a enfermedades y trastornos metabólicos y de lípidos) o una mayor expresión del LXR. Un estado patológico o enfermedad mediados por el LXR pueden estar mediados total o parcialmente por una actividad funcional inapropiada del LXR. Sin embargo, un estado patológico o enfermedad mediada por el LXR es aquella, en la que la modulación del LXR provoca cierto efecto en el trastorno o estado patológico subyacente (p. ej. un agonista del LXR produce cierta mejora en el bienestar de un paciente, por lo menos en algunas pacientes).
Tal como se emplea aquí, el término "estado patológico de respuesta al LXR" o "trastorno de respuesta al LXR" indica un estado patológico o trastorno que responde favorablemente a la modulación de la actividad del LXR. Las respuestas favorables a la modulación del LXR incluyen el alivio o la anulación de la enfermedad y/o de sus síntomas, la inhibición de la enfermedad, es decir, la interrupción o la reducción del desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, y la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. Un trastorno o enfermedad que responde al LXR puede responder total o parcialmente a la modulación del LXR. Un trastorno o estado patológico que responde al LXR puede estar también asociado a una actividad inapropiada del LXR, p. ej. inferior o superior a la normal. La actividad funcional inapropiada del LXR puede surgir como resultado de la expresión del LXR en células, en las que normalmente no se expresa el LXR, una expresión reducida del LXR (que conduce, p. ej. a trastornos y enfermedades de lípidos y metabólicos) o una mayor expresión del LXR. Un trastorno o enfermedad que responde al LXR puede incluir un trastorno o enfermedad mediada por el LXR.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que puede provocar la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, que está siendo atendido por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro experto clínico. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para impedir el desarrollo de, aliviar en cierta medida uno o más síntomas del trastorno o estado patológico que se está tratando. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar en función del compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc., del mamífero tratado.
Generalidades
La presente invención proporciona composiciones, compuestos y métodos para modular la función del LXR en una célula. Las composiciones útiles para esta modulación serán típicamente aquellas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto modulador del LXR. En general, una cantidad eficaz de un compuesto modulador del LXR es una concentración del compuesto que produce un aumento/disminución del 50 por ciento en la actividad del LXR en un ensayo de gen informante de base celular, o en un ensayo bioquímico de péptido/sensor, como los descritos en las solicitudes de patente que llevan los números de serie 08/975,614 (presentada con fecha 21 de noviembre de 1997) y 09/163,713 (presentada con fecha 30 de setiembre de 1998).
Formas de ejecución de la invención Compuestos
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula:
3
en la que R^{1} se elige entre:
4
en las que R^{11} se elige entre halógeno, nitro, ciano, R^{12}, OR^{12}, SR^{12}, NHR^{12}, N(R^{11})_{2}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, COR^{12}, CO_{2}R^{12}, CONHR^{12}, CON(R^{12})_{2}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo y heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}; en los que cada R^{12} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8} o dos grupos R^{12} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones y cualquier porción alquilo de R^{11} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, OR^{13}, NHSO_{2}R^{14} y NHC(O)R^{13}, y cualquier porción arilo o heteroarilo de R^{11} está opcionalmente sustituida de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{14}, OR^{13}, SR^{13}, N(R^{13})_{2}, NHSO_{2}R^{14}, NHC(O)R^{13} fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{13} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8} y cada R^{14} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}. Opcionalmente, R^{11} se combina con X o con Y para formar un anillo monocíclico de cinco o seis eslabones o bicíclico fusionado que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S. Además, cuando R^{1} es un grupo de la fórmula Ia, R^{11} es diferente de alquilo C_{1}-C_{3} y de haloalquilo C_{1}-C_{3}.
Cada R^{18} se elige con independencia entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, arilo y heteroarilo.
En cada uno de los anteriores grupos R^{1}, el componente X significa H, NH_{2}, NHR^{15}, NHSO_{2}R^{15}, OH o OR^{15}, en los que R^{15} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}; e Y es fluoralquilo C_{1}-C_{4}.
En las formas de ejecución especialmente preferidas, Y es CF_{3}.
Volviendo a la fórmula I, R^{2} se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; y R^{3} se elige entre arilo y heteroarilo, el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones. Opcionalmente, R^{2} y R^{4} se combinan para formar un anillo fusionado de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.
El subíndice n es un número entero de 0 a 3, que indica la presencia o ausencia de sustituyentes en el núcleo fenilo de la fórmula I. Cada uno de los sustituyentes R^{4} se elige con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{17}, OR^{17}, SR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, N(R^{17})_{2} y CON(R^{17})_{2}, en los que cada R^{17} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{17} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones.
Además de los compuestos representados mediante la fórmula I, se proporcionan también sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un grupo de formas de ejecución preferidas, R^{1} se elige entre
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y X es OH.
En otro grupo de formas de ejecución preferidas, R^{1} se elige entre
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y X es H.
Dentro de cada uno de estos grupos de formas de ejecución preferidas existen varios grupos también preferidos. Por consiguiente, en la discusión que sigue, se proporcionan formas de ejecución preferidas, en las que X es H o X es OH.
En uno de estos grupos, R^{1} es
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en el que R^{11} se elige entre fenilo, piridilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo, cada uno de estos grupos R^{11} está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}. En las formas de ejecución especialmente preferidas, Y es CF_{3}.
En otras formas de ejecución preferidas, R^{1} es un grupo de la fórmula Ia, en la que R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
Los demás grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen también ciertos elementos especialmente preferidos. En particular, R^{2} se elige con preferencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino.
R^{3} se elige con preferencia entre fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones. El subíndice n es con preferencia el número 0, 1 ó 2 y cada R^{4} se elige con preferencia entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
En otro grupo de formas de ejecución también preferidas, R^{1} es un grupo de la fórmula Ia, en la que R^{11} es pirrolilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8} heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
Los componentes preferidos de los demás grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que ya se han descrito antes para las formas de ejecución, en las que R^{11} es fenilo.
Otro grupo de formas de ejecución preferidas es el formado por los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es
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en la que R^{11} se elige entre fenilo, piridilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo, cada uno de estos grupos R^{11} está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}. En las formas de ejecución especialmente preferidas, Y es CF_{3}.
En otras formas adicionales de ejecución preferidas, R^{1} es un grupo de la fórmula Ib, en la que R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}. Los demás grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen también ciertos componentes preferidos. En particular, R^{2} se elige con preferencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino. R^{3} se elige con preferencia entre fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2},
NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones. El subíndice n es con preferencia el número 0, 1 ó 2 y cada R^{4} se elige con preferencia entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
En otro grupo de otras formas de ejecución preferidas adicionales, R^{1} es un grupo de la fórmula Ib, en la que R^{11} es piridilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
Los componentes preferidos de los demás grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han descrito anteriormente para las formas de ejecución, en las que R^{11} es fenilo.
En otro grupo de de otras formas de ejecución preferidas adicionales, R1 es un grupo de la fórmula Ib, en la que R^{11} es piridazinilo o pirrolilo, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}. Los componentes preferidos de los demás grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han descrito anteriormente para las formas de ejecución, en las que R^{11} es fenilo.
Otro grupo más de formas de ejecución preferidas es el formado por los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es
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en la que R^{11} se elige entre fenilo, pirrolilo, piridilo y piridazinilo, cada uno de estos grupos R^{11} está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}. En las formas de ejecución especialmente preferidas, Y es CF_{3}.
En otras formas adicionales de ejecución preferidas, R^{1} es un grupo de la fórmula Ic, en la que R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}. Los demás grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen también ciertos componentes preferidos. En particular, R^{2} se elige con preferencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino. R^{3} se elige con preferencia entre fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2},
NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones. El subíndice n es con preferencia el número 0, 1 ó 2 y cada R^{4} se elige con preferencia entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención son los presentados en los ejemplos que siguen.
Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de estereoisómeros y la invención incluye todas las formas estereoisoméricas activas de estos compuestos. En el caso de los isómeros ópticamente activos, tales compuestos pueden obtenerse a partir de los compuestos previos de síntesis que sean ópticamente activos, aplicando los procedimientos descritos antes o resolviendo las mezclas racémicas. La resolución puede efectuarse aplicando varias técnicas, por ejemplo la cromatografía, la recristalización repetida de las sales asimétricas derivadas o la derivatización, dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en esta materia.
Los compuestos de la invención pueden marcarse de muchas maneras. Por ejemplo, los compuestos pueden contener isótopos radiactivos, por ejemplo, H^{3} (tritio) y C^{14} (carbono-14). De modo similar, los compuestos pueden estar unidos con ventaja mediante enlace covalente o no covalente, directamente o a través de una molécula de engarce, a un gran número de otros compuestos, que pueden proporcionar profármacos o funcionar como vehículos, marcadores, adyuvantes, coactivadores, estabilizantes, etc. Estos compuestos marcados y unidos están contemplados dentro de la presente invención.
En otro aspecto de la invención se proporcionan composiciones farmacéuticas, en las que un compuesto de la fórmula I se combina con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones especiales y los métodos para su utilización se presentan con mayor detalle a continuación.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para modular la acción de un receptor LXR, con preferencia LXR\alpha, en una célula. Según este método se pone en contacto la célula con una concentración suficiente de una composición que contenga un compuesto de la fórmula I, detectándose después el efecto agonista o antagonista que produce. En las formas de ejecución preferidas, la composición contiene una cantidad del compuesto que se tiene que determinar para obtener el efecto terapéutico o profiláctico deseado para un estado patológico determinado mediado por el LXR.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de patologías del tipo hipercolesterolemia, aterosclerosis e hiperlipoproteinemia empleando composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la anterior descripción de la fórmula general I. Resumiendo, este aspecto de la invención implica administrar a un paciente una formulación eficaz de una o más composiciones de la invención. En otras formas de ejecución, el compuesto de la fórmula I puede administrarse en combinación con otros agentes anti-hipercolesterolémicos (p. ej., un secuestrante de ácidos biliares, ácido nicotínico, derivados de ácido fíbrico o inhibidores de la HMG-CoA-reductasa), o en combinación con otros agentes que influyan en el metabolismo del colesterol o de los lípidos.
Obtención de los compuestos
En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran varios métodos de obtención de los compuestos de la presente invención. Los materiales de partida se obtienen por procedimientos conocidos o del modo que se describe. Los expertos en síntesis orgánica entenderán que pueden aplicarse métodos similares para la síntesis de los compuestos.
Tal como se representa en el esquema 1, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse a partir de la 1',1',1',4-tetrafluoracetofenona (1-1) (producto comercial). Por tratamiento del 1-1 con una arilsulfonamida N-sustituida (1-2) en presencia de una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o hidruro sódico, en un disolvente apropiado por ejemplo DMF o DMSO, se obtiene el aducto 1-3. Por tratamiento del 1-3 con compuestos organometálicos 1-4 se obtienen los compuestos de la fórmula 1-5.
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Esquema 1
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Los ejemplos de compuestos organometálicos adecuados se representan en el esquema 2. Tal como se ilustra en el esquema 2, puede litiarse un heterociclo, por ejemplo, el 1-alquilimidazol 2-1, con n-butil-litio en THF o éter de dietilo para obtener el derivado 2-2. Además el bromodifluoracetato o yododifluoracetato puede convertirse en el compuesto de cinc 2-4 por calentamiento en presencia de cinc en polvo. Un haluro de arilo o haluro de heteroarilo (2-5) puede convertirse en un compuesto organomagnésico 2-6 por reacción con magnesio en THF o éter de dietilo o reacción con bromuro de isopropil-magnesio. Puede litiarse además un alquino, por ejemplo con n-butil-litio en THF, o metalarse con bromuro de isopropil-magnesio en THF.
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Esquema 2
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La obtención de compuestos intermedios alquinos 2-7 se ilustra en el esquema 3. Puede condensarse un haluro de alquilo, arilo o heteroarilo (3-1) con el 2-metil-3-butin-2-ol según el procedimiento descrito por Bleicher y col., Synlett 1115-1116, 1995. El alcohol resultante 3-2 puede convertirse en el alquino 2-7 empleando una base, por ejemplo el hidruro sódico, en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, según el procedimiento descrito por Havens y col., J. Org. Chem. 50, 1763-1765, 1985.
Como alternativa puede condensarse un haluro de alquilo, arilo o heteroarilo con el etiniltrimetilsilano por una reacción mediada con paladio para obtener el compuesto 3-4 (véase, p. ej., R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, pp. 596-599, 1999). El posterior tratamiento del 3-4, por ejemplo, con carbonato potásico en metanol anhidro permite obtener el alquino 2-7.
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Esquema 3
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Una alternativa para la obtención de los compuestos de la presente invención se representa en el esquema 4.
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Esquema 4
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Se añade el trimetilsilil-etinil-litio al 1-3 y después se trata el aducto con fluoruro de tetrabutilamonio en THF, obteniéndose el derivado etinilo 4-2. Este derivado se puede hacer reaccionar con un haluro de alquilo, arilo o heteroarilo aplicando el procedimiento descrito por Bleicher y col., Synlett, 1115-1116, 1995 o otra reacción similar de condensación mediada por paladio (véase, p. ej., R. C. Larock; Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, pp. 596-599, 1999), obteniéndose el compuesto 4-4.
Otras síntesis alternativas de los compuestos de la presente invención se representan en el esquema 5. Puede alquilarse, acilarse o arilarse una haloanilina (5-1) (adición general del grupo R) para obtener el compuesto 5-2. El 5-2 puede sulfonilarse, por ejemplo, con un haluro de sulfonilo apropiado (5-3) para obtener el compuesto 5-4. La arilsulfonamida halo-sustituida 5-4 puede convertirse en el alcohol 5-7 por tratamiento con t-butil-litio y después con la cetona 5-5. Como alternativa, el 5-2 puede convertirse en el compuesto 5-6 por tratamiento con t-butil-litio y después con la cetona 5-5. El alcohol 5-6 puede sulfonilarse para formar los compuestos de la fórmula 5-7.
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Esquema 5
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La síntesis de los compuestos de la fórmula general 6-4 se representa en el esquema 6. La arilsulfonamida halo-sustituida 5-4 puede convertirse en la fluorcetona 6-3 por tratamiento con t-butil-litio y posterior adición del \alpha,\alpha-difluoréster 6-2. El posterior tratamiento del 6-3 con CF_{3}-TMS en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (véase, p. ej., G.K.S. Prakash en: Synthetic Fluorine Chemistry; G.A. Olah y col., coordinadores, John Wiley; Nueva York, 1992; capítulo 10) permite obtener los compuestos de la fórmula 6-4.
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Esquema 6
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La obtención del compuesto intermedio \alpha,\alpha-difluoréster 6-2 puede realizarse por muchos métodos, incluidos los métodos representados en el esquema 7. Puede fluorarse el cetoéster 7-1 con el trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), del modo descrito por Middleton, J. Org. Chem. 40, 574, 1975. Puede fluorarse el éster del ácido acético 7-3 por tratamiento con una base fuerte, por ejemplo la hexametildisilazida potásica y posterior adición de un agente fluorante idóneo, por ejemplo el 7-4 (véase, p. ej., Differding y col., Tetrahedron Lett. 32, 1779, 1991). Como alternativa, puede tratarse un yoduro de arilo o un bromuro de arilo con bromodifluoracetato de etilo (7-5) en presencia de cobre metálico para obtener el compuesto 7-6 (véase, p. ej., Eto y col., Chem. Pharm. Bull. 48, 982, 2000).
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Esquema 7
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Tal como se representa en el esquema 8 pueden alquilarse los alcoholes 5-7 en presencia de una base del tipo hidruro sódico, en un disolvente apropiado, por ejemplo el THF o la DMF, para obtener los éteres 8-2 o desoxigenarse para obtener el compuesto 8-3 empleando, p. ej., trietilsilano y BF_{3}\cdotOEt_{2}.
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Esquema 8
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Análisis de los compuestos
Se demuestras que los compuestos representativos y sus composiciones tienen actividad farmacológica en ensayos "in vitro" e "in vivo", p. ej. que son capaces de modular específicamente una fisiología celular para reducir una patología asociada o de proporcionar o fomentar una profilaxis.
Ciertos compuestos preferidos y composiciones son capaces de regular específicamente al LXR. Puede evaluarse de los compuestos su capacidad "in vitro" de activar la función del receptor LXR aplicando ensayos bioquímicos (véanse las solicitudes pendientes que llevan el número de serie 08/975,614 (presentada con fecha 21 de noviembre de 1997) y 09/163,713 (presentada con fecha 30 de septiembre de 1998)), o en ensayos de base celular, por ejemplo el descrito por Lehmann, y col. (J. Biol. Chem. 272(6), 3137-3140, 1997). Como alternativa, puede evaluarse de los compuestos y composiciones su capacidad de aumentar o disminuir la expresión genética modulada por el LXR aplicando análisis Western-Blot. Ya son conocidos en la técnica los modelos animales consolidados para evaluar los efectos hipocolesterolémicos de los compuestos. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden reducir los niveles de colesterol en hámsters alimentados con dieta de alto contenido en colesterol, aplicando un método similar al descrito por Spady y col. (J. Clin. Invest. 81, 300, 1988), Evans y col. (J. Lipid Res. 35, 1634, 1994) y Lin y col. (J. Med. Chem. 38, 277, 1995). Además, para la evaluación de los compuestos y composiciones presentes pueden utilizarse modelos animales del LXR\alpha (p. ej. ratones (+/-) y (-/-) de LXR\alpha) (véase, por ejemplo, Peet y col., Cell 93, 693-704, 1998).
Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "cantidad moduladora del LXR" indica la cantidad de un compuesto que se requiere para producir un efecto deseado en uno cualquiera de los ensayos de base celular, ensayos bioquímicos o modelos animales recién mencionados. Por ejemplo, una cantidad de un compuesto moduladora de LXR será por lo menos la cantidad que posee una EC_{50} en un ensayo de base celular del gen informante (reporter) (comparada con un control sin tratar).
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Formulación y administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas
La invención proporciona métodos de uso de los compuestos en cuestión y composiciones para tratar enfermedades o proporcionar profilaxis medicinal, para activar la función del receptor LXR en una célula, para reducir la concentración de colesterol en la sangre de un hospedante, para reducir y/o disminuir la proliferación celular anormal, incluido el crecimiento de los tumores, etc. Estos métodos implican por lo general la puesta en contacto de la célula o células con o la administración a un hospedante de una cantidad eficaz de los compuestos de esta invención o de las composiciones farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones y compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por cualquier modo eficaz, por ejemplo por vía oral, parenteral o tópica. En general, los compuestos se administran en dosis comprendidas entre 2 mg y 2.000 mg al día, aunque es posible que tengan que adoptarse variantes necesarias, en función de la enfermedad a tratar, del paciente y de la vía de administración. Las dosis preferidas administradas por vía oral se sitúan entre 0,05 mg/kg y 20 mg/kg, con mayor preferencia entre 0,05 mg/kg y 2 mg/kg, con preferencia especial entre 0,05 mg/kg y 0,2 mg por kg de peso corporal al día.
En una forma de ejecución, la invención proporciona los compuestos de interés combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una solución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, aceite, etc. para fabricar las composiciones farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y/o los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc. idóneo y tal administración puede efectuarse mediante dosis únicas o múltiples. Los vehículos idóneos pueden ser medios sólidos, semisólidos y líquidos que incluyen agua y disolventes orgánicos no tóxicos.
En otra forma de ejecución, la invención proporciona los compuestos de interés en forma de profármacos, que después se convierten metabólicamente en el compuesto original dentro del hospedante que los ha recibido. En la técnica se conoce un amplio abanico de formulaciones de profármacos.
Las composiciones pueden presentarse en cualquier forma conveniente, incluidas las tabletas, cápsulas, pastillas, comprimidos, caramelos duros, polvos, nebulizadores, cremas, supositorios, etc. Como tales, estas composiciones, en unidades de dosificación farmacéuticamente aceptables o a granel, pueden envasarse en muchos recipientes. Por ejemplo, las unidades de dosificación pueden envasarse en una gran variedad de contenedores, que incluyen las cápsulas, pastillas, etc.
Las composiciones pueden combinarse y/o utilizarse con ventaja en combinación con otros agentes hipocolesterolémicos terapéuticos o profilácticos, diferentes de los compuestos de esta invención. En muchos casos, la administración en combinación con las composiciones de esta invención aumenta la eficacia de tales agentes. Los agentes hipocolesterolémicos y/o hipolipémicos ilustrativos incluyen: secuestrantes de ácidos biliares, por ejemplo aminas cuaternarias (p. ej. colestiramina y colestipol); ácido nicotínico y sus derivados; inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, por ejemplo la mevastatina, pravastatina y simvastatina; el gemfibrozil y otros ácidos fíbricos, por ejemplo el clofibrato, fenofibrato, benzafibrato y cipofibrato; el probucol; el raloxifeno y sus derivados; y las mezclas de los mismos.
Los compuestos y composiciones pueden utilizarse también en una gran variedad de ensayos "in vitro" e "in vivo", incluidos los ensayos de diagnóstico. Por ejemplo, con los compuestos y composiciones de la invención o paneles de los mismos pueden distinguirse en ensayos de sensibilidad varios procesos de expresión alotípicos del gen receptor del LDL. En ciertos ensayos y estudios de distribución "in vivo", es deseable emplear variantes marcadas de los compuestos y composiciones de la invención, p. ej. ensayos con desplazamiento de radioligandos. Por consiguiente, la invención proporciona los compuestos y composiciones de interés que contienen un marcador detectable, que puede ser espectroscópico (p. ej. fluorescente), radiactivo, etc.
Los siguientes ejemplos se presentan a título ilustrativo y en modo alguno limitador.
Ejemplos
Los espectros RMN-H^{1} se registran en un espectrómetro RMN del tipo Varian Gemini 400 MHz. Se tabulan los picos significativos, incluyendo por ejemplo: el número de protones, la multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singulete ancho) y la o las constante(s) en hercios. Los espectros de masas en modo de ionización de electrones (EI) se registran en un espectrómetro de masas del tipo Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masas se recogen en forma de proporción de la masa con la carga y después con la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis). Los materiales de partida para los siguientes ejemplos de síntesis son productos comerciales suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU., o compuestos que pueden obtenerse por procedimientos descritos en la bibliografía técnica. Las abreviaturas empleadas en los ejemplos siguientes tienen los significados aceptados en la bibliografía química. Por ejemplo, THF (tetrahidrofurano), Et_{2}O (éter de dietilo), MeOH (metanol), CH_{2}Cl_{2} (cloruro de metileno), LDA (diisopropilamida de litio), MeCN (acetonitrilo) y DMAP (4-dimetiaminopiridina).
Ejemplo 1
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N-metil-N-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenetil)]-bencenosulfonamida
Paso A
N-metil-4-bromo-2-metilanilina
A una solución de 2,03 g (10,91 mmoles) de 4-bromo-2-metilanilina en 40 ml de DMF se le añaden 2,07 g (14,98 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 0,63 ml (10,12 mmoles) de yodometano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Pasado este tiempo se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 20:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,18 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,60 (ancha s, 1H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Paso B
N-metil-N-(4-metoxibencil)-4-bromo-2-metilanilina
A una solución de 2,7 g (13,57 mmoles) de N-metil-4-bromo-2-metilanilina en 20 ml de DMF se le añaden a temperatura ambiente 608 mg (15,2 mmoles) de NaH y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h. Pasado este tiempo se añaden 2,05 ml (15,1 mmoles) de cloruro de 4-metoxibencilo y se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 12 horas. Pasado este tiempo se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 20:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,41 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,89-6,94 (m, 3H), 7,26-7,36 (m, 4H).
Paso C
2,2,2-trifluor-1-(3-metil-4-metilaminofenil)-1-fenil-etanol
A una solución de 1,03 g (3,23 mmoles) de N-(4-bromo-2-metilfenil)-N-metilbencenosulfonamida en 30 ml de THF se le añaden por goteo a -78ºC 3,9 ml (6,63 mmoles) de una solución 1,7M de tert-BuLi en hexanos y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 0,5 h. A esta mezcla se le añaden 0,66 ml (4,7 mmoles) de 2,2,2-trifluoracetofenona y se agita la mezcla a -78ºC durante 0,5 h más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se deja calentar a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se calienta a 50ºC durante 4 horas 253 mg (0,61 mmoles) de este material y 3 ml de TFA. Pasado este tiempo, se elimina el exceso de TFA con vacío, se añade agua y se neutraliza la mezcla por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, hexanos:EtOAc = 3:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,12 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,16 (ancha s, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,54-7,56 (m, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 296,1 (M+1).
Paso D
N-metil-N-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenetil)]-bencenosulfonamida
Se calienta a 70ºC durante 13 horas una mezcla de 27 mg (0,09 mmoles) del 2,2,2-trifluor-1-(3-metil-4-metilaminofenil)-1-fenil-etanol y 15 \mul (0,12 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo en 0,2 ml de piridina. Pasado este tiempo se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, hexanos:EtOAc = 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,39 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13-7,26 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 458,0 (M+23).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 2-4 a partir del 2,2,2-trifluor-1-(3-metil-4-metilaminofenil)-1-fenil-etanol del modo descrito en el ejemplo 1, paso D, empleando un cloruro de sulfonilo apropiado.
Ejemplo 2
19
2,5-dicloro-N-metil-N-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenetil)]-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,33 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 6,84 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,14-7,25 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 4H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,85 (s, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 526,0 (M+23).
Ejemplo 3
20
3-ciano-N-metil-N-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenetil)]-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,37 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,16-7,27(m, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 3H), 7,67-7,71 (m, 1H), 8,02 (s, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 459,0 (M-1).
Ejemplo 4
21
N-metil-N-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenetil)-fenil]-amida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,39 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,28-7,50 (m, 7H). Espectro de masas (CI+) m/e = 532,0 (M+23).
Ejemplo 5
22
N-metil-N-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
Paso A
2,2,2-trifluormetil-1-(3-metil-4-metilaminofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etanol
A una solución de 1,03 g (5,17 mmoles) de la N-metil-4-bromo-2-metilanilina (ejemplo 1, paso A) en 40 ml de THF se le añaden por goteo a -78ºC 9,4 ml de (15,98 mmoles) de una solución 1,7M de tert-BuLi en hexanos y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 30 min. A esta mezcla se le añaden 0,85 ml (4,98 mmoles) de la 3-(trifluormetil)-\alpha,\alpha,\alpha-trifluoracetofenona y se agita la mezcla a -78ºC durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se deja calentar a temperatura ambiente, y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea sin más purificación.
Paso B
N-metil-N-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2,2,2-trifluormetil-1-(3-metil-4-metilaminofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etanol (paso A) y cloruro de bencenosulfonilo aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso D. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,41 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (ancha s, 1H), 7,42 (ancha s, 1H), 7,52-7,56 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 526,0 (M+23).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 6, 7 y 8 a partir del 2,2,2-trifluormetil-1-(3-metil-4-metilaminofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etanol y un cloruro de sulfonilo apropiado aplicando los métodos descritos en el ejemplo 1, paso D.
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Ejemplo 6
23
3-ciano-N-metil-N-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,39 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (ancha s, 1H), 7,45 (ancha s, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,64-7,70 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 527,2 (M-1).
Ejemplo 7
24
2,5-dicloro-N-metil-N-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,35 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41 (ancha s, 1H), 7,48-7,53 (m, 3H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 594,0 (M+23).
Ejemplo 8
25
N-metil-N-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetilfenil)-etil]-fenil}-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,40 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H). Espectro de masas (CI+)m/e = 600,0 (M+23).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 9-12 a partir de la N-metil-4-bromo-2-metilanilina (ejemplo 1, paso A) y trans-1,1,1-trifluor-4-fenil-3-buten-2-ona (Aldrich Chemical Co.) del modo descrito en el ejemplo 5, paso A. El tratamiento de los compuestos intermedios resultantes con un cloruro de sulfonilo apropiado se lleva a cabo aplicando los métodos descritos en el ejemplo 1, paso D.
Ejemplo 9
26
N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-alil)-2-metil-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,44 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,33-7,46 (m, 4H), 7,59-7,76 (m, 6H), 7,93-7,96 (m, 2H). Espectro de masas (CI-) m/e = 460,1 (M-1).
Ejemplo 10
27
3-ciano-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-alil)-2-metil-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,43 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,28-7,47 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,06 (s, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 485,1 (M-1).
Ejemplo 11
28
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-alil)-2-metil-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 4H), 7,43-7,55 (m, 5H), 7,87 (s, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 528,0 (M-1).
Ejemplo 12
29
[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-alil)-2-metil-fenil]-metil-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,44 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 6,69 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,33-7,47 (m, 6H), 7,59 (s, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 534,0 (M-1).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 13-15 a partir de la N-metil-4-bromoanilina y 2,2,2-trifluoracetofenona (Aldrich Chemical Co.) aplicando métodos similares a los del ejemplo 5, paso A. El tratamiento de los compuestos intermedios resultantes con un cloruro de sulfonilo apropiado se lleva a cabo aplicando los métodos descritos en el ejemplo 1, paso D.
Ejemplo 13
30
3-ciano-N-metil-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenetil)]-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,23 (s, 3H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,49 (m, 7H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76-7,88 (m, 3H). Espectro de masas (CI-) m/e = 445,1 (M-1).
Ejemplo 14
31
2,5-dicloro-N-metil-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenetil)]-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,42 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,46 (m, 9H), 7,88 (s, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 488,1 (M-1).
Ejemplo 15
32
Metil-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-fenil-etil)-fenil]-amida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,34 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39-7,51 (m, 7H). Espectro de masas (CI-) m/e = 494,0 (M-1).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 16-18 a partir de la N-metil-4-bromoanilina y 2,2,2-trifluor-3'-(trifluormetil)acetofenona (Aldrich Chemical Co.) aplicando métodos similares a los del ejemplo 5, paso A. El tratamiento de los compuestos intermedios resultantes con un cloruro de sulfonilo apropiado se lleva a cabo aplicando los métodos descritos en el ejemplo 1, paso D.
Ejemplo 16
33
3-ciano-N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,23 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15-7,88 (m, 10 H). Espectro de masas (CI-) m/e = 513,2 (M-1).
Ejemplo 17
34
2,5-dicloro-N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,43 (s, 3H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,41-7,92 (m, 9H). Espectro de masas (CI-) m/e = 556,1 (M-1).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 18
35
Metil-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-fenil}-amida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,34 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 562,1 (M-1).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 19-21 a partir de la N-metil-4-bromoanilina y trans-1,1,1-trifluor-4-fenil-3-buten-2-ona (Aldrich Chemical Co.) aplicando métodos similares a los del ejemplo 5, paso A. El tratamiento de los compuestos intermedios resultantes con un cloruro de sulfonilo apropiado se lleva a cabo aplicando los métodos descritos en el ejemplo 1, paso D.
Ejemplo 19
36
3-ciano-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-alil)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,24 (s, 3H), 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34-7,47 (m, 5H), 7,61-7,65 (m, 3H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,86-7,89 (m, 2H). Espectro de masas (CI-) m/e = 471,2 (M-1).
Ejemplo 20
37
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-alil)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,44 (s, 3H), 6,68 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,27-7,44 (m, 9H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H). Espectro de masas (CI-) m/e = 514,1 (M-1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
38
[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-alil)-fenil]-metil-amida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,36 (s, 3H), 6,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H). Espectro de masas (CI-) m/e = 520,0 (M-1).
Ejemplo 22
39
N-{4-[1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil]-fenil}-N-metil-bencenosulfonamida
Paso A
N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida
A una suspensión de 0,26 g de NaH al 60% en aceite mineral) en 5 ml de DMF se le añade lentamente una solución de 0,98 g de la N-metil-bencenosulfonamida en 4 ml de DMF a 0ºC. Después de la adición, se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Pasada 1 h se añade una solución de 1 g de 1,1,1,4'-tetrafluoracetofenona en 1 ml de DMF y se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 12 h. Se elimina el disolvente a presión reducida, se disuelve el residuo en AcOEt (80 ml) y se lava con una solución sat. de NaHCO_{3} (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,27 (s, 3H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48-7,63 (m, 5H), 8,04 (d, J = 6 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 344 (M+1).
Paso B
N-{4-[1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil]-fenil}-N-metil-bencenosulfonamida
A una solución de 0,2 g de N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida en 10 ml de THF se le añaden a -78ºC 0,7 ml de una solución 1M de bromuro de 4-clorofenil-magnesio. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 4 h. Pasado este tiempo se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 7:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,96 (ancha s, 1 H), 3,17 (s, 3H), 7,10-7,59 (m, 13 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 456 (M+1).
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Ejemplo 23
40
N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(1-metoximetil-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
Paso A
1-metoximetil-1H-imidazol
A una solución de 1,06 g de imidazol (15,56 mmoles) en 20 ml de THF se le añaden a 0ºC 658 mg (16,45 mmoles) de NaH (dispersión al 40% en aceite) y se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min. Pasado este tiempo se añaden 1,2 ml (15,7 mmoles) de éter de metilo y clorometilo, se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 14 h. Pasado este tiempo se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se deja calentar a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,21 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,00 (d, J = 19 Hz, 2H0, 7,54 (s, 1H).
Paso B
N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(1-metoximetil-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
A una solución de 55 mg (0,49 mmoles) de 1-metoximetil-1H-imidazol en 5 ml de THF se le añaden a -78ºC 0,20 ml (0,50 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 30 min. Pasado este tiempo se añade una solución de 160 mg (0,47 mmoles) de N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida (ejemplo 22, paso A) en 2 ml de THF y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 2 h más y después a temperatura ambiente durante 14 h. Pasado este tiempo se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,09 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,90
(s, 2H), 5,16 (ancha s, 1H), 7,07-7,16 (m, 4H), 7,42-7,62 (m, 7H). Espectro de masas (CI+) m/e = 456,1 (M+1).
El compuesto del ejemplo 24 se obtiene a partir del bencimidazol y N-metil-N-(4-trifluoracetilfenil)-bencenosulfonamida (ejemplo 22, paso A) con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 23.
Ejemplo 24
41
N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(1-metoximetil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,12 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 5,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,36-7,59 (m, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 506,0 (M+1).
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Se obtienen los compuestos de los ejemplos 25-28 a partir del heterociclo apropiado y de la N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida (ejemplo 22, paso A) con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 23, paso B.
Ejemplo 25
42
N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,19 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43-7,61 (m, 5H). Espectro de masas (CI+) m/e = 426,0 (M+1).
Ejemplo 26
43
N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,20 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,17-7,55 (m, 12H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 476,0 (M+1).
Ejemplo 27
44
N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(1-tiazol-2-il)-etil]-fenil}-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,20 (s, 3H), 5,34 (ancha s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,59 (m, 6H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 429,0 (M+1).
Ejemplo 28
45
N-{4-[1-benciloximetil-1-H-tetrazol-5-il)-2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil]-fenil}-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,20 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,32-7,61 (m, 10H, 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 534,1 (M+1).
Ejemplo 29
46
N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
A una solución de 0,18 g de fenilacetileno (1,75 mmoles) en 5 ml de THF se le añaden por goteo a -78ºC 0,76 ml de n-BuLi (2,5M en hexano). El color de la solución vira al azul oscuro y se agita la mezcla a -78ºC durante 30 min. Después se le añaden 0,5 g de N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida (ejemplo 22, paso A) en 5 ml de THF y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 2 h. Pasado este tiempo se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 7:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,19 (s, 3H), 3,26 (ancha s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34-7,60 (m, 10 H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 446,0 (M+1).
Ejemplo 30
47
N-metil-N-[4-(4,4,4-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-but-2-inil)-fenil]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto a partir de la N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida (ejemplo 22, paso A) y 3,3,3-trifluorprop-1-ino con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 29. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,19 (s, 3H), 4,30 (ancha s, 1H), 7,11-7,63 (m, 9H). Espectro de masas (CI+) m/e = 438 (M+1).
Ejemplo 31
48
N-[4-(1-hidroxi-5-metil-1-trifluormetil-hex-2-inil)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto a partir de la N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida (ejemplo 22, paso A) y 4-metil-pent-1-ino con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 29. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,90 (sept, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,21 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,24 (ancha s, 1 H), 7,12-7,68 (m, 9H). Espectro de masas (CI+) m/e = 426 (M+1).
Ejemplo 32
49
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
Paso A
N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1,1,1,4'-tetrafluoracetofenona y 2,5-dicloro-N-metil-bencenosulfonamida aplicando métodos similares a los descritos en el ejemplo 22, paso A. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,48 (s, 3 H), 7,41-8,05 (m, 7 H).
Paso B
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-metil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-metil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida aplicando los métodos descritos en el ejemplo 29. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 3,21 (ancha s, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 7,3 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,34-7,53 (m, 7 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 516 (M+1).
Ejemplo 33
50
N-ciclopentil-2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-bencenosulfonamida
Paso A
1-(4-ciclopentilamino-fenil)-2,2,2-trifluor-etanona
A una mezcla de 3,94 g de 2,2,2,4'-tetrafluoracetofenona (20,5 mmoles) y 3,35 ml de trietilamina (24,0 mmoles) en 40 ml de acetonitrilo se le añaden a 0ºC 5,9 ml de ciclopentilamina (59,8 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se calienta a reflujo durante 14 h. Pasado este tiempo se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se concentra y se reparte entre agua y EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,53-1,57 (m, 2H), 1,69-1,78 (m, 4H), 2,08-2,13 (m, 2H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,63 (ancha s, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 258,1 (M+1).
Paso B
2-(4-ciclopentilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol
A una solución de 0,4 ml de fenilacetileno (3,6 mmoles) en 10 ml de THF se le añaden a -78ºC 1,9 ml (4,75 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos. El color de la solución vira al azul oscuro y se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 30 min. Pasado este tiempo se añade una solución de 450 mg de 1-(4-ciclopentilamino-fenil)-2,2,2-trifluor-etanona (1,75 mmoles) en 2 ml de THF y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 1,5 h, después se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 14 h más. Pasado este tiempo, se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 3:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,48-1,56 (m, 2H), 1,68-1,76 (m, 4H), 2,03-2,14 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36-7,82 (m, 10H). Espectro de masas (CI+) m/e = 360,1 (M+1).
Paso C
2,5-dicloro-N-ciclopentil-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil)-bencenosulfonamida
Se calienta a 70ºC durante 14 horas una mezcla de 53 mg de 2-(4-ciclopentilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol (0,15 mmoles) y 44 mg de cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo (0,18 mmoles) en 0,2 ml de piridina. Pasado este tiempo se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,58 (m, 6H), 1,97-2,07 (m, 2H), 4,73-4,78 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37-7,55 (m, 7H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 590,0 (M+23).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 35 y 36 a partir del 2-(4-ciclopentilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol (descrito en el ejemplo 34, paso B) y un cloruro de sulfonilo apropiado aplicando la metodología descrita en el ejemplo 34, paso C.
Ejemplo 34 
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51 
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N-ciclopentil[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,27-1,53 (m, 6H), 1,93-1,96 (m, 2H), 3,38 (ancha s, 1H), 4,61-4,68 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 596,0(M+23).
Ejemplo 35 
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52 
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3-ciano-N-ciclopentil-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,25-1,36 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 4H), 1,86-1,88 (m, 2H), 4,23 (ancha s, 1H), 4,54-4,60 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,82-7,87 (m, 3H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 547,1 (M+23).
Ejemplo 36 
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53
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isopropil-bencenosulfonamida
Paso A
1-(4-isopropilamino-fenil)-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso A, empleando la isopropilamina en lugar de la ciclopentilamina. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 3,76-3,80 (m, 1H), 4,48 (ancha s, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 232 (M+1).
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Paso B
2-(4-isopropilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso B. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 3,36 (ancha s, 1H), 3,66-3,70 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28-7,64 (m, 7H). Espectro de masas (CI+) m/e = 334,1 (M+1).
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Paso C
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isopropil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(4-isopropilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol aplicando los métodos descritos en el ejemplo 34, paso C. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,20 (m, 6H), 4,73-4,78 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38-7,55 (m, 7H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 564,0 (M+23).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 38 y 39 a partir del 2-(4-isopropilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol y cloruros de sulfonilo apropiados aplicando los métodos descritos en el ejemplo 34, paso C.
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Ejemplo 37 
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54 
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N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isopropil-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,16-1,18 (m, 6H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 3H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 569,9 (M+23).
Ejemplo 38
55
3-ciano-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isopropil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,09-1,12 (m, 6H), 4,62-4,67 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 2H), 7,37- 7,44 (m, 3H), 7,54 -7,65 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,06-8,07 (m, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 521,0 (M+23).
Ejemplo 39
56
2,5-dicloro-N-(4-fluorbencil)-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-bencenosulfonamida
Paso A
1-[4-(4-fluorbencilamino)-fenil]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso A, empleando la 4-fluorbencilamina en lugar de la ciclopentilamina. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 4,45 (s, 2H), 4,99 (ancha s, 1H), 6,63-6,67 (m, 2H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 298,1 (M+1).
Paso B
2-[4-(4-fluorbencil)amino)-fenil]-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso B, a partir de la 1-[4-(4-fluorbencilamino)-fenil]-2,2,2-trifluor-etanona y se emplea sin más purificación. Espectro de masas (CI+) m/e = 400,1 (M+1).
Paso C
2,5-dicloro-N-(4-fluorbencil)-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso C, a partir del 2-[4-(4-fluorbencil)amino)-fenil]-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 4,98-5,08 (m, 2H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,34-7,52 (m, 7H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 630,0 (M+23).
Ejemplo 40
57
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
Paso A
1-(4-isobutilamino-fenil)-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso A, empleando la isobutilamina en lugar de la ciclopentilamina. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,0 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,92 (tsept, J = 6,7, 6,7 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 6,7, 5,8 Hz, 2H), 4,69 (ancha s, 1 H), 6,58 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 246 (M+1).
Paso B
2-(4-isobutilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso B, a partir de la 1-(4-isobutilamino-fenil)-2,2,2-trifluor-etanona. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,92 (tsept, J = 6,7, 6,0 Hz, 1 H), 2,96 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,03 (ancha s, 1 H), 3,90 (ancha s, 1 H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,55 (m, 5 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 348 (M+1).
Paso C
2,5-dicloro-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 34, paso C, a partir del 2-(4-isobutilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,96 (m, 6H), 1,67 (m, 1 H), 3,19 (ancha s, 1 H), 3,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,52 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 578 (M+23).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 42 y 43 a partir del 2-(4-isobutilamino-fenil)-1,1,1-trifluor-4-fenil-but-3-in-2-ol y un cloruro de sulfonilo apropiado aplicando los métodos descritos en el ejemplo 34, paso C.
Ejemplo 41
58
3-ciano-N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,93 (m, 6H), 1,61 (m, 1 H), 3,36 (m, 2H), 3,42 (ancha s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,73 (m, 7H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 535 (M+23).
Ejemplo 42
59
N-isobutil[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,93 (m, 6H), 1,65 (m, 1 H), 3,27 (ancha s, 1 H), 3,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,84 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,54 (m, 5H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 584 (M+23).
Ejemplo 43
60
2,5-dicloro-N-4-[3-(4-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil]-fenil}-N-isobutil-bencenosulfonamida
Paso A
4-(4-clorofenil)-1,1,1-trifluor-2-(4-isobutilamino-fenil)-but-3-in-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1-(4-isobutilamino-fenil)-2,2,2-trifluoretanona (ejemplo 41, paso A) del modo descrito en el ejemplo 34, paso B y empleando el 4-clorofenilacetileno en lugar del fenilacetileno. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,98 (m, 6H), 1,90 (m, 1 H), 2,96 (ancha s, 1 H), 2,96 (m, 2H), 3,92 (ancha s, 1 H), 6,59-7,56 (m, 8H). Espectro de masas (CI+) m/e = 382 (M+1).
Paso B
2,5-dicloro-N-{4-[3-(4-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil]-fenil}-N-isobutil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado aplicando los métodos descritos en el ejemplo 34, paso C. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,96 (m, 6H), 1,67 (m, 1 H), 3,51 (ancha s, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 7,30-7,45 (m, 8H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 592 (M+1).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 45 y 46 a partir del 4-(4-clorofenil)-1,1,1-trifluor-2-(4-isobutilamino-fenil)-but-3-in-2-ol y un cloruro de sulfonilo apropiado aplicando los métodos descritos en el ejemplo 34, paso C.
Ejemplo 44 
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61 
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3-ciano-N-{4-[3-(4-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil]-fenil}-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,931 (m, 6H), 1,619 (m, 1 H), 3,347 (ancha s, 1 H), 3,357 (m, 2H), 7,109 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,342-7,865 (m, 10H). Espectro de masas (CI+) m/e = 547 (M+1).
Ejemplo 45 
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62 
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{4-[3-(4-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil]-fenil}-isobutil-amida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,94 (m, 6H), 1,65 (m, 1 H), 3,15 (s, 1 H), 3,52 (m 2 H), 6,84 (s, 1 H), 7,20-7,47 (m, 6H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Espectro de masas (CI+) m/e = 598 (M+23).
Ejemplo 46 
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63
N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
Paso A
N-isobutil-bencenosulfonamida
A una solución de 4,14 g de isobutilamina (56,6 mmoles) y 2,86 g de trietilamina (28,3 mmoles) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden lentamente a 0ºC 5,0 g de cloruro de bencenosulfonilo (28,3 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 30 min y después a t.amb. durante 1 h. Se añaden 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y salmuera (30 x 2 ml), se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,71 (tsept, J = 6,7, 6,5 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J = 6,5, 6,7 Hz, 2 H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,49-7,88 (m, 5 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 214 (M+1).
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Paso B
N-isobutil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-isobutil-bencenosulfonamida y 1,1,1,4-tetrafluoracetofenona del modo descrito en el ejemplo 34, paso A. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,60 (tsept, J = 7,4, 6,7 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,87 (m, 5 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 387 (M+1).
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Paso C
N-[4-(1-hidroxi-3-fenil-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-isobutil-N-(4-trifluoracetil-fenil)-bencenosulfonamida del modo descrito en el ejemplo 29.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,92 (m, 6H), 1,59 (m, 1 H), 3,22 (ancha s, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,35-7,58 (m, 10 H), 7,746 (d, J = 8,5 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 487 (M+23).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos 51-68 del modo descrito en el ejemplo 50, empleando un compuesto de acetileno apropiado en lugar del fenilacetileno. Los materiales de partida acetileno son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse con arreglo a los métodos aquí descritos o mencionados en las referencias.
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Ejemplo 47
64
N-[4-(1-hidroxi-2-piridin-3-il-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6H), 1,58 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 6,03 (ancha s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,30-7,74 (m, 8 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 489 (M+1).
Ejemplo 48
65
N-[4-(1-hidroxi-3-piridin-3-il-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6 H),1,59 (m, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,35 (dd, J = 8,0, 5,1 Hz, 1 H), 7,42-7,58 (m, 6 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,85 (m, 1 H), 8,52 (dd, J = 5,1, 2,6, Hz, 1 H), 8,88 (d, J =1,4 Hz, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 489 (M+1).
Ejemplo 49
66
N-[4-(1-hidroxi-3-pirimidin-5-il-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6H), 1,58 (m, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 5,73 (ancha s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,43-7,59 (m, 5 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,89 (s, 2 H), 9,16 (s, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 490 (M+1).
Se obtiene el material de partida, la 5-etinil-pirimidina, con arreglo a procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 47, paso A. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,41 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 9,16 (s, 1H).
Ejemplo 50
67
N-[4-(1-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,92 (m, 6 H), 1,58 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,43-7,57 (m, 7 H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 518 (M+1).
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Ejemplo 51
68
N-[4-(1-hidroxi-3-(3-trifluormetil-fenil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,92 (m, 6 H), 1,59 (m, 1 H), 3,19 (ancha s, 1 H), 3,33 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,7, 2 H), 7,34-7,88 (m, 11 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 556 (M+1).
Se obtiene el material de partida, el 1-etinil-3-trifluormetil-benceno, con arreglo a procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 47, paso A. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,17 (s, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H).
Ejemplo 52
69
N-[4-(1-hidroxi-3-(4-trifluormetil-fenil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,92 (m, 6 H), 1,59 (m, 1 H), 3,25 (ancha s, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 8,6, 2 H), 7,45-7,57 (m, 5 H), 7,64 (s, 4 H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 578 (M+23).
Ejemplo 53
70
N-[4-(1-hidroxi-3-(2,4-difluor-fenil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6 H), 1,59 (m, 1 H), 3,22 (ancha s, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,0, 2 H), 7,43-7,57 (m, 6 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 524 (M+23).
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Ejemplo 54
71
N-[4-(3-bifenil-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,92 (m, 6 H), 1,60 (m, 1H), 3,12 (ancha s, 1H), 3,33 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,39-7,77 (m, 16 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 564 (M+1).
Se obtiene el material de partida, el 3-etinil-bifenilo, con arreglo a procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 47, paso A. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,12 (s, 1 H), 7,36-7,51 (m, 5 H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75 (m, 1H).
Ejemplo 55
72
N-[4-(1-hidroxi-3-(4-tolil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,55 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 3,26 (ancha s, 1 H), 3,31 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,41-7,60 (m, 9 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 566 (M+1).
Ejemplo 56
73
N-[4-(1-hidroxi-3-(4-pentil-fenil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 9 H), 1,32 (m, 4 H), 1,61 (m, 3 H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,26 (s, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,43-7,57 (m, 7 H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 558 (M+1).
Ejemplo 57 
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74 
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N-[4-(3-(4-acetamido-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,90 (m, 6 H), 1,58 (m, 1H), 2,16 (s, 3 H), 3,32 (m 2 H), 4,55 (ancha s, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,37-7,58 (m, 9 H), 7,62 (ancha s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 545 (M+1).
Se obtiene el material de partida, la N-(4-etinil-fenil)-acetamida, del modo siguiente:
A una solución de 1 g de 4-etinil-anilina (8,5 mmoles) y 0,5 ml de piridina en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden 0,95 ml (10,1 mmoles) de anhídrido acético. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h, se trata una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,18 (s, 3 H), 3,04 (s, 1 H), 7,45-7,49 (m, 5 H).
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Ejemplo 58 
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75 
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N-[4-(1-hidroxi-3-(4-trifluoracetamido-fenil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6 H), 1,58 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 3,39 (ancha s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,43-7,67 (m, 9 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,18 (s, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 621 (M+23).
Se obtiene el material de partida, la N-(4-etinil-fenil)-trifluoracetamida, de modo similar al descrito en el ejemplo 61. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,11 (s, 1 H), 7,50-7,56 (m, 4 H), 8,00 (ancha s, 1 H).
Ejemplo 59
76
N-[4-(1-hidroxi-3-(4-metanosulfonamido-fenil)-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6 H), 1,59 (m, 1 H), 2,05 (ancha s, 1H), 3,06 (s, 3 H), 3,33 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39-7,59 (m, 7 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 581 (M+1).
Se obtiene el material de partida, la N-(4-etinil-fenil)-metilsulfonamida, de modo similar al descrito en el ejemplo 61. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,04 (s, 3 H), 3,41 (s, 1 H), 6,91 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
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Ejemplo 60
77
N-{4-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil]-fenil}-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6 H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (m, 1H), 3,32(m, 2 H), 3,57 (s, 1 H), 4,18 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,43-7,64 (m, 7 H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 506 (M+1).
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Obtención del 1-etil-4-etinil-1H-pirazol
Paso A
1-etil-4-yodo-1H-pirazol
A una solución de 5 g de 4-yodopirazol (25,8 mmoles) en 20 ml de DMF se le añaden a 0ºC 1,24 g (31 mmoles) de NaH (dispersión al 60% en aceite) y se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min. Pasado este tiempo se le añaden 3,1 ml (38,8 mmoles) de yodoetano, se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 14 h. Pasado este tiempo se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se deja calentar a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,46 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 4,2 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
Paso B
1-etil-4-etinil-1H-pirazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a métodos similares a los descritos en el ejemplo 47, paso A. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,46 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,99 (s, 1H), 4,13 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
Ejemplo 61
78
N-{4-[3-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil]-fenil}-N-isobutil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 65. La obtención de los materiales de partida se describe a continuación. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 12 H),1,58 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 3,71 (s, 1 H), 3,90 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,43-7,58 (m, 6 H), 7,64 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 534 (M+1).
Obtención del 1-isobutil-4-etinil-1H-pirazol
Paso A
1-isobutil-4-yodo-1H-pirazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado aplicando métodos similares a los descritos en el ejemplo 65. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,89 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 2,17 (m, 1H), 3,91 (d, 2H, J = 6,8Hz), 7,39 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
Paso B
1-isobutil-4-etinil-1H-pirazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado aplicando métodos similares a los descritos en el ejemplo 65. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,90 (d, 6H, J = 7,2 Hz), 2,19 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 3,88 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Ejemplo 62
79
N-[4-(3-ciclohex-1-enil-1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,90 (m, 6 H), 1,63 (m, 5 H), 2,14 (m, 4 H), 3,22 (s, 1H), 3,31 (m, 2 H), 6,28 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,42-7,58 (m, 5 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 492 (M+1).
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Ejemplo 63 
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80 
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N-[4-(1-hidroxi-4-fenil-1-trifluormetil-but-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6 H), 1,58 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,27-7,58 (m, 10 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 502 (M+1).
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Ejemplo 64 
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81 
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N-[4-(1-hidroxi-4,4-dimetil-1-trifluormetil-pent-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,91 (m, 6 H), 1,30 (s, 9 H), 1,58 (m, 1 H), 2,84 (ancha s, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 8,4, 2 H), 7,43-7,58 (m, 5 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 490 (M+23).
Ejemplo 65
82
N-[4-(1-hidroxi-4-metanosulfonilamino-1-trifluormetil-but-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,89 (m, 6 H), 1,55 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 3,32 (m, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 4,37 (ancha s, 1 H), 5,26 (ancha s, 1 H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,44-7,60 (m, 5 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 519 (M+1).
Ejemplo 66
83
4-[4-(bencenosulfonil-isobutil-amino)-fenil]-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-pent-2-inoato de tert-butilo
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,90 (m, 6 H), 1,52 (s, 9 H), 1,54 (m, 1 H), 3,31 (m, 2 H), 3,81 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,43-7,59 (m, 5 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 534 (M+23).
Ejemplo 67
84
Metilamida del ácido 4-[4-(bencenosulfonil-isobutil-amino)-fenil]-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-pent-2-inoico
Se mezclan a t.amb. 0,2 g del ácido 4-[4-(bencenosulfonil-isobutil-amino)-fenil]-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-pent-2-inoico (véase ejemplo 69; 0,439 mmoles) y 0,26 ml de metilamina (2M en THF) con 3 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden 0,1 g del clorhidrato de la 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,527 mmoles). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 16 h. Después de la adición de 80 ml de CH_{2}Cl_{2} se lava la solución resultante con una solución acuosa de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se secan las fases orgánicas con MgSO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (EtOAc:hexanos = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,90 (m, 6 H), 1,56 (m, 1 H), 2,91 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 3,72 (ancha s, 1H), 6,26 (d, 5,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,44-7,60 (m, 5 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 486 (M+18).
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Ejemplo 68 
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85 
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N-[4-(1-hidroxi-3-naftalen-1-il-1-trilluorometil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida
Se mezclan 80,6 mg (0,39 mmoles) de 2-bromonaftaleno, 21 mg de paladio sobre carbón (10% de Pd), 74,1 mg (0,39 mmoles) de yoduro de cobre (I) y 135 mg (0,98 mmoles) de K_{2}CO_{3} con 2 ml de DME y 2 ml de agua y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade una solución de 80 mg (0,2 mmoles) de N-[4-(1-hidroxi-1-trifluormetil-prop-2-inil)-fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida (ejemplo 75) en 1 ml de DME y se agita la mezcla reaccionante a 65ºC durante una noche. Se separa el catalizador por filtración a través de un lecho de Celite. Se lava el líquido filtrado con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,92 (m, 6 H), 1,60 (m, 1 H), 3,22 (s, 1 H), 3,34 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44-7,59 (m, 8 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,83-7,86 (m, 3 H), 8,08 (s, 1 H). Espectro de masas (CI+) m/e = 538 (M+1).
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Ejemplo 69 
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86 
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N-(4-{1-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrol-2-il]-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil}-fenil)-N-metil-bencenosulfonamida
Paso A
N-etoxietil-2-trifluoracetilpirrol
A una suspensión de 268 mg (6,70 mmoles) de NaH (dispersión al 60% en aceite) en 20 ml de DMF se le añaden a 0ºC 1,01 g (6,19 mmoles) de 2-(trifluoracetil)pirrol y se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h. Pasado este tiempo se añaden 765 \mul (6,51 mmoles) de éter de etilo y 2-bromoetilo, se calienta la mezcla a 60ºC y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (desde hexanos puros hasta hexanos:EtOAc = 97:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,19 (s, 1H), 6,25-6,30 (m, 1H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e = 190 (M-45).
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Paso B
4-bromo-N-metilanilina
Se obtiene el compuesto epigrafiado de manera similar a la descrita en el ejemplo 1, paso A. RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,64 (s, 3H), 5,82 (ancha s, 1H), 6,46-6,49 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 2H).
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Paso C
N-(4-bromofenil)-N-metil-bencenosulfonamida
Se agita a t.amb. durante 12 h una solución de 0,61 g (3,3 mmoles) de 4-bromo-N-metilanilina y 0,5 ml (3,92 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo en 5 ml de piridina. Pasado este tiempo se elimina la piridina por destilación azeotrópica con heptano. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 3,12 (s, 3 H), 7,04-7,08 (m, 2 H), 7,50-7,62 (m, 6 H), 7,69-7,74 (m, 1 H).
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Paso D
N-(4-{1-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrol-2-il]-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil}-fenil)-N-metil-bencenosulfonamida
A una solución de 75 mg (0,23 mmoles) de N-(4-bromofenil)-N-metil-bencenosulfonamida en 4 ml de Et_{2}O se le añaden por goteo a -78ºC 285 \mul (0,49 mmoles) de una solución 1,7 M de tert-BuLi en pentano y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 10 min. A esta mezcla se le añade una solución de 81 mg (0,34 mmoles) del N-etoxietil-2-trifluoracetilpirrol en 3 ml de THF y se deja calentar gradualmente la mezcla a temperatura ambiente durante un período de 18 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,49-7,60 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 2,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,45-6,50 (m, 1H), 6,20 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,76-3,85 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e = 505,1 (M+23).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos siguientes a partir de la N-(4-bromofenil)-N-metil-bencenosulfonamida del modo descrito en el ejemplo 78. Se obtienen las cetonas requeridas del modo descrito en el ejemplo 78, paso A, o por procedimientos alternativos.
Ejemplo 70 
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87 
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N-(4-{1-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrol-2-il]-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil}-fenil)-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,16 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,42-3,62 (m, 4H), 6,18 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 7,04-7,56 (m, 9H). Espectro de masas (CI+) m/e = 491,1 (M+1).
Se obtiene el material de partida, el N-metoxietil-2-trifluoracetilpirrol, de manera similar a la descrita en el ejemplo 78, paso A.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,25 (s, 3H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = no se observa el ion de la masa.
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Ejemplo 71 
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88 
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N-(4-{1-[1-(3-metilbutil)-1H-pirrol-2-il]-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil)-fenil)-N-metil-bencenosulfonamida
Espectro de masas (CI+) m/e = 481,1 (M+1).
Se obtiene el material de partida, el N-(3-metilbutil)-2-trifluoracetilpirrol, aplicando métodos similares a los descritos en el ejemplo 78, paso A.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,94-0,98 (m, 6 H), 1,64 (m, 3 H), 4,35 (m, 2 H), 6,27 (m, 1 H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
Ejemplo 72 
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89 
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N-(4-{1-[1-(3-metilbutil)-1H-pirrol-3-il]-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil}-fenil)-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,57-1,71 (m, 3H), 2,78 (ancha s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,44-7,61 (m, 7H). Espectro de masas (CI+) m/e = 503,1 (M+23).
Se obtiene el material de partida, el N-(3-metilbutil)-3-trifluoracetilpirrol, aplicando los métodos descritos en el ejemplo 78, paso A.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,58-1,62 (m, 1H), 1,70-1,76 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,50 (m, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 234,1 (M+1).
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Ejemplo 73 
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90 
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N-(4-{1-[1-bencil-1H-pirrol-3-il]-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil}-fenil)-N-metil-bencenosulfonamida
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 2,86 (ancha s, 1H), 3,20 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,17 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 4H), 7,34-7,56 (m, 10H). Espectro de masas (CI+) m/e = 523,1 (M+23).
Se obtiene el material de partida, el N-bencil-3-trifluoracetilpirrol, aplicando métodos similares a los descritos en el ejemplo 78, paso A.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 5,14 (s, 2H), 6,72-6,80 (m, 2H), 7,19-7,21 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,56 (m, 1H). Espectro de masas (CI+) m/e = 254,1 (M+1).

Claims (31)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
91
en la que
R^{1} es un elemento elegido entre el grupo formado por
92
en los que
R^{11} es un elemento se elige entre el grupo formado por halógeno, nitro, ciano, R^{12}, OR^{12}, SR^{12}, NHR^{12}, N(R^{12})_{2}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, COR^{12}, CO_{2}R^{12}, CONHR^{12}, CON(R^{12})_{2} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo y heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}; en el que cada R^{12} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8} o dos grupos R^{12} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones y cualquier porción alquilo de R^{11} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, OR^{13}, NHSO_{2}R^{14} y NHC(O)R^{13}, y cualquier porción arilo o heteroarilo de R^{11} está opcionalmente sustituida de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{14}, OR^{13}, SR^{13}, N(R^{13})_{2}, NHSO_{2}R^{14}, NHC(O)R^{13}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; cada R^{13} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8} y cada R^{14} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}; u opcionalmente, R^{11} se combina con X o con Y para formar un anillo monocíclico de cinco o seis eslabones o bicíclico fusionado que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S;
cada R^{18} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, arilo y heteroarilo;
X es un elemento elegido entre el grupo formado por H, NH_{2}, NHR^{15}, NHSO_{2}R^{15}, OH u OR^{15}, dicho R^{15} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}; o se combina con R^{11} del modo antes descrito;
Y es fluoralquilo C_{1}-C_{4}; o se combina con R^{11} del modo antes descrito;
R^{2} es un elemento elegido entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; u opcionalmente R^{2} se combina con R^{4} para formar un anillo fusionado de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S;
R^{3} es un elemento que se elige entre el grupo formado por arilo y heteroarilo, dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en el que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones;
el subíndice n es un número entero de 0 a 3; y
cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{17}, OR^{17}, SR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, N(R^{17})_{2} y CON(R^{17})_{2}, cada R^{17} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{17} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de reivindicación 1, en el que X es OH.
3. Un compuesto de reivindicación 1, en el que X es H.
4. Un compuesto que tiene la fórmula:
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93 
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en la que
R^{1} es
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94 
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en el que
R^{11} un elemento que se elige entre el grupo formado por fenilo, piridilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo; cada uno de dichos grupos R^{11} está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6};
X es OH;
Y es fluoralquilo C_{1}-C_{4};
R^{2} es un elemento elegido entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; u opcionalmente R^{2} se combina con R^{4} para formar un anillo fusionado de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S;
R^{3} es un elemento que se elige entre el grupo formado por arilo y heteroarilo, dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en el que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones;
el subíndice n es un número entero de 0 a 3; y
cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{17}, OR^{17}, SR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, N(R^{17})_{2} y CON(R^{17})_{2}, cada R^{17} se elige con independencia entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{17} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Un compuesto de reivindicación 4, en el que R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
6. Un compuesto de reivindicación 5, en el que R^{2} se elige entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino.
7. Un compuesto de reivindicación 6, en el que R^{3} es un elemento elegido entre el grupo formado por fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{8}, y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones.
8. Un compuesto de reivindicación 7, en el que el subíndice n es un número entero de 0 a 2, y cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
9. Un compuesto de reivindicación 4, en el que R^{11} es pirrolilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
10. Un compuesto de reivindicación 9, en el que R^{2} se elige entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino.
11. Un compuesto de reivindicación 10, en el que R^{3} es un elemento elegido entre el grupo formado por fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones.
12. Un compuesto de reivindicación 11, en el que el subíndice n es un número entero de 0 a 2, y cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
13. Un compuesto de reivindicación 1, en el que X es OH y R^{1} tiene la fórmula:
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95
en la que R^{11} es un elemento que se elige entre el grupo formado por fenilo, piridilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo, cada uno de dichos grupos R11 está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
14. Un compuesto de reivindicación 13, en el que R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
15. Un compuesto de reivindicación 14, en el que R^{2} se elige entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino.
16. Un compuesto de reivindicación 15, en el que R^{3} es un elemento elegido entre el grupo formado por fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{8}, y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones.
17. Un compuesto de reivindicación 16, en el que el subíndice n es un número entero de 0 a 2 y cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
18. Un compuesto de reivindicación 13, en el que R^{11} es piridilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
19. Un compuesto de reivindicación 18, en el que R^{2} se elige entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino.
20. Un compuesto de reivindicación 19, en el que R^{3} es un elemento elegido entre el grupo formado por fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{8} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones.
21. Un compuesto de reivindicación 20, en el que el subíndice n es un número entero de 0 a 2 y cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
22. Un compuesto de reivindicación 13, en el que R^{11} es piridazinilo o pirrolilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
23. Un compuesto de reivindicación 1, en el que X es OH y ^{R1} tiene la fórmula:
96
en la que R^{11} es un elemento elegido entre el grupo formado por fenilo, piridilo, pirrolilo y piridazinilo, cada uno de dichos grupos R^{11} está opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
24. Un compuesto de reivindicación 23, en el que R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6} y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{6}.
25. Un compuesto de reivindicación 24, en el que R^{2} se elige entre el grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{8}, en los que cualquier porción alquilo de R^{2} está opcionalmente sustituida de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino.
26. Un compuesto de reivindicación 25, en el que R^{3} es un elemento elegido entre el grupo formado por fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, R^{16}, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, CO_{2}R^{16}, NHR^{16}, N(R^{16})_{2}, CONHR^{16}, CON(R^{16})_{2}, NHSO_{2}R^{16}, NHC(O)R^{16}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8}, y fenil-heteroalquilo C_{2}-C_{8}; en los que cada R^{16} se elige con independencia entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, heteroalquilo C_{2}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o dos grupos R^{16} unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo de cinco a ocho eslabones.
27. Un compuesto de reivindicación 26, en el que el subíndice n es un número entero de 0 a 2 y cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y haloalquilo C_{1}-C_{8}.
28. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2-27.
29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 para el uso en el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la hipercolesterolemia, la aterosclerosis o la hiperlipoproteinemia, que consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
30. El compuesto de la reivindicación 29, dicho compuesto se administra en combinación con un agente anti-hipercolesterolémico.
31. El compuesto de la reivindicación 29, dicho compuesto es un agonista del LXR.
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