JPH0655730B2 - 強力甘味剤 - Google Patents

強力甘味剤

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JPH0655730B2
JPH0655730B2 JP63506606A JP50660688A JPH0655730B2 JP H0655730 B2 JPH0655730 B2 JP H0655730B2 JP 63506606 A JP63506606 A JP 63506606A JP 50660688 A JP50660688 A JP 50660688A JP H0655730 B2 JPH0655730 B2 JP H0655730B2
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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願の相互対照 本願は、１９８７年７月１７日提出の出願番号第74,742
号のCIPであつた１９８７年１０月２日に提出された出
願番号第104,620号の一部継続出願であり、参考のため
にこゝに加える。
背景 本発明は甘味剤として有用な新規グアニジン化合物に関
する。更に、本発明は甘味組成物、本グアニジンを含む
食品、食品の甘味付与方法、新規中間体および新規グア
ニジンの製造方法に関する。
あるグアニジンは甘味剤として当業界では公知である。
例えば、ユキと井上（日本化学会誌，１１号，２１４０
−４３（１９７４））、C.A.,８２巻，第１４００６１
Ｐ（１９７５）にはＮ−（（４−クロロフエニルアミ
ノ）イミノメチル）−β−アラニン（ケミカル・サブス
タンス・インデツクス，第７６−８５巻，１９７２−１
９７６，１０６７cs）を記述し、ヨーロツパ特許出願第
107,597号は１９８４年５月２日（米国特許第4,645,678
号）に公告され、米国特許第4,673,582号とヨーロツパ
特許出願第195,730号は１９８６年９月２４日に公告さ
れた。従来技術と関連する問題では、グアニジン甘味剤
特にグリシン誘導体は環化による安定性の欠如である。
米国特許第3,615,700号明細書にはα−テトラゾリル６
（および５，６）置換トリプタミン化合物が記述され、
そのα−対掌体は非栄養甘味剤として有用である。
米国特許第4,680,300号明細書には抗炎症剤として有用
なグアニジンの製造法が開示されています。
本発明グアニジンはそのテトラゾール部分の代りにカル
ボキシル部分を有する従来の化合物より一層安定である
ことが分つた。
発明の要約 本発明によれば、テトラゾール部分を有する置換グアニ
ジンは甘味剤として有用である。このグアニジンを食品
に十分量添加して目的の甘味を食品に付与する。代表的
な食品にはソフトドリンク、ジユース、調味料、キヤン
デイー、焼き菓子、チユーインガムおよび医薬がある。
このグアニジンは、５−置換テトラゾールとイソチオ尿
素又はカルボジイミド中間体とを反応させて製造する。
生成物を回収して、蔗糖の代用として食品に使用する。
このグアニジンは他の甘味剤や増量剤と併用することが
できる。
本発明の実施上特に興味のあることは、(1)１′−Ｎ−
〔Ｎ−シクロオクチルアミノ−（４−シアノフエニルイ
ミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール、(2)
１′−Ｎ−〔Ｎ−１−ナフチルアミノ−（４−シアノフ
エニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ル、(3)１′−Ｎ−〔Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ−
（４−シアノフエニルアミノ）メチル〕−５−アミノメ
チルテトラゾール、(4)１′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエネチ
ルアミノ−（３，５−ジメチルフエニルイミノ）メチ
ル〕−５−アミノメチルテトラゾール、(5)１′−Ｎ−
〔Ｎ−(S)−フエネチルアミノ−（３，５−ジクロロフ
エニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ル、(6)１′−Ｎ−〔Ｎ−エンド−ノルボルニルアミノ
−（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノ
メチルテトラゾール、(7)１′−Ｎ−〔Ｎ′−２−アミ
ノデカリル（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５
−アミノメチルテトラゾール、(8)１′−Ｎ−〔Ｎ′−
（Ｒ，Ｓ−α−シクロヘキシルベンジル）（４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ール、(9)１′−Ｎ−〔Ｎ′−ベンズヒドリル（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾール又はそれらの混合物が特に炭酸入りソフトドリ
ンクの甘味剤として使うことである。
図面の簡単な説明 第１図は化合物１の安定性（９０℃）および例４３に記
載した化合物１のグリシン類似体の安定性（７０℃）を
示す。
発明の詳細な記述 本発明の置換グアニジンは下式により示される。
（式中、R3は任意に置換された複素環基又は式 （但し、X3、X4およびX5は同一又は異なり Ｈ、 Br CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Cl、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 OCOCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、および SO3H、 からなる群から選ばれるか又はX4とX5の置換基は縮合環
を形成する）の任意置換フエニルであり、 R1は水素、C1〜C4飽和、不飽和、非環式、環式又は混合
炭化水素基又は修飾炭化水素基であり、その修飾炭化水
素基において、１〜２個の炭素はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Br
およびＩから成る群から選んだ同一又は異なる異種原子
１〜２個と置換してもよく、また１〜３個の水素はフツ
素、酸素又は窒素１〜３個と置換してもよい、 R2は水素、CN、NO2、C1〜C20飽和、不飽和、非環式、環
式又は混合炭化水素基又は修飾炭化水素基であり、この
修飾炭化水素基において、１〜４個の炭素原子はＮ、
Ｏ、Ｓ、Ｃ、BrおよびＩから成る群から選んだ同一又
は異なる異種原子１〜４個と置換でき、また１〜５個の
水素原子はフツ素、酸素又は窒素１〜５個と置換でき、 R1とR2は縮合でき、ｎは０又は１であり、 R4はＨ又はC1〜C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
３の時、単一炭素原子上につくアルキルをとりうる）。
R3の適当な複素環基には任意に置換されたピリジン、チ
アゾール、インドール、キノリン、ナフチリジン、シノ
リン、プテリジン、チオフエン、ベンゾチオフエン、ナ
フトチオフエン、チアントレン、フラン、ピラン、イソ
ベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フエノキサチ
ン、ピロール、インドール、イソインドール、インドリ
ジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾー
ル、イミダゾール、ピロール、インダゾール、プリン、
キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キ
ノキサリン、キナゾリン、カルバゾール、カルボリン、
フエナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フエナン
トロリン、フエナジン、フエナルサジン、イソチアゾー
ル、フエノチアジン、イソキサゾール、チアゾール、フ
ラザンおよび下式： （ＲはＨ又はC1-C6アルキルである）がある。複素環基
は１つ以上の置換基、例えばC1-C6アルキル、ハロゲ
ン、NO2、CN、トリハロメチル、ジハロメチル、ヒドロ
キシル又はヒドロキシアルキルにより置換されてもよ
い。
本発明のグアニジンには式Ｉ化合物の互変異性体および
生理学的に許容可能な塩を含む。望ましい化合物には
X3、X5およびR4が水素であり、ｎ＝１およびX4がCN又はN
O2である化合物である。
「修飾炭化水素」とは、一例として、R2がC2修飾炭化水
素基である場合、C2炭化水素部分が-CNシアノ部分によ
り置換可能であるように、炭素の１原子が窒素の１原子
により置換されうるものを意味する。別の例として、R2
がC3修飾炭化水素基である場合、C3炭化水素部分が-NO2
ニトロ部分により置換されうるように、炭素１原子が１
窒素原子と置換しかつ炭素２原子が酸素２原子と置換し
うるものを意味する。炭化水素の炭素を同一又は異なる
異種原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、BrおよびＩから成る群か
ら選択）と置換するのも同様に本発明として意図され
る。
本グアニジンは、R3が置換フエニルであり、R1はＨ又は
CH3であるのが望ましい。望ましいグアニジンとしてま
た(a)X3とX5がＨ、Br、CF3、CH3、ＣおよびＦから成
る群から選択され、(b)X4がＨ又はCNである化合物が含
まれる。更にはX3とX4が６−インダゾリルのような縮合
環を形成するグアニジンも望ましい。
望ましいR2置換基にはｎ−アルキ（エン）（イン）イル
C2-C13、分枝鎖アルキ（エン）（イン）イルC3、シクロ
アルキ（エン）イルC3-C13、アルキ（エン）イルシクロ
アルキ（エン）イルC4-C13、シクロアルキ（エン）イル
アルキ（エン）イルC4-C13、アルキ（エン）イルシクロ
アルキ（エン）イルアルキ（エン）イルC5-C13、アルキ
（エン）イルビシクロアルキ（エン）イルC7-C17、縮合
ビシクロアルキ（エン）イルC7-C13、アルキ（エン）イ
ル縮合ビシクロアルキ（エン）イルC8-C13、縮合ビシク
ロアルキ（エン）イルアルキ（エン）イルC8-C13、アル
ケニル縮合ビシクロアルキ（エン）イルアルキ（エン）
イルC9-C13、縮合トリシクロアルキ（エン）イルC10-C
13、アルキ（エン）イル縮合トリシクロアルキ（エン）
イルC11-C13、縮合トリシクロアルキ（エン）イルアル
キ（エン）イルC11-C13又はアルキ（エン）イル縮合ト
リシクロアルキ（エン）イルアルキ（エン）イルC11-C
13がある。
R2がシクロオクチル、ベンジル、シクロノニル、フエニ
ル、α−フエネチル、シクロヘプチル、シクロヘキシ
ル、ベンズヒドリル、テトラリルおよびデカリルから成
る群から選択されるグアニジンが特に望ましい。
R2が修飾炭化水素基〔４つまでの炭素原子を同一又は異
なる異種原子（ＳをＣ又はCH2と置換したもの、ＮをCH
で置換したもの、NHとＯをCH2で置換したもの、および
Ｃ、BrおよびＩをCH3で置換したものから成る群から
選択される）により置換でき、また５個までの水素原子
はフツ素原子により置換することができる〕ものも上記
望ましいグアニジンに含まれる。R2がCH(CH3)C6H5、ア
ルキル置換Ｓ−フエニルエチル、ジフエニルメチル、ピ
リジニル、ピリジニルメチル、ピペリジル、ホモピペリ
ジル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、
キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
ンダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニ
ル、OCH2C6H5、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ベン
ゾフラニル、メトキシフエニル、メチルオキシカルボニ
ルフエニル、３，４−メチレンジオキシフエニル、モル
ホリニル、ベンゾキサゾリル、アセトアミドフエニル、
シアノ、ニトロ、チエニル、チエニルメチル、テトラヒ
ドロ−３−チオフエン、エンド−ノルボルニル、エキソ
−ノルボルニル、ベンゾチエニル、２，２，４，４−テ
トラメチルチオシクロブチル−３、チアゾリル、イソチ
アゾリル、SO2C6H5、アルキル置換−SO2C6H5(SO2C6H
2（２，４，６−トリメチル）、SO2C6H2（２，４，６−
トリイソプロピル））、SO2c-C6H11、SO2c-C7H13、６−
エキソ−シス−ハイドロインダン、クロロフエニル、フ
ロロフエニル、およびトリフロロメチルフエニルから成
る群から選択される甘味剤も望ましい。
他の望ましい化合物として、式 （式中、X3、X4、X5およびR2は上記定義の通りである）を
有するものである。特に望ましい化合物として式II（X3
とX5が水素であり、X4がCNであるもの又はX3とX5がC
F3、CH3、ＣおよびＦから成る群から選択され、X4が
Ｈ又はCNである化合物である。
R1がＨ又はCH3であり、R3は置換フエニルであり、X3とX
5はＨであり、X4はCNであり、あるいはX3とX5はCF3、CH
3、Ｃ、ＨおよびＦから成る群から選択され、X4がＨ
又はCNであるものおよびR2はCH(CH3)C6H5、CH2C6H5、CH
(CH3)-c-C6H11、CH(C6H5)2、c-C6H11、c-C7H13、エンド
−ノルボルニル、c-C8H15、c-C9H17、c-C10H17、c-C10H
19、SO2C6H5およびSO2C7H13から成る群から選択される
化合物が最も望ましい。具体的には、１′−Ｎ−〔Ｎ−
シクロノニルアミノ（４−シアノフエニルイミノ）メチ
ル〕−５−アミノメチルテトラゾール（R1、X3、R4、R5お
よびX5はＨであり、X4はCNであり、R2はc-C9H17であ
る）、１′−Ｎ−〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾール（R1、X3、R4、R5およびX5はＨであり、X4はCNで
あり、R2はc-C8H15である）、１′−Ｎ−〔Ｎ−１−ナ
フチルアミノ−（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕
−５−アミノメチルテトラゾール（R1、R4、R5、X3およびX
5はＨであり、X4はCNであり、R2はナフチルである）、
１′−Ｎ−〔Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ−（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾール（R1、R4、R5、X3およびX5はＨであり、X4はCNで
あり、R2はSO2C6H5である）、１′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フ
エネチルアミノ−（３，５−ジメチルフエニルイミノ）
メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール（R1、R4、R5お
よびX4はＨであり、X3とX5はCH3であり、R2は(S)(CH(CH
3)C6H5)、１′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエネチルアミノ−
（３，５−ジクロロフエニルイミノ）メチル〕−５−ア
ミノメチルテトラゾール（R1、R4、R5およびX4はＨであ
り、X3とX5はＣであり、R2は(S)(CH(CH3)C6H5)、１′
−Ｎ−〔Ｎ−エンド−ノルボルニルアミノ−（４−シア
ノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾール（R1、R4、R5、X3およびX5はＨであり、X4はCNであ
り、R2はエンド−ノルボルニルである）、１′−Ｎ−
〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（３−クロロ−４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ール（R1、R4、R5およびX5はＨであり、X3はＣであり、
X4はCNであり、R2はc-C8H15である）、１′−Ｎ−〔Ｎ
−シクロオクチルアミノ（４−シアノ−３−メチルフエ
ニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール
（R1、R4、R5およびX5はＨであり、X3はCH3であり、X4はC
Nであり、R2はc-C8H15である）、１′−Ｎ−〔Ｎ−ベン
ジルアミノ（３，５−ジクロロフエニルイミノ）メチ
ル〕−５−アミノメチルテトラゾール（R1、R4、R5および
X4はＨであり、X3とX5はＣであり、R2はCH2C6H5であ
る）、１′−Ｎ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
（３，５−ジクロロフエニルイミノ）メチル〕−５−ア
ミノメチルテトラゾール（R1はCH3であり、X4、R4、R5は
Ｈであり、X3とR5はＣであり、R2はCH2C6H5であ
る）、１′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−１−シクロヘキシルエチ
ルアミノ（３，５−ジクロロフエニルイミノ）メチル〕
−５−アミノメチルテトラゾール（R1、R4、R5およびX4は
Ｈであり、X3とX5はＣであり、R2は(S)CH(CH3)-c-C6H
11である）、１′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−α−メチルベンジ
ルアミノ（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−
アミノメチルテトラゾール（R1、X3、R4、R5およびX5はＨ
であり、X4はCNであり、R2は(S)CH(CH3)C6H5である）、
および１′−Ｎ−〔Ｎ−シクロヘプチルアミノ（３，５
−ジクロロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチ
ルテトラゾール（R1、R4、R5およびX4はＨであり、X3とX5
はＣであり、R2はc-C7H13である）がある。
本発明はまたこのグアニジンの生理学的許容可能塩、即
ち硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩および
マグネシウム塩をも含む。
更に、本発明は甘味剤としてグアニジン化合物単独又は
炭水化物系甘味剤や強力甘味剤の如き他の甘味剤を併有
する食用製品に関する。飲食品、キヤンデイー、チユー
インガム、スイート、医薬、動物製剤等の食用製品の甘
味付与法をも供する。
本発明はまたこのグアニジンと他の甘味剤および／又は
増量剤となり得る生理学的に許容可能なキヤリアーとを
含む組成物にも関する。適当なキヤリアーにはポリデキ
ストローズ、澱粉、マルトデキストリン、セルロース、
メチルセルロース、マルチトール、CMC、HMC、微結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ガム類、
ラクトース、マルトース、グルコース、ロイシン、グリ
セロール、マンニトール、ソルビトール、重炭酸ナトリ
ウム、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、安息香
酸、ソルビン酸、プロピオン酸、およびそれらのナトリ
ウム塩、カルシウム塩、カリウム塩およびそれらの混合
物である。
本グアニジンと併用できる適当な甘味剤は蔗糖、コーン
シラツプ、フラクトース、高フラクトースコーンシラツ
プ、アスパルテーム、アリテーム、ネオヘスペリジンジ
スイドロカルニン、水素化イソマルチユロース、ステヒ
オシド、Ｌ−糖類、グリチルリジン、キシリトール、ア
セサルフアーム−Ｋ、サツカリン（ナトリウム、カリウ
ム又はカルシウム塩）、サイクラミン酸（ナトリウム、
カリウム又はカルシウム塩）、トリクロロガラクトシユ
クロース（TGS又はサクラロース）、モネリン、ソーマ
チンおよびそれらの混合物のような糖あるいは強力甘味
剤である。
本発明はまたグアニジン化合物を含有するテトラゾール
の製造法に関する。本発明の置換グアニジンは文献に記
載される公知方法に類似の合成方法を使つて製造する。
これらの公知方法はマリアノフの最近の論文に要約され
ている（C.Maryanoff,R.C.Stanzione,J.N.Plampinおよ
びJ.E.Mills,J.Org.Chem.１９８６，５１，１８８２−
１８８４）。各種技術は更にJ.Med.Chem.,１９７８，N
o.２１，７７３−７８１；Chem.Ber.１９６６，９９，
１２５２−１５７；英国特許第1,587,258号；J.Org.Che
m.,１９７０，３５，２０６７−２０６９；Chem.Ber.１
９６７，１００，５９１−６０４；J.fur Prakt.Chem.
１９７７，３１９，１４９−１５７；およびThe Chemis
try of Amidines and Imidates,S.Patai著，Wiley-Inte
rscience １９７５，２８３−３４８に記述されてい
る。２つの一般的技術は特に有用である。第１は中間体
イソチオ尿素を生成するものであり、第２は中間体カル
ボジイミドの転換法を含むものである。これらの中間体
のいずれかを５−置換テトラゾールと反応させ、本グア
ニジンを生成するものである。５−置換テトラゾールの
製造法はグルゾンカとリベレクのRoczniki Chemii,Ann.
Soc.Chim.Polonorum,４５，９６７−９８６（１９７
１）に記載されている。
一般に、次の反応体において文字Ｌにより表示される容
易に遊離される活性部位（放出基）をもつ反応性中間体
を使用することができ、この中間体はグアニジン窒素に
存する置換基に相当する適当に置換したアミン基を含
む。放出基はＳ−アルキル（イソチオ尿素）、Ｏ−アル
キル、OSO2−アリール、SO3Hおよびハロゲン基から成る
群から選ぶのが望ましい。文字Ｐにより表示された保護
基はテトラゾールに付着させる。望ましい保護基は次式 又は-CH2CH2COOC2H5を有する。
一般的に、反応は反応中間体と適当な補助アミンとで行
なう、即ち次の化合物を互いに接触させる。
次の化合物をカルボジイミド法で互いに接触させる。
これらの反応は水素又は有機溶媒例えばエタノール、メ
タノール、アセトン、クロロホルム、四塩化炭素又はピ
リジン中、周囲温度から沸点に至る温度で行なうことが
できる。使用する溶媒と温度の選択は使用するＬ群とア
ミンの反応性により、当業者には容易に測定できる。
更に、本発明は上記(3)と(4)の反応体を含むテトラゾー
ルに見られるように、本グアニジン化合物を製造するの
に使う新規中間体をも意図している。
中間体を製造するのに各種方法を使用することができる
が、相当するチオ尿素誘導体は一般に例えば次の様に製
造しなくてはならない。
これらのチオ尿素誘導体を得るために使用する望ましい
合成法はアルキル又はアリールイソチオシアネートを適
当なアミンと反応させるものである。この反応は２つの
化合物の相互反応性により、周囲温度から沸騰温度で行
ない、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、クロ
ロホルム又はアセトンの如き有機溶媒中で行なう。これ
らの反応は次のように特徴づけることができる。
望ましい方法はこのようにして得たチオ尿素誘導体をＳ
−アルキル誘導体に転換するものである。所望のＬ活性
基は例えば次の化合物ではS-CH3基である。
これらの中間体は、相当するチオ尿素誘導体を有機溶媒
（アセトン又は２−ブタノン）溶液中アルキル化剤（沃
化メチル又は硫酸ジメチル）と材料の反応性により周囲
温度から沸点温度の範囲で処理して得られる。したがつ
て、Ｓ−メチルイソチオ尿素誘導体は塩の形（沃化塩又
は硫酸塩）で得られる。これらの塩は次に水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム溶液で処理してその塩基形を遊
離させる。ついで材料の反応性に応じて適当な溶媒中、
アミノメチルテトラゾールで縮合させる。
方法１：イソチオ尿素経路 この一般的な方法によれば、アルキル又はアリールイソ
チオシアネートR3NCSを望ましくは周囲温度と有機溶媒
中アミンHNR1R2と縮合させ、チオ尿素R3NHCSNR1R2を得
る。チオ尿素は結晶又は他の標準法により精製しついで
沃化メチル又は硫酸ジメチルでメチル化する。この反応
はチオ尿素の反応性により周囲温度から１００℃の範囲
で有機溶媒（例えばアセトン）にて行なう。沃化メチル
では、結晶性イソチオウロニウム塩、例えば〔R3N＝C(N
R1R2)-SCH3〕+I-が得られ、これを水に溶解し、１モル
当量のNaOHで処理する。イソチオ尿素R3N＝C(NR1R2)SCH
3は有機溶媒即ち塩化メチレンによる抽出および再結晶
により得る。イソチオ尿素はアミノメチルテトラゾール
と反応させて、グアニジン を得る。この反応は水又は有機溶媒中、周囲温度から１
００℃の温度で行なうことができる。ついでグアニジン
は再結晶又はその他の標準法により精製する。
第２の一般的方法はカルボジイミド中間体を使用するも
のであり、適当なチオ尿素とホスゲン又はトリフエニル
ホスフイン、ｔ−アミンおよび四塩化炭素の有機溶媒中
（四塩化炭素）等分子混合物とを周囲温度から沸点温度
で反応させ得ることができる。
方法２：カルボジイミド経路 この一般的方法によれば、アリールイソチオシアネート
R3NCSを一級アミン(R2-NH2)と縮合させ、Ｎ，Ｎ′−ジ
置換チオ尿素R3-NHCS-NHR2を得る。再結晶やクロマトグ
ラフイの如き標準技術により精製した後、チオ尿素を還
流ジクロロメタン中トリフエニルホスフイン、四塩化炭
素およびトリエチルアミンの各１当量と反応させてカル
ボジイミドR3-N＝N-R2に転換させる。カルボジイミドを
精製させず、アミノアルキルテトラゾール又はアミノテ
トラゾールと直接反応させて、三置換グアニジンを得
る。
四および五置換グアニジンは三置換グアニジンをアルキ
ルハライドにより更にアルキル化して得ることができ
る。
このグアニジンは互変異性形の平衡混合物として存在し
うる。すべてのグアニジンの互変異性体は本発明に包含
される。このグアニジンはR3N＝Ｃ−不飽和をもつ互変
異性体として一般式で示されるが、この互変異性体は互
変異性体、−Ｃ＝NR2および で常に平衡している。
Ｐが水素の時、本発明の甘味剤は両性イオン又は酸形で
存在しうる。したがつて、酸塩又は生理学的に許容可能
な有機あるいは無機塩基塩に転換することができる。こ
のような塩を製造する最良の方法の１つは当量の酸又は
有機無理塩基と本発明化合物との水溶液混合物を真空乾
燥により濃縮することである。本発明の望ましい塩は塩
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、
カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩又はマグネ
シウム塩である。
本甘味剤は平衡の取れた互変異性体混合物の形態をとり
得る。したがって、R1がＨの時、次の互変異性形をとり
得る。
又はR1＝CH3の時： テトラゾールの次の互変異性形を適用する。
このことは、互変異性形が置換基X3、X4、X5、R1およびR2
の性質およびpHにより必ず他の互変異性形と平衡をとる
という十分な知識において、本発明のグアニジンが明細
書中互変異性形の１つにより式(I)で表わす理由であ
る。
本Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三置換グアニジンは不斉炭素原子、
即ち光学的に活性部位をもちうる。これらの化合物は
(R)および(S)対掌形で存在する。Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三置
換グアニジンの(R)と(S)対掌体は本発明に包含される。
本発明はまた食品又は可食製品の甘味付与方法に関す
る。このような用途では、本グアニジンは甘味を必要と
する消費可能製品に添加する。本甘味剤はそのような製
品に有効量添加して、所望の甘味を付与する。最適量の
甘味剤は各種因子、例えば特定甘味剤の甘味力、製品の
貯蔵および使用条件、製品の特定成分、可食製品のフレ
ーズプロフイールおよび所望の甘味レベルにより変る。
当業者に通常の甘味実験（官能）を行なつて特定の食品
に使用する甘味剤の最適量を容易に決定しうる。通常、
本甘味剤は可食性製品に対し約0.00001〜約0.1重量％、
便宜的には約0.00005〜約0.05重量％、望ましくは約0.0
01〜約0.02重量％添加する。勿論、濃縮体は高含量の甘
味剤を含み、最終使用のために稀釈される。
本甘味剤により甘味付与する適当な製品には、甘味フレ
ーバ成分を必要とする製品を含み、例えば動物又は人間
用の食料品、飲料（アルコール、ソフトドリンク、ジユ
ース、炭酸飲料）、糖菓製品（キヤンデイー、チユーイ
ンガム、焼き菓子、ペーストリイー、パン等）、衛生製
品、化粧品、医薬品、および獣医製品である。ガムの甘
味付与の場合、本グアニジンはガムに普通みられる蔗糖
等量以上添加することができる。グアニジン甘味料の過
剰量は長時間の甘味とフレーバの増進（フレーバエンバ
ーサー）を付与する。
本グアニジンは純粋形で食品に添加して、甘味フレーバ
を付与することができる。しかし、本甘味剤は高い甘味
能力を有するので、一般にキヤリアー又は増量剤と混和
する。適当なキヤリアー又は増量剤にはポリデキストロ
ーズ、澱粉、マルトデキストリン、セルロース、メチル
セルロース、CMC、ヒドロキシメチルセルロース、微結
晶セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウ
ム、ペクチン、ガム類、ラクトース、マルトース、マル
チトール、グルコース、ロイシン、グリセロール、マン
ニトール、ソルビトール、重炭酸ナトリウム、およびリ
ン酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、安息香酸、ソル
ビン酸、およびプロピオン酸およびそれらのナトリウ
ム、カリウム、カルシウム塩および上記すべての混合物
がある。
本グアニジンは可食製品に単一甘味剤として単用するこ
とができる。本グアニジンの混合物も使用できる。更
に、本グアニジンは他の甘味剤例えば糖類（蔗糖やフラ
クトース）、コーンシラツプ、アスパルテームやアリテ
ームの如きジペプチド系甘味剤およびその他の甘味剤
（グリシルリジン、アミノアシルシユガー、キシリトー
ル、ソルビトール、マンニトール、アセスルフアムＫ、
ソーマチン、モネリン、サイクラメート、サツカリン、
ネオヘスペリジンジハイドロカルコン、水素化イソマル
チユロース、スチビオシド、Ｌ−シユガー、トリクロロ
ガラクトシユクロース（TGS）およびその混合物）と併
用することもできる。
次の例は本発明を説明するが、それに限定されるもので
はない。
例１ １′−Ｎ−〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（４−シアノフ
エニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ルの合成 工程１：Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−（４−シアノフエ
ニル）チオ尿素の調製。
４−シアノフエニルイソチオシアネート（20.0ｇ、１２
５ミリモル）を３００ｍ酢酸エチルに溶解した。密度
0.928を有するシクロオクチルアミン（17.1ｍ、１２
５ミリモル）を室温で攪拌しながら反応混合物に加え
た。１０分後、沈澱が生成した。反応混合物を一晩攪拌
し、濾過し、白色固体（mp＝１４９−１５１℃）、23.9
ｇ（６７％）を得、それを真空下室温で乾燥した。PMR
(CDCl3)δ8.71(br s,1H),7.66(d,J＝8Hz,2H),7.39(d,J
＝8Hz,2H),6.36(d,J＝8Hz,1H),4.6-4.4(m,1H),2.0-1.9
(m,2H)および1.7-1.4(m,12H).CMR(CDCl3δ178.9,142.2,
134.5,123.6,119.0,109.0,56.0,32.6,27.6,26.2および2
4.4. 工程２：Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−（４−シアノフエ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成。
上で得た化合物２０ｇ（69.7ミリモル）および沃化メチ
ル10.9ｍ（ｄ＝2.28、１７５ミリモル）の混合物をア
セトン２５０ｍ中一晩攪拌した。午前中に固体が得ら
れ、それを濾過し、白色固体27.3ｇ（９１％）を得た。
濾液を減圧下濃縮し、オレンジ色固体を得、それをエー
テルと一緒につぶし、ついで濾過して、灰白色の固体2.
1ｇを得、それを前に濾過した白色固体27.3ｇに加え
た。一緒にした固体を水酸化ナトリウム１Ｎ溶液１００
ｍに溶解した。生成したアルカリ混合物をメチレンク
ロライド(CH2Cl2)で抽出した。CH2Cl2層を飽和NaClで洗
い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ついでCH2Cl2層を
減圧下濃縮し、白色固体（mp＝８４−８６℃）19.8ｇ
（９４％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.54(d,J＝7Hz,2H),6.96(d,J＝7Hz,2H),4.
58(br s,1H),3.96(br s,1H),2.24(s,3H),2.0-1.8(m,2H)
および1.64-1.44(m,12H).CMR(CDCl3)δ154.5,153.2,13
3.2,123.0,119.8,104.9,52.9,32.5,27.2,25.6,23.7およ
び14.3. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（４−
シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテ
トラゾールの製造。
５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ、5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ、5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混合物をＮ−シクロオクチル−Ｎ′−
（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.
52ｇ，5.05ミリモル）／無水メタノール１５ｍ溶液に
加えた。混合物を７０℃で２０時間加熱した。冷却後、
溶液を乾燥濃縮し、残物を水２０ｍに溶解した。生成
溶液をジクロロメタン（３×２０ｍ）で洗い、ついで
１N HCl溶液で中和して、pH7.5とした。目的のグアニジ
ン化合物が沈澱し、濾別して、白色固体1.2ｇ（７０
％）を得た。
CMR(CD3OD)δ7.75(d,J＝8Hz,2H),7.41(d,J＝8Hz,2H),4.
70(s,2H),3.82(m,1H)および1.96-1.46(m,14H).CMR(DMSO
-D6)δ158.3,153.3,144.0,133.7,122.0,119.0,105.5,5
2.8,37.8,31.2,26.8,24.6および22.9.分析値C18H24N
8(0.6H2O)：理論値：Ｃ，59.52；Ｈ，6.99；Ｎ，30.8
5，実測値：Ｃ，59.38；Ｈ，7.07；Ｎ，31.18.化合物を
呈味した結果、１０μｇ／ｍの濃度で甘かつた。
この化合物の塩酸塩の調製は、１N HCl２０ｍとエタ
ノール１０ｍの混合物に上記両性イオン1.0ｇを加熱
しながら溶解して行なつた。冷却して、白色結晶化合物
９００mg（８２％）が沈澱し濾取した。
C18H24N8HCl.(0.4H2O)の分析値：理論値Ｃ，54.58；
Ｈ，6.56；Ｎ，28.29.実測値：Ｃ，54.65；Ｈ，6.40；
Ｎ，28.33.この塩酸塩も甘かつた。
この化合物のリン酸塩は、１５ｍ１Ｍリン酸および７
ｍエタノールの混液に上記両性イオン1.0ｇ（2.84ミ
リモル）を加熱しながら溶解して製造することができ
る。冷却して、白色結晶化合物1.2ｇ（９２％）がゆつ
くり沈澱し、濾取した。
PMR(CD3OD)δ7.78-7.40(見掛けAB q,J＝9Hz,4H),4.81
(s,2H),3.88-3.77(m,1H)および1.97-1.45(m,14H).分析
値C18H27N8PO4(1.85H2O)：理論値：Ｃ，44.69；Ｈ，6.4
0；Ｎ，23.16.実測値：Ｃ，44.68，Ｈ，6.13；Ｎ，23.1
9. この化合物の半クエン酸塩は、１５ｍ１Ｍリン酸と７
ｍエタノールの混液に上記両性イオン1.0ｇ（2.84ミ
リモル）を加熱しながら溶解して製造することができ
る。冷却により、白色結晶化合物0.94ｇ（６３％）がゆ
つくり沈澱し濾取した。
PMR(CD3OD)δ7.78-7.42(見掛けAB q,J＝9Hz,4H),4.73
(s,2H),3.88-3.77(m,1H),2.92-2.74(AB q,J＝15Hz,2H),
1.98-1.84(m,2H),1.82-1.67(m,4H)および1.64-1.45(m,8
H).分析値C18H24N8・0.5C6H8O7：理論値：Ｃ，56.24；
Ｈ，6.29；Ｎ，24.98.実測値：Ｃ，55.84，Ｈ，6.23；
Ｎ，24.70. この化合物の硫酸塩は、１５ｍ１Ｍ硫酸と７ｍエタ
ノール混液に上記両性イオン1.0ｇ（2.84ミリモル）を
加熱しながら溶解して製造できる。冷却して、白色結晶
化合物0.56ｇ（４３％）がゆつくり沈澱し濾取した。
PMR(DMSO-D6)δ8.79(br s,1H),8.48(br s,1H),7.88(d,J
＝8Hz,2H),7.39(br s,2H),4.80(s,2H),3.90-3.75(m,1
H),1.88-1.73((m,2H),および1.70-1.30(m,12H).分析値C
18H24N8・H2SO4(0.4H2O)：理論値：Ｃ，47.22；Ｈ，5.9
0；Ｎ，24.47,S,7.00.実測値：Ｃ，47.20，Ｈ，5.83；
Ｎ，24.46；Ｓ，6.66. 例２ １′−Ｎ−〔Ｎ−シクロヘキシルアミノ（４−シアノフ
エニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ルの合成 工程１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−シアノフエ
ニル）−チオ尿素の製造 ４−シアノフエニルイソチオシアネート（１００ｇ，６
２５ミリモル）を酢酸エチル１に溶解した。シクロヘ
キシルアミン（６２ｇ、６２５ミリモル）を室温で攪拌
しながら反応混合物に加えた。１０分後、沈澱が生成し
た。反応混合物を一晩攪拌、濾過し、白色固体（mp＝１
９２−１９３℃）１４０ｇ（８６％）を得真空下室温で
脱水した。
PMR(DMSO-D6)δ8.08(d,1H),7.80(m,4H),7.66(s,1H),4.1
2(br s,1H)および1.95-1.2(m,10H). CMR(DMSO-D6)δ17
8.6,144.3,132.6,120.9,119.0,52.1,31.5,25.0および2
4.4.分析値C14H17N3S：理論値：Ｃ，64.83；Ｈ，6.61；
Ｎ，16.70,S,12.36.実測値：Ｃ，64.70；Ｈ，6.56；
Ｎ，16.31；Ｓ，12.48. 工程２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−シアノフエ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成。
上記生成化合物（３０ｇ，115.8ミリモル）および沃化
メチル（２６ｇ，183.7ミリモル）の混合物をアセトン
１３０ｍ中一晩攪拌した。午前中、固形物が存在し濾
過した。生成固体を水酸化ナトリウム１Ｎ溶液２７４ｍ
に溶解した。生成したアルカリ混合物をメチレンクロ
ライド(CH2Cl2)で抽出した。CH2Cl2層を飽和NaClで洗
い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ついでCH2Cl2層を
減圧下濃縮し、白色固形物（mp＝８４−８５℃）31.0ｇ
（９８％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.53(d,4H),6.93(d,2H),4.52(br s,1H),3.
73(br s,1H),2.24(s,3H)および2.05-1.1(m,10H). CMR(C
DCl3)δ154.3,133.1,123.0,104.9,51.7,31.1,25.5,24.8
および14.2.分析値C15H19N3S：理論値：Ｃ，65.90；
Ｈ，7.01；Ｎ，15.37；Ｓ，11.73.実測値：Ｃ，65.80；
Ｈ，6.91；Ｎ，15.35；Ｓ，11.71. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−シクロヘキシルアミノ（４−
シアノ−フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチル
テトラゾールの製造。
５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混合物をＮ−シアノヘキシル−Ｎ′−
（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（2.
76ｇ，10.1ミリモル）／無水エタノール１５ｍ溶液に
加えた。この混合物を７０℃で２０時間加熱した。冷却
後、溶液を濃縮乾固し残物を水２０ｍに溶解した。生
成溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、１N HClでp
H7.5に中和した。目的のグアニジン化合物が沈澱し、濾
別して目的化合物0.85ｇ（５３％）を得た。
PMR(CD3OD)δ7.75(d,J＝8Hz,2H),7.45(d,J＝8Hz,2H),4.
73(s,2H),3.62(m,1H),2.1-1.9(m,2H)および1.85-1.10
(m,8H). CMR(CD3OD)δ157.9,153.4,141.1,133.0,122.5,
117.5,107.7,51.8,36.8,31.6,24.1および23.9.分析値C
16H20N8(1.25H2O)：理論値：Ｃ，55.40；Ｈ，6.54；
Ｎ，32.30；実測値：Ｃ，55.48；Ｈ，6.59；Ｎ，32.17. 化合物を賞味した結果、１００μｇ／ｍの濃度で甘か
つた。
例３ １′−Ｎ−〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（４−シアノフ
エニルイミノ）メチル〕−５−アミノテトラゾールの合
成 工程１：カルボジイミドの製造 例１で製造したＮ−シクロオクチル−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）チオ尿素（1.0ｇ，3.48ミリモル）をメチ
レンクロライド（５ｍ）に懸濁させた。四塩化炭素
（0.47ｍ，4.86ミリモル）をこのサスペンジヨンに加
え、ついでトリフエニルホスフイン（1.2ｇ4.58ミリモ
ル）とトリエチルアミン（0.48ｍ，3.45ミリモル）を
加えた。この混合物を還流加熱し均質な溶液を得た。こ
の混合物を還流で1.5時間攪拌し、固体沈澱と共に黄色
溶液を得た。混合物を冷却し減圧濃縮し、残渣を得、こ
れをヘキサンと一緒につぶし、濾過した。濾液を減圧濃
縮し、Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−（４−シアノフエニ
ル）カルボジイミド0.79ｇを得た。１ＲとNMRによりこ
の構造を証明した。
工程２：１′−Ｎ−〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（４−
シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノテトラゾ
ールの製造。
５−アミノテトラゾール0.72ｇ（6.99ミリモル）／ジメ
チルホルムアミド（DMF）１０ｍ溶液を上記工程１で
得たカルボジイミド（0.79ｇ，3.12ミリモル）に加え
た。混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。午前
中、混合物を４０℃で減圧濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化
ナトリウム５ｍに溶解し、エーテルで２度洗つた。こ
の塩基性溶液を１N HClによりpH7.5に中和し、白色固体
0.42ｇ（３８％）を得、濾過した。
PMR(CD3OD)δ7.62(s,4H),4.04(m,1H),2.06-1.92(m,2H),
および1.82-1.48(m,8H). CMR(CD3OD)δ158.8,151.5,14
3.2,132.0,121.1,117.9,105.0,51.7,30.8,26.5,24.1お
よび22.3. 例４ １′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエニルエチルアミノ（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾールの合成 工程１：Ｎ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）チオ尿素の製造。
４−シアノフエニルイソチオシアネート（10.0ｇ，62.5
ミリモル）を酢酸エチル１５０ｍに溶解した。密度0.
940のフエニルエチルアミン（8.05ｍ，62.5ミリモ
ル）を室温で攪拌しながら反応混合物に添加した。反応
混合物を一晩攪拌、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。
この固体をエーテルと共につぶし、白色固体（mp＝１２
８−１２９℃）15.5ｇ（８８％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.9(brs,1H),7.6(d,J＝8Hz,2H),7.5-7.25
(m,7H),6.56(br s,1H),5.42(br s,1H)および1.60(d,J＝
6Hz,3H). 工程２：Ｎ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成。
上記の生成化合物11.2ｇ（４０ミリモル）と沃化メチル
6.23ｍ（ｄ＝2.28，１００ミリモル）の混合物をアセ
トン１３５ｍ中一晩攪拌した。午前中に、得た固体を
濾過し、白色固体14.3ｇを得た。生成固体を水酸化ナト
リウム１Ｎ溶液６０ｍに溶解した。生成したアルカリ
混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和NaClで
洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ついでエーテル
層を減圧濃縮し、無色油9.7ｇ（８２％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.52(d,J＝9Hz,2H),7.40-7.25(m,5H),6.90
(d,J＝9Hz,2H),5.09(q,J＝6Hz,1H),4.84(br s,1H),2.22
(s,3H)および1.54(d,J＝6Hz,3H). 工程３：１−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエニルエチルアミノ
（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメ
チルテトラゾールの製造。
５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′−
（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.
52ｇ，5.05ミリモル）／無水エタノール１５ｍ溶液に
加えた。この混合物を７０℃で２０時間加熱した。冷却
後、溶液を濃縮乾固し、残渣を水２０ｍに溶解した。
生成溶液を水２０ｍに溶解した。生成溶液をエーテル
（２×２０ｍ）で洗い、１N HCl溶液でpH7.5に中和し
た。目的のグアニジン化合物が沈澱し、濾別し、表題化
合物1.2ｇ（７２％）を得た。
PMD(CD3OD)δ7.68(d,J＝9Hz,2H),7.4-7.2(m,7H),5.0-4.
8(m,1H,partially obscured),4.73(s,2H)および1.60(d,
J＝6Hz,3H). CMR(CD3OD)δ157.4,154.2,141.1,140.9,13
3.2,128.3,127.3,125.3,122.6,117.6,108.3,52.8,37.1,
および21.3.分析値C18H18N8：理論値Ｃ，62.41；Ｈ，5.
24；Ｎ，32.35.実測値：Ｃ，62.06；Ｈ，5.15；Ｎ，32.
12. この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例５ １′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエニルエチルアミノ（フエニ
ルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾールの
合成 工程１：Ｎ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′−フエニルチ
オ尿素の製造。
フエニルイソチオシアネート（10.0ｍ，ｄ＝1.130,6
2.5ミリモル）を１５０ｍ酢酸エチルに溶解した。0.9
40の密度を有するフエニルエチルアミン（10.8ｍ，8
3.9ミリモル）を室温で攪拌しながら反応混合物に添加
した。反応混合物を一晩攪拌し減圧下濃縮し、黄色固体
を得た。この固体をヘキサンと共につぶし、白色固体
（mp＝６４−６６℃）19.7ｇ（９２％）を得た。
PMR(CDCl3)δ8.0(br s,1H)、7.45-7.15(m,10H),6.28(br
s,1H),5.19(br s,1H)および1.55(d,J＝6Hz,3H). 工程２：Ｎ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′−フエニル−
Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成 上記生成化合物10.2ｇ（４０ミリモル）と沃化メチル6.
23ｍ（ｄ＝2.28，１００ミリモル）の混合物をアセト
ン１３５ｍ中一晩攪拌した。午前中に、反応混合物を
減圧下つぶした。生成固体を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
６０ｍに溶解した。生成アルカリ混合物をエーテルで
抽出した。エーテル層を飽和NaClで洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。ついでエーテル層を減圧下濃縮
し、淡黄油10.0ｇ（９２％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m,7H),7.02(t,J＝7Hz,1H),6.87
(d,J＝7Hz,2H),5.08(br s,1H),4.70(br s,1H),2.28(s,3
H)および1.50(d,J＝7Hz,3H). 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエニルエチルアミノ
（フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾールの製造。
５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混合物をＮ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′
−フエニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（1.36ｇ，5.04
ミリモル）／無水エタノール１５ｍに加えた。この混
合物を７０℃で２０時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮
乾固し、残物を水２０ｍに溶解した。生成溶液をエー
テル（２×２０ｍ）で洗い１N HCl溶液でpH7.5に中和
した。目的のグアニジン化合物が沈澱し、濾別して、表
記化合物1.0ｇ（６２％）を得た。
PMR(CD3OD)δ7.4-7.1(m,10H),4.9-4.8(m,1H,一部不明),
4.70(s,2H)および1.60(d,J＝6Hz,3H).分析値C17H19N7(H
2O)：理論値：Ｃ，60.16；Ｈ，6.24；Ｎ，28.89．実測
値：Ｃ，59.80；Ｈ，5.71；Ｎ，29.14. この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例６ １′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエニルエチルアミノ（３，５
−ジクロロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチ
ルテトラゾールの合成 工程１：Ｎ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′−（３，５−
ジクロロフエニル）チオ尿素の製造。
３，５−ジクロロフエニルイソチオシアネート（4.0
ｇ，19.6ミリモル）を酢酸エチル４０ｍに溶解した。
密度0.940を有するフエニルエチルアミン（2.53ｍ，1
9.6ミリモル）を室温で攪拌しながら反応混合物に加え
た。反応混合物を一晩攪拌し、減圧下濃縮し黄色固体を
得た。この固体をエーテルと共につぶし、白色固体（mp
＝１６８−１６９℃）5.8ｇ（９１％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.75(br s,1H),7.45-7.15(m,8H),6.40(br
s,1H),5.5(br s,1H)および1.59(d,J＝7Hz,3H). 工程２：Ｎ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′−３，５−ジ
クロロフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合計。
上に得られた化合物5.0ｇ（15.4ミリモル）と沃化メチ
ル2.4ｍ（ｄ＝2.28,38.5ミリモル）の混合物をアセト
ン５０ｍ中で一晩攪拌した。翌朝、反応混合物を減圧
下濃縮し、エーテルと共につぶした。生成した固体を水
酸化ナトリウム１Ｎ溶液２０ｍに溶解した。生成アル
カリ混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和Na
Clで洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ついでエ
ーテル層を減圧濃縮し、橙色油4.5ｇ（８６％）を得
た。
PMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),6.98(t,J＝2Hz,1H),6.75
(d,J＝2Hz,2H),5.06(q,J＝6Hz,1H),4.74(br s,1H),2.27
(s,3H)および1.52(d,J＝6Hz,3H). 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−フエニルエチルアミノ
−（３，５−ジクロロフエニルイミノ）−メチル〕−５
−アミノメチルテトラゾールの製造。
５−アミノエチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混合物をＮ−(S)−フエニルエチル−Ｎ′
−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ
尿素（1.7ｇ，5.01ミリモル）／無水エタノール１５ｍ
溶液に加えた。混合物を２０時間還流加熱した。冷却
後、溶液を濃縮脱水し、残物を水２０ｍに溶解した。
生成溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、１N HCl
溶液でpH7.5に中和した。目的のグアニジン化合物が沈
澱し、濾別し、表記化合物1.7ｇ（８５％）を得た。
PMR(CD3OD)δ7.4-7.25(m,6H),7.13(d,J＝2Hz,2H),4.73
(s,2H)および1.60(d,J＝7Hz,3H). CMR(CD3OD)δ159.7,1
55.9,142.7,140.0,136.9,130.0,129.0,127.1,123.5,54.
3,38.7および22.9.分析値C17H17N7Cl2(0.3H2O)：理論
値：Ｃ，51.60；Ｈ，4.48；Ｎ，24.78.実測値：Ｃ，51.
53；Ｈ，4.28；Ｎ，24.81. この化合物は１０μｇ／ｍ濃度で甘味であつた。
例７ １′−Ｎ−〔Ｎ−ベンジルアミノ−（３，５−ジクロロ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの合成 工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（３，５−ジクロロフエ
ニル）チオ尿素の製造 ３，５−ジクロロフエニルイソチオシアネート（4.0
ｇ，19.6ミリモル）を酢酸エチル４０ｍに溶解した。
密度0.981のベンジルアミン（2.14ｍ，19.6ミリモ
ル）を室温で攪拌しながら反応混合物に加えた。反応混
合物を一晩攪拌し、減圧濃縮して、黄色固体を得た。こ
の固体をエーテルと共につぶし、白色固体（mp＝１４８
−１５０℃）5.7ｇ（９３％）を得た。
PMR(CDCl3)δ8.12(br s,1H),7.41-7.12(m,8H),6.38(br
s,1H)および4.87(d,J＝5Hz,2H). 工程２：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（３，５−ジクロロフエ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成。
上に得た化合物5.0ｇ（16.1ミリモル）および沃化メチ
ル2.5ｍ（ｄ＝2.28,40.1ミリモル）の混合物をアセト
ン５０ｍ中一晩攪拌した。翌朝、固体が得られ、濾別
して、白色固体6.2％を得た。生成固体を１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液２０ｍに溶解した。生成アルカリ混合物
をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和NaClで洗い、
無水硫酸マグネシウムで脱水した。ついでエーテル層を
減圧濃縮し、白色固体（mp＝１１０−１１１℃）4.1ｇ
（７９％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.42-7.28(m,5H),6.99(t,J＝2Hz,1H),6.82
(d,J＝2Hz,2H),4.79(br s,1H),4.52(s,2H)および2.29
(s,3H). 工程３：１′−Ｎ−〔ベンジルアミノ−（３，５−ジク
ロロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾールの製造 ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混合物をＮ−ベンジル−Ｎ′−（３，５
−ジクロロフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.64
ｇ，5.05ミリモル）／無水エタノール１５ｍ溶液に加
えた。混合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液を
濃縮脱水し、残渣を水２０ｍに溶かした。生成溶液を
エーテル（２×２０ｍ）で洗い、１N HCl溶液でpH7.5
に中和した。目的のグアニジン化合物が沈澱し、濾別
し、表記化合物1.2ｇ（６３％）を得た。
PMR(CD3COOD)δ7.4-7.15(m,8H),5.02(s,2H)および4.58
(s,2H). CMR(CD3COOD)δ154.1,153.4,136.1,134.6,134.
0,127.7,127.0,126.4,122.7,45.0および34.4.分析値C16
H15N7Cl2(0.4H2O)：理論値：Ｃ，50.12；Ｈ，4.15；
Ｎ，25.57.実測値：Ｃ，50.01；Ｈ，3.90；Ｎ，25.62. この化合物は１００μｇ／ｍ濃度で甘味であった。
例８ １′−Ｎ−〔Ｎ−ベンジルアミノ（４−シアノフエニル
イミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾールの合
成 工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）
チオ尿素の製造 ４−シアノフエニルイソチオシアネート（10.0ｇ62.5ミ
リモル）を酢酸エチル１５０ｍに溶解した。密度0.98
1のベンジルアミン（6.82ｍ，62.5ミリモル）を室温
で攪拌しながら反応混合物に加えた。直ぐに沈澱が生成
した。反応混合物を一晩攪拌し、濾過し、白色固体（mp
＝１７４−１７６℃）13.4ｇ（８０％）を得、これを真
空下室温で脱水した。
PMR(CDCl3/CD3OD)δ7.70-7.56(m,4H),7.40-7.25(m,5H)
および4.82(s,2H). 工程２：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）
−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成 上に得られた化合物10.0ｇ（37.5ミリモル）と沃化メチ
ル5.8ｍ（ｄ＝2.28. 93.1ミリモル）の混合物をアセ
トン１２５ｍ中一晩攪拌した。翌朝、反応混合物を減
圧濃縮し、エーテルと共に粉砕した。得た固体を１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液５０ｍに溶かした。生成アルカリ
混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和NaClで
洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ついでエーテ
ル層を減圧濃縮し、白色固体（mp＝７６−７８℃）9.5
ｇ（９０％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.53(d,J＝8Hz,2H),7.41-7.28(m,5H),6.97
(d,J＝8Hz,2H),4.88(br s,1H),4.55(s,2H)および2.27
(s,3H). 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−ベンジルアミノ−（４−シア
ノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾールの製造 ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−ベンジル−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（1.42ｇ，5.
05ミリモル）／無水エタノール１５ｍ溶液に加えた。
この混合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液を濃
縮脱水し、残渣を水２０ｍに溶解した。生成溶液をエ
ーテル（２×２０ｍ）で洗い、ついで１N HCl溶液でp
H7.5に中和した。目的のグアニジン化合物が沈澱し、濾
別し、表記化合物0.74ｇ（４３％）を得た。
PMR(CD3COOD)δ7.71(d,J＝8Hz,2H),7.5-7.2(m,7H),5.02
(s,2H)および4.08(s,2H). CMR(CD3COOD)δ154.4,153.6,
138.8,134.1,132.9,127.9,127.2,126.5,123.6,116.9,10
8.9,45.2および35.0.分析値C17H16N8：理論値：Ｃ，61.
43；Ｈ，4.85；Ｎ，33.71.実測値：Ｃ，61.38；Ｈ，4.8
2：Ｎ，33.91. この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例９ １′−Ｎ−〔Ｎ−ジクロロオクチルアミノ（３，５−ジ
クロロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテ
トラゾールの合成 工程１：Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−（３，５−ジクロ
ロフエニル）チオ尿素の製造 ３，５−ジクロロフエニルイソチオシアネート（4.0
ｇ，19.6ミリモル）を酢酸エチル４０ｍに溶解した。
0.928の密度を有するシクロオクチルアミン（2.7ｍ，
19.7ミリモル）を室温で攪拌しながら反応混合物に加え
た。１０分後、沈澱が生成した。反応混合物を一晩攪
拌、濾別し、白色固体（mp＝１４６−１４７℃）2.6ｇ
（４０％）を得た。濾液を減圧濃縮し、エーテルと粉砕
し、白色固体2.8ｇ（４３％）を新たに得た。固体を合
わせ（5.4ｇ，８３％）、真空下室温で脱水した。
PMR(CDCl3)δ8.0(br s,1H),7.3-7.2(m,1H),7.2-7.1(n,2
H),6.1(br s,1H),4.49(br s,1H),2.05-1.87(m,2H)およ
び1.8-1.54(m,12H). 工程２：Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−（３，５−ジクロ
ロフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成 上に得られた化合物5.0ｇ（15.1ミリモル）と沃化メチ
ル2.35ｍ（ｄ＝2.28,37.7ミリモル）の混合物をアセ
トン５０ｍ中一晩攪拌した。翌朝、固体が得られ、濾
別し、白色固体5.1ｇ（７２％）を得た。生成固体を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍに溶かした。生成アル
カリ混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和Na
Clで洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ついでエ
ーテル層を減圧濃縮し、淡黄色油3.5ｇ（６９％）を放
置して固化した（mp＝４５−４６℃）。
PMR(CDCl3)δ6.97(t,J＝2Hz,1H),6.79(d,J＝2Hz,2H),4.
48(br s,1H),3.92(br s,1H),2.28(s,3H),1.96-1.80(m,2
H)および1.70-1.45(m,12H). CMR(CDCl3)δ153.1,151.6,
134.4,121.6,52.3,32.0,26.6,25.1,23.3および13.7. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−シクロオクチルアミノ−
（３，５−ジクロロフエニルイミノ）−メチル〕−５−
アミノメチルテトラゾールの製造 ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの溶液をＮ−シクロオクチル−Ｎ′−
（３，５−ジクロロフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿
素（1.74ｇ，5.04ミリモル）／無水エタノール１５ｍ
溶液に加えた。混合物を２０時間還流加熱した。冷却
後、溶液を濃縮脱水し、残渣を水２０ｍに溶かした。
生成溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、１N HCl
溶液でpH7.5に中和した。目的のグアニジン化合物が沈
澱し、濾別して、表記化合物1.6ｇ（８０％）を得た。
PMR(CD3OD)δ7.30(s,3H),4.70(s,2H),3.80(m,1H)および
1.96-1.40(m,14H). CMR(CD3OD)δ158.7,154.3,139.4,13
6.0,125.9,122.3,54.7,37.6,31.7,27.3,25.2および23.
5.分析値／C17H23N7Cl2(1.1H2O)：理論値：Ｃ，49.07；
Ｈ，6.10；Ｎ，23.56.実測値：Ｃ，48.98；Ｈ，6.10；
Ｎ，23.42. この化合物を１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例１０ １′−Ｎ−〔Ｎ−シクロヘキシルアミノ−（３，５−ジ
クロロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテ
トラゾールの合成 工程１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（３，５−ジクロ
ロフエニル）チオ尿素の製造 ３，５−ジクロロフエニルイソチオシアネート（4.0
ｇ，19.6ミリモル）を酢酸エチル溶解した。0.867の密
度をもつシクロヘキシルアミン（2.3ｍ，20.1ミリモ
ル）を室温で攪拌しながら反応混合物に添加した。反応
混合物を一晩攪拌、濾過し、白色固体（mp＝１６９−１
７１℃）3.7ｇ（６３％）を得た。濾液を減圧濃縮し、
エーテルと共に粉砕し、白色固体1.7ｇ（２９％）を更
に得た。一緒にした固体（5.4ｇ，９１％）を真空下室
温で脱水した。
PMR(CDCl3)δ8.60(br s,1H),7.3-7.21(m,1H),7.2-7.1
(m,2H),6.0(br s,1H),4.21(br s,1H),2.15-2.00(m,2H),
1.9-1.58(m,3H),1.5-1.3(m,2H)および1.3-1.1(m,3H). 工程２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（３，５−ジクロ
ロフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成 上に得た化合物5.0ｇ（16.5ミリモル）と沃化メチル
（ｄ＝2.28,41.7ミリモル）の混合物をアセトン５０ｍ
中室温で攪拌した。４０分後、沈澱が生成した。翌
朝、固体を濾別し、白色固体7.1ｇ（９７％）を得た。
生成固体を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２３ｍに溶解し
た。生成アルカリ混合物をエーテル抽出した。エーテル
層を飽和NaClで洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た。このエーテル層を減圧濃縮し、白色固体（mp＝９５
−９６℃）4.9ｇ（９４％）を得た。
PMR(CDCl3)δ6.98(t,J＝2Hz,1H),6.80(d,J＝2Hz,2H),4.
40(br s,1H),3.68(m,1H),2.28(s,3H),2.1-2.0(m,2H),1.
80-1.56(m,3H),1.45-1.29(m,2H)および1.25-1.07(m,3
H). 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−シクロヘキシルアミノ−
（３，５−ジクロロフエニルイミノ）メチル〕−５−ア
ミノメチルテトラゾールの製造 ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（３，５−ジクロロフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿
素（1.6ｇ，5.05ミリモル）／無水エタノール１５ｍ
溶液に加えた。混合物を２０時間還流加熱した。冷却
後、溶液を濃縮脱水し、残渣を水２０ｍに溶かした。
生成溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗いついで１N
HCl溶液でpH7.5に中和した。目的のグアニジン化合物が
沈澱し濾別し、表記化合物1.3ｇ（６８％）を得た。
PMR(CD3COOD)δ7.34(s,1H),7.25(s,2H),5.0(s,2H),3.6
(m,1H),2.0-1.85(m,2H),1.8-1.66(m,2H),1.65-1.55(m,1
H)および1.42-1.02(m,5H). CMR(CD3COOD)δ155.3,153.
7,137.8,136.0,127.2,123.7,52.9,35.9,32.5,25.1およ
び24.9.分析値／C15H19N7Cl2(0.3H2O)：理論値：Ｃ，4
8.21；Ｈ，5.29；Ｎ，26.24.実測値：Ｃ，48.16；Ｈ，
5.13；Ｎ，26.16. この化合物は１０００μｇ／ｍの濃度で甘かつた。
例１１ １′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−α−メチルベンジルアミノ−
（３，５−ジメチルフエニルアミノ）メチル〕−５−ア
ミノメチルテトラゾールの合成 Ｎ−(S)−α−メチルベンジル−Ｎ′−（３，５−ジメ
チルフエニル）チオ尿素： ３，５−ジメチルフエニルイソチオシアネート（7.63
ｇ，46.7ミリモル）／酢酸エチル６０ｍ溶液に攪拌し
ながら(S)−α−メチルベンジルアミン（5.7ｇ，47.3ミ
リモル）6.1ｍを加えた。この反応混合物を３日間攪
拌した。生成スラリーを濾過し、エーテルで洗い、目的
のチオ尿素6.56ｇ（49.4％）を得た。濾液を濃縮、エー
テルでスラリー化し、濾過し、更にチオ尿素3.20ｇ（2
4.1％）を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm9.31(s,1H,ArNH),8.6(d,1H,J＝9Hz,NHC
HCH3),7.5-7.15(m,5H),7.0(s,2H),6.72(s,1H),5.56(m,1
H,CHMeN),2.21(s,6H,2CH3),1.45(d,3H,J＝6Hz,CHCH3),
13CMR(DMSO-D6)ppm20.9,21.8,52.6,120.7,125.6,126.2,
126.7,128.3,137.5,139.2,143.9および179.7. Ｎ−(S)−α−メチルベンジル−Ｎ′−（３，５−ジメ
チルフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（6.50ｇ，22.8ミリモル）／アセトニトリ
ル６５ｍの攪拌サスペンジヨンに沃化メチル（6.49
ｇ，45.7ミリモル）2.84ｍを加えた。生成溶液を一晩
攪拌した。この溶液を濃縮し、メチレンクロライド５０
ｍに溶かし、１N NaOH（４０ｍ）と水（２５ｍ）
で洗つた。有機層を脱水（Na2SO4）し、濃縮し、油状の
イソチオ尿素6.61ｇ（96.8％）を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm7.5-7.15(m,5H,Ph),6.60(d,1H,J＝7.5H
z,NHCH),6.51(s,1H),6.22(s,2H),5.08(dt,1H,J＝7.7,7.
0Hz),2.32(s,3H,SCH3),2.15(s,6H,2CH3),1.45(d,3H,J＝
7Hz,CHCH 3).13CMR(DMSO-D6)ppm150.7,149.9,145.0,137.
2,128.0,123.2,119.6,126.3,126.0,51.0,22.4,20.9,13.
7. １′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−α−メチルベンジルアミノ
（３，５−ジメチルフエニルイミノ）メチル〕５−アミ
ノメチルテトラゾール： 上記Ｓ−メチル−イソチオ尿素（1.51ｇ，5.06ミリモ
ル）／エタノール１５ｍの攪拌溶液に５−アミノメチ
ルテトラゾール（0.50ｇ，5.1ミリモル）とNaOH（0.206
ｇ，5.15ミリモル）／水２ｍ溶液を加えた。生成溶液
を２０時間還流した。反応混合物を濃縮し、水／エーテ
ル溶液に溶かし、有機層を除き水性層をエーテルで洗つ
た。水性層のpHを１N HClで６−７に調整し、ガム質の
グアニジンが沈澱した。この混合物を一晩攪拌し、濾過
し、白色固体を水で洗い風乾し、目的生成物1.07ｇ（6
0.5％）を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm8.4(bs,2H),7.5-7.2(m,5H,Ph),6.8(s,2
H,Ar),6.7(s,2H,Ar),4.95(s,1H,CH),4.5(s,2H,CH2),2.2
1(s,6H,2CH3),1.5(d,3H,J＝7Hz,H 3CCH).分析値／C19H23
N7-1.25H2O：理論値：Ｃ，61.35；Ｈ，6.91；Ｎ，26.3
6.実測値：Ｃ，61.33；Ｈ，6.91；Ｎ，26.36. 例１２ １′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−α−メチルベンジルアミノ（４
−カルボメトキシフエニルイミノ）メチル〕−５−アミ
ノメチルテトラゾールの合成。
Ｎ−(S)−α−メチルベンジル−Ｎ′−（４−カルボメ
トキシフエニル）チオ尿素： ４−カルボメトキシフエニルイソチオシアネート（5.52
ｇ，28.5ミリモル）／酢酸エチル５０ｍの攪拌溶液に
(S)−α−メチルベンジルアミン（3.7ｇ，３０ミリモ
ル）3.9ｍを添加した。３日間攪拌した後、反応混合
物を濃縮した。残渣をエーテルでスラリー化し、濾過し
て、目的のチオ尿素6.73ｇ（７５％）を得た。濾液を濃
縮し、最小量のエーテルでスラリー化し、濾過して、更
に0.800ｇ（7.6％）のチオ尿素を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm9.8(s,1H,NHAr),8.5(d,1H,NHCH),7.9
(d,2H,J＝8.7Hz,Ar),7.75(d,2H,J＝8.7Hz,Ar),7.5-7.3
(m,5H),5.55(m,1H,CHNH),3.8(s,3H),1.5(d,3H,J＝7.3H
z).13CMR(DMSO-D6)ppm179.3,165.8,144.4,143.5,129.8,
128.3,126.9,123.8,120.7,120.6,51.5,51.8および21.8. Ｎ−(S)−α−メチルベンジル−Ｎ′−（４−カルボメ
トキシフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（6.00ｇ，19.1ミリモル）／アセトン６０
ｍの攪拌サスペンジヨンに沃化メチル（6.8ｇ，４８
ミリモル）3.0ｍを添加した。１５時間後、反応溶液
を濃縮し、塩化メチレン５０ｍに溶かし、１N NaOH
（３０ｍ）と水（２５ｍ）で洗つた。この溶液を脱
水（Na2SO4）、濃縮して、イソチオ尿素5.92ｇ（94.4
％）を得た。
urea.PRM（ＣＤＣ３）ppm7.95(m,2H),7.45-7.2(m,5H,
Ph),6.9(m,2H),5.17(q,1H,J＝7.0Hz,CHN),4.8(s,1H,N
H),3.9(s,3H,CO2CH3),2.2(s,3H,SCH3),1.5(d,3H,J＝7.0
Hz,CHCH 3). １′−Ｎ−〔Ｎ−(S)−α−メチルベンジルアミノ−
（４−カルボメトキシフエニルイミノ）メチル〕−５−
アミノメチルテトラゾール： 上記イソチオ尿素（1.64ｇ，4.99ミリモル）／エタノー
ル１５ｍの攪拌溶液に５−アミノメチルテトラゾール
（0.55ｇ，5.6ミリモル）とNaOH（0.22ｇ，5.5ミリモ
ル）／水２ｍの溶液を加えた。生成溶液を７０−７５
℃油浴にて２３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、エ
ーテル／水（２５ｍ／２５ｍ）混液に溶解し、有機
層を除き、水性層をエーテル（２５ｍ）で洗つた。水
性のpHは７に調整し、生成サスペンジヨンを一晩攪拌し
た。このサスペンジヨンを濾過し、生成物を水で洗い、
風乾し、白色粉末生成物0.72ｇ（３８％）を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm9.0(bs,1-2H),7.9(d,2H,J＝8.5Hz),7.4
5-7.15(m,7H),5.0(q,1H,J＝7Hz,CHCH3),4.60(s,2H,CH 2N
H),3.8(s,3H,CO2CH3),1.51(d,3H,J＝7Hz,CHCH 3).13CMR
(DMSO-D6)ppm22.6,37.8,52.0,52.1,121.6,125.3,126.0,
127.4,128.5,130.6,142.1,142.5,153.9,158.1,165.7.HP
LC：6.70分．95.7％．分析値／C19H21N7O2-0.34H2O：理
論値：Ｃ，59.16；Ｈ，5.67；Ｎ，25.42.実測値：Ｃ，5
9.15；Ｈ，5.51；Ｎ，25.39. 例１３ １′−Ｎ−〔Ｎ−（１−ナフチルアミノ）（４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの合成． Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−シアノフエニルチ
オ尿素）： １−ナフチルアミン（7.53ｇ，52.6ミリモル）と４−シ
アノフエニルイソチオシアネート（8.42ｇ，52.6ミリモ
ル）／酢酸エチル７５ｍの混液を一晩攪拌した。この
反応混合物を濃縮し、エタノール１５０ｍで２時間ス
ラリー化した。このサスペンジヨンを濾過し、パープル
色固体を多量のエーテルで洗つて、風乾後チオ尿素15.5
ｇ（９５％）を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm10.22(m,2H),8.1-7.4(m,11H).13CMR(DM
SO-D6)ppm181.1,144.3,134.7,133.9,132.6,129.7,128.
2,128.1,127.0,126.9,126.3,126.1,125.6,125.3,123.0,
122.6、119.1,105.4. Ｎ−（１−ナフチル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）−
Ｓ−メチルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（6.00ｇ，19.8ミリモル）／アセトン１２
０ｍの攪拌サスペンジヨンに沃化メチル（5.7ｇ，４
０ミリモル）2.5ｍを加えた。１５時間後、更に1.2ｍ
の沃化メチル（2.7ｇ，１９ミリモル）を加えた。こ
の混合物を更に２４時間攪拌し、濃縮した。残渣を塩化
メチレン（５０ｍ）に溶かし、１N NaOH（３０ｍ）
と水（２５ｍ）で洗つた。有機層を脱水（Na2SO4）、
濃縮して、イソチオ尿素5.00ｇ（８０％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）ppm8.1-7.4(m,11H),7.20(d,1H),6.85
(bs,>1H),2.19(bs,3H).13CMR（ＣＤＣ３）ppm134.1,1
33.1.128.0,126.1,125.8,128.7,122.8,120.4,120.3,11
9.2,105.5,14.7. １′−Ｎ−〔Ｎ−（１−ナフチルアミノ）（４−シアノ
フエニルイミノ）−メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾール： 上記イソチオ尿素（1.59ｇ，5.01ミリモル）／エタノー
ル１５ｍの攪拌溶液に５−アミノメチルテトラゾール
（0.532ｇ，5.37ミリモル）とNaOH（0.215ｇ，5.38ミリ
モル）／水２ｍの溶液を加えた。生成溶液を２０時間
還流した。反応混合物を濃縮し、水５０ｍとエーテル
２５ｍの混液に溶解した。エーテル層を除き、水性層
をエーテル２５ｍで洗つた。水性層のpHを１Ｎ ＨＣ
で７に調整し、生成サスペンジヨンを一晩攪拌した。
濾過し風乾して、淡紫色粉体物1.31ｇ（70.8％）を得
た。
PMR(DMSO-D6)ppm8.2-7.0(m,11H),4.7(s,2H).HPLC：6.60
min100％． 例１４ １′−Ｎ−〔Ｎ−（エクソ−２−ノルボルニルアミノ）
（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメ
チルテトラゾールの合成． Ｎ−（エクソ−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）チオ尿素： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（7.53ｇ，47.0
ミリモル）／酢酸エチル８０ｍの攪拌サスペンジヨン
にエクソ−２−アミノノルボルナン（5.2ｇ，４７ミリ
モル）5.6ｍを加えた。２３時間後、反応混合物を濾
過し、沈澱をエーテルで洗つた。黄色がかつた固体を風
乾し、チオ尿素11.46ｇ（89.8％）を得た。
分析値C15N17N3S：理論値：Ｃ，66.39；Ｈ，6.31，Ｎ，
15.48.実測値：Ｃ，65.98；Ｈ，6.39；Ｎ，15.35. Ｎ−（エクソ−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（6.00ｇ，22.1ミリモル）／アセトン６０
ｍの攪拌溶液に沃化メチル（6.3ｇ，４４ミリモル）
2.8ｍを加え、一晩攪拌した。生成した暗赤色溶液を
濃縮し、塩化メチレン５０ｍに溶かしついで１N NaOH
（３０ｍ）と水（２５ｍ）で洗つた。有機層を脱水
（Na2SO4）し、濃縮して、イソチオ尿素6.05ｇ（95.9
％）を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm7.6(d,2H,J＝8.5Hz),6.85(d,2H,J＝8.5
Hz),6.5(d,1H,J＝5.5Hz),3.6(m,1H)2.4-2.1(m,2H),2.24
(s,3H,SCH3),1.7-1.3(m,5H),1.1(m,3H).13CMR(DMSO-D6)
ppm14.0,26.1,28.1,34.9,35.1,38.2,41.1,56.1,103.0,1
19.6,123.0,132.7,132.8,152.5,155.0. １′−Ｎ−〔Ｎ−（エクソ−２−ノルボルニルアミノ）
（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメ
チルテトラゾール： Ｎ−（エクソ−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.51ｇ，5.30
ミリモル）／エタノール１５ｍの攪拌溶液に５−アミ
ノメチルテトラゾール（0.538ｇ，5.43ミリモル）とNaO
H（0.212ｇ，5.30ミリモル）／水2.5ｍの溶液を加
え、混合物を２４時間還流した。反応混合物を濃縮し
た。残渣を水（５０ｍ）とエーテル（２５ｍ）の混
液に溶解した。有機層を除き、水性層をエーテル（２５
ｍ）で洗つた。水性層のpHを１Ｎ ＨＣで７に調整
し、一晩攪拌した。サスペンジヨンを濾過し、沈澱を水
で洗い、風乾して、白色粉末生成物1.69ｇ（94.4％）を
得た。
PMR(DMSO-D6)ppm7.84(d,2H,J＝7.5Hz),7.40(d,2H,J＝7.
5Hz),4.6(s,2H),3.60(m,2H),2.30(m,2H),1.7(m,1H),1.6
-1.4(m,4H),1.2-0.9(m,3H).HPLC6.31min.,100％．分析
値C17H20N8-2.98H2O：理論値：Ｃ，52.32；Ｈ，6.71；
Ｎ，28.71.実測値：Ｃ，52.31；Ｈ，6.52；Ｎ，28.82. 例１５ １′−Ｎ−〔Ｎ−（エンド−２−ノルボルニルアミノ）
（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメ
チルテトラゾールの合成． Ｎ−（エンド−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）チオ尿素： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（4.10ｇ，25.6
ミリモル）／酢酸エチル６０ｍの攪拌サスペンジヨン
にエンド−２−アミノノルボルナン（3.0ｇ，26.9ミリ
モル）を加えた。１８時間後、反応混合物をエタノール
５０ｍで稀釈し、５時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、沈澱をエーテルで洗つた。黄色がかつた固体を風乾
して、チオ尿素4.66ｇ（67.1％）を得た。
PMR(DMSO-D6)ppm9.8(s,1H,NHAr),8.16(d,2H,J＝8Hz),7.
85(d,2H,J＝8Hz),7.7(d,2H,J＝8Hz),4.4(m,1H),2.5(m,1
H),2.2(s,1H),2.0(m,1H)1.7-1.15(m,1H),0.85(m,1H). Ｎ−（エンド−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（2.00ｇ，7.37ミリモル）／アセトン２５
ｍの攪拌溶液に沃化メチル（2.1ｇ，１４ミリモル）
0.9ｍを加え、４５分攪拌した。生成暗赤色溶液を濃
縮し、メチレンクロリド５０ｍに溶解し、１N NaOH
（１０ｍ）と水（２５ｍ）で洗つた。有機層を脱水
し（Na2SO4）、濃縮し、イソチオ尿素2.11ｇ（定量的収
量）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）ppm7.52(m,2H),6.96(m,2H),4.7(s,1
H,NH),4.06(m,1H),2.55(s,1H),2.25(s,3H,SCH3),2.4-2.
05(m,2H),1.7-1.1(m,7H),0.75(m,1H). １′−Ｎ−〔Ｎ−（エンド−２−ノルボルニルアミノ）
−（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノ
メチルテトラゾール： Ｎ−（エンド−２−ノルボルニル−Ｎ′−（４−シアノ
フエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.61ｇ，5.64ミ
リモル）／エタノール１５ｍの攪拌溶液に５−アミノ
メチルテトラゾール（0.580ｇ，5.85ミリモル）とNaOH
（0.235ｇ，5.85ミリモル）／水2.5ｍ溶液を加え、混
合物を１８時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣
を水（５０ｍ）とエーテル（２５ｍ）の混液に溶解
した。有機層を除き、水性層をエーテル（２５ｍ）で
洗つた。水性層のpHは１Ｎ ＨＣにより７に調整し、
一晩攪拌した。サスペンジヨンを濾過し、沈澱を水で洗
い、風乾し、白色粉末生成物1.27（66.8％）を得た。
PMR(CD3CO2D)ppm7.74(d,2H,J＝9.0Hz,Ar),7.4(d,2H,J＝
9.0Hz,Ar),5.0(s,2H,CH2C),4.0(m,1H,CH),2.5(m,1H),2.
2(s,1H),2.0(m,1H),1.65-0.9(m,7H).HPLC6.13min.100
％． 分析値C17H20N8-0.15H2O：理論値：Ｃ，60.21；Ｈ，6.0
3；Ｎ，33.04.実測値：Ｃ，60.19；Ｈ，5.83；Ｎ，32.8
8. 例１６ １′−Ｎ−〔Ｎ−（シクロヘプチルメチルアミノ）（４
−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチル
テトラゾールの合成． Ｎ−シクロヘプチルメチル−Ｎ′−（４−シアノフエニ
ル）チオ尿素）： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（4.28ｇ，26.7
ミリモル）／酢酸エチル３５ｍの攪拌サスペンジヨン
にシクロヘプチルメチルアミン（3.40ｇ，26.7ミリモ
ル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応溶液を濃
縮し、残渣をエーテルでスラリー化した。生成サスペン
ジヨンを濾過し、沈澱をエーテルで洗い、白色粉末のチ
オ尿素6.52ｇ（88.7％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）ppm8.8(s,1H),7.7(d,2H,J＝9.0Hz),
7.4(d,2H,J＝9.0Hz),6.5(s,1H),3.45(s,2H),2.0-1.0(m,
13H).分析値C16H21N3S：理論値：Ｃ，66.86；Ｈ，7.3
6；Ｎ，14.62.実測値：Ｃ，66.99；Ｈ，7.47；Ｎ，14.6
1. Ｎ−シクロヘプチルメチル−Ｎ′−（４−シアノフエニ
ル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（3.00ｇ，10.9ミリモル）／アセトン２５
ｍの攪拌サスペンジヨンに沃化メチル（3.9ｇ，２７
ミリモル）1.7ｍを加え、一晩攪拌した。反応溶液を
濃縮し、メチレンクロライド５０ｍに溶かし、１N Na
OH（１５ｍ）と水（２５ｍ）で洗つた。有機層を脱
水し（Na2SO4）濃縮し、黄色油状のイソチオ尿素3.4ｇ
（定量的収量）を得、これをゆつくり固形化した。
PMR（ＣＤＣ３）ppm7.55(d,2H,J＝9.0Hz),6.95(d,2H,
J＝9.0Hz),4.7(s,1H),3.2(bs,2H),2.25(s,3H),1.9-1.1
(m,13H). １′−Ｎ−〔Ｎ−シクロヘプチルメチルアミノ（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾール： 上記イソチオ尿素（1.36ｇ，4.70ミリモル）／エタノー
ル１５ｍの溶液をかきまぜながら５−アミノメチルテ
トラゾール（0.46ｇ，4.70ミリモル）およびNaOH（0.18
8ｇ，4.70ミリモル）／水2.5ｍの溶液を加え、混合物
を５０時間還流した。反応混合物を濃縮した。残りを水
（５０ｍ）とエーテル（２５ｍ）の混液に溶解し
た。有機層を除き、水性層をエーテル（２５ｍ）で洗
つた。水性層のpHを１Ｎ ＨＣで７に調整し、一晩攪
拌した。サスペンジヨンを濾過し、沈澱を水で洗い、風
乾し、白色粉末の生成物0.847ｇ（５３％）を得た。こ
れをアセトニトリル／水から再結し、目的物質４００mg
を得た。
material.PMR(CD3CO2D)ppm7.75(d,2H,J＝9.0Hz),7.56
(d,2H,J＝9.0Hz),5.0(s,2H),3.15(d,1H,J＝7Hz),1.9-0.
9(m,12H).Analysis calculated for C18H24N8-0.88H
2O：Ｃ，58.70；Ｈ，7.24；Ｎ，30.43.Found：Ｃ，58.0
3；Ｈ，7.24；Ｎ，30.81.HPLC 8.10min.,100％． 例１７ １′−Ｎ−〔Ｎ−ノニルアミノ（４−シアノフエニルイ
ミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾールの合
成： Ｎ−ノニル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）チオ尿素： ノニルアミン7.0ｍ（5.5ｇ，３８ミリモル）／酢酸エ
チル５０ｍの攪拌溶液に４−シアノフエニルイソチオ
シアネート（6.00ｇ，37.5ミリモル）を加え、混合物を
一晩攪拌した。生成したサスペンジヨンを濾過し、沈澱
をエーテルで洗い、白色粉末のチオ尿素1.81ｇ（15.9
％）を得た。濾液を濃縮し、エーテルでスラリー化し、
濾過し、さらにチオ尿素7.10ｇ（62.3％）を得た。
thiourea.PMR（ＣＤＣ３）ppm8.9(s,1H),7.6(d,2H,A
r),7.44(d,2H,Ar),6.53(s,1H),3.60(m,2H,NCH2),1.6(m,
2H),1.45-1.1(m,12H),1.26(t,3H,CH3). Analysis calcu
lated for C17H25N3S：Ｃ，67.28；Ｈ，8.30；Ｎ，13.8
5. Found：Ｃ，67.03；Ｈ，8.28；Ｎ，13.76. Ｎ−ノニル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（5.00ｇ，16.5ミリモル）／アセトン５０
ｍの攪拌溶液に沃化メチル（5.9ｇ，４１ミリモル）
2.6ｍを加え、混液を一晩攪拌した。反応容液を濃縮
し、メチレンクロライド５０ｍに溶解し、１N NaOH
（１５ｍ）と水（２５ｍ）で洗つた。有機層を脱水
（Na SO）し、濃縮して、油状のイソチオ尿素5.35ｇ
（粗収量）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）ppm7.53(d,2H,J＝8.5Hz,Ar),6.95(d,
2H,J＝8.5Hz,Ar),4.6(s,1H,NH),3.3(t,2H,J＝6.5Hz,NCH
2),2.25(s,3H,SCH3),1.58(m,2H),1.4-1.1(m,12H),0.88
(t,3H,J＝8.5Hz,CH2CH 3). １′−Ｎ−〔Ｎ−ノニルアミノ）（４−シアノフエニル
イミノ）−メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール： 上記イソチオ尿素（1.92ｇ，6.05ミリモル）／エタノー
ル２０ｍの攪拌サスペンジヨンに、５−アミノメチル
テトラゾール（0.600ｇ，6.05ミリモル）とNaOH（0.242
ｇ，6.05ミリモル）／水４ｍの溶液を加え、混合物を
２０時間還流した。反応混合物を濃縮した。残りを水
（５０ｍ）とエーテル（２５ｍ）混液に溶解した。
悪いエマルジヨンが生成し、水性層をさらに２５ｍの
エーテルで洗つた。水性相のpHを１Ｎ ＨＣで７に調
整し、一晩攪拌した。サスペンジヨンを濾過し、沈澱を
水で洗い、風乾し、白色粉末の生成物1.32ｇ（59.5％）
を得た。
PMR（ＤＭＳＯ−Ｄ６）ppm7.85(d,2H,J＝7.5Hz),7.4(d,
2H,J＝7.5Hz),4.6(s,2H),3.25(t,2H,J＝7Hz),1.55(m,2
H),1.25(m,12H),0.85(t,J＝7Hz). Analysis calculated
for C19H28N8-0.61H2O：Ｃ，60.14；Ｈ，7.76；Ｎ，2
9.53.Found：Ｃ，60.12；Ｈ，7.66；Ｎ，29.63.HPLC：1
0.81min.98.2％． 例１８ １′−Ｎ−〔Ｎ−ドデシルアミノ（４−シアノフエニル
イミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾールの合
成： Ｎ−ドデシル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）チオ尿
素： ドデシルアミン（4.86ｇ，26.2ミリモル）／酢酸エチル
８０ｍの攪拌溶液に４−シアノフエニルイソチオシア
ネート（4.20ｇ，２６ｚ２ミリモル）を加え、混合物を
１６時間攪拌した。生成サスペンジヨンを濾過し、沈澱
をエーテルで洗い、白色粉末のチオ尿素4.53ｇ（５０
％）を得た。濾液を濃縮し、エーテルでスラリー化し、
濾過して、さらに3.71ｇ（41.0％）のチオ尿素を得た。
thiourea.PMR（ＣＤＣ３）ppm8.40(s,1H,NH),7.7(d,2
H,J＝8.5Hz,Ar),7.36(d,2H,Ar),6.28(s,1H,NH),3.62(m,
2H,CH2N),1.6(m,2H),1.4-1.15(m,18H),0.88(t,3H,J＝7.
0Hz,CH3). Analysis calculated for C20H31N3S：Ｃ，6
9.52；Ｈ，9.04；Ｎ，12.16.Found：Ｃ，69.73；Ｈ，9.
02；Ｎ，12.14. Ｎ−ドデシル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）−Ｓ−メ
チルイソチオ尿素： 上記チオ尿素（4.00ｇ，11.6ミリモル）／アセトン５０
ｍの攪拌溶液に沃化メチル（4.1ｇ，２９ミリモル）
1.8ｍを加え、混合物を一晩攪拌した。反応溶液を濃
縮し、メチレンクロライド５０ｍに溶解し、１N NaOH
（２０ｍ）と水（２５ｍ）で洗つた。有機層を脱水
（Na SO）し、濃縮し、ワツクスとしてイソチオ尿素4.1
0ｇ（98.3％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）ppm7.55(d,2H,J＝9Hz,Ar),6.95(d,2
H,J＝9Hz,Ar),4.65(s,NH),3.42(t,2H,J＝7.5Hz,NCH2),
2.25(s,3H,SCH3),1.68(m,2H),1.4-1.15(m,19H),0.88(t,
2H,J＝7.5Hz).13CMR（ＣＤＣ３）ppm14.1,22.7,26.9,
29.3,29.3,29.4,29.5,29.5,29.6,31.9,43.3,105.0,119.
7,123.0,133.0,133.1,154.3. １′−Ｎ−〔Ｎ−ドデシルアミノ）（４−シアノフエニ
ルイミノ）−メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ル： 上記イソチオ尿素（2.92ｇ，8.13ミリモル）／エタノー
ル２０ｍの攪拌サスペンジヨンに、５−アミノメチル
テトラゾール（0.805ｇ，8.13ミリモル）とNaOH（0.325
ｇ，8.13ミリモル）／水４ｍの溶液を加え、混合物を
２０時間還流した。反応混合物を濃縮した。残りは水
（５０ｍ）とエーテル（２５ｍ）の混液に溶解し
た。悪いエマルジヨンが出来、水性層をエーテル２５ｍ
でさらに洗つた。水性層のpHを１Ｎ ＨＣで７に調
整し、一晩攪拌した。サスペンジヨンを濾過し、沈澱を
水で洗い、風乾して、粉末生成物2.59ｇ（77.6ｇ）を得
た。
product as a powder.PMR(DMSO-D6)ppm7.85(d,2H,J＝9H
z),7.4(d,2H,J＝9Hz),4.58(s,2H),3.25(t,2H,J＝7.5H
z),1.55(m,2H),1.4-1.1(m,18H),0.85(t,3H,J＝7.5Hz).
HPLC：14.3minutes98.7％．Analysis calculated for C
22H34N8：Ｃ，64.36；Ｈ，8.35；Ｎ，27.29.Found：
Ｃ，64.05；Ｈ，8.58；Ｎ，27.31. 例１９ １′−Ｎ−〔Ｎ−フエニルスルホニルアミノ（３，５−
ジクロロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチル
テトラゾールの合成： Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ′−（３，５−ジクロロフ
エニル）チオ尿素ナトリウム塩 アセトン５０ｍに３，５−ジクロロフエニルイソチオ
シアネート6.33ｇ（３１ミリモル）とベンゼンスルホン
アミド6.3ｇ（４０ミリモル）を溶解した。攪拌しなが
ら、水３ｍに溶かしたNaOH 1.6ｇ（４０ミリモル）を
加えた。一晩攪拌した後、さらにイソチオシアネート1.
84ｇ（９ミリモル）を加え、さらに２時間反応させた。
減圧下溶媒を除き、黄色固体をエーテルと共につぶし、
乾燥後黄色固体10.74ｇ（７１％）を得た。
drying. 1H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ7.4(m,8H),9.45(s,
1H)；13C NMR(Me2SO-D6,75.5MHz)δ182.3,144.8,143.5,
133.4,130.2,127.8,127.1,119.9,117.5． Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ′−（３、５−ジクロロフ
エニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 無水エタノール５０ｍにＮ−ベンゼンスルホニル−
Ｎ′−（３，５−ジクロロフエニル）チオ尿素のナトリ
ウム塩１０ｇ（２６ミリモル）をヨードメタン2.5ｍ
（３９ミリモル）を加え、スラリーを３０時間攪拌し
た。減圧下溶媒を除き、残りをメチレンクロライドに再
溶解した。溶液を水（２×５０ｍ）で洗い、有機層を
無水塩酸マグネシウムで脱水した。減圧下溶媒を除き、
灰白色固体12.23ｇを得た。粗生成物をエーテル５０ｍ
でスラリー化し、生成物を濾別して、目的化合物8.07
ｇ（８３％）を得た。TLC分析（１：９EtOAc−ＣＨＣ
，swuv可視）の結果、Rf0.57に単一スポツトを示し
た。1 H NMR(ＣＤＣ３，300MHz)δ2.33(s,3H),7.6(m,8H),
9.8(s,1H)；13C NMR(ＣＤＣ３，75.5MHz)δ168.9,14
1.8,137.7,135.5,132.6,128.9,128.5,126.3,125.6,14.
7. １′−Ｎ−〔Ｎ−フエニルスルホニルアミノ（３，５−
ジクロロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチル
テトラゾール： 無水エタノール７０ｍに溶かしたＮ−ベンゼンスルホ
ニル−Ｎ′−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素3.75ｇ（１０ミリモル）に、５−アミノ
メチルテトラゾール0.99ｇ（１０ミリモル）とNaOH0.40
ｇ（１０ミリモル）／水７ｍ含有溶液を加えた。透明
な溶液を２日還流し、減圧下溶媒を除去した。残りを水
３００ｍに溶解し、エーテル（２×１００ｍ）で洗
つた。水性層を１Ｎ ＨＣでpH3.5に調整し、生成物
を濾別し、脱水（５０℃，１０mmHg）し、目的生成物3.
24ｇ（７６％）を得た。HPLCにより化合物は97.7％純度
であることを示した。1 H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ4.72(s,2H),7.5(m,8H)8.15
(t,1H),9.25(s,1H)；13C NMR(Me2SO-D6,75.5MHz)δ154.
8,153.2,143.3,140.0,133.9,131.6,128.7,125.5,36.0. Analysis calculated for C15H13N7Ｃ2SO2(0.5H2O)：
Ｃ，41.38；Ｈ，3.01；Ｎ，22.53：Ｓ，7.36. Found：
Ｃ，41.53；Ｈ，3.1；Ｎ，23.07；Ｓ，7.27. 例２０ １′−Ｎ−〔Ｎ−フエニルスルホニルアミノ（４−シア
ノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾールの合成： Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ′−（４−シアノフエニ
ル）チオ尿素ナトリウム塩： アセトン５０ｍに４−シアノフエニルイソチオシアネ
ート5.0ｇ（３１ミリモル）とベンゼンスルホンアミド
6.3ｇ（４０ミリモル）を溶解した。攪拌しながら、水
３ｍに溶かしたNaOH 1.6ｇ（４０ミリモル）を加え
た。一晩攪拌した後、固体を濾別し、エーテルで洗つた
後、黄色固体7.85ｇ（７５％）を得た。
solid. 1H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ7.7(m,9H),9.55(s,1
H)；13C NMR(Me2SO-D6,75.5MHz)δ182.7,145.3,144.5,1
32.5,130.1,127.6,127.3,119.8,119.3,40.0. Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ′−（３−シアノフエニ
ル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 無水エタノール５０ｍに、Ｎ−ベンゼンスルホニル−
Ｎ′−（４−シアノフニエル）チオ尿素7.0ｇ（20.6ミ
リモル）と沃化メタン1.9ｍ（３０ミリモル）を加
え、スラリーを３０時間攪拌した。減圧下溶媒を除去
し、残さをメチレンクロライドに再溶解した。溶液を水
（２×５０ｍ）で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。減圧下溶媒を除去して、灰白色固体6.29
ｇ（９２％）を得た。TLC分析（１：９EtOAc-CH2Ｃ2,
swuv可視）の結果、Rf0.49で単一スポットを示した。
visualization showed a single spot at Rf0.49.1 H NMR(Me2CO-D6,300MHz)δ2.47(s,3H),7.75(m,9H),9.6
5(s,1H)；13C NMR(Me2CO-D6,75.5MHz)δ205.8,141.5,13
3.6,133.5,133.4,132.8,129.4,126.9,126.84,126.8,11
8.4,14.6. １′−Ｎ−〔Ｎ−フエニルスルホニルアミノ（４−シア
ノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾール： 無水エタノール７０ｍに溶解したＮ−ベンゼンスルホ
ニル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソ
チオ尿素3.3ｇ（１０ミリモル）に、５−アミノメチル
テトラゾール0.99ｇ（１０ミリモル）とNaOH0.40ｇ（１
０ミリモル）／水７ｍを含有する溶液を加えた。透明
な溶液を２日間還流し、冷却し、ついで溶媒を減圧下除
去した。残さを水３００ｍに溶解し、エーテル（２×
１００ｍ）で洗つた。水性層を１Ｎ ＨＣでpH3.5
に調整し、生成物を濾取し、５０℃と１０mmHgで脱水し
て、目的生成物3.11ｇ（８１％）を得た。HPLCの結果9
8.0％の純度を示した。1 H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ4.8(s,2H),7.65(m,9H),8.3
(t,1H),9.25(s,1H)；13C NMR(Me2SO-D6)δ154.8,153.2,
143.3,141.9,133.1,131.7,128.8,125.5,123.7,118.7,10
6.0,36.0. Analysis calculated for C16H14N8SO2：Ｃ，50.25；
Ｈ，3.69；Ｎ，29.30：Ｓ，8.38. Found：Ｃ，48.98；Ｈ，3.65；Ｎ，29.08：Ｓ，8.33. 例２１ １′−Ｎ−〔Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニル）アミノ（４−シアノフエニルイミノ）
メチル〕−５−アミノメチルテトラゾールの合成： Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ル−Ｎ′−（４−シアノフエニル）チオ尿素ナトリウム
塩： アセトン５０ｍに４−シアノフエニルイソチオシアネ
ート3.95ｇ（24.7ミリモル）とトリイソプロピルベンゼ
ンスルホンアミド7.0ｇ（24.7ミリモル）を溶解した。
攪拌しながら、水３ｍに溶解したNaOH 1.0ｇ（２５ミ
リモル）を加えた。４時間攪拌した後、溶媒を減圧下除
去し、残りの鮮黄色の固体をジエチルエーテルでスラリ
ー化した。生成物を濾取し、完全に乾燥した後、目的化
合物9.56ｇ（８３％）を得た。1 H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ0.8(d,12H),0.9(d,6H),2.6
(m,1H),4.4(m,2H),6.75(s,2H),7.3-7.8(m,4H),9.0(s,1
H). Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素： 無水エタノール５０ｍにＮ−（２，４，６−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニル−Ｎ′−（４−シアノフニ
エル）チオ尿素のナトリウム塩9.33ｇ（２０ミリモル）
と沃度メタン1.9ｍ（３０ミリモル）を加え、スラリ
ーを２４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジエ
チルエーテルでスラリー化した。生成物を濾別し、目的
化合物１０ｇを得た。1 H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ1.1(d,12H),1.18(d,6H),2.5
5(s,3H),2.9(m,1H),4.25(m,2H),7.15(s,2H),7.7-7.85(d
d,4H),9.65(s,1H).Analysis calculated for C24H31N3O
2S2.Nal：Ｃ，47.4；Ｈ，5.3；Ｎ，6.9. Found：Ｃ，4
7.8；Ｈ，5.23；Ｎ，6.98. １′−Ｎ−〔Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニル）−アミノ（４−シアノフエニルイミ
ノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール： Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ル）−Ｎ′−（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソ
チオ尿素／７０ｍ無水エタノール4.58ｇ（7.5ミリモ
ル）に５−アミノメチルテトラゾール0.99ｇ（１０ミリ
モル）とNaOH0.40ｇ（１０ミリモル）／水７ｍ含有溶
液を加えた。透明溶液を２日あいだ還流し、溶媒を減圧
下除去した。残渣を水３００ｍに溶解し、エーテル
（２×２００ｍ）で洗つた。水性層を１Ｎ ＨＣで
pH3.5に調整し、生成物を濾取し脱水（５０℃／１０mmH
g）し、目的化合物3.14ｇ（８３％）を得た。HPLCによ
り99.0％の純度であることが分かつた。1 H NMR(ME2SO-D6,300MHz)δ1.08(d,12H),1.15(d,6H),2.
85(m,1H),4.3(m,2H),4.9(s,2H),7.1(s,2H),7.5-7.75(d
d,4H),8.25(t,1H),9.2(s,1H),；13C NMR(Me2SO-D6,75.5
MHz)δ152.2,151.1,148.4,142.4,136.9,133.0,122.95,1
22.8,118.85,106.1,36.05,33.3,28.75,24.55,23.5. Ana
lysis calculated for C25H32N8SO2(0.5H2O)：Ｃ，58.
0；Ｈ，6.23；Ｎ，21.64：Ｓ，6.2. Found：Ｃ，57.6；
Ｈ，6.35；Ｎ，21.68；Ｓ，6.08. 例２２ １′−Ｎ−〔Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホニル）アミノ（４−シアノフエニルイミノ）メチ
ル〕−５−アミノメチルテトラゾールの合成： ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルアミド： 濃水酸化アンモニウム３０ｍにメシチレンスルホニル
クロライド3.00ｇ（13.7ミリモル）を加えた。溶液を還
流下１０分加熱し、冷水２００ｍに注いだ。粗生成物
を濾過し、熱エノタール１０ｍに再溶解した。熱水２
００ｍを加え、冷却後濾過し、乾燥し、白色針状生成
物2.0ｇ（７４％）mp１４４−１４５℃を単離した。
Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−
Ｎ′−（４−シアノフエニル）チオ尿素ナトリウム塩： アセトン２５ｍに４−シアノフエニルイソチオシアネ
ート1.6ｇ（１０ミリモル）とトリメチルベンゼンスル
ホンアミド2.0（１０ミリモル）を溶解した。攪拌しな
がら、水１ｍに溶解したNaOH0.4ｇ（１０ミリモル）
を加えた。４時間攪拌した後、固体を濾別し、冷アセト
ンとジエチルエーテルで洗い、mp２５０℃以上の生成物
1.75ｇ（４９％）を得た。1 H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ1.95(s,3H),2.3(s,6H),6.5
(s,2H),7.3-7.8(m,4H),9.1(s,1H)；Analysis calculate
d for C17H16N3O2S2Na：Ｃ，53.52；Ｈ，4.19；Ｎ，11.
02. Found：Ｃ，53.26；Ｈ，4.10；Ｎ，10.92. Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−
Ｎ′−（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿
素： 無水エタノール２５ｍに、Ｎ−（２，４，６−トリメ
チルベンゼンスルホニル−Ｎ′−（４−シアノフエニ
ル）チオ尿素のナトリウム塩1.7ｇ（4.5ミリモル）と沃
度メタン0.42ｍ（6.7ミリモル）を加え、スラリーを
３０時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチ
ルエーテルでスラリー化した。生成物を濾別し、脱水
（５０℃／１０mmHg）し、目的化合物1.88ｇ（m.p.１８
３〜１８６℃）を得た。1 H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ2.5(s,3H),2.68(s,6H),2.72
(s,3H),7.15(s,2H),7.8-8.1(m,4H);13C NMR(Me2SO-D6,7
5.5MHz)δ164.2,142.1,141.2,137.7,136.4,133.0,132.
9,131.3,123.9,118.6,107.6,22.3,20.4,15.4． １′−Ｎ−〔Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホニル）アミノ−（４−シアノフエニルイミノ）メチ
ル−５−アミノメチルテトラゾール： Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−
Ｎ′−（４−シナノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿
素／無水エタノール７０ｍに、５−アミノメチルテト
ラゾール0.40ｇ（4.0ミリモル）とNaOH 0.16ｇ（4.0ミ
リモル）／水７ｍ含有溶液を加えた。透明溶液を２日
間還流し、冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣を水３
００ｍに溶解し、エーテル（２×１００ｍ）で洗つ
た。水性層を１Ｎ ＨＣでpH3.5に調整し、生成物を
濾別し、脱水（５０℃／１０mmHg）し、目的化合物0.83
ｇ（４９％）を得た。HPLCの結果99.2％の純度であるこ
とを示した。1 H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ2.0(s,3H),2.3(s,6H),4.6
(s,2H),6.7(s,2H),7.2-7.6(dd,4H),8.1(t,1H),9.0(s,1
H),13C NMR(Me2SO-D6,75.5MHz)δ156,153.3,142.8,141.
1,138.4,137.8,133.7,131.8,123.6,119.5,106.9,36.6,2
2.9,21.0． 例２３ １′−Ｎ−〔Ｎ−メチルアミノ（３，５−ジクロロフエ
ニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール
の合成： Ｎ−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｎ′−メチルチオ
尿素： ３，５−ジクロロフエニルイソチオシアネート（5.0
ｇ，24.5ミリモル）／無水エタノール３５ｍのサスペ
ンジヨンを水性メチルアミン（４０重量％、29.4ミリモ
ル）2.5ｍで滴下処理した。反応は発熱性で、沈澱の
生成は約５分後にみられた。反応混合物を１０ｍのエ
タノールで希釈し、２５℃でさらに1.5時間攪拌しつい
で減圧下濃縮した。残渣をヘキサンと共につぶし、白色
固体5.05ｇ（８８％）を得た。1 H NMR(DMSO-D6)δ2.92(d,3H,J＝4.4H),7.24(s,1H),7.5
4(s,2H),8.03(br s,1H),9.81(br s,1H)． Ｎ−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｎ′−メチル−Ｓ
−メチルイソチオ尿素： S LAK製造したチオ尿素（5.05ｇ，21.4ミリモル）／ア
セトン７０ｍの溶液に沃化メチル（7.62ｇ，53.7ミリ
モル）3.3ｍを加えた。生成した黄色溶液を室温で一
晩攪拌した。約１６時間後、反応混合物を濾過し、沈澱
をエーテルで洗つた。固体を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶
解し、得られたアルカリ溶液をエーテルで抽出した。エ
ーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧
下濃縮し、無色油5.16ｇ（９７％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ2.28(s,3H),2.92(s,3H),4.58(b
r s,1H),6.80(d,2H,J＝2Hz)6.99(d,1H,J＝2Hz)． １′−Ｎ−〔Ｎ−メチルアミノ（３，５−ジクロロフエ
ニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ル： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.05ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−（３，５−ジクロロフエニル
−Ｎ′−メチル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.26ｇ，5.
05ミリモル）／無水エタノール１５ｍの溶液に加え
た。この反応混合物を２４時間還流加熱し、ついで室温
に冷却し、減圧濃縮した。固体残渣に水とエーテルを加
えて、安定なエマルジヨンを得た。有機溶媒を除去した
後、水性サスペンジヨンに１０％ＨＣを加えてpH7.5
に調整し、濾過した。沈澱を水とヘキサンで洗い、真空
脱水して、白色固体1.02ｇ（６７％）（ｄ＞２６０℃）
を得た。
IR(Nujol)３３００，２９２３，２８５３，１６５２，
１５７３，１４４５，１３９０，１３３５，１２５２，
１１７６，１１０２，１００４，８４２および７９９cm
-1；1H NMR(DMSO-D6)δ2.84(s,3H),4.55(s,2H),7.31(s,
2H)および7.41(s,1H)；13C NMR(DMSO-D6)δ28.9,37.5,1
21.9,124.4,134.6,140.6,155.1および157.9： 分析用試料をエタノール／水から再結した。
分析値C10H11Ｃ２Ｎ７(1.06 H2O)：理論値：Ｃ，37.6
0；Ｈ，4.15；Ｎ，30.70.実測値：Ｃ，37.60；Ｈ，4.0
4；Ｎ，30.60. 例２４ １′−Ｎ−〔Ｎ−１−ナフチルアミノ（３，５−ジクロ
ロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾールの合成： Ｎ−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｎ′−１−ナフチ
ルチオ尿素： ３，５−ジクロロフエニルイソチオシアネート（5.0
ｇ，24.5ミリモル）／無水エタノール３５ｍのサスペ
ンジヨンに１−ナフチルアミン（3.51ｇ，24.5ミリモ
ル）を一度に加えた。生成した暗赤色のサスペンジヨン
を室温で一晩攪拌した。１６時間後、沈澱を濾別し、ヘ
キサンで洗つて、灰白色固体8.14ｇ（９６％）を得た。1 H NMR(DMSO-D6)δ7.30(s,1H),7.48-7.60(m,4H),7.64
(s,2H),7.87(d,1H,J＝7.6Hz),7.94(t,2H,J＝7.6Hz),9.9
5(br s,1Hおよび10.18(br s,1H). Ｎ−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｎ′−ナフチル−
Ｓ−メチルイソチオ尿素： 上記調整のチオ尿素（8.14ｇ，23.4ミリモル）／アセト
ン８０ｍサスペンジヨンを沃化メチル（8.32ｇ，58.6
ミリモル）3.65ｍで処理した。この反応混合物を室温
で一晩攪拌した。１８時間後、黄色サスペンジヨンを濾
別し、沈澱をエーテルで洗つた。固体を１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１００ｍに溶解し、このアルカリ溶液を２
回１００ｍのエーテルで抽出した。一緒にした有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下濃縮し
て、灰白色固体（mp９７−９９℃）8.30ｇ（９８％）を
得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ2.27(s,3H),6.45(br s,1H),7.0
4(t,1H,J＝1.8Hz),7.18-7.28(m,3H),7.43(t,1H,J＝7.8H
z),7.48-7.52(m,2H),7.66-7.69(m,1H),7.83-7.87(m、1H)
および7.94-7.97(m,1H). １′−Ｎ−〔Ｎ−１−ナフチルアミノ（３，５−ジクロ
ロフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノ−メチルテト
ラゾール： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.05ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−（３，５−ジクロロフエニ
ル）−Ｎ′−１−ナフチル−Ｓ−メチルイソチオ尿素
（1.82ｇ，5.05ミリモル）／無水エタノール２５ｍの
サスペンジヨンに加えた。反応混合物を還流下６４時間
加熱し、室温に冷却しそして減圧濃縮した。残渣を水５
０ｍに溶解し、１０％水性ＨＣでpH7.5に調節し
た。沈澱固体を濾別し、水とエーテルで洗つた。この物
質をアセトニトリル／水から再結し、灰白色固体（mp１
７５−１７８℃）0.94ｇ（４５％）を得た。
IR(Nujol)３４００，３２００，２９２５，２８５６，
１６５４，１５８７，１４４８，１３２８，１２４０，
１１０８，８５３and７８１cm-1；1H NMR(DMSO-D6)δ4.
73(s,2H),7,04(s,1H),7.16(s,2H),7.20(d,1H,J＝8.1H
z),7.38(t,1H,J＝8.1Hz),7.47-7.50(m,2H),7.63(d,1H,J
＝8.1Hz),7.85-7.88(m,1H)and7.96-8.00(m,1H)；13C NM
R(MeOH-d4/ＣＤＣ３）δ38.2,122.3,123.1,124.2,12
5.9,126.8,127.4,128.0,129.0,129.3,131.4,135.0,135.
9,138.4,155.9and158.8； Analysis calculated for C19H15Ｃ２Ｎ７(0.73H
2O)：Ｃ，53.64；Ｈ，3.90；Ｎ．23.05. Found：Ｃ，5
3.62；Ｈ，3.62；Ｎ，23.05. 例２５ １′−Ｎ−〔Ｎ′−メチルアミノ（４−シアノフエニル
イミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾールの合
成： Ｎ−（４−シアノフエニル）−Ｎ′−メチルチオ尿素： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（10.0ｇ，62.4
ミリモル）／無水エタノール７０ｍのサスペンジヨン
は水性メチルアミン（４０重量％溶液，74.9ミリモル）
6.5ｍを滴下して処理した。反応は発熱性で、沈澱が
直ぐに生成した。反応混合物を室温で更に1.5時間攪拌
し、減圧濃縮した。残渣をエーテルと共につぶし、灰白
色固体10.6ｇ（89％）を得た。1 H NMR(DMSO-D6)δ2.93(s,3H),7.71(s,4H),8.10(br s,1
H)および9.98(br s,1H). Ｎ−（４−シアノフエニル）−Ｎ′−メチル−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素： 上記製造したチオ尿素（10.6ｇ，55.4ミリモル）／アセ
トン１８０ｍのサスペンジヨンに沃化メチル（19.7
ｇ，１３９ミリモル）8.6ｍを加えた。生成した鮮褐
色溶液を室温で一晩攪拌した。約１６時間後反応混合物
を減圧下濃縮し、残渣をエーテルと共に砕いた。固体を
濾過し、１Ｎ水性NaOH２００ｍに溶かし、ついでこの
アルカル溶液をエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体
（mp１１３−１１５℃）11.2ｇ（９８％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ2.23(s,3H),2.93(s,3H),4.65(b
r s,1H),6.94(d,2H,J＝8.3Hz),および7.51(d,2H,J＝8.3
Hz). １′−Ｎ−〔Ｎ−メチルアミノ（４−シアノフエニルイ
ミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.05ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−（４−シアノフエニル）−
Ｎ′−メチル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.04ｇ，5.05
ミリモル）／無水エタノール２５ｍのサスペンジヨン
に加えた。反応混合物を６４時間還流加熱し、室温に冷
却し、減圧濃縮した。残渣を水５０ｍに懸濁し、１０
％水性ＨＣでpH7.5に調節した。沈澱を濾過し、水と
エーテルで洗い、真空脱水して、白色固体（ｄ＞２４５
℃）1.24ｇ（９６％）を得た。
IR(Nujol)３５８６，３４００，３２００，２９２５，
２８５４，２２２３，１６７０，１６０６，１５６８，
１５０４，１３３８，１２６１，１１８０，１０９９an
d８１３cm-1；1H NMR(DMSO-D6)δ2.87(s,3H),4.58(s,2
H),7.41(d,2H,J＝8.5Hz)および7.86(d,2H,J＝8.5Hz)；
１13C NMR(DMSO-D6)δ29.0,37.6,106.3,118.9,122.5,13
3.7,142.7,154.9および158.0. 例２６ １′−Ｎ−〔Ｎ−ヘキサデシルアミノ（４−シアノフエ
ニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾール
の合成： Ｎ−（４−シアノフエニル）−Ｎ′−ヘキサデシルチオ
尿素： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（10.0ｇ，62.4
ミリモル）／無水エタノール１２０ｍのサスペンジヨ
ンに一度にヘキサデシルアミン（15.1ｇ，62.4ミリモ
ル）を加えた。生成した濃厚な白色サスペンジヨンは容
易に攪拌できず、つゞいて酢酸エチルとアセトニトリル
各２００ｍで稀釈した。スターラーを挿入し、反応混
合物を室温で一晩完全に攪拌した。約１６時間後、反応
混合物を減圧下濃縮し、残渣をヘキサンと共に砕き、白
色固体23.7ｇ（９４％）を得た。1 H NMR(Acetone-D6)δ0.87(t,3H,H＝7.2Hz),1.28(br s,
26H),1.60-1.68(m,2H),3.58-3.64(m,2H),7.62(br s,1
H),7.67(d,2H,J＝8.1Hz),7.83(d,2H,H＝8.1Hz)および9.
20(br s,1H)． Ｎ−（４−シアノフエニル）−Ｎ′−ヘキサデシル−Ｓ
−メチルイソチオ尿素： 上記製造したチオ尿素（23.7ｇ，59.0ミリモル）／アセ
トン２５０ｍのサスペンジヨンを沃化メチル（20.9
ｇ，１４７ミリモル）9.2ｍで処理した。反応混合物
を室温で１８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ水
性水酸化ナトリウムに溶解し、ついでアルカリ溶液を数
回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和水性
ＮａＣで洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、濃縮して、灰白色固体（mp６８−６９℃）24.0ｇ
（９８％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ0.88(t,3H,J＝7.2Hz),1.25(br
s,26H),1.52-1.65(m,2H),2.25(s,3H),3.32(t,2H,J＝7.2
Hz),4.55(br s,1H),6.95(d,2H,J＝8.1Hz),および7.54
(d,2H,J＝8.1Hz)． １′−Ｎ−〔Ｎ−ヘキサデシルアミノ（４−シアノフエ
ニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ル： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.05ミリモル）およ
び水２ｍの混液をＮ−（４−シアノフエニル）−Ｎ′
−ヘキサデシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（2.10ｇ，5.
05ミリモル）／無水エタノール２０ｍのサスペンジヨ
ンに加えた。反応混合物を６８時間還流加熱し、室温に
冷却し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで砕き、白色固
体を得た。この物質を水５０ｍで懸濁し、１０％水性
ＨＣでpH7.5に調節した。目的のグアニジンは沈澱せ
ず、水溶液を凍結乾燥した。ついで残渣を無水エタノー
ルに溶解し、濾過し、濃縮して、白色固体（mp１５６−
１６０℃）1.73ｇ（７３％）を得た。
IR(Nujol)３４１４，２９１９，２８５３，２２２７，
１６７５，１６０４，１５７１，１５０４，１３０５，
１２７４，１０８５，８３０and７２３cm-1；1 H NMR(MeOH-d4/ＣＤＣ３）δ0.88(t,3H,J＝6.9Hz),
1.25(br s,26H),1.58-1.68(m,2H),3.27(t,2H,J＝7.2H
z),4.65(s,2H),7.36(d,2H,J＝8.6Hz)および7.70(d,2H,J
＝8.6Hz)；13C NMR(MeOH-d4/ＣＤＣ３）δ14.2,22.9,
27.0,29.0,29.4,29.6,29.7,29.8,29.90,29.93,32.2,37.
5,43.5,108.8,118.5,122.9,134.1,141.6,155.1および15
8.6． 分析用試料をエタノール／水から再結した。
分析値C26H42N8(0.10 H2O)：理論値：Ｃ，66.66；Ｈ，
9.08；Ｎ，23.92．実測値：Ｃ，66.65；Ｈ，9.27；Ｎ，
23.44. 例２７ １′−Ｎ−〔Ｎ′−（シクロヘキサン−ｍ−ブチルアミ
ノ）（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミ
ノメチルテトラゾールの合成： 工程１：Ｎ−ｎ−ブチルシクロヘキシル−Ｎ′−４−シ
アノフエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（2.22ｇ，13.9
ミリモル）を酢酸エチル３０ｍに溶解した。シクロヘ
キサンｎ−ブチルアミン（2.15ｇ，13.9ミリモル）を攪
拌しながら室温で反応混合物に加えた。一晩攪拌後、反
応混合物を減圧濃縮した。残渣をエーテルで砕き、濾過
して、白色固体（mp１１７−１１８℃）3.5ｇ（８０
％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ8.91(br s,1H),7.64-7.44(AB q,J
＝8Hz,4H),6.58(br s,1H),3.60(m,2H),1.71-1.52(m,7
H),1.40-1.08(m,8H)および0.90-0.77(m,2H).CMR（ＣＤ
Ｃ３）δ178.8,142.1,133.4,123.0,118.4,108.1,45.
4,33.2,28.9,26.5および24.1. 工程２：Ｎ−ｎ−ブチルシクロヘキシル−Ｎ′−４−シ
アノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上で得た化合物3.0ｇ（9.52ミリモル）と沃化メチル1.5
ｍ（ｄ＝2.28,24.1ミリモル）の混合物をアセトン３
０ｍ中一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をエーテルと共に砕き、濾過し、黄色固体2.8ｇを得
た。この固体を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍに溶
解した。生成アルカリ混合物をエーテルで抽出した。エ
ーテル層を飽和ＮａＣで洗い、無水硫酸マグネシウム
で脱水した。エーテル層を減圧濃縮し、橙色油2.8ｇ
（９０％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.56-6.93(AB q,J＝7Hz,4H),4.62
(br s,1H),3.42(t,J＝6Hz,2H),2.26(s,3H),1.7-1.5(m,7
H),1.4-1.1(m,8H)および0.92-0.77(m,2H). CMR（ＣＤＣ
３）δ154.3,133.1,123.1,119.8,105.1,43.4,37.5,3
7.0,33.4,29.7,26.7,26.4,24.1および14.2. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−（シクロヘキサン−ｎ−ブチ
ルアミノ）（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５
−アミノメチルテトラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ミリモルの混液をＮ−ｎ−ブチルシクロヘキシ
ル−Ｎ′−４−シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿
素（1.66ｇ，5.04ミリモル）／無水エタノール１５ｍ
の溶液に加えた。混合物を２０時間還流加熱した。冷却
後、溶液を濃縮乾固し、残渣を水２０ｍに溶かした。
生成水溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、１Ｎ
ＨＣ溶液でpH7.5に中和した。目的のグアニジン化合
物が沈澱し、濾別して、表記化合物1.1ｇ（５８％）を
得た。
PMR(CD3COOD)δ7.78-7.38(AB q,J＝7Hz,4H),5.02(s,2
H),3.34(t,J＝6Hz,2H),1.72-1.50(m,7H),1.35-1.05(m,8
H)および0.92-0.76(m,2H). CMR(CD3COOD)δ156.2,155.
4,141.0,134.9,125.3,118.8,110.7,47.1,38.5,37.8,34.
2,29.7,27.5,27.2および24.7.分析値C20H28N8(0.1H
2O)：理論値：Ｃ，62.84；Ｈ，7.44；Ｎ，29.31.実測
値：Ｃ，62.71；Ｈ，7.53；Ｎ，29.17. 化合物に１５０μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例２８ １′−Ｎ−〔Ｎ′−１−アミノインダニル（４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの合成： 工程１：Ｎ−１−インダニル−Ｎ′−４−シアノフエニ
ルチオ尿素： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（6.0ｇ，37.5
ミリモル）を酢酸エチル１００ｍに溶解した。１−ア
ミノインダン（5.0ｇ，37.5ミリモル）を室温で攪拌し
ながら反応混合物に加えた。３０分後、沈澱が生成し
た。反応混合物を一晩攪拌し、濾過して、白色固体7.6
ｇ（６９％）を得た。濾液を減圧下濃縮し、残渣をエー
テルと共に砕き、更に2.9ｇ（２６％）を得た。一緒に
した固体（mp１７５−１７６℃）を真空下室温で脱水し
た。
PMR(DMSO-D6)δ9.90(br s,1H),8.52(br s,1H),7.86-7.7
3(AB q,J＝8Hz,4H),7.46-7.38(m,1H),7.32-7.18(m,3H),
5.89(br s,1H),3.05-2.78(m,2H),2.61-2.49(m,1H)およ
び2.00-1.84(m,1H). CMR(DMSO-D6)δ179.9,144.2,143.
1,142.8,132.6,127.7,126.3,124.6,124.0,121.2,119.0,
104.6,58.6,32.6および29.6. 工程２：Ｎ−１−インダニル−Ｎ′−４−シアノフエニ
ル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上記製造した化合物6.2ｇ（21.2ミリモル）と沃化メチ
ル3.3ｍ（ｄ＝2.28，５３ミリモル）の混合物をアセ
トン６５ｍ中一晩攪拌した。翌朝、固体が生成し、濾
過して、白色固体を得た。生成固体を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液５０ｍに溶かした。生成アルカリ混合物をメ
チレンクロライド（ＣＨ２Ｃ２）で抽出した。ＣＨ２
Ｃ２層を飽和ＮａＣで洗い、無水硫酸ナトリウムで
脱水した。ついでＣＨ２Ｃ２層を減圧下濃縮し、白色
固体（mp１２５−１２６℃）5.7ｇ（８８％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.54-6.98(AB q,J＝8Hz,4H),7.40-
7.38(m,1H),7.28-7.20(m,3H),5.48(t,J＝7Hz,1H),4.83
(br s,1H),3.06-2.80(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.27(s,3
H)および1.95-1.82(m,1H). CMR（ＣＤＣ３）δ154.0,
143.5,143.0,133.1,128.2,126.8,125.0,124.0,123.0,11
9.7,105.2,58.2,34.2,30.1および14.2. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ′−１−アミノインダニル（４
−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチル
テトラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−１−インダニル−Ｎ′−４−
シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.55ｇ，5.
05ミリモル）／無水エタノール１５ｍの溶液に加え
た。混合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液を濃
縮乾燥し、残渣を水２０ｍに懸濁させた。生成した水
性サスペンジヨンをエーテル（２×２０ｍ）で洗い、
１Ｎ ＨＣでpH7.5に中和した。目的のグアニジン化
合物を濾取し、表記化合物1.2ｇ（６７％）を得た。
PMR(CD3COOD)δ7.76-7.48(AB q,J＝8Hz,4H),7.24(s.4
H),5.39(t,J＝5Hz,1H),5.04(m,2H),3.05-2.91(m,1H),2.
89-2.74(m,1H),2.67-2.52(m,1H)および2.11-1.96(m,1
H). CMR(CD3COOD)δ156.4,155.2,144.4,141.0,134.9,12
9.8,127.9,125.9,125.4,118,9,110.6,59.6,33.8および3
0.8.分析値C19H18N8(0.6H2O)：理論値：Ｃ，61.81；
Ｈ，5.24；Ｎ，30.55.実測値：Ｃ，61.84；Ｈ，4.85；
Ｎ，30.28. この化合物は１０μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例２９ １′−Ｎ−〔Ｎ′−２−アミノインダニル（４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの合成： 工程１：Ｎ−〔２−インダニル〕−Ｎ−４−シアノフエ
ニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（4.7ｇ，29.4
ミリモル）を酢酸エチル４０ｍに溶解した。２−アミ
ノインダン（塩酸塩の5.0ｇ，29.5ミリモル）から中和
したもの）含有酢酸エチル溶液（６０ｍ）を室温で攪
拌しながら添加した。反応混合物を一晩攪拌し、減圧下
濃縮した。残渣をエーテルと共に砕き、濾過し、白色固
体（mp１３８−１４０℃）3.5ｇ（８０％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ9.82(br s,1H),8.44(d,J＝4Hz,1H),7.84
-7.72(AB q,J＝7Hz,4H),7.32-7.23(m,2H),7.20-7.14(m,
2H),4.97(m,1H),3.32(dd,J＝16.7,7.3Hz,2H)および2.92
(dd,J＝16.7,5.0Hz,2H). CMR(DMSO-D6)δ179.6,144.2,1
40.8,132.6,126.4,124.5,120.9,119.0,104.8,54.7およ
び38.7. 工程２：Ｎ−２−インダニル−Ｎ′−４−シアノフエニ
ル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成． 上に得た化合物5.6ｇ（19.1ミリモル）と沃化メチル3.0
ｍ（ｄ＝2.28,48.2ミリモル）の混合物をアセトン６
０ｍ中一晩攪拌した。翌朝、固形物が生成し、濾過
し、白色固体を得た。生成固体を１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液５０ｍに溶かした。このアルカリ溶液をメチレン
クロライド（ＣＨ２Ｃ２）で抽出した。
ＣＨ２Ｃ２層を飽和ＮａＣで洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ついでＣＨ２Ｃ２層を減圧下濃縮
し、白色固体（mp１２０−１２２℃）5.3ｇ（９０％）
を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.53-6.96(AB q,J＝8Hz,4H),7.28-
7.15(m,4H),4.85(br s,1H),4.75-4.66(m,1H),3.38(dd,J
＝15.7,6.9Hz,2H),2.90(dd,J＝15.7,5.0Hz,2H)および2.
19(s,3H).CMR（ＣＤＣ３）δ154.0,153.3,140.6,133.
0,126.8,124.8,122.9,119.7,105.1,54.0,40.1および14.
2． 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ′−２−アミノインダニル−
（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメ
チルテトラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液を、Ｎ−２−インダニル−Ｎ′−４
−シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.55ｇ，
5.05ミリモル）／無水エタノール１５ｍの溶液に加え
た。この混合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液
を濃縮乾燥し、残渣を水２０ｍに懸濁させた。生成し
た水性サスペンジヨンをエーテル（２×２０ｍ）で洗
い、１Ｎ ＨＣ溶液でpH7.5に中和した。目的のグア
ニジン化合物を濾取して、表記化合物1.2ｇ（６７％）
を得た。
PMR(CD3OD)δ7.49-6.96(AB q,J＝8Hz,4H),7.20-7.07(m,
4H),4.53(s,2H),4.46(quint,J＝6Hz,1H),3.23(dd,J＝1
6,7.3Hz,2H)および2.87(dd,J＝16,5.9Hz,2H). CMR(CD3O
D)δ161.2,157.0,155.6,142.2,134.3,127.6,125.5,124.
9,121.0,103.5,54.3,40.8および38.5. 分析値C19H18N8(0.75H2O)：理論値：Ｃ，61.36；Ｈ，5.
28；Ｎ，30.13.実測値：Ｃ，61.24；Ｈ，4.89；Ｎ，29.
69. この化合物は１０μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例３０ １′−Ｎ−〔Ｎ′−１−アミノテトラリル（４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの合成． 工程１：Ｎ−１−テトラリル−Ｎ′−４−シアノフエニ
ルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（5.44ｇ，34.0
ミリモル）を酢酸エチル１００ｍに溶かした。１−ア
ミノテトラリン（5.0ｇ，34.0ミリモル）を攪拌しなが
ら室温で反応混合物に加えた。４５分後、沈澱が生成し
た。反応混合物を一晩攪拌し、濾過し、白色固体6.4ｇ
（６２％）を得た。濾液を減圧下濃縮し、残渣をエーテ
ルと共に砕き、更に3.1ｇ（３０％）を得た。一緒にし
た固体（mp１８７−１８９℃）を真空下室温で乾燥し
た。
PMR（ＣＤＣ／ＣＤ３ＯＤ）δ7.76-7.55(AB q,J＝8.7
Hz,4H),7.88-7.82(m,1H),7.21-7.07(m,3H),5.75(m,1H),
2.90-2.70(m,2H),2.22-2.08(m,1H)および1.95-1.80(m,3
H). CMR（ＣＤＣ３／ＣＤ３ＯＤ）δ179.9,143.7,13
7.6,136.1,133.0,129.3,128.6,127.5,126.3,122.1,119.
1,106.6,52.3,29.6,29.3および20.4. 工程２：Ｎ−１−テトラリル−Ｎ′−４−シアノフエニ
ル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上に得た化合物4.6ｇ（15.0ミリモル）と沃化メチル2.3
3ｍ（ｄ＝2.28,37.4ミリモル）の混合物をアセトン６
５ｍ中一晩攪拌した。翌朝、固体は存在し、それを濾
過し、白色固体6.35ｇ（９６％）を得た。生成固体を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍに溶解した。生成アル
カリ混液をメチレンクロライド（ＣＨ２Ｃ２）６５ｍ
で抽出した。ＣＨ２Ｃ２層を飽和ＮａＣで洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＣＨ２Ｃ２層を減圧
下濃縮し、黄色油4.6ｇ（９６％）を得、放置して固体
化した（mp１２２−１２３℃）。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.53-6.98(AB q,J＝8Hz,4H),7.42-
7.35(m,1H),7.23-7.16(m,2H),7.14-7.06(m,1H),5.20(m,
1H),4.85(br s,1H),2.90-2.68(m,2H),2.24(s,3H)および
2.17-1.78(m,4H). CMR（ＣＤＣ３）δ154.0,137.7,13
6.5,133.1,129.3,128.6,127.5,126.3,123.0,119.7,105.
1,50.9,29.8,29.2,19.9および14.2. 工程３：１′−Ｎ−〔１−アミノテトラリル−（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−１−テトラリル−Ｎ′−４−
シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.62ｇ，5.
05ミリモル）／無水エタノール１５ｍの溶液に加え
た。この混合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液
を濃縮乾燥し、残渣を水２０ｍに溶解した。生成水溶
液をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、１Ｎ ＨＣ溶
液でpH7.5に中和した。目的のグアニジン化合物を濾取
し、表記化合物1.7ｇ（８９％）を得た。
PMR(CD3COOD)δ7.74-7.08(AB q,J＝8Hz,4H),7.50-7.48
(m,2H),7.18(s,4H),5.08(m,3H),2.86-2.62(m,2H)および
2.20-1.66(m,4H). CMR(CD3COOD)δ156.2,154.8,140.8,1
38.6,134.8,134.2,130.2,129.4,129.0,127.3,125.6,11
8.8,110.6,105.9,52.9,30.6および29.4. 分析値C20H20N8(1.6H2O)：理論値：Ｃ，59.87；Ｈ，5.8
3；Ｎ，27.92.実測値：Ｃ，59.65；Ｈ，5.50；Ｎ，27.8
8. この化合物は１０μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例３１ １′−Ｎ−〔Ｎ′−２−アミノデカリル（４−シアノフ
エニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ルの合成． 工程１：２−デカロンオキシムの製造： ２−デカロン5.1ｇ（33.5ミリモル）含有エタノール溶
液（２５ｍ）をヒドロキシルアミン塩酸塩2.33ｇ（3
3.5ミリモル）／水１０ｍで処理しついで炭酸カリウ
ム2.32ｇ（16.8ミリモル）／水１５ｍで処理した。生
成溶液を１時間還流加熱し、冷却しついで減圧下濃縮し
た。残る水性層をエーテルで抽出した。エーテル層を硫
酸カルシウムで乾燥し、減圧濃縮し、異性体混合物の淡
黄色液体5.5ｇ（９８％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ2.8-2.6(m,1H),2.4-2.05(m,3H)お
よび1.95-1.2(m,10H). CMR（ＣＤＣ３）δ160.1,37.
4,36.7,35.6,35.5,29.9,29.0,28.7,28.5,28.4,28.3,28.
1,27.1,24.3,24.2,24.1,22.9および22.8. 工程２：２−アミノデカリンの製造： 上に得たオキシム（3.82ｇ，100.5ミリモル）／THF５０
ｍの溶液をリチウムアルミニウムハイドライド5.6ｇ
（33.5ミリモル）／THF１００ｍ含有サスペンジヨン
に加えた。反応混合物を一晩還流加熱した。冷却後、６
N KOHを攪拌しながら注意深く加え、白色固体を得た。
この固体を濾過し、エーテルでよく洗つた。濾液を一緒
にして、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、２
−アミノデカリン黄色液体3.9ｇ（７６％）を得た。
PMR(CD3OD)δ2.65-2.54(m,1H)および1.9-1.1(m,16H). C
MR(CD3OD)δ52.2,36.8,36.4,36.3,33.1,32.1,31.2,28.
0,26.7および21.8. 工程３：Ｎ−２−デカリル−Ｎ′−４−シアノフエニル
チオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（4.1ｇ，25.6
ミリモル）を酢酸エチル５０ｍに溶解した。２−アミ
ノデカリン（3.9ｇ，25.5ミリモル）を室温で攪拌下反
応混合物に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、減圧下濃
縮した。残渣をエーテルと共に砕き、濾過し、白色固体
4.7ｇ（５９％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ8.94(br 2,1H),7.64-7.44(AB q,J
＝8Hz,4H),6.48(br s,1H),4.22(m,1H)および1.90-1.10
(m,16H). CMR（ＣＤＣ３）δ178.4,141.9,133.6,123.
0,118.6,107.9,55.1,34.8,34.6,31.8,31.6,30.6,27.1,2
6.7,25.5および20.8. 工程４：Ｎ−２−デカリル−Ｎ′−４−シアノフエニル
−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上に得た化合物4.7ｇ（15.0ミリモル）および沃化メチ
ル2.33ｍ（ｄ＝2.28,37.4ミリモル）の混合物をアセ
トン６５ｍ中一晩攪拌した。翌朝、固体が生成し、濾
過し、白色固体3.1ｇ（４５％）を得た。濾液を減圧濃
縮し、褐色油を得、これをエーテルと混合し、更に灰白
色固体3.2ｇ（４７％）を得た。一緒にした固体を１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液５０ｍに溶解した。生成アルカ
リ混合物をメチレンクロライド（ＣＨ２Ｃ２）６５ｍ
で抽出した。ＣＨ２Ｃ２層を飽和ＮａＣで洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ついでＣＨ２Ｃ２層
を減圧濃縮し、灰白色固体フオーム（mp１１７−１１９
℃）4.5ｇ（９２％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３），δ7.54-6.94(AB q,J＝8Hz,4H),4.5
1(br s,1H),3.73(m,1H),2.25(s,3H)および1.90-1.15(m,
16H). CMR（ＣＤＣ３）δ154.3,133.1,123.0,119.8,1
04.9,52.9,35.0,34.8,32.7,31.7,30.7,27.9,26.7,25.6,
20.8および14.2. 工程５：１′−Ｎ−〔２−アミノデカリル−（４−シア
ノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラ
ゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.70ｇ，7.07ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.28ｇ，7.00ミリモル）およ
び水2.0ｍの混液をＮ−２−デカリン−Ｎ′−４−シ
アノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（2.0ｇ，6.12
ミリモル）／無水エタノール２０ｍ溶液に加えた。混
合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液を濃縮乾燥
し、残渣を水２０ｍに溶かした。生成水溶液をエーテ
ル（２×２０ｍ）で洗い、１Ｎ ＨＣ溶液でpH7.5
に中和した。目的のグアニジン化合物を濾取し、表記化
合物1.8ｇ（７８％）を得た。
PMR(CD3OD)δ7.76-7.44(見掛けのAB q,J＝8Hz,4H),4.74
(s,2H),3.63(m,1H)および1.88-1.16(m,16H). CMR(CD3O
D)δ155.2,142.8,124.2,119.4,109.4,54.6,38.7,36.2,3
6.0,32.8,31.6,28.0,27.8,26.5および21.7.分析値C20H
26N8：理論値：Ｃ，63.47；Ｈ，6.92；Ｎ，29.61.実測
値：Ｃ，63.05；Ｈ，6.76；Ｎ，29.80. この化合物は１μｇ／ｍ濃度で甘味を呈した。
例３２ １′−Ｎ−〔Ｎ′−３，４−（メチレンジオキシ）アニ
リン（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミ
ノメチルテトラゾールの合成． 工程１：Ｎ−３，４−ベンゾジオキソラン−Ｎ′−４−
シアノフエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（5.44ｇ，34.0
ミリモル）を酢酸エチル１００ｍに溶かした。３，４
−（メチレンジオキシ）アニリン（4.7ｇ，34.3ミリモ
ル）を室温で攪拌下反応混合物に加えた。５分後、沈澱
が生成した。反応混合物を５時間攪拌し、濾過し、白色
固体（mp１８７−１８８℃）9.4ｇ（９３％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ10.08(s,1H),10.02(s,1H),7.77(s,4H),
7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(dd,J
＝8.2Hz,1H)および6.04(s,2H). CMR(DMSO-D6)δ179.5,1
46.9,144.7,144.1,132.7,132.5,122.3,119.0,117.6,10
7.8,106.3,105.1および101.2. 工程２：Ｎ−３，４−ベンゾジオキソラン−Ｎ′−４−
シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上に得た化合物9.0ｇ（30.3ミリモル）および沃化メチ
ル4.7ｍ（ｄ＝2.28,75.5ミリモル）混合物をアセトン
１３０ｍ中一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、
褐色油を得た。この油を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０
ｍに溶かした。生成したアルカリ混合物をメチレンク
ロライドで抽出した。メチレンクロライド層を飽和Ｎａ
Ｃで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで
有機層を減圧濃縮し、褐色油10.4ｇを得た。この化合物
を３５％酢酸エチル／ヘキサンより晶出し、黄色固体
（mp７９−８４℃（分解））5.0ｇ（５３％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.56-7.18(見掛けのAB q,J＝8Hz,4
H),6.87(br s,1H),6.73(d,J＝8Hz,1H),6.65(br d,J＝8H
z,1H),5.94(s,2H)および2.29(s,3H). CMR（ＣＤＣ
３）δ147.8,144.9,133.2,121.7,119.5,115.7,108.1,
105.4,104.7,101.3および14.8. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−３，４−（メチレンジオキ
シ）アニリン（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−
５−アミノメチルテトラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−３，４−ベンゾジオキソラン
−Ｎ′−４−シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素
（1.57ｇ，5.05ミリモル）／無水エタノール１５ｍ溶
液に加えた。この混合物を６時間還流加熱した。冷却
後、溶液を濃縮乾燥し、残渣を水２０ｍに溶解した。
生成した水溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、１
Ｎ ＨＣ溶液でpH7.5に中和した。目的のグアニジン
化合物が沈澱し、濾別し、表記化合物1.0ｇ（５５％）
を得た。
PMR(DMSO-D6)δ7.75-7.32(AB q,J＝8.5Hz,4H),6.93(d,J
＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(dd,J＝8.3,1.8
Hz,1H),6.00(s,2H)および4.67(s,2H). CMR(DMSO-D6)δ1
57.0,152.2,147.5,145.2,144.6,133.2,131.9,122.0,11
9.0,116.3,108.3,104.83,104.78,101.2および37.4. 分析値C17H14N8O2(0.25H2O)：理論値：Ｃ，55.66；Ｈ，
3.98；Ｎ，30.54.実測値：Ｃ，55.74；Ｈ，4.09；Ｎ，3
0.27. この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例３３ １′−Ｎ−〔Ｎ′−テトラヒドロ−３−チオフエナミン
−１、１−ジオキシド（４−シアノフエニルイミノ）メ
チル〕−５−アミノメチルテトラゾールの合成． 工程１：Ｎ−３−テトラヒドロチオフエン−１，１−ジ
オキシド−Ｎ′−４−シアノフエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（5.92ｇ，37.0
ミリモル）を酢酸エチル１００ｍに溶解した。テトラ
ヒドロ−３−チオフエナミン−１，１−ジオキシド（5.
0ｇ，37.0ミリモル）を室温で攪拌しながら反応混合物
に添加した。直ぐに沈澱が生成した。この反応混合物を
一晩攪拌し、濾過し、白色固体10.5ｇ（９６％）を得
た。この固体（mp２０９−２１０℃（分解））を真空下
室温で乾燥した。
PMR(DMSO-D6)δ10.12(br s,1H),8.49(br d,J＝7Hz,1H),
7.76(s,4H),5.04(m,1H),3.60(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),3.
38-3.15(m,2H),3.08(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),2.60-2.48
(m,1H)および2.28-2.11(m,1H). CMR(DMSO-D6)δ179.9,1
43.6,132.7,121.6,118.9,105.1,54.6,50.3,50.2および2
7.9. 工程２：Ｎ−３−テトラヒドロチオフエン−１，１−ジ
オキシド−Ｎ′−４−シアノフエニル−Ｓ−メチルイソ
チオ尿素の合成： 上に得た化合物7.0ｇ（23.7ミリモル）および沃化メチ
ル3.7ｍ（ｄ＝2.28,59.4ミリモル）のサスペンジヨン
をアセトン１００ｍ中一晩攪拌した。翌朝、反応混合
物を濾過して、白色固体7.5ｇ（７２％）を得た。生成
した固体を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍに溶解し
た。このアルカリ混合物をメチレンクロライド（ＣＨ２
Ｃ２）で抽出した。試料は全体的に溶解せず、濾過し
て、固体を除いた。濾液のＣＨ２Ｃ２層を飽和ＮａＣ
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ついでＣ
Ｈ２Ｃ２層を減圧濃縮し、白色固体（mp１３４−１３
６℃）2.5℃（３４％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.57-6.95(apparent AB q,J＝8,H
z,4H),5.43(br s,1H),4.83(m,1H),3.53(dd,J＝13.6,7.3
Hz,1H),3.38-3.27(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.68-2.54
(m,1H),2.49-2.36(m,1H)および2.30(s,3H).CMR（ＣＤＣ
３）δ153.1,152.6,133.1,122.8,119.6,105.5,55.7,5
0.3,49.0,28.8および14.2. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ′−テトラヒドロ−３−チオフ
エナミン−１，１−ジオキシド（４−シアノフエニルイ
ミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾールの製
造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−３−テトラヒドロチオフエン
−１，１−ジオキシド−Ｎ′−４−シアノフエニル−Ｓ
−メチルイソチオ尿素（1.56ｇ，5.05ミリモル）／無水
エタノール１５ｍの溶液に加えた。この混合物を２０
時間還流加熱した。冷却後、溶液を濃縮乾燥し、残渣を
水２０ｍに懸濁させた。生成した水性サスペンジヨン
をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、１Ｎ ＨＣでpH
7.5に中和した。目的のグアニジン化合物を濾取し、表
記化合物1.5ｇ（８３％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ7.82-7.33(AB q,J＝8Hz,4H),4.64(s,2
H),4.55(m,1H),3.59(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),3.40-3.28
(m,1H),3.18-3.04(m,2H),2.58-2.44(m,1H)および2.23-
2.07(m,1H). CMR(DMSO-D6)δ157.3,153.0,145.0,133.5,
122.6,118.9,105.3,54.6,50.6,48.8,37.4および28.6.分
析値C14H16N8O2S(1.2H2O)：理論値：Ｃ，44.02；Ｈ，4.
86；Ｎ，29.33.実測値：Ｃ，44.00；Ｈ，4.82；Ｎ，29.
26. この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例３４ １′−Ｎ−〔Ｎ′−シクロオクチルアミノ（６−インダ
ゾリルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ルの合成． 工程１：Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−６−インダゾリル
チオ尿素の製造： シクロオクチルイソチオシアネート（1.69ｇ，10.0ミリ
モル）を２０ｍアセトニトリルに溶解した。６−アミ
ノインダゾール（1.33ｇ，10.0ミリモル）室温で攪拌し
ながら反応混合物二添加した。この反応混合物を還流加
熱し、一晩攪拌して、沈澱が生成した。反応混合物に冷
却し、濾過して、褐色固体（mp１８３−１８５℃）1.9
ｇ（６５％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３／ＣＤ３ＯＤ）δ8.03(br s,1H),7.78
(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(br s,1H),7.41(s,1H),7.02(d,J
＝8.5Hz,1H),4.51(br s,1H),2.0-1.88(m,2H)および1.70
-1.45(m,12H). 工程２：Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−６−インダゾリル
−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上に得た化合物1.8ｇ（5.96ミリモル）および沃化メチ
ル1.0ｍ（ｄ＝2.28,16.1ミリモル）の混合物をアセト
ン６０ｍ中一晩攪拌した。翌朝、固体が存在し、濾過
し、灰色固体2.5ｇ（９５％）を得た。生成固体を１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１５ｍに溶解した。生成アルカ
リ混合物をメチレンクロライド（ＣＨ２Ｃ２）で抽出
した。ＣＨ２Ｃ２層を飽和ＮａＣで洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ついでＣＨ２Ｃ２層を減圧濃
縮し、灰白色固体（mp１３１−１３４℃）1.7ｇ（８９
％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ8.00(s,1H),7.63(d,J＝9Hz,1H),6.
92(s,1H),6.78(dd,J＝9Hz,2Hz,1H),3.92(m,1H),2.78(s,
3H),1.96-1.80(m,2H)および1.70-1.40(m,12H). CMR（Ｃ
ＤＣ３）δ149.0,141.5,134.4,121.1,119.5,118.2,10
1.4,52,8,32.6,27.1,25.5,23.6および14.1. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ′−シクロオクチル（６−イン
ダゾリルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混液をＮ−シクロオクチル−Ｎ′−６−
インダゾリル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.55ｇ，5.05
ミリモル）／無水エタノール１５ｍの溶液に加えた。
この混合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液を濃
縮乾燥し、残渣を水２０ｍに懸濁させた。生成した水
性サスペンジヨンをエーテル（２×２０ｍ）で洗い、
ついで１Ｎ ＨＣ溶液でpH7.5に中和した。目的のグ
アニジン化合物を濾取し、表記化合物1.2ｇ（６７％）
を得た。
PMR(DMSO-D6)δ8.10(s,1H),7.81(d,J＝9Hz,1H),7.43(s,
1H),7.02(d,J＝9Hz,1H),4.56(s,2H),3.87(m,1H)および
1.94-1.25(m,14H). CMR(DMSO-D6)δ158.3,153.9,140.3,
134.7,133.4,121.5,120.8,117.3,52.5,37.4,31.2,26.6,
24.5および22.8.分析値C18H25N9(0.5H2O)：理論値：
Ｃ，57.43；Ｈ，6.96；Ｎ，33.48.実測値：Ｃ，57.46；
Ｈ，6.93；Ｎ，32.53. この化合物は１０μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例３５ １′−Ｎ−〔Ｎ′−４−アミノテトラヒドロピラン（４
−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチル
テトラゾールの合成． 工程１：テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オキシムの
製造： テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン5.0ｇ（50.0ミ
リモル）含有エタノール溶液（４０ｍ）をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩3.48ｇ（50.1ミリモル）／水１７ｍで
処理し、ついで炭酸カリウム3.45ｇ（25.0ミリモル）／
水２３ｍで処理した。生成溶液を１時間還流加熱し、
冷却しついで減圧濃縮した。残る水性層をエーテルで抽
出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮し、白色固体（mp８７−８８℃）4.2ｇ（７３
％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ9.68(br s,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,2
H),3.77(t,J＝5.9Hz,2H),2.68(t,J＝5.9Hz,2H)および2.
39(t,J＝5.6Hz,2H). CMR（ＣＤＣ３）δ155.9,68.2,6
6.7,32.2および26.0. 工程２：４−アミノテトラヒドロピランの製造： 上に得たオキシム（4.0ｇ，34.8ミリモル）／５０ｍT
HF溶液をリチウムアルミニウムハイドライド4.0ｇ（105
ミリモル）／１００ｍTHF含有サスペンジヨンに添加
した。この反応混合物を一晩還流加熱した。冷却後、６
N KOHを攪拌しながら注意深く加え、白色固体が生成し
た。この固体を濾過し、エーテルで十分洗つた。一緒に
した濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、
無色液体の４−アミノテトラヒドロピラン2.6ｇ（７４
％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ4.00-3.90(m,2H),3.38(dt,J＝11.
7,2.1Hz,2H),2.85(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.58(br s,2
H)および1.45-1.30(m,2H).CMR（ＣＤＣ３）δ66.8,4
7.7および36.7. 工程３：Ｎ−４−テトラヒドロピラン−Ｎ′−４−シア
ノフエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（1.9ｇ，11.9
ミリモル）を酢酸エチル３５ｍに溶解した。４−アミ
ノテトラヒドロピラン（1.2ｇ，11.9ミリモル）を室温
で攪拌しながらこの反応混合物に加えた。３０分後、沈
澱が生成した。反応混合物を一晩攪拌し、濾過し、白色
固体1.1ｇ（３５％）を得た。濾液を減圧濃縮し、残渣
をエーテルで砕き、更に1.0ｇ（３２％）を得た。一緒
にした固体を真空下室温で乾燥した。
PMR(DMSO-D6)δ9.82(br s,1H),8.17(br d,J＝7Hz、1H),
7.79-7.72(AB q,J＝9Hz,4H),4.32(m,1H),3.91-3.81(m,2
H),3.45-3.34(m,2H),1.96-1.87(m,2H)および1.50(dq,J
＝11.4,4.3Hz,2H). CMR(DMSO-D6)δ178.9,144.1,132.6,
121.0,119.0,104.5,65.8,49.7および31.7. 工程４：Ｎ−４−テトラヒドロピラン−Ｎ′−４−シア
ノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上に得た化合物2.0ｇ（7.66ミリモル）と沃化メチル1.1
9ｍ（ｄ＝2.28,19.1ミリモル）混液をアセトン３５ｍ
中一晩攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣
を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５ｍに溶解した。生成
アルカリ混合物をメチレンクロライドで抽出した。この
メチレンクロライド層を飽和ＮａＣで洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ついで減圧濃縮し、灰白色の固
体（mp１３１−１３３℃）1.9ｇ（９０％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.55-6.94(AB q,J＝8Hz,4H),4.62
(br s,1H),4.08-3.92(m,3H),3.48(dt,J＝11.6,1.6Hz,2
H),2.24(s,3H),2.10-2.00(m,2H)および1.52(dq,J＝11.
5,4.3Hz,2H).CMR（ＣＤＣ３）δ154.0,152.6,133.1,1
22.9,119.7,105.1,66.7,49.1,33.1および14.3. 工程５：１′−Ｎ−〔Ｎ−４−アミノテトラヒドロピラ
ン〕（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミ
ノメチルテトラヒトラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラヒトラゾール（0.50ｇ，5.05ミ
リモル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）
および水1.5ｍの混液をＮ−４−テトラヒドロピラン
−Ｎ′−４−シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素
（1.39ｇ，5.05ミリモル）／無水エタノール１５ｍの
溶液に加えた。この混合物を２０時間還流加熱した。冷
却後、溶液を濃縮乾燥し、残渣を水２０ｍに溶解し
た。生成水溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗い、つ
いで１Ｎ ＨＣ溶液でpH7.5に中和した。目的のグア
ニジン化合物が沈澱し、濾別して、表記化合物1.0ｇ
（６１％）を得た。
PMR(DMSO-D6) 7.86-7.43(AB Q,J＝7.8Hz,4H),4.63(s,2
H)、3.95-3.75(m,3H),3.29(t,J＝11Hz,2H),1.94-1.72(m,
2H)および1.65-1.40(m,2H). CMR(DMSO-D6)δ163.1,158.
4,148.0,138.7,127.2,123.8,111.0,70.6,53.8,42.7およ
び37.0.分析値C15H18N8O・1.5H2O： 理論値：Ｃ，51.24；Ｈ，5.96；Ｎ，31.87. 実測値：Ｃ，51.33；Ｈ，5.83；Ｎ，31.90. この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例３６ １′−Ｎ−〔Ｎ′−（Ｓ−α−フエニルプロピル）−
（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメ
チルテトラゾールの合成． 工程１：Ｎ−（Ｓ−α−フエニルプロピル−Ｎ′−４−
シアノフエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（3.60ｇ，22.3
9ミリモル）およびＳ−α−フエニルプロピルアミン
（3.0ｇ，22.39ミリモル）／アセトニトリル（５０ｍ
）の混液を１６時間還流加熱した。この反応混合物を
濃縮して、白色固体を得た。この固体をヘキサン／酢酸
エチルから再結して、白色粉末の目的生成物6.6ｇ（定
量的）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ0.93(t,3H,J＝7.4Hz),1.84-2.0
(m,2H),7.26-7.42(m,7H),7.61(d,2H,J＝8.3Hz). 13C NM
R（ＣＤＣ３）δ10.7,29.4,60.6,108.5,118.5,123.0,
126.7,128.2,129.1,133.4,133.5,179.4.分析値C17H17N3
S： 理論値：Ｃ，69.12；Ｈ，5.80；Ｎ，14.22. 実測値：Ｃ，68.92；Ｈ，5.64；Ｎ，14.18. 工程２：Ｎ−（Ｓ−α−フエニルプロピル）−Ｎ′−
（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製
造： インドメタン（9.10ｇ，66.33ミリモル）をチオ尿素
（6.50ｇ，22.11ミリモル）／アセトン（１００ｍ）
溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。こ
の反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５００
ｍ）と水酸化ナトリウム（１Ｎ，２００ｍ）で分配
した。有機層を分別し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して、
油状の目的化合物6.5ｇ（９４％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ0.90(t,3H,J＝9Hz),1.84(m,2
H),2.23(s,3H),4.81(t,1H,J＝7.5Hz),6.88(d,2H,J＝9H
z),7.24-7.38(m,5H),7.52(d,2H,J＝9Hz). 13C NMR（Ｃ
ＤＣ３）δ10.8,14.4,29.8,58.5,105.1,119.8,122.9,
126.6,127.4,128.6,133.2,142.2,154.1.分析値C18H19N3
S： 理論値：Ｃ，69.87；Ｈ，6.19；Ｎ，13.58. 実測値：Ｃ，69.40；Ｈ，6.20；Ｎ，13.44. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ′−Ｓ−α−フエニルプロピ
ル）（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミ
ノメチルテトラゾールの製造： アミノメチルテトラゾール（3.04ｇ，30.74ミリモル）
および水酸化ナトリウム（1.23ｇ，30.74ミリモル）／
水（２５ｍ）溶液をイソチオ尿素（3.80ｇ，12.30ミ
リモル）／エタノール（２５０ｍ）溶液に加え、混合
物を４時間還流加熱した。反応混合物は真空濃縮した。
残渣はジクロロメタン（２００ｍ）と水酸化ナトリウ
ム（１Ｎ，３００ｍ）で分配した。水性層は濃塩酸で
中和した。この水性層をゆつくり蒸発させて、白色沈澱
を得、これを濾過、乾燥し、目的物質3.0ｇ（６８％）
を得た。1 H NMR(DMSO-D6)δ0.74(t,3H),1.66-1.83(m,2H),4.80
(m,3H),7.15-7.19(m,7H),7.62(d,2H,J＝8.5Hz). 13C NM
R(DMSO-D6)δ11.0,29.4,58.8,107.3,119.1,122.9,126.
8,128.0,128.9,133.9,141.9,154.5,156.0. 例３７ １′−Ｎ−〔Ｎ′−（ジフエニルメチル）（４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの合成． 工程１：Ｎ−（ジフエニルメチル）−Ｎ′−４−シアノ
フエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（8.74ｇ，54.6
2ミリモル）およびアミノジフエニルメタン（10.0ｇ，5
4.57ミリモル）／アセトニトリル（１５０ｍ）混液を
４時間還流加熱し、反応混合物を濃縮した。残渣にヘキ
サン／酢酸エチル（９：１）を加え、沈澱を得た。沈澱
を濾過し、ヘキサン／酢酸エチルから再結し、白色粉末
の目的化合物18.2ｇ（９７％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ6.81(d,1H,J＝6Hz),7.25-7.36
(m,10H),7.54(d,2H,J＝8Hz),7.87(d,2H,J＝8Hz). 13C N
MR（ＣＤＣ３）δ60.8,105.9,119.1,121.3,127.3,12
7.6,128.4,132.4,141.3,143.9,179.9.分析値C21H17N
3S：理論値：Ｃ，73.44；Ｈ，4.99；Ｎ，12.24.実測
値：Ｃ，73.13；Ｈ，4.93；Ｎ，12.24. 工程２：Ｎ−（ジフエニルメチル）−Ｎ′−（４−シア
ノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造： インドメタン（20.0ｇ，146ミリモル）をチオ尿素（17.
0ｇ，49.56ミリモル）／アセトン（１５０ｍ）溶液に
加え、反応混合物を１８時間周囲温度で攪拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５００ｍ）
と水酸化ナトリウム（１Ｎ，２００ｍ）で分配した。
有機層を分別し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して結晶性目
的生成物16.0ｇ（９０％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ2.27(s,3H),6.21(m,1H),6.86
(d,3H,J＝8Hz),7.25-7.37(m,10H),7.49(d,2H,J＝7.3H
z). 13C NMR（ＣＤＣ３）δ14.3,60.5,105.3,119.7,1
22.7,127.3,127.6,128.7,133.0,141.4.分析値C22H19N
3S：理論値：Ｃ，73.92；Ｈ，5.36；Ｎ，11.76.実測
値：Ｃ，73.51；Ｈ，5.21；Ｎ，11.64. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ′−ジフエニルメチル）（４−
シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテ
トラゾールの製造： アミノメチルテトラゾール（2.77ｇ，28.02ミリモル）
および水酸化ナトリウム（1.12ｇ，28.02ミリモル）／
水（３０ｍ）溶液をイソチオ尿素（5.0ｇ，14.01ミリ
モル）／エタノール（１８０ｍ）溶液に加え、混合物
を６時間還流加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残
渣を水（２００ｍ）と水酸化ナトリウム（１Ｎ，２５
ｍ）に溶解した。水溶液を濃塩酸で中和して、沈澱を
得た。これを濾過、乾燥し、目的のグアニジン5.0ｇ
（８８％）を得た。この生成物（メタノール／水）を再
結して純粋生成物を得た。1 H NMR(DMSO-D6)δ4.75(s,2H),6.27(s,1H),7.24(d,2H,J
＝8.5Hz),7.29-7.36(m,10H),7.72(d,2H,J＝8.4Hz). 13C
NMR(DMSO-D6)δ38.1,60.4,106.5,119.3,122.7,127.4,1
27.7,128.1,128.8,129.0,133.9,140.9,144.0,154.4,15
7.5. 例３８ １′−Ｎ−〔Ｎ′−（Ｒ，Ｓ−α−シクロヘキシルベン
ジル）（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−Ｓ−ア
ミノメチルテトラゾールの合成． 工程１：Ｎ′−（Ｒ，Ｓ−α−シクロヘキシルベンジ
ル）−Ｎ′−４−シアノフエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（3.80ｇ，23.8
0ミリモル）とα−シクロヘキシルベンジルアミン（4.5
0ｇ，23.80ミリモル）／アセトニトリル（１００ｍ）
の混合物を４時間還流加熱し、反応混合物を濃縮した。
残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結し、灰白色粉末の
目的生成物7.50ｇ（９０％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ0.91-1.88(m,10H),7.23-7.36
(m,7H),7.57(d,2H,J＝7.5Hz), 13C NMR（ＣＤＣ３）
δ25.8,25.9,26.1,29.8,43.1,64.4,108.4,118.5,123.0,
123.1,123.1,127.2,128.9,129.0,133.4,133.5,133.47,1
33.6,179.7.分析値C21H23N3S： 理論値：Ｃ，72.17；Ｈ，6.63；Ｎ，12.02. 実測値：Ｃ，72.06；Ｈ，6.72；Ｎ，11.99. 工程２：Ｎ−（Ｒ，Ｓ−α−シクロヘキシルベンジル）
−Ｎ′−（４−シアノフエニル）−Ｓ−メチルイソチオ
尿素の製造： インドメタン（6.48ｇ，47.28ミリモル）をチオ尿素
（5.50ｇ，15.76ミリモル）／アセトン（１００ｍ）
溶液に加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌し
た。この反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン
（２５０ｍ）と水酸化ナトリウム（１Ｎ，１５０ｍ
）で分配した。有機層を分別、乾燥（MgSO4）し、濃
縮し、褐色油の目的生成物5.20ｇ（９１％）を得た。1 H NMR（ＣＤＣ３）δ0.84-1.82(m,10H),2.15(s,3H),
4.61(d,1H,J＝7.5Hz),6.77(d,2H,J＝8.2Hz),7.10-7.23
(m,5H),7.43(d,2H,J＝8.3Hz). 13C NMR（ＣＤＣ３）
δ14.3,26.0,26.1,26.2,29.5,30.1,43.5,62.0,105.0,11
9.8,122.8,127.0,127.2,128.4,133.1,144.4.分析値C22H
25N3S： 理論値：Ｃ，72.69；Ｈ，6.93；Ｎ，11.56. 実測値：Ｃ，71.62；Ｈ，6.72；Ｎ，11.99. 工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ′−（Ｒ，Ｓ−α−シクロヘキ
シルベンジル）（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕
−５−アミノメチルテトラゾールの製造： アミノメチルテトラゾール（4.36ｇ，44.04ミリモル）
と水酸化ナトリウム（1.76ｇ，44.04ミリモル）／水
（５０ｍ）溶液をイソチオ尿素（8.0ｇ，22.04ミリモ
ル）／エタノール（４００ｍ）溶液に加え、混合物を
６時間還流加熱した。反応混合物は真空濃縮した。残渣
をジクロロメタン（３００ｍ）と水酸化ナトリウム
（１Ｎ，３００ｍ）で分配した。水性層を濃塩酸で中
和した。沈澱を濾過し、乾燥し、再結して、無色結晶固
体の目的生成物9.0ｇ（９８％）を得た。1 H NMR(DMSO-D6)δ1.04-1.86(m,11H),4.56(m,1H),4.64
(s,2H),7.14δ7.74(AB,4H,J＝8.5Hz),7.23-7.35(m,5H).
13C NMR(DMSO-D6)δ25.7,26.0,29.3,29.6,37.7,42.6,6
2.6,107.2,119.1,122.7,122.8,127.4,128.0,128.1,134.
0,139.9,142.1,154.8,157.6. 例３９ １′−Ｎ−〔Ｎ′−（フルフリルアミノ）（４−シアノ
フエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾ
ールの合成． 工程１：Ｎ−フルフリル−Ｎ′−４−シアノフエニルチ
オ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（5.0ｇ、31.2
ミリモル）を酢酸エチル１００ｍに溶解した。フルフ
リルアミン（2.76ｍ、31.3ミリモル）を室温で攪拌し
ながら反応混合物に添加した。一晩攪拌後、反応混合物
を減圧下濃縮した。残渣をエーテルで砕き、濾過し、白
色固体（mp１５９、１６０℃）5.9ｇ（７４％）を得
た。
PMR(DMSO-D6)δ10.01(br s,1H),8.50(br s,1H),7.82-7.
73(AB q,J＝8Hz,4H),7.63(s,1H),6.46-6.42(m,1H),6.41
-6.37(m,1H)および4.75(d,J＝4.4Hz,2H)。 CMR(DMSO-D6)
δ180.1,150.9,144.0,142.3,132.6,121.4,119.0,110.5,
107.7,104.8および40.4。
工程２：Ｎ−フルフリル−Ｎ′−４−シアノフエニル−
Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上に得た化合物5.0ｇ（19.5ミリモル）と沃化メチル3.0
4ｍ（ｄ＝2.28、48.8ミリモル）の混合物をアセトン９
０ｍ中一晩攪拌した。残渣を水酸化ナトリウム１Ｎ溶
液４０ｍに溶解した。生成アルカリ混合物をエーテル
で抽出した。エーテル層を飽和ＮａＣで洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。エーテル層を減圧濃縮し、
黄色固体（mp106-108℃）4.9ｇ（９２％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.54-6.94(AB q,J＝8Hz,4H),7.38(s,1H),
6.38-6.32(m,1H),6.31-6.27(m,1H),5.00(br s,1H),4.54
(s,2H)および2.26(s,3H)。
CMR(CDCl3)δ153.9,153.3,150.9,142.3,133.0,123.0,11
9.7,110.5,107.9,105.3,40.1および14.1。
工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−フルフリルアミノ）（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，５．０５ミリ
モル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）お
よび水1.5ｍの混合物をＮ−フルフリル−Ｎ′−４−
シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.37ｇ，5.
05ミリモル）／無水エタノール１５ｍ溶液に加えた。
混合物を２０時間還流加熱した。冷却後、溶液を濃縮乾
燥し、残渣を水１５ｍに溶解した。生成水溶液をエー
テル（２×２０ｍ）で洗い、ついで１Ｎ ＨＣ溶液
でpH7.5に中和した。目的のグアニジン化合物が沈澱
し、濾別し、表記化合物1.0ｇ（６２％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ7.84-7.35(AB q,J＝8.4Hz,4H),7.64(s,1
H),6.44(s,2H),4.62(s,2H)および4.55(s,2H)。
CMR(DMSO-D6)δ157.6,154.0,149.7,143.6,142.8,133.5,
122.4,118.8,110.6,108.0,105.9,39.0および37.6。
分析値C15H14N8O(H2O)：理論値：Ｃ，52.94；Ｈ，4.7
4；Ｎ，32.92。実測値：Ｃ，52.76；Ｈ，4.59；Ｎ，33.
05。
この化合物は１００μｇ／ｍ濃度で甘味を呈した。
例４０ １′−Ｎ−〔Ｎ′−２−チエニルメチルアミノ（４−シ
アノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテト
ラゾールの合成． 工程１：Ｎ−２−チエニルメチル−Ｎ′−４−シアノフ
エニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（5.0ｇ，31.2
ミリモル）を酢酸エチル１００ｍに溶解した。２−チ
エニルメチルアミン（3.2ｍ、31.2ミリモル）を室温
で攪拌しながら反応混合物に加えた。２分後、沈澱が生
成した。この反応混合物を一晩攪拌、濾過し、白色固体
5.0ｇ（５９％）を得た。濾液を減圧下濃縮し、残渣を
エーテルと共に砕き、更に2.2ｇ（２６％）を得た。一
緒にした固体（mp１７５−１７６℃）を真空下室温で乾
燥した。
PMR(DMSO-D6)δ10.02(br s,1H),8.62(br s,1H),7.76(s,
4H),7.42(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.99
(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),および4.93(s,2H)。 CMR(DMSO-D
6)δ179.9,143.9,140.7,132.7,126.5,126.3,125.4,121.
4,119.0,104.8および42.0。
工程２：Ｎ−２−チエニルメチル−Ｎ′−４−シアノフ
エニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成： 上に得た化合物6.0ｇ（22.0ミリモル）と沃化メチル3.4
2ｍ（ｄ＝2.28、54.9ミリモル）の混合物をアセトン１
００ｍ中一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、
黄色油を得た。この油を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ
に溶解した。生成アルカリ混合物をメチレンクロライド
で抽出した。メチレンクロライド層を飽和ＮａＣで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで有機層を
減圧下濃縮し、淡黄色の固体（mp１２０−１２１℃）5.
9℃（９４％）を得た。
PMR(CDCl3)δ7.54-6.97(一部不明AB q,J＝8Hz,4H),7.25
(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.05-6.94(m,2H)重複AB q,5.02
(br s,1H),4.72(s,2H)および2.25(s,3H)。
CMR(CDCl3)δ153.8,153.1,140.6,133.0,126.8,126.2,12
5.5,123.0,119.7,105.3,41.9および14.1。
工程３：１′−Ｎ−〔２−チエニルメチルアミノ（４−
シアノフエニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテ
トラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.2ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混合物をＮ−２−チエニルメチル−Ｎ′
−４−シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（1.45
ｇ，5.05ミリモル）／無水エタノール１５ｍ溶液に加
えた。冷却後、溶液を濃縮乾燥し、残渣を水２０ｍに
溶解した。生成水溶液をエーテル（２×２０ｍ）で洗
い、１Ｎ ＨＣでpH7.5に中和した。目的のグアニジ
ン化合物が沈澱し、濾別し、表記化合物0.70ｇ（４１
％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ7.83-7.33(AB q,J＝8.5Hz,4H),7.47(d,J
＝4.5Hz,1H),7.00(d,J＝3Hz,1H),6.99(dd,J＝4.5,3Hz,1
H),4.72(s,2H)および4.62(s,2H)。 CMR(DMSO-D6)δ157.
5,153.6,144.0,139.4,133.5,126.8,126.4,125.9,122.5,
118.8,105.7,40.5,および37.5。分析値C15H14N8S：理論
値：Ｃ，53.24；Ｈ，4.17；Ｎ，33.11；Ｓ，9.48。実測
値：Ｃ，53.03；Ｈ，4.05；Ｎ，33.40；Ｓ，9.60。
この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
例４１ １′−Ｎ−〔（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−
５−アミノメチルテトラゾールの合成． Ｎ−（４−シアノフエニル）チオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（51.0ｇ，３１
８ミリモル）／アセトン４００ｍの攪拌サスペンジヨ
ンに、１５N NH4OH（水性）42.5ｍを一度に添加し
た。１６時間後、生成サスペンジヨンを濾過し、固体を
多量のエーテルで洗つた。固体を風乾し、目的のチオ尿
素42.3（７５％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ10.07(s,1H),7.74(m,6H),IR(KBr)cm-1３
３８０，３２９０，３１８０，３０４０，３０００，２
０４０，１６４０，１６００，１５８０，１５２０，１
５００，１４８０，１４１０。分析値C8H7N3S：理論
値：Ｃ，54.22；Ｈ，3.98；Ｎ，23.71。実測値：Ｃ，5
4.12；Ｈ，4.11；Ｎ，23.80。
Ｎ−（４−シアノフエニル）アミノイミノメタンスルホ
ン酸の製造： Ｎ−（４−シアノフエニル）チオ尿素（5.32ｇ、30.0ミ
リモル）、ＮａＣ（0.66ｇ，11.4ミリモル）およびNa
2MoO4・2H2O（0.108ｇ、0.45ミリモル）／水１５ｍの
攪拌氷浴冷却サスペンジヨンに、反応温度が１０℃を超
えない速度で３０％H2O2（94.5ミリモル）9.7ｍを加
えた。発熱が止むまで、反応混合物を２０℃で３０分、
ついで３０℃に加温した。反応混合物を１０℃に冷却
し、濾過した。固体を水で洗い、風乾し、目的生成物6.
31ｇ（９３％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ10.65(bs,2H),9.85(bs,1H),7.94(d,2H,J
＝8.5Hz)、7.54(d,2H,J＝8.5Hz)。CMR(DMSO-D6)δ165.5,1
38.9,133.9,126.1,118.3,110.3。
１′−Ｎ−〔４−（シアノフエニルイミノ）メチル〕−
５−アミノメチルテトラゾールの製造： アミノメチルテトラゾール（0.220ｇ，2.22ミリモル）
と炭酸カリウム（0.220ｇ，2.22ミリモル）／水５ｍ
の攪拌溶液にＮ−（４−シアノフエニル）アミノイミノ
メタンスルホン酸（0.500ｇ，2.22ミリモル）を固体と
して５分間で添加した。生成サスペンジヨンを一晩攪
拌、濾過し、粗生成物0.465ｇ（８６％）を得た。この
粗生成物（２００mg）をエタノール中超音波処理し、濾
過し、風乾して、目的の生成物１５０mgを得た。
PMR(DMSO-D6)δ4.60(s,2H),7.42(d,2H,J＝8.1Hz),7.84
(d,2H,J＝8.1Hz)。CMR(DMSO-D6)δ157.2,154.6,142.0,13
3.8,122.6,118.8,106.6,37.6。
例４２ １′−Ｎ−〔Ｎ′−２−アミノ−６−オキソ−シス−ハ
イドインダン（４−シアノフエニルイミノ）メチル〕−
５−アミノメチルテトラゾールの合成。
工程１：Ｎ−２（６−オキソ−シス−ハイドインダニ
ル）−Ｎ′−４−シアノフエニルチオ尿素の製造： ４−シアノフエニルイソチオシアネート（2.2ｇ，13.7
ミリモル）を酢酸エチル５０ｍに溶解した。２−アミ
ノ−６−オキソ−シス−ハイドインダン（1.9ｇ，13.5
ミリモル）を室温で攪拌しながら反応混合物に添加し
た。５分後、沈澱が生成した。この反応混合物を一晩攪
拌し、濾過して、白色固体（mp１８３−１８９℃）3.2
ｇ（８０％）を得た。
PMR(DMSO-D6)δ9.81(br s,1H),8.08(m,1H),7.80-7.71(A
B q,J＝8.8Hz,4H),4.36-4.01(m,1H),3.8-3.65(m,2H),3.
6-3.48(m,2H)および2.5-1.2(m,8H)。CMR(DMSO-D6)δ（主
異性体）178.9,144.2,132.6,120.9,119.1,104.3,72.2,6
9.0,48.3,36.8,28.8および24.2。（従異性体）178.9,14
4.2,132.6,120.9,119.1,104,3,73.5,67.7,51.6,37.8,3
5.8,32.3,26.0および21.9。
工程２：Ｎ−２−（６−オキソ−シス−ハイドインダニ
ル）−Ｎ′−４−シアノフエニル−Ｓ−メチルイソチオ
尿素の合成： 上に得た化合物3.0ｇ（9.97ミリモル）と沃化メチル1.5
5ｍ（ｄ＝2.28,24.9ミリモル）の混合物をアセトン５
０ｍ一晩攪拌した。翌朝、固体が存在し、これを濾過
して、白色固体を得た。生成固体を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液２０ｍに溶解した。生成アルカリ混合物をメチ
レンクロライド（ＣＨ２Ｃ２）で抽出した。ＣＨ２Ｃ
２層を飽和ＮａＣで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。ついでＣＨ２Ｃ層を減圧濃縮し、白色固体
（mp１３０−１３８℃）2.7ｇ（８７％）を得た。
PMR（ＣＤＣ３）δ7.54-6.93(AB q,J＝8.4Hz,4H),4.5
9(br s,1H),4.0-3.76(m,3H),3.71-3.58(m,2H),2.55-2.3
1(m,1H),2.24(s,3H),2.18-1.90(m,3H)および1.85-1.17
(m,4H)。CMR(CDCl3)δ（主異性体）154.2,133.1,122.9,1
19.8,104.9,73.2,69.8,47.7,37.6,30.5,30.3,24.7およ
び14.2。（従異性体）153.1,133.1,123.0,119.8,104.9,
74.4,68.6,50.8,38.5,36.3,33.3,27.4,22.4および14.
2。
工程３：１′−Ｎ−〔Ｎ−２−アミノ−６−オキソ−シ
ス−ハイドインダン（４−シアノフエニルイミノ）メチ
ル〕−５−アミノメチルテトラゾールの製造： ５−アミノメチルテトラゾール（0.50ｇ，5.05ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（0.20ｇ，5.00ミリモル）およ
び水1.5ｍの混合物をＮ−２−（６−オキソ−シス−
ハイドインダニル）−Ｎ′−４−シアノフエニル−Ｓ−
メチル−イソチオ尿素（1.59ｇ，5.05ミリモル）／無水
エタノール１５ｍ溶液に加えた。この混合物を２０時
間還流加熱した。冷却後、溶液を濃縮乾燥し、残渣を水
１５ｍに溶解した。生成水溶液をエーテル（２×２０
ｍ）で洗い、１Ｎ ＨＣ溶液でpH7.5に中和した。
目的のグアニジン化合物が沈澱し、濾別して、表記化合
物1.1ｇ（６１％）を得た。
PMR(CD3OD)δ7.76-7.43(AB q,J＝8.6Hz,4H),4.73(s,2
H),3.9-3.7(m,3H),3.68-3.5(m,2H),2.6-1.67(m,6H)およ
び1.54-1.32(m,2H)。CMR(CD3OD)δ159.8,155.6,142.9,13
4.9,124.3,119.4,109.7,74.3,70.2,38.7,38.5,31.3,30,
3および25.5。
この化合物は１００μｇ／ｍの濃度で甘味を呈した。
他の異性体は母液に溶解した状態で残存した。
例１〜４２に記載のすべての化合物は甘味を呈した。
実施例４３ １′−Ｎ−〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（４−シアノフ
エニルイミノ）メチル〕−５−アミノメチルテトラゾー
ル（化合物１） 上記化合物１を濃度が３０μｇ／ｍとなるようpH３の
リン酸ソーダ緩衝液に溶解させた。この緩衝液はリン酸
二ホウ素ナトリウムに濃リン酸をpHが３となるまで加え
て調製した。この溶液を９０℃で６日間保持した。化合
物１の６日後の残存率は９８％です。第１図は９０℃に
おける化合物１と７０℃におけるグリシン誘導体につい
てのHPLCにより算出した残存データを示す。半減期は９
０℃においては、この緩衝液中で１７７日間と推定され
た。この化合物のグリシン誘導体、即ち、１′−Ｎ−
〔Ｎ−シクロオクチルアミノ（４−シアノフエニルイミ
ノ）メチル〕−グリシンの安定性は９０℃に変え７０℃
及び５０℃とした以外は化合物１と同様にして測定し
た。このグリシン誘導体は５日（７０℃）及び１３日
（５０℃）であることが判明した。９０℃における計算
半減期は約２日である。
表−１に本発明に係る化合物を例挙する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 7602−4Ｃ 413/00 7602−4Ｃ 417/00 9051−4Ｃ (72)発明者 クレイド，キャリー アン アメリカ合衆国60656 イリノイ州ノリッ ジ，アパートメント ２シー，ノース セ イヤー 4544 (72)発明者 マッディガン，ダロルド アメリカ合衆国60007 イリノイ州エルク グロウブ ビレッジ，ウイスコンシン アベニュー 908 (72)発明者 ミューラー，ジョージ ダブリュ アメリカ合衆国60062 イリノイ州ノース ブルック，スミス ロード 1915

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、R3は任意に置換された複素環又は （X3、X4およびX5は同一又は異なり、下記基： Ｈ、 Br、 CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Ｃ、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 C(O)OCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、 およびSO3H、又はX4とX5の置換基は縮合環を形成する）
    に相当する任意置換フェニルであり、 R1は水素原子、C1-C4飽和、不飽和、非環状、環状又は
    混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、また修飾炭化
    水素基では、１〜２個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、
    BrおよびＩから成る群から選ばれた同一又は異なる異種
    原子１〜２個と置換されてよく、かつ１〜３個の水素原
    子はフッ素、酸素又は窒素１〜３個と置換してもよく、 R2は水素、CN、NO2又はC1-C20飽和、不飽和、非環状、環
    状又は混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、この修
    飾炭化水素基において、１〜４個の炭素原子はＮ、Ｏ、
    Ｓ、Ｃ、BrおよびＩから成る群から選択された同一又
    は異なる異種原子１〜４個と置換してよく、また１〜５
    個の水素原子はフッ素、酸素又は窒素１〜５個と置換し
    てよく、ｎは0,1,2又は３であり R1とR2は縮合することができ、 R4はＨ又はC1-C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
    ３の時単一炭素原子にアルキルだけである）に相当する
    化合物、互変異性体および生理学的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】式 （式中、R3は任意に置換された複素環又は （X3、X4およびX5は同一又は異なり、下記基： Ｈ、 Br、 CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Ｃ、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 C(O)OCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、 およびSO3H、又はX4とX5の置換基は縮合環を形成する）
    に相当する任意置換フェニルであり、 R1は水素原子、C1-C4飽和、不飽和、非環状、環状又は
    混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、また修飾炭化
    水素基では、１〜２個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、
    BrおよびＩから成る群から選ばれた同一又は異なる異種
    原子１〜２個と置換されてよく、かつ１〜３個の水素原
    子はフッ素、酸素又は窒素１〜３個と置換してもよく、 R2は水素、CN、NO2又はC1-C20飽和、不飽和、非環状、環
    状又は混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、この修
    飾炭化水素基において、１〜４個の炭素原子はＮ、Ｏ、
    Ｓ、Ｃ、BrおよびＩから成る群から選択された同一又
    は異なる異種原子１〜４個と置換してよく、また１〜５
    個の水素原子はフッ素、酸素又は窒素１〜５個と置換し
    てよく、ｎは0,1,2又は３であり R1とR2は縮合することができ、 R4はＨ又はC1-C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
    ３の時単一炭素原子にアルキルだけである）に相当する
    化合物、互変異性体および生理学的に許容可能塩の甘味
    有効量を含むことを特徴とする、甘味付与組成物。
  3. 【請求項３】式 （式中、R3は任意に置換された複素環又は （X3、X4およびX5は同一又は異なり、下記基： Ｈ、 Br、 CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Ｃ、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 C(O)OCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、 およびSO3H、又はX4とX5の置換基は縮合環を形成する）
    に相当する任意置換フェニルであり、ｎは0,1,2又３で
    あり R4はＨ又はC1-C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
    ３の時単一炭素原子にアルキルだけであり、ＬはＳ−ア
    ルキル、Ｏ−アルキル、OSO2−アリール、SO3H又はハロ
    ゲンであり、Ｐは保護基である）を有する化合物。
  4. 【請求項４】式 （式中、Ｐは保護基であり、R3は任意に置換された複素
    環又は （X3、X4およびX5は同一又は異なり、下記基： Ｈ、 Br、 CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Ｃ、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 C(O)OCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、 およびSO3H、又はX4とX5の置換基は縮合環を形成する）
    に相当する任意置換フェニルであり、ｎは0,1,2又３で
    あり R4はＨ又はC1-C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
    ３の時単一炭素原子にアルキルだけである）を有する化
    合物。
  5. 【請求項５】式 （式中、R3は任意に置換された複素環又は （X3、X4およびX5は同一又は異なり、下記基： Ｈ、 Br、 CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Ｃ、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 C(O)OCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、 およびSO3H、又はX4とX5の置換基は縮合環を形成する）
    に相当する任意置換フェニルであり、 R1は水素原子、C1-C4飽和、不飽和、非環状、環状又は
    混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、また修飾炭化
    水素基では、１〜２個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、
    BrおよびＩから成る群から選ばれた同一又は異なる異種
    原子１〜２個と置換されてよく、かつ１〜３個の水素原
    子はフッ素、酸素又は窒素１〜３個と置換してもよく、 R2は水素、CN、NO2又はC1-C20飽和、不飽和、非環状、環
    状又は混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、この修
    飾炭化水素基において、１〜４個の炭素原子はＮ、Ｏ、
    Ｓ、Ｃ、BrおよびＩから成る群から選択された同一又
    は異なる異種原子１〜４個と置換してよく、また１〜５
    個の水素原子はフッ素、酸素又は窒素１〜５個と置換し
    てよく、ｎは0,1,2又３であり R1とR2は縮合することができ、 R4はＨ又はC1-C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
    ３の時単一炭素原子にアルキルだけである）に相当する
    化合物、互変異性体および生理学的に許容可能な塩の製
    造法において、 (a)式 の化合物と式 （上記式中、ＬはＳ−アルキル、Ｏ−アルキル、OSO2−
    アリール、SO3H又はハロゲンであり、Ｐは保護基であ
    り、R1、R2、R3、R4およびｎは上記に記載した通りであ
    る）の化合物とを、相当するグアニジンが生成する条件
    下で反応させ、ついで (b)生成したグアニジン化合物を回収することを特徴と
    する、当該化合物の製造法。
  6. 【請求項６】式 （式中、R3は任意に置換された複素環又は （X3、X4およびX5は同一又は異なり、下記基： Ｈ、 Br、 CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Ｃ、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 C(O)OCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、 およびSO3H、又はX4とX5の置換基は縮合環を形成する）
    に相当する任意置換フェニルであり、 R1は水素原子、C1-C4飽和、不飽和、非環状、環状又は
    混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、また修飾炭化
    水素基では、１〜２個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、
    BrおよびＩから成る群から選ばれた同一又は異なる異種
    原子１〜２個と置換されてよく、かつ１〜３個の水素原
    子はフッ素、酸素又は窒素１〜３個と置換してもよく、 R2は水素、CN、NO2又はC1-C20飽和、不飽和、非環状、環
    状又は混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、この修
    飾炭化水素基において、１〜４個の炭素原子はＮ、Ｏ、
    Ｓ、Ｃ、BrおよびＩから成る群から選択された同一又
    は異なる異種原子１〜４個と置換してよく、また１〜５
    個の水素原子はフッ素、酸素又は窒素１〜５個と置換し
    てよく、ｎは0,1,2又３であり R1とR2は縮合することができ、 R4はＨ又はC1-C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
    ３の時単一炭素原子にアルキルだけである）に相当する
    化合物、互変異性体および生理学的に許容可能な塩の製
    造方法において、 式 のカルボジイミドと式HNR1R2 （上記式中、Ｐは保護基であり、R1、R2、R3、R4、および
    ｎは上記に記載した通りである）のアミンとを、相当す
    るグアニジンが生成する条件下で反応させ、ついで (b)生成したグアニジン化合物を回収することを特徴と
    する、上記製造方法。
  7. 【請求項７】式 （式中、R3は任意に置換された複素環又は （X3、X4およびX5は同一又は異なり、下記基： Ｈ、 Br、 CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 C1-C4アルキル、 CH＝NOCH3、 CH＝NOH、 CHO、 CH2OCH3、 CH2OH、 Ｃ、 CN、 COCF3、 COC1-C3アルキル、 CONH2、 CONHC1-C3アルキル、 CON(C1-C3アルキル)2、 COOC1-C3アルキル、 COOH、 Ｆ、 Ｉ、 NH2、 NHC1-C3アルキル、 N(C1-C3アルキル)2、 NHCHO、 NHCOCH3、 NHCONH2、 NHSO2CH3、 NO2、 OC1-C3アルキル、 C(O)OCH3、 OH、 SC1-C3アルキル、 SOC1-C3アルキル、 SO2C1-C3アルキル、 SO2NH2、 SO2NHC1-C3アルキル、 SO2N(C1-C3アルキル)2、 およびSO3H、又はX4とX5の置換基は縮合環を形成する）
    に相当する任意置換フェニルであり、 R1は水素原子、C1-C4飽和、不飽和、非環状、環状又は
    混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、また修飾炭化
    水素基では、１〜２個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、
    BrおよびＩから成る群から選ばれた同一又は異なる異種
    原子１〜２個と置換されてよく、かつ１〜３個の水素原
    子はフッ素、酸素又は窒素１〜３個と置換してもよく、 R2は水素、CN、NO2又はC1-C20飽和、不飽和、非環状、環
    状又は混合炭化水素又は修飾炭化水素基であり、この修
    飾炭化水素基において、１〜４個の炭素原子はＮ、Ｏ、
    Ｓ、Ｃ、BrおよびＩから成る群から選択された同一又
    は異なる異種原子１〜４個と置換してよく、また１〜５
    個の水素原子はフッ素、酸素又は窒素１〜５個と置換し
    てよく、ｎは0,1,2又３であり R1とR2は縮合することができ、 R4はＨ又はC1-C6アルキルであり、但しR4はｎ＝２又は
    ３の時単一炭素原子にアルキルだけである）に相当する
    化合物、互変異性体および生理学的に許容可能な塩の製
    造方法において、 (a)式R3-N＝Ｃ＝N-R2のカルボジイミドと式 （上記式中、Ｐは保護基であり、R2、R3、R4、およびｎは
    上記に記載した通りである）のアミンとを、相当するグ
    アニジン化合物が生成する条件下で反応させ、ついで (b)生成したグアニジン化合物を回収する、当該化合物
    の製造法。
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